JPH11189531A - 経粘膜投与用医薬組成物 - Google Patents
経粘膜投与用医薬組成物Info
- Publication number
- JPH11189531A JPH11189531A JP35920197A JP35920197A JPH11189531A JP H11189531 A JPH11189531 A JP H11189531A JP 35920197 A JP35920197 A JP 35920197A JP 35920197 A JP35920197 A JP 35920197A JP H11189531 A JPH11189531 A JP H11189531A
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- acetimidoyl
- phenyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
で表わされる芳香族アミジン誘導体（１）、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
および経粘膜吸収促進剤を含有する経粘膜吸収用医薬組
成物。 【効果】 本発明によれば経粘膜吸収性が高く、長時間
に渡り有効血中濃度を維持することができる、抗血栓、
抗血液凝固作用を有する経粘膜吸収用医薬組成物を得る
ことができる。
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
および経粘膜吸収促進剤を含有する経粘膜吸収用医薬組
成物。 【効果】 本発明によれば経粘膜吸収性が高く、長時間
に渡り有効血中濃度を維持することができる、抗血栓、
抗血液凝固作用を有する経粘膜吸収用医薬組成物を得る
ことができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は血液凝固抑制剤およ
び血栓の予防治療剤として有用な芳香族アミジン誘導体
類の経粘膜投与用医薬組成物に関する。
び血栓の予防治療剤として有用な芳香族アミジン誘導体
類の経粘膜投与用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】化学
構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物が、血液凝
固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予防
治療剤として有用であることが特開平５−２０８９４６
号公報および国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記
載されている。
構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物が、血液凝
固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予防
治療剤として有用であることが特開平５−２０８９４６
号公報および国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記
載されている。
【０００３】従来、これら血液凝固系に作用する薬剤の
投与形態としては、静脈内投与や経口投与が一般的であ
り、他の投与形態についてはほとんど検討されていな
い。
投与形態としては、静脈内投与や経口投与が一般的であ
り、他の投与形態についてはほとんど検討されていな
い。
【０００４】従って、本発明の目的は前記芳香族アミジ
ン誘導体類の新たな投与形態を提供することにある。
ン誘導体類の新たな投与形態を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、前記
芳香族アミジン誘導体類の経粘膜投与による吸収性につ
いて種々検討してきたところ、全く意外にも、この化合
物と経粘膜吸収促進剤とを併用すればこの化合物が口腔
や膣等の粘膜から効率良く吸収され、有効血中濃度が長
時間持続することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
芳香族アミジン誘導体類の経粘膜投与による吸収性につ
いて種々検討してきたところ、全く意外にも、この化合
物と経粘膜吸収促進剤とを併用すればこの化合物が口腔
や膣等の粘膜から効率良く吸収され、有効血中濃度が長
時間持続することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】すなわち、本発明は一般式（１）
【０００７】
【化７】
【０００８】〔式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルコ
キシル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示
し、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アル
コキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２
個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコ
キシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数
１〜４のアルキレン基または式
キシル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示
し、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アル
コキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２
個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコ
キシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数
１〜４のアルキレン基または式
【０００９】
【化８】
【００１０】で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレ
ン基またはカルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または
式−Ｄ−Ｗ−Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式
ン基またはカルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または
式−Ｄ−Ｗ−Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式
【００１１】
【化９】
【００１２】で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子また
は硫黄原子を示す。）、式
は硫黄原子を示す。）、式
【００１３】
【化１０】
【００１４】で表わされる基またはスルホニル基を示
し、Ｗは単結合または−ＮＲ7 −で表わされる基（式
中、Ｒ7 は水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよい低級アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ
