CN101899051A - 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 - Google Patents
1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101899051A CN101899051A CN 201010176290 CN201010176290A CN101899051A CN 101899051 A CN101899051 A CN 101899051A CN 201010176290 CN201010176290 CN 201010176290 CN 201010176290 A CN201010176290 A CN 201010176290A CN 101899051 A CN101899051 A CN 101899051A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- methyl
- chromene
- oxygen
- xanthone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明涉及医药领域，公开了一类如通式(I)所示的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。该类化合物具有一定的抗肿瘤作用，特别值得指出的是，该类化合物对转移性的乳腺癌细胞显示了良好的选择性毒性，为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据2007年底***公布的数据，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一死因。近年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了较大突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤(包括肺癌、肝癌、膀胱癌及结肠癌等)的治疗依然未能达到满意效果。
随着生命科学研究的飞速进展，肿瘤机制被逐步阐明，相继出现了抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤信号传导、抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡等新方向；但是，由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，近年的临床实践表明它们只有和细胞毒药物联合应用才能取得较好的临床疗效。因此，以肿瘤细胞中与分化增殖相关的关键酶作为药物筛选靶标，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物具有重要意义。
近年来拓扑异构酶I(Top1)已成为设计新型抗癌药物的关键靶酶之一。它是细胞生存的必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复的全过程；而且多种肿瘤细胞中尤其是肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Top1的含量明显高于正常细胞。这些都使得Top1抑制剂类药物不仅疗效高、抗瘤谱广，而且对肿瘤细胞还具有很好的选择性，现已被美国国家癌症研究所列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
在各类Top1抑制剂中，喜树碱(CPT)类衍生物研究最为深入，也是最经典的Top1特异性的抑制剂。该类化合物中，伊诺替康(CPT-11)和拓扑替康已成功上市，被用于转移性的结直肠癌和顽固性的卵巢癌等的治疗，取得了良好的疗效。然而，该类化合物还存在如下突出问题：1)体内代谢不稳定，活性必需的E环内酯结构在人体内过快地水解成羧酸盐形式，羧酸盐形式不仅对Top1无效，而且更易与人血清白蛋白结合；2)Top1切割复合物(Top1cc)需要维持一定长的时间才能转化为DNA损伤，然而喜树碱易于从Top1cc解离，因此临床上使用喜 树碱类药物时必须延长静滴时间；3)水溶性差，喜树碱独特的五环共轭平面结构具有较强的疏水性，导致其水溶性较差；4)喜树碱类药物存在一定的毒副作用，比如自细胞减少、恶心、呕吐等，限制了安全剂量并进而限制了药物疗效；5)耐药性，现在已有数个Top1的喜树碱耐受突变株报道，最常见的有Asn722，Arg364等的突变均可导致喜树碱耐药性的产生。
非喜树碱类Top1抑制剂已经成为近年来抗癌药研究热点。Indolocarbazole类化合物是目前研究较为深入的一类，该类化合物中的J-107088(Edotecarin)已进入临床研究，然而有研究表明该类化合物并不是Top1特异性的抑制剂，还有抑制蛋白激酶C或检查点激酶Chk-1的活性。此外，LuotonineA、LamellarinD也是近年来从自然界分离得到的Top1抑制剂，但它们大都存在结构复杂、特异性差、毒副作用较大等问题，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类抗肿瘤药物。
为了发现全新结构类型的Top1抑制剂，我们前期开展了Top1抑制剂的虚拟高通量筛选研究，成功地发现了数个类药性好、无潜在致癌性的先导化合物。基于活性、新颖性并结合分子图形学考察，我们最终选定购买得到部分化合物进行抑酶和细胞毒活性测试，结果表明：我们首次发现1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物具有很强的抑制Top1的活性，显著优于上市药物拓扑替康，细胞毒活性测试结果表明对数种肿瘤细胞显示了一定的抗肿瘤活性。分子对接研究表明该类先导化合物可以与我们前期识别发现的Topo I靶酶的关键活性位点残基Arg364形成两个氢键作用，侧链上的酰胺基团可以与靶酶上DNA切割位点下游+1位的胞嘧啶形成选择性的作用，这使得该类化合物与已有的Top1抑制剂相比具有更大优势，可望很好地克服现有抗肿瘤药物的耐药性问题。
需要说明的，虽然个别该类化合物化合物已经可以购买得到，但是文献里面没有公布该类化合物的理化性质、制备方法，更没有该类化合物可以用于抗肿瘤的报道。因此，我们首次发现的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物代表了一类全新结构的抗肿瘤活性化合物。
发明内容
本发明目的是为了提供一类1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。
本发明根据我们前期虚拟高通量筛选得到的先导物结构，进一步设计、合成了该类化合物的衍生物，对多种肿瘤细胞的活性测试表明，该类化合物具有一定的抗肿瘤活性，特别值 得指出的是，该类化合物对转移性的乳腺癌细胞显示了良好的选择性毒性，为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定了基础。