6 は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示す。）｝を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原
子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もし
くは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ
基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を
示し、
し、Ｗは単結合または−ＮＲ7 −で表わされる基（式
中、Ｒ7 は水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよい低級アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ
6 は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示す。）｝を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原
子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もし
くは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ
基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を
示し、
【００１５】
【化１１】
【００１６】で表わされる基は、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕
で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該
誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経粘
膜吸収促進剤を含有する経粘膜投与用医薬組成物を提供
するものである。
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕
で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該
誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経粘
膜吸収促進剤を含有する経粘膜投与用医薬組成物を提供
するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明組成物に用いられる芳香族
アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物は、前記の如く血液
凝固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予
防治療剤として有用であることが知られている（特開平
５−２０８９４６号およびＷＯ９６／１６９４０号公
報）。
アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物は、前記の如く血液
凝固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予
防治療剤として有用であることが知られている（特開平
５−２０８９４６号およびＷＯ９６／１６９４０号公
報）。
【００１８】上記一般式（１）において、低級アルキル
基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状
のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体例と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。
基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状
のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体例と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。
【００１９】低級アルキル基は置換基を有していてもよ
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カル
バモイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基等が挙げられる。
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カル
バモイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基等が挙げられる。
【００２０】低級アルコキシル基としては、炭素数１〜
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。
【００２１】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。カ
ルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基、カ
ルボキシエチル基、カルボキシプロピル基等が挙げられ
る。
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。カ
ルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基、カ
ルボキシエチル基、カルボキシプロピル基等が挙げられ
る。
【００２２】アルコキシカルボニルアルキル基として
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
【００２３】カルボキシアルコキシル基としては、カル
ボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル基、カルボ
キシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキシカルボニ
ルアルコキシル基としては、メトキシカルボニルメトキ
シル基、エトキシカルボニルメトキシル基、プロポキシ
カルボニルメトキシル基、メトキシカルボニルエトキシ
ル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が挙げられ
る。
ボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル基、カルボ
キシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキシカルボニ
ルアルコキシル基としては、メトキシカルボニルメトキ
シル基、エトキシカルボニルメトキシル基、プロポキシ
カルボニルメトキシル基、メトキシカルボニルエトキシ
ル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が挙げられ
る。
【００２４】ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。
【００２５】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。
【００２６】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
【００２７】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。
【００２８】低級アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、さらに好ま
しくはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカ
ノイル基は置換基を有していてもよい。
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、さらに好ま
しくはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカ
ノイル基は置換基を有していてもよい。
【００２９】なお、低級アルカノイル基に置換し得る基
としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アリー
ル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニ
ル基、水酸基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。ヘテロアリール基
としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサ
ゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリ
ジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジ
ル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が
挙げられ、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。ヘテロアリール基
としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサ
ゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリ
ジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジ
ル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が
挙げられ、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
【００３１】なお、これらのアリール基またはヘテロア
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。
【００３２】また、飽和もしくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジンおよびピペリジンが特に好ま
しい。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基とし
ては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジンおよびピペリジンが特に好ま
しい。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基とし
ては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。
【００３３】複素環式基または環状炭化水素基は置換基
を有していてもよく、これらの複素環式基または環状炭
化水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバ
モイル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイ
ル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアル
キル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノア
ルキル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等
が挙げられる。
を有していてもよく、これらの複素環式基または環状炭
化水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバ
モイル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイ
ル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアル
キル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノア
ルキル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等
が挙げられる。
【００３４】また、アミノ基またはアミノアルキル基の
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。
【００３５】なお、ここで示したアルキル基、アルコキ
シル基、アルカノイル基等の基、および各置換基中のア
ルキル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の
炭素数は１〜６が好ましい。
シル基、アルカノイル基等の基、および各置換基中のア
ルキル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の
炭素数は１〜６が好ましい。
【００３６】
【化１２】
【００３７】で示される基としては、ベンゾフラニル、
ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾチアゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル
より選ばれる基が特に好ましい。
ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾチアゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル
より選ばれる基が特に好ましい。
【００３８】本発明にかかる一般式（１）で表わされる
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物には、不斉炭素原子
が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これら
の光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいず
れも本発明に含まれる。
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物には、不斉炭素原子
が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これら
の光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいず
れも本発明に含まれる。
【００３９】本発明においては、上述した芳香族アミジ
ン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物ま
たは該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、
その塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセト
イミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２
−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセト
イミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（（２
Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メロ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２
−インドリル）プロピオン酸、２−［４−［（（３Ｒ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロ
ピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メチルスルファミ
ド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カ
ルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］ベ
ンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリ
シン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グ
リシン。
ン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物ま
たは該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、
その塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセト
イミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２
−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセト
イミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（（２
Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メロ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２
−インドリル）プロピオン酸、２−［４−［（（３Ｒ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロ
ピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メチルスルファミ
ド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カ
ルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］ベ
ンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリ
シン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グ
リシン。
【００４０】特に好ましいものは、（２Ｓ）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシン、およびＮ−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、これらの塩またはこれらの
溶媒和物である。
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシン、およびＮ−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、これらの塩またはこれらの
溶媒和物である。
【００４１】さらには、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ン２塩酸塩、
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ン２塩酸塩、
【００４２】およびＮ−［４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイルア
ティックアシッド ２塩酸塩も好ましい。
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイルア
ティックアシッド ２塩酸塩も好ましい。
【００４３】上記のアミジン誘導体（１）、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
の経粘膜吸収を促進させる物質（経粘膜吸収促進剤）と
しては、高級アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、
多価アルコール脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキ
ル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、カルボ
キシベタイン類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル類、スルホキシド類およびアミド類から選ばれる１種
または２種以上が挙げられる。このうち、高級アルコー
ル、高級脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エステル類、ア
ルキル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、カ
ルボキシベタイン類およびポリオキシアルキレンアルキ
ルエーテル類から選ばれる１種または２種以上がより好
ましく、アルキル硫酸エステル類および多価アルコール
脂肪酸エステル類から選ばれる１種または２種以上がさ
らに好ましく、アルキル硫酸エステル類と多価アルコー
ル脂肪酸エステル類の組み合せが特に好ましい。
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
の経粘膜吸収を促進させる物質（経粘膜吸収促進剤）と
しては、高級アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、
多価アルコール脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキ
ル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、カルボ
キシベタイン類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル類、スルホキシド類およびアミド類から選ばれる１種
または２種以上が挙げられる。このうち、高級アルコー
ル、高級脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エステル類、ア
ルキル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、カ
ルボキシベタイン類およびポリオキシアルキレンアルキ
ルエーテル類から選ばれる１種または２種以上がより好
ましく、アルキル硫酸エステル類および多価アルコール