本发明的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物结构如通式(Ⅰ)所示：
或其药学上可接受的盐，其中，R1的取代位置可位于6至9位，可以是单、双或多取代，R1为下列基团中的任一类：a)氢；b)C1-8的直链或支链烷氧基；c)C1-8的直链或支链烷基；d)卤素；m)亚甲二氧基；
R2、R3独立地表示下列基团：氢、C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基亚甲基，所述的取代为氢、卤素、C1-8的直链或支链的烷基、C1-8的直链或支链的烷氧基、硝基、氨基、羟基；或R2、R3一起形成由3到7个CH2单元连接组成的链；
R4为氢、C1-8的直链或支链烷基。
本发明的进一步较佳实施例中，上述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，当R1为单取代且7位为氟、氯时，R2和R3的组合不能为二乙基、叔丁基、苄基、对氯苄基；当R1为单取代且7位为氢时，R2和R3的组合不能为苄基、对氯苄基；当R1为单取代且7位为甲基时，R2和R3的组合不能为叔丁基、苄基、对氯苄基。
更进一步地，上述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，R1取代为单取代，优选为7位单取代。
本发明的一较佳实施例中，上述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，R2和R3的组合为取代或未取代的芳基亚甲基，所述的取代为氢、卤素、C1-8的直链或支链的烷基、C1-8的直链或支链的烷氧基、硝基、氨基、羟基；或R2、R3一起形成由3到7个CH2单元连接组成的链。所述的芳基亚甲基，优选为苄基，更进一步芳基亚甲基上的取代优选为氢或卤素。
本发明的一较佳实施例中，所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，R4优选为甲基。
本发明所述的芳基是芳香烃分子中去掉一个氢原子后所剩下的原子团称为芳基。芳香烃是一类具有芳香性的化合物，其化学性质稳定，不易加成，不易氧化，容易取代和碳环异常稳定的特性，不同于一般的饱和化合物的性质，包括：1)单环芳烃，分子中只含有一个苯环， 如苯、甲苯、乙苯、苯乙烯等；2)多环芳烃，分子中含有2个或2个以上的苯环，如联苯、萘、蒽、菲等；3)非苯芳烃，分子中不含苯环，但含有结构及性质与苯环相似的芳烃，并具有芳香族化合物的特性，如环戊二烯负离子等。
所述的取代芳基是指芳基上的氢原子被其它取代基所取代得到的基团。
在本发明的实施例中，所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，各取代基团组合包含并不限于下表：
本发明的另一目的是提供了上述1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类的制备方法，包括下列步骤：
(1)制备3-氰基-4-苯并吡喃酮(Ⅱ)
先将DMF和三氯氧磷在0℃反应半小时，再加入取代的羟基苯乙酮(Ⅰ)，室温搅拌反应4h后再加入盐酸羟胺继续反应6h，生成3-氰基-4-苯并吡喃酮(Ⅱ)；
(2)制备5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅲ)
将3-氰基-4-苯并吡喃酮(Ⅱ)、乙酰乙酸乙酯和哌啶在乙醇中回流，生成5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅲ)；
(3)制备5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(Ⅳ)
将5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅲ)在50％H2SO4-AcOH混合酸中回流，生成2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(Ⅳ)；
(4)制备5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(Ⅴ)
将5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(Ⅳ)溶于DMF中，在0℃下分别加入DCC和HOBt的二氯甲烷溶液，搅拌数分钟后加入胺，室温搅拌反应24h，生成5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(Ⅴ)。
本发明的某些1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物可按照常规方法制备为其药学接受的盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可以用于***，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、***、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、***、皮肤、眼、脑和中枢神经***等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金式病、淋巴瘤和骨髓瘤等。优选地，所治疗的肿瘤为乳腺癌，更优选地，为转移性的乳腺癌。
本发明的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌及抗病毒药物，因此本发明还包括以这些化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物中还含有药学上接受的载体，可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1：3-氰基-4-苯并吡喃酮(Ⅱ)的制备
在园底烧瓶中加入DMF(20mL)和POCl3(12mL，0125mol)，在0℃下搅拌反应0.5h。于0℃下加入邻羟基苯乙酮(4.25g，0.031mol)，室温反应4h。反应结束后加CH2Cl245mL稀释，冷至0℃，再加入盐酸羟胺的DMF溶液(6.5g H2NOH·HCl溶于20mL DMF中)，室温搅拌反应24h。反应结束后加水35mL稀释，用二氯甲烷提取(3×25mL)，有机层再依次用 10％NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干，得黄色固体。甲醇重结晶，得无色针状晶3.2g，收率60.4。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.53(1H，t，6-H)，7.55(1H，d，8-H)，7.78(1H，t，7-H)，8.25(1H，d，5-H)，8.40(1H，s，2-H)；ESI-MS(m/z)：210(M++H+Na)；IR(KBr)cm-1：2241，1662；m.p.176-178℃(lit.177-178℃)。