脂肪酸エステル類から選ばれる１種または２種以上がさ
らに好ましく、アルキル硫酸エステル類と多価アルコー
ル脂肪酸エステル類の組み合せが特に好ましい。
【００４４】前記経粘膜吸収促進剤のうち、高級アルコ
ールとしては、炭素数６〜１６の飽和脂肪族アルコール
が好ましく、具体例として１−オクタノール、１−ノナ
ノール、１−デカノール、１−ドデカノール等が挙げら
れる。
ールとしては、炭素数６〜１６の飽和脂肪族アルコール
が好ましく、具体例として１−オクタノール、１−ノナ
ノール、１−デカノール、１−ドデカノール等が挙げら
れる。
【００４５】高級アルカンとしては、炭素数６〜１２の
アルカンが好ましく、具体例としてはｎ−ヘプタン、ｎ
−ノナン、ｎ−ドデカン等が挙げられる。
アルカンが好ましく、具体例としてはｎ−ヘプタン、ｎ
−ノナン、ｎ−ドデカン等が挙げられる。
【００４６】高級脂肪酸としては、炭素数６〜１８の飽
和または不飽和脂肪酸が好ましく、このうち炭素数６〜
１６の飽和または不飽和脂肪酸がより好ましい。高級脂
肪酸の具体例としては、カプロン酸、カプリル酸、カプ
リン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等が挙
げられる。
和または不飽和脂肪酸が好ましく、このうち炭素数６〜
１６の飽和または不飽和脂肪酸がより好ましい。高級脂
肪酸の具体例としては、カプロン酸、カプリル酸、カプ
リン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等が挙
げられる。
【００４７】多価アルコール脂肪酸エステルとしては、
多価アルコールの炭素数６〜２４の脂肪酸エステル類が
好ましく、多価アルコールの炭素数６〜１６の脂肪酸エ
ステルがより好ましい。ここで、多価アルコールとして
は、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリ
セリン、ポリグリセリン、ソルビタン等が挙げられる。
また、これらの多価アルコールとエステルを形成する脂
肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸等が挙げられる。
多価アルコールの炭素数６〜２４の脂肪酸エステル類が
好ましく、多価アルコールの炭素数６〜１６の脂肪酸エ
ステルがより好ましい。ここで、多価アルコールとして
は、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリ
セリン、ポリグリセリン、ソルビタン等が挙げられる。
また、これらの多価アルコールとエステルを形成する脂
肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸等が挙げられる。
【００４８】これらの多価アルコール脂肪酸エステル類
のうち、多価アルコールモノ脂肪酸エステル類が好まし
く、グリセリンモノ脂肪酸エステルがより好ましく、グ
リセリンモノＣ6−Ｃ14脂肪酸エステルがさらに好まし
い。グリセリンモノ脂肪酸エステルの具体例としては、
モノカプロン酸グリセリン、モノカプリル酸グリセリ
ン、モノカプリン酸グリセリンが挙げられるが、このう
ちモノカプリル酸グリセリンが特に好ましい。
のうち、多価アルコールモノ脂肪酸エステル類が好まし
く、グリセリンモノ脂肪酸エステルがより好ましく、グ
リセリンモノＣ6−Ｃ14脂肪酸エステルがさらに好まし
い。グリセリンモノ脂肪酸エステルの具体例としては、
モノカプロン酸グリセリン、モノカプリル酸グリセリ
ン、モノカプリン酸グリセリンが挙げられるが、このう
ちモノカプリル酸グリセリンが特に好ましい。
【００４９】テルペン類としては、モノテルペンまたは
セスキテルペンが挙げられ、具体例としてシネオール、
ｌ−メントール、メントン、ｄ−リモネン、ネロリドー
ル等が挙げられる。
セスキテルペンが挙げられ、具体例としてシネオール、
ｌ−メントール、メントン、ｄ−リモネン、ネロリドー
ル等が挙げられる。
【００５０】アルキル硫酸エステル類としては、炭素数
６〜２４のアルキル硫酸エステル塩が好ましく、デシル
硫酸塩、ラウリル硫酸塩、テトラデシル硫酸塩等が挙げ
られるが、このうちラウリル硫酸アルカリ金属塩がより
好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。
６〜２４のアルキル硫酸エステル塩が好ましく、デシル
硫酸塩、ラウリル硫酸塩、テトラデシル硫酸塩等が挙げ
られるが、このうちラウリル硫酸アルカリ金属塩がより
好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。
【００５１】アルキルアミンオキシド類としては、アル
キルジメチルアミンオキシド類が好ましく、炭素数６〜
２４のアルキルジメチルアミンオキシド類がより好まし
く、具体例としてデシルジメチルアミンオキシド、ラウ
リルジメチルアミンオキシド、テトラデシルジメチルア
ミンオキシド等が挙げられる。
キルジメチルアミンオキシド類が好ましく、炭素数６〜
２４のアルキルジメチルアミンオキシド類がより好まし
く、具体例としてデシルジメチルアミンオキシド、ラウ
リルジメチルアミンオキシド、テトラデシルジメチルア
ミンオキシド等が挙げられる。
【００５２】カルボキシベタイン類としては、アルキル
ジメチルアミノ酢酸類が好ましく、炭素数６〜２４のア
ルキルジメチルアミノ酢酸がより好ましい。その具体例
としてはデシルジメチルアミノ酢酸、ドデシルジメチル
アミノ酢酸、テトラデシルジメチルアミノ酢酸等が挙げ
られる。
ジメチルアミノ酢酸類が好ましく、炭素数６〜２４のア
ルキルジメチルアミノ酢酸がより好ましい。その具体例
としてはデシルジメチルアミノ酢酸、ドデシルジメチル
アミノ酢酸、テトラデシルジメチルアミノ酢酸等が挙げ
られる。
【００５３】ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類
としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル等が挙げられるが、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましく、特に
ポリオキシエチレンＣ6−Ｃ2 4アルキルエーテルが好ま
しい。スルホキシド類としては、ジアルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。またア
ミド類としては、Ｎ，Ｎ−アルキルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルトルアミド、Ｎ−ヒドロキシアルキルラ
クトアミド等が挙げられるが、より具体的にはＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、
Ｎ−ヒドロキシエチルラクトアミド等が挙げられる。
としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル等が挙げられるが、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましく、特に
ポリオキシエチレンＣ6−Ｃ2 4アルキルエーテルが好ま
しい。スルホキシド類としては、ジアルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。またア
ミド類としては、Ｎ，Ｎ−アルキルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルトルアミド、Ｎ−ヒドロキシアルキルラ