实施例2：2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅲ)的制备
取3-氰基-4-苯并吡喃酮(Ⅱ)(3.42g，0.02mol)、乙酰乙酸乙酯(2.60g，0.02mol)和哌啶4mL，在80mL乙醇中回流。反应结束后停止回流，冷却，加水250mL稀释，过滤析出的固体，水洗至中性，抽干，得红色粗品。在硅胶色谱柱上纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得白色晶体2.65g，收率46.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(3H，t，2’-CH3)，2.91(3H，s，2-CH3)，4.42(2H，q，1’-CH2-)，7.52(1H，t，7-H)，7.65(1H，d，9-H)，7.85(1H，t，8-H)，8.28(1H，d，6-H)，9.16(1H，s，4-H)。ESI-MS(m/z)：282(M++Na-K)；IR(KBr)cm-1：1715，1655；m.p.151-152℃
实施例3：2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(Ⅳ)的制备
将2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅲ)(1.5g，0.0053mol)加入50％H2SO4-AcOH(1∶2)混合酸27mL，130℃回流搅拌3h。将反应液倒入200mL水中，析出固体，过滤，水洗，抽干得到灰白色固体，用DMF-H2O重结晶得白色固体1.21g，收率91.3％。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：2.85(3H，s，2-CH3)，7.51(1H，t，7-H)，7.71(1H，d，9-H)，7.90(1H，t，8-H)，8.15(1H，d，6-H)，8.90(1H，s，4-H)，13.56(1H，br，-COOH)。ESI-MS(m/z)：256(M+H+)；IR(KBr)cm-1：3103，3066，1732，1644；m.p.290-295℃。
实施例4：2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-苄酰胺(Ⅴ)的制备
将2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(Ⅳ)(1g，0.004mol)溶于20mL DMF中，冰水冷却至0℃。另称取DCC(0.87g，0.0042mol)和HOBt(0.57g，0.0042mol)分别溶于50mLCH2Cl2中，在0℃下依次加入反应液中，搅拌。于0℃下加入苄胺(0.5mL，0.004mol)，室温搅拌过夜。反应液依次用5％柠檬酸、饱和NaHCO3和水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。用乙醇重结晶，得白色晶体0.72g，收率53.1％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.85(3H，s，2-CH3)，4.70(2H，d，2’-CH2-)，6.50(1H，br，-NH-)，7.34～7.46(6H，m，3’ 
和7-H)，7.64(1H，d，9-H)，7.80(1H，t，8-H)，8.24(1H，d，6-H)，8.65(1H，s，4-H)。ESI-MS(m/z)：345(M+H+)，711(2M+Na+)；IR(KBr)cm-1：3270，1673，1638；m.p.215-216℃
其余的目标化合物分别以不同基团取代的邻羟基苯乙酮和不同的胺为原料，重复实施例1、2、3、4中的步骤，得到不同的2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-酰胺类化合物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明部分已合成的化合物的化学结构和表征数据如下。
表1部分已合成的化合物的结构
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-甲基-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-methyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.83(3H，s，2-CH3)，3.09(3H，d，2’-CH3)，6.21(1H，br，-NH-)，7.45(1H，t，7-H)，7.60(1H，d，9-H)，7.80(1H，t，8-H)，8.25(1H，d，6-H)，8.62(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：269(M+H+)；IR(KBr)cm-1：3275，1673，1642；m.p.277-278℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-乙基-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-ethyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t，3’-CH3)，2.84(3H，s，2-CH3)，3.55(2H，m，2’-CH2)，6.05(1H，br，-NH-)，7.46(1H，t，7-H)，7.63(1H，d，9-H)，7.82(1H，t，8-H)，8.30(1H，d，6-H)，8.65(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：283(M+H+)；IR(KBr)cm-1：3274，1670，1637；m.p.252-254℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-正丙基-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-n-propyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t，4’-CH3)，1.68(2H，m，3’-CH2)，2.80(3H，s，2-CH3)，3.48(2H，m，2’-CH2)，6.22(1H，br，-NH-)，7.48(1H，t，7-H)，7.61(1H，d，9-H)，7.81(1H，t，8-H)， 8.25(1H，d，6-H)，8.61(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：295(M-H+)；IR(KBr)cm-1：3281，1671，1634；m.p.211-212℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-异丙基-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-isopropyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(6H，dd，3’-CH3×2)，2.84(3H，s，2-CH3)，4.33(1H，m，2’-CH)，5.85(1H，br，-NH-)，7.47(1H，t，7-H)，7.64(1H，d，9-H)，7.82(1H，t，8-H)，8.32(1H，d，6-H)，8.63(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：297(M+H+)；IR(KBr)cm-1：3274，1671，1636；m.p.240-241℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-正丁基-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-n-butyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t，5’-CH3)，1.48(2H，m，4’-CH2-)，1.66(2H，m，3’-CH2-)，2.83(3H，s，2-CH3)，3.52(2H，q，2’-CH2-)，6.10(1H，br，-NH-)，7.46(1H，t，7-H)，7.63(1H，d，9-H)，7.81(1H，t，8-H)，8.28(1H，d，6-H)，8.63(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：311(M+H+)；IR(KBr)cm-1：3285，1671，1634；m.p.193-195℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-苄基-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-benzyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.85(3H，s，2-CH3)，4.70(2H，d，2’-CH2-)，6.50(1H，br，-NH-)，7.34～7.46(6H，m，Ar-H)，7.64(1H，d，9-H)，7.80(1H，t，8-H)，8.24(1H，d，6-H)，8.65(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：345(M+H)+，711(2M+Na)+；IR(KBr)cm-1：3270，1673，1638.m.p.215-216℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-氯苄基)-3-酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-chlorobenzyl)-3-amide
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.84(3H，s，2-CH3)，4.65(2H，d，2’-CH2-)，6.49(1H，br，-NH-)，7.34(4H，m，Ar-H)，7.45(1H，t，7-H)，7.61(1H，d，9-H)，7.80(1H，t，8-H)，8.24(1H，d，6-H)，8.64(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：379(M+H)+，779(2M+Na)+；IR(KBr)cm-1：3308，1672，1637；m.p.240-241℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-哌啶基酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-3-piperidyl amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(2H，m，4’-CH2-)，1.73(4H，m，3’，5’-CH2-×2)，2.71(3H，s，2-CH3)，3.26(2H，t，6’-CH2-)，3.81(2H，t，2’-CH2-)，7.46(1H，t，7-H)7.62(1H，d，9-H)，7.81(1H，t，8-H)，8.32(1H，d，6-H)，8.50(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：323(M+H)+；IR(KBr)cm-1：1651，1635；m.p.194-195℃
2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-吡咯基酰胺
2-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-3-pyrrolidinyl amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.99(4H，m，3’，4’-CH2-×2)，2.72(3H，s，2-CH3)，3.28(2H，t，2’-CH2-)，3.72(2H，t，5’-CH2-)，7.48(1H，t，7-H)，7.62(1H，d，9-H)，7.80(1H，t，8-H)，8.30(1H，d，6-H)，8.56(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：309(M+H+)，348(M+K)+，639(2M+Na+)；IR(KBr)cm-1：1664，1629；m.p.159-160℃
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-甲基-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-methyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(3H，s，7-CH3)，2.84(3H，s，2-CH3)，3.08(3H，d，2’-CH3)，6.11(1H，br，-NH-)，7.52(1H，d，9-H)，7.60(1H，d，8-H)，8.07(1H，s，6-H)，8.65(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：283(M+H)+；IR(KBr)cm-1：3277，1664，1643；m.p.279-281℃.