クトアミド等が挙げられるが、より具体的にはＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、
Ｎ−ヒドロキシエチルラクトアミド等が挙げられる。
【００５４】上記の経粘膜吸収促進剤のうち、１−ノナ
ノール、１−デカノール、カプロン酸、カプリル酸、カ
プリン酸、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノ
カプリル酸グリセリン、ラウリルジメチルアミンオキシ
ド、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびポリオキシエチレンラウリルエーテ
ルから選ばれる１種または２種以上の組み合せがより好
ましく、ラウリル硫酸ナトリウムとモノカプリル酸グリ
セリンの組み合せが特に好ましい。
ノール、１−デカノール、カプロン酸、カプリル酸、カ
プリン酸、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノ
カプリル酸グリセリン、ラウリルジメチルアミンオキシ
ド、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびポリオキシエチレンラウリルエーテ
ルから選ばれる１種または２種以上の組み合せがより好
ましく、ラウリル硫酸ナトリウムとモノカプリル酸グリ
セリンの組み合せが特に好ましい。
【００５５】本発明経粘膜吸収用医薬組成物における芳
香族アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の
溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経皮吸収促進
剤との配合割合は、特に制限されないが、芳香族アミジ
ン誘導体（１）またはその塩に対して経粘膜吸収促進剤
を重量比で０．０１〜１００倍が好ましく、０．１〜１
０倍がより好ましく、０．２〜５倍が特に好ましい。
香族アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の
溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経皮吸収促進
剤との配合割合は、特に制限されないが、芳香族アミジ
ン誘導体（１）またはその塩に対して経粘膜吸収促進剤
を重量比で０．０１〜１００倍が好ましく、０．１〜１
０倍がより好ましく、０．２〜５倍が特に好ましい。
【００５６】また本発明組成物中への芳香族アミジン誘
導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または
該誘導体の塩の溶媒和物の配合量は、剤形等によっても
異なるが、０．０００１〜６０重量％が好ましく、０．
００１〜５０重量％がより好ましく、０．１〜３０重量
％が特に好ましい。また経粘膜吸収促進剤の配合量は、
合計で０．０００１〜６０重量％が好ましく、０．００
１〜５０重量％がより好ましく、０．１〜５０重量％が
特に好ましい。また、経粘膜吸収促進剤を２種組み合せ
て配合する場合、その配合比は特に限定されないが、重
量比で１／３０〜３０／１とするのが好ましい。
導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または
該誘導体の塩の溶媒和物の配合量は、剤形等によっても
異なるが、０．０００１〜６０重量％が好ましく、０．
００１〜５０重量％がより好ましく、０．１〜３０重量
％が特に好ましい。また経粘膜吸収促進剤の配合量は、
合計で０．０００１〜６０重量％が好ましく、０．００
１〜５０重量％がより好ましく、０．１〜５０重量％が
特に好ましい。また、経粘膜吸収促進剤を２種組み合せ
て配合する場合、その配合比は特に限定されないが、重
量比で１／３０〜３０／１とするのが好ましい。
【００５７】本発明組成物の剤形は、経粘膜的に吸収さ
せることのできる剤形であれば特に限定されず、例えば
舌下錠、舌下カプセル剤、膣錠、軟膏剤、クリーム剤、
ゲル剤、パスタ剤、貼付剤等が挙げられる。これらの製
剤を調製するにあたっては、従来公知の薬学上許容され
る種々の担体（添加剤）を配合することができる。
せることのできる剤形であれば特に限定されず、例えば
舌下錠、舌下カプセル剤、膣錠、軟膏剤、クリーム剤、
ゲル剤、パスタ剤、貼付剤等が挙げられる。これらの製
剤を調製するにあたっては、従来公知の薬学上許容され
る種々の担体（添加剤）を配合することができる。
【００５８】かかる添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、流動化剤、軟膏基剤、乳化剤、懸濁化
剤、保存剤、安定剤、水等が挙げられる。
結合剤、滑沢剤、流動化剤、軟膏基剤、乳化剤、懸濁化
剤、保存剤、安定剤、水等が挙げられる。
【００５９】本発明組成物は、口腔粘膜や膣粘膜等の粘
膜から吸収されるべく投与すればよいが、口腔粘膜から
吸収されるのがより好ましく、例えば口腔粘膜貼付剤等
として用いるのが好ましい。
膜から吸収されるべく投与すればよいが、口腔粘膜から
吸収されるのがより好ましく、例えば口腔粘膜貼付剤等
として用いるのが好ましい。
【００６０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらにより何ら制限されるものではな
い。
が、本発明はこれらにより何ら制限されるものではな
い。
【００６１】実施例１ （２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸塩酸塩
５水和物（以下、化合物Ａという）５mgに対し、１０mm
ol／ｌの経粘膜吸収促進剤であるラウリル硫酸ナトリウ
ムを含むリン酸緩衝液５０μｌの割合で溶解し薬物層溶
液を得た。別にポリビニルピロリドン０．２ｇとカルボ
キシビニルポリマー０．２ｇを混合して打錠機を用い、
ドーナツ状に打錠した。次にこの粘着層を被覆用フィル
ム（商品名：オイドラギッドＮＥ３０Ｄ、レーム社製）
で粘膜層の片側を被覆し粘着層を得た。この粘着層の中
空部に薬物層溶液５０μｌを注入し経粘膜吸収促進剤を
含む経粘膜製剤を得た。
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸塩酸塩
５水和物（以下、化合物Ａという）５mgに対し、１０mm
ol／ｌの経粘膜吸収促進剤であるラウリル硫酸ナトリウ
ムを含むリン酸緩衝液５０μｌの割合で溶解し薬物層溶
液を得た。別にポリビニルピロリドン０．２ｇとカルボ
キシビニルポリマー０．２ｇを混合して打錠機を用い、
ドーナツ状に打錠した。次にこの粘着層を被覆用フィル
ム（商品名：オイドラギッドＮＥ３０Ｄ、レーム社製）
で粘膜層の片側を被覆し粘着層を得た。この粘着層の中
空部に薬物層溶液５０μｌを注入し経粘膜吸収促進剤を
含む経粘膜製剤を得た。
【００６２】比較例１ 化合物Ａ５mgに対しリン酸緩衝液５０μｌの割合で溶解
し薬物層溶液を得た。別にポリビニルピロリドン０．２
ｇとカルボキシビニルポリマー０．２ｇを混合して打錠
機を用い、ドーナツ状に打錠した。次にこの粘着層を被
覆用フィルム（商品名：オイドラギッドＮＥ３０Ｄ、レ
ーム社製）で粘着層の片側を被覆し粘着層を得た。この
粘着層の中空部に薬物層溶液５０μｌを注入し経粘膜吸
収促進剤不含の経粘膜製剤を得た。
し薬物層溶液を得た。別にポリビニルピロリドン０．２
ｇとカルボキシビニルポリマー０．２ｇを混合して打錠
機を用い、ドーナツ状に打錠した。次にこの粘着層を被
覆用フィルム（商品名：オイドラギッドＮＥ３０Ｄ、レ
ーム社製）で粘着層の片側を被覆し粘着層を得た。この