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-乙基-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-ethyl-3-amide
1H-MR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(3H，t，CH3)，2.50(3H，s，CH3)，2.83(3H，s，CH3)，3.55(2H，q，CH2)，6.04(1H，br，NH)，7.52(1H，d，Ar-H)，7.61(1H，d，Ar-H)，8.08(1H，s，Ar-H)，8.64(1H，s，4-H)；ESI-MS(m/z)：297.46(M+H)+；IR(KBr)cm-13274，1672，1637；m.p.258-260℃
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-正丙基-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-n-propyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.05(3H，t，4’-CH3)，1.71(2H，m，3’-CH2)，2.50(3H，s，7-CH3)，2.82(3H，s，2-CH3)，3.49(2H，m，2’-CH2)，6.11(1H，br，-NH-)，7.51(1H，d，9-H)，7.61(1H，d，8-H)，8.07(1H，s，6-H)，8.63(1H，s，4-H)；EI-MS(m/z)：351(M+K+)，311(M+H+)；IR(KBr)cm-1：3284，1669，1635；m.p.221-222℃
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-异丙基-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-isopropyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(6H，d，3’-CH3×2)，2.51(3H，s，7-CH3)，2.83(3H，s，2-CH3)，4.32(1H，m，2’-CH)，5.85(1H，br，-NH-)，7.52(1H，d，9-H)，7.61(1H，d，8-H)，8.09(1H，s，6-H)，8.61(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：311(M+H+).IR(KBr)cm-1：3298，1674，1633.m.p.254-256℃.
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-正丁基-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-n-butyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t，5’-CH3)，1.48(2H，m，4’-CH2-)，1.69(2H，m，3’-CH2-)，2.49(3H，s，7-CH3)，2.77(3H，s，2-CH3)，3.51(2H，q，2’-CH2-)，6.32(1H，br，-NH-)，7.48(1H，d，9-H)，7.60(1H，d，8-H)，8.01(1H，s，6-H)，8.57(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：365(M+2H++K+).IR(KBr)cm-1：3298，1674，1633.m.p.220-221℃.
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-苄基-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-benzyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s，7-CH3)，2.83(3H，s，2-CH3)，4.69(2H，d，2’-CH2)，6.51(1H，br，-NH-)，7.32～7.41(5H，m，Ar-H)，7.51(1H，d，9-H)，7.61(1H，d，8-H)，8.01(1H，s，6-H)，8.64(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：739(2M+Na+)，399(M+K+)，359(M+H+).IR(KBr)cm-1：3270，1673，1633.m.p.248-249℃.
2-甲基-7-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-氯苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-methyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-chlorobenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(3H，s，7-CH3)，2.84(3H，s，2-CH3)，4.65(2H，d，2’-CH2)，6.53(1H，br，NH)，7.35(4H，d，Ar-H)，7.51(1H，d，9-H)，7.61(1H，d，8-H)，8.01(1H，s，6-H)，8.65(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：393(M+H+).IR(KBr)cm-1：3277，1671，1635.m.p.245-246℃
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-正丙基-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-n-propyl-3-amide
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，3H，CH3)，1.56(sext，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，3.24(m，2H，CH2)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.94(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，8.07(s，1H，Ar-H)，8.46(s，1H，Ar-H)，8.71(br，1H，J＝5.4Hz，NH).ESI-MS(m/z)：329.63(M-H-).IR(KBr)cm-1：3283，1635，1671；m.p.256-258℃
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-异丙基-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-isopropyl-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(6H，d，2CH3)，2.85(3H，s，2-CH3)，4.32(1H，m，CH)，5.80(1H，br，NH)，7.60(1H，d，9-H)，7.76(1H，d，8-H)，8.28(1H，s，6-H)，8.62(1H，s，4-H).ESI-MS(m/z)：331(M+H+).IR(KBr)cm-1：3282，1672，1637.m.p.280-281℃.
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-正丁基-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-n-butyl-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，3H，CH3)，1.36(m，2H，CH2)，1.51(m，2H，CH2)，2.67(s，3H，CH3)，3.27(m，2H，CH2)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.11(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.48(s，1H，Ar-H)，8.70(br，1H，J＝5.4Hz，NH).IR(KBr)cm-1：3279，1698，1673.m.p.242-244℃.
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-羟乙基-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-hydroxylethyl-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(m，2H，CH2)，2.67(s，3H，CH3)，3.54(m，2H，J＝5.7Hz，CH2)，4.84(t，1H，J＝5.7Hz，OH)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.99(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，Ar-H)，8.11(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，8.56(s，1H，Ar-H)，8.72(br，1H，J＝5.4Hz，NH).ESI-MS(m/z)：333.27(M+H+).IR(KBr)cm-1：3274，1681，1636.m.p.249-251℃.
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-苄基-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-benzyl-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，7.28(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝4.2Hz，Ar-H)，7.37(d，4H，J＝5.2Hz，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.94(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，Ar-H)，8.07(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，8.54(s，1H，Ar-H)，9.27(t，1H，J＝5.7Hz，NH).ESI-MS(m/z)：377.35(M-H)-.IR(KBr)cm-1：3269，1675，1634.m.p.268-270℃.
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-氟苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-flurobenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，4.48(d，2H，J2＝6.0Hz，CH2)，7.16-7.22(m，2H，Ar-H)，7.39-7.44(m，2H，Ar-H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.96(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.56(s，1H，Ar-H)，9.25(t，1H，J＝6.0Hz，NH).ESI-MS(m/z)：395.62(M-H)-.IR(KBr)cm-1：3270，1677，1635.m.p.269℃(dec).
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-氯苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-chlorobenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.86(s，3H，CH3)，4.64(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，6.28(br，1H，NH)，7.32-7.39(m，4H，Ar-H)，7.59(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.75(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，8.25(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，8.65(s，1H，Ar-H).ESI-MS(m/z)：411.64(M-H)-.IR(KBr)cm-1：3273，1674，1634.m.p.248℃(dec).
2-甲基-7-氯-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-甲基苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-chloro-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-methylbenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，4.44(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.97(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，Ar-H)，8.11(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，8.54(s，1H，Ar-H)，9.23(br，1H，NH).ESI-MS(m/z)：391.74(M-H)-.IR(KBr)cm-1：3277，1675，1635.m.p.261℃(dec).
2-甲基-7-甲氧基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-正丁基)-3-酰胺
2-methyl-7-methoxy-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-n-butyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，1.52(m，2H，CH2)，2.67(s，3H，CH3)，3.26(m，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，7.10(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.09(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.45(s，1H，Ar-H)，8.68(br，1H，J＝5.4Hz，NH).ESI-MS(m/z)：341.66(M+H)+.IR(KBr)cm-1：3280，1694，1634.m.p.248-250℃.
2-甲基-7-甲氧基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-苄基-3-酰胺
2-methyl-7-methoxy-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-benzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，3.94(s，3H，OCH3)，4.50(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，7.09(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.28(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.37(d，4H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.53(s，1H，Ar-H)，9.23(br，1H，NH).ESI-MS(m/z)：373.72(M-H)-.IR(KBr)cm-1：3270，1663，1634.m.p.268-270℃.
2-甲基-7-甲氧基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-氟苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-methoxy-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-flurobenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.67(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.47(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.08-7.26(m，4H，Ar-H)，7.39-7.43(m，2H，Ar-H)，8.09(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.53(s，1H，Ar-H)，9.23(br，1H，J＝6.0Hz，NH).EI-MS(m/z)：393.72(M+H)+.IR(KBr)cm-1：3292，1716， 1662.m.p.295-297℃.
2-甲基-7-甲氧基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-氯苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-methoxy-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-chlorobenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.67(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.10(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.25(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.38-7.45(m，4H，Ar-H)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.54(s，1H，Ar-H)，9.24(br，1H，J＝6.0Hz，NH).ESI-MS(m/z)：407.56M-H)-.IR(KBr)cm-1：3294，1716，1662.m.p.270℃(dec).
2-甲基-7-甲氧基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-N-(4-甲基苄基)-3-酰胺
2-methyl-7-methoxy-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-N-(4-methylbenzyl)-3-amide
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H，CH3)，2.67(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.44(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，7.10(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.17(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.25(d，2H，J＝3.9Hz，Ar-H)，7.26(d，1H，J＝3.9Hz，Ar-H)，8.09(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.50(s，1H，Ar-H)，9.19(br，1H，NH).EI-MS(m/z)：389.61(M+H)+.IR(KBr)cm-1：3257，1662，1637.m.p.275-277℃.