粘着層の中空部に薬物層溶液５０μｌを注入し経粘膜吸
収促進剤不含の経粘膜製剤を得た。
【００６３】試験例１ 実施例１および比較例１にて得られた経粘膜吸収製剤
を、ペントバルビタール麻酔下背位固定されたビーグル
犬の両類内側上部に貼付し、貼付適用後２，４，６及び
８時間における血漿中濃度を放射免疫測定法によって測
定した。
を、ペントバルビタール麻酔下背位固定されたビーグル
犬の両類内側上部に貼付し、貼付適用後２，４，６及び
８時間における血漿中濃度を放射免疫測定法によって測
定した。
【００６４】その結果、図１に示すように、比較例１の
経粘膜吸収剤を含まない製剤は有効血中濃度（１００ng
／ml）に達することがなかったが、実施例１の経粘膜吸
収促進剤を含む経粘膜吸収製剤は有効血中濃度の約２．
５倍の薬物吸収量を示し、しかも投与後７時間以上の有
効血中濃度を示した。
経粘膜吸収剤を含まない製剤は有効血中濃度（１００ng
／ml）に達することがなかったが、実施例１の経粘膜吸
収促進剤を含む経粘膜吸収製剤は有効血中濃度の約２．
５倍の薬物吸収量を示し、しかも投与後７時間以上の有
効血中濃度を示した。
【００６５】
【発明の効果】本発明によれば経粘膜吸収性が高く、長
時間に渡り有効血中濃度を維持することができる、抗血
栓、抗血液凝固作用を有する経粘膜吸収用医薬組成物を
得ることができる。
時間に渡り有効血中濃度を維持することができる、抗血
栓、抗血液凝固作用を有する経粘膜吸収用医薬組成物を
得ることができる。
【図１】イヌ口腔粘膜吸収性試験結果を示す図であり、
縦軸は血漿中薬物濃度（ng／ml）を表し、横軸は時間
（hour）を表す。
縦軸は血漿中薬物濃度（ng／ml）を表し、横軸は時間
（hour）を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 ＡＣＢ 31/40 ＡＣＢ 31/415 31/415 31/425 31/425 31/445 31/445 47/12 47/12 Ｅ // Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/44 211/44
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルコキシル基を示
し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基を示し、Ｒ3 は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ4 は水
素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
ルキレン基または式 【化２】 で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレン基またはカ
ルボニル基を示し、Ｒ5は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
Ｒ6 で表わされる基（式中、Ｄは式 【化３】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
示す。）、式 【化４】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
または−ＮＲ7 −で表わされる基（式中、Ｒ7 は水素原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ6 は水酸基、低級
アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよいアミノアルキル基を示し、 【化５】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表わされ
る芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶
媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経粘膜吸収促進
剤を含有する経粘膜投与用医薬組成物。 - 【請求項２】 一般式（１）中、 【化６】 で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリ
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基で
ある請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 一般式（１）中、飽和または不飽和の５
〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個の
窒素原子または酸素原子を含む基である請求項１または
２記載の組成物。 - 【請求項４】 一般式（１）中、飽和または不飽和の５
〜６員環の複素環式基が、ピロリジニル基またはピペリ
ジル基である請求項２または３記載の組成物。 - 【請求項５】 芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、
該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物が、
以下の群より選ばれる化合物、その塩またはそれらの溶
媒和物である請求項１〜４のいずれか１項記載の組成
物。２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−ア
ミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−
２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３
Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４
−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−
４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、２
−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピ
ロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジ
ノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸、３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５
−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−
１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４
−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メ
チルスルファミド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−ア
セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
ファモイル］カルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−ア
セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
ファモイル］ベンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイルアセティックアシッド、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ
−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカ
ルボニルグリシン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−
Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルフ
ァモイル］グリシン。 - 【請求項６】 芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、
該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物が、
以下の群より選ばれるものである請求項１〜５のいずれ
か１項記載の組成物。（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］
グリシン ２塩酸塩、Ｎ−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド ２塩酸塩。 - 【請求項７】 経粘膜吸収促進剤が、高級アルコール、
高級アルカン、高級脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エス
テル類、テルペン類、アルキル硫酸エステル類、アルキ
ルアミンオキシド類、カルボキシベタイン類、ポリオキ
シアルキレンアルキルエーテル類、スルホキシド類およ
びアミド類から選ばれる１種または２種以上である請求
項１〜６のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項８】 高級アルコールが、炭素数６〜１６の飽
和脂肪族アルコールである請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 高級アルカンが、炭素数６〜１２のアル
カンである請求項７記載の組成物。 - 【請求項１０】 高級脂肪酸が、炭素数６〜１８の飽和
または不飽和脂肪酸である請求項７記載の組成物。 - 【請求項１１】 多価アルコール脂肪酸エステル類が、
多価アルコールと炭素数６〜２４の脂肪酸とのエステル
類である請求項７記載の組成物。 - 【請求項１２】 テルペン類が、シネオール、ｌ−メン
トール、メントン、ｄ−リモネンおよびネロリドールか
ら選ばれるものである請求項７記載の組成物。 - 【請求項１３】 アルキル硫酸エステル類が、炭素数６
〜２４のアルキル硫酸エステル塩である請求項７記載の
組成物。 - 【請求項１４】 アルキルアミンオキシド類が、炭素数
６〜２４のアルキルジメチルアミンオキシド類である請
求項７記載の組成物。 - 【請求項１５】 カルボキシベタイン類が、炭素数６〜
２４のアルキルジメチルアミノ酢酸である請求項７記載
の組成物。 - 【請求項１６】 ポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル類が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類である
請求項７記載の組成物。 - 【請求項１７】 スルホキシド類がジアルキルスルホキ
シドであり、アミド類がＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトルアミドまたはＮ−ヒドロキ
シアルキルラクトアミドである請求項７記載の組成物。 - 【請求項１８】 経粘膜吸収促進剤が、アルキル硫酸エ
ステル塩と多価アルコール脂肪酸エステル類との組み合
せである請求項７記載の組成物。 - 【請求項１９】 経粘膜吸収促進剤が、ラウリル硫酸ナ
トリウムとモノカプリル酸グリセリンの組み合せである
請求項７記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35920197A JPH11189531A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 経粘膜投与用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35920197A JPH11189531A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 経粘膜投与用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11189531A true JPH11189531A (ja) | 1999-07-13 |
Family
ID=18463279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35920197A Pending JPH11189531A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 経粘膜投与用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11189531A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043041A1 (fr) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale |
| WO2001089573A1 (fr) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede servant a stabiliser une preparation |
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-
1997
- 1997-12-26 JP JP35920197A patent/JPH11189531A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043041A1 (fr) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale |
| WO2001089573A1 (fr) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede servant a stabiliser une preparation |
| US7867514B2 (en) | 2000-05-24 | 2011-01-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for stabilizing preparation |
| US7834037B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-11-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8710081B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-04-29 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
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