实施例5：本发明的化合物的细胞毒作用
(一)实验材料和方法：
1.实验材料
(一)实验菌株
本实验采用了3种人癌细胞株作为筛选对象，此癌细胞株均由上海医药工业研究院药理研究室提供。
1)人肺癌细胞A549
2)人结肠癌细胞Colo205
3)人乳腺癌细胞MDA-MB-435
(二)培养液为RPMI1640+15％NBS+双抗。所用全自动酶标仪型号为：WellscanMK-2，生产厂商：Labsystems。进口96孔培养板等。
2.实验方法
体外抗肿瘤瘤活性采用MTT法。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
培养液：RPMI640+15％NBS+双抗
阳性对照药物：羟基喜树碱
实验步骤如下：
在96孔培养板中每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液1000μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5m g/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。
(二)实验结果
表2.29个化合物对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
实例6：拓扑异构酶Ⅰ抑制活性试验
运用文献方法(Kingsbury WD，Boehm JC，Jakas DR，et al.J Med Chem，1991，34，98-107)，对部分化合物进行了拓扑异构酶Ⅰ抑制活性试验，发现它们在0.01-100uM范围内具有良好的抑制Top1的活性。
综上，本发明化合物具有一定的抗肿瘤作用，特别值得指出的是，该类化合物对转移性的乳腺癌细胞显示了良好的选择性毒性，为开发为高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物奠定 了基础，具有很好的开发价值。本发明的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物代表着一类全新结构的具有抗肿瘤活性的化合物，这为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。
Claims (13)
1.一类如通式(I)所示的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1的取代位置可位于6至9位，可以是单、双或多取代，R1为下列基团中的任一类：a)氢；b)C1-8的直链或支链烷氧基；c)C1-8的直链或支链烷基；d)卤素；m)亚甲二氧基；
R2、R3独立地表示下列基团：氢、C1-8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基亚甲基，所述的取代为氢、卤素、C1-8的直链或支链的烷基、C1-8的直链或支链的烷氧基、硝基、氨基、羟基；或R2、R3一起形成由3到7个CH2单元连接组成的链；
R4为氢、C1-8的直链或支链烷基。
2.按权利要求1所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，
当R1为单取代且7位为氟、氯时，R2和R3的组合不能为二乙基、叔丁基、苄基、对氯苄基；
当R1为单取代且7位为氢时，R2和R3的组合不能为苄基、对氯苄基；
当R1为单取代且7位为甲基时，R2和R3的组合不能为叔丁基、苄基、对氯苄基。
3.按权利要求1至2所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，R1取代为单取代。
4.按权利要求1至3所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，R1取代位于7位。
5.按权利要求1至4所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的芳基亚甲基为苄基。
6.按权利要求1至5所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的R2、R3为取代或未取代的芳基亚甲基时，所述的取代为氢或卤素。
7.按权利要求1至6所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，其特征在于R4为甲基。
8.按权利要求1所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物，包含：
9.权利要求1至8中所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备3-氰基-4-苯并吡喃酮(II)
先将DMF和三氯氧磷在0℃反应半小时，再加入取代的羟基苯乙酮(I)，室温搅拌反应4h后再加入盐酸羟胺继续反应6h，生成3-氰基-4-苯并吡喃酮(II)；
(2)制备5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(III)
将3-氰基-4-苯并吡喃酮(II)、乙酰乙酸乙酯和哌啶在乙醇中回流，生成5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(III)；
(3)制备5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(IV)
将5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯(III)在50％H2SO4-AcOH混合酸中回流，生成2-甲基-5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(IV)；
(4)制备5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(V)
将5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(IV)溶于DMF中，在0℃下分别加入DCC和HOBt的二氯甲烷溶液，搅拌数分钟后加入胺，室温搅拌反应24h，生成5-氧-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(V)。
10.按照权利要求1至8所述的1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.按照权利要求1至8所述的该类化合物在制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于肿瘤为乳腺癌。
12.按照权利要求1至8所述的该类化合物在制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于肿瘤为转移性乳腺癌。
13.一种组合物，含有权利要求1-8所述的任一1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及药学上接受的载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010176290 CN101899051B (zh) | 2010-05-17 | 2010-05-17 | 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010176290 CN101899051B (zh) | 2010-05-17 | 2010-05-17 | 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101899051A true CN101899051A (zh) | 2010-12-01 |
| CN101899051B CN101899051B (zh) | 2013-03-20 |
Family
ID=43225007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010176290 Expired - Fee Related CN101899051B (zh) | 2010-05-17 | 2010-05-17 | 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101899051B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610219A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-05-13 | 云南民族大学 | 一种具有氧化异戊烯基的呫吨酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN111961046A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-11-20 | 上海诺精生物科技有限公司 | 一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途 |
| CN112010852A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-12-01 | 上海诺精生物科技有限公司 | 一类抑制PCa细胞转移的化合物及用途 |
| CN113200989A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-03 | 云南民族大学 | 一种色酮生物碱类化合物的制备方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0102175A1 (en) * | 1982-08-20 | 1984-03-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use |
| WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| WO2008020269A2 (en) * | 2005-12-13 | 2008-02-21 | Supratek Pharma, Inc. | A method of treating tumors with azaxanthones |
-
2010
- 2010-05-17 CN CN 201010176290 patent/CN101899051B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0102175A1 (en) * | 1982-08-20 | 1984-03-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use |
| WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| WO2008020269A2 (en) * | 2005-12-13 | 2008-02-21 | Supratek Pharma, Inc. | A method of treating tumors with azaxanthones |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《STN Registry》 20010626 ACS RN 338778-93-1,343375-47-3,343375-46-2,338778-91-9, 338778-31-7,338778-29-3，338778-25-9, 338778-23-7, 338751-41-0, 338751-39-6,338417-62-2，338417-61-1,338417-60-0 1,3-4,6-7 , * |
| 《Tetrahedron Letters》 20040119 G.Jagath Reddy et.al. A mild, one-pot synthesis of 3-cyano-4-benzopyrones from 2-hydroxyacetophenones 第847-848页 9 第45卷, 第4期 2 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610219A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-05-13 | 云南民族大学 | 一种具有氧化异戊烯基的呫吨酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104610219B (zh) * | 2015-01-14 | 2016-08-24 | 云南民族大学 | 一种具有氧化异戊烯基的呫吨酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN111961046A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-11-20 | 上海诺精生物科技有限公司 | 一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途 |
| CN112010852A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-12-01 | 上海诺精生物科技有限公司 | 一类抑制PCa细胞转移的化合物及用途 |
| CN112010852B (zh) * | 2020-08-12 | 2021-09-07 | 上海诺精生物科技有限公司 | 一类抑制PCa细胞转移的化合物及用途 |
| CN111961046B (zh) * | 2020-08-12 | 2021-09-07 | 上海诺精生物科技有限公司 | 一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途 |
| CN113200989A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-03 | 云南民族大学 | 一种色酮生物碱类化合物的制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101899051B (zh) | 2013-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102311434B (zh) | 吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN102153564B (zh) | 含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途 | |
| CN102250000A (zh) | 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102070595A (zh) | 取代苯并呫吨酮类化合物及其应用 | |
| WO2013178021A1 (zh) | 吡咯并[2，1—f][1，2，4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| Zhu et al. | Synthesis and structure-activity relationships study of α-aminophosphonate derivatives containing a quinoline moiety | |
| CN101899051B (zh) | 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 | |
| CN110156822B (zh) | 一种萘酚-苯硼酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2021526560A (ja) | カンプトテシン誘導体およびその調製方法並びに用途 | |
| CN104926792A (zh) | 甲硝唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104557913A (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途 | |
| CN101332198B (zh) | 6-芳基-3-取代羰基吡啶类化合物的药物用途 | |
| CN102688234B (zh) | 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用 | |
| CN108358894B (zh) | 一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用 | |
| US9175001B2 (en) | [1,3] dioxolo [4,5-g] [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinoline derivatives as inhibitors of the late SV40 factor (LSF) for use in treating cancer | |
| CN106588920B (zh) | 1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 | |
| Khwaza et al. | Synthesis of Ester‐Linked Ursolic Acid‐Based Hybrid Compounds: Potential Antibacterial and Anticancer Agents | |
| CN100484940C (zh) | 一类水溶性喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104418867A (zh) | 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物,其制备方法和用途 | |
| CN104292211A (zh) | 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途 | |
| CN111171041B (zh) | 20位取代的喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107011312A (zh) | 片叶苔素d含氮衍生物及其制备方法和在***疾病中的用途 | |
| JP2016522223A (ja) | チロシンキナーゼ阻害活性を有する物質ならびにその調製方法および使用 | |
| CN102786458B (zh) | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN101317845B (zh) | 一类6-芳基取代吡啶类化合物的药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Song Yunlong Inventor after: Chen Qianqian Inventor after: Zhang Ling Inventor after: Fu Xiaodan Inventor after: Qi Yunpeng Inventor after: Zhang Wannian Inventor after: Zhu Ju Inventor after: Zhou Youjun Inventor after: Lv Jiaguo Inventor after: Liu Qian Inventor before: Song Yunlong Inventor before: Zhang Ling Inventor before: Fu Xiaodan Inventor before: Qi Yunpeng Inventor before: Zhang Wannian Inventor before: Zhu Ju Inventor before: Zhou Youjun Inventor before: Lv Jiaguo |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: SONG YUNLONG ZHANG LING FU XIAODAN QI YUNPENG ZHANG WANNIAN ZHU JU ZHOU YOUJUN LV JIAGUO TO: SONG YUNLONG ZHANG LING FU XIAODAN QI YUNPENG ZHANG WANNIAN ZHU JU ZHOU YOUJUN LV JIAGUO LIU QIAN CHEN QIANQIAN |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130320 Termination date: 20150517 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |