CN102153564B - 含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途 - Google Patents
含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类下式(1)所示的含氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐，其中X为NR、NR(CH2)nNR或其中，R为H或C14烷基；Y和Z各自独立地为(CH2)m、(CH2)n(OCH2CH2)m、OC(CH2)nCO或COAr，其中，Ar为苯基、萘基或杂环基；n为2～8的整数，m为1～11的整数；所述杂环基为5～6元，且含有1～2个选自N、O和S中的杂原子。本发明还提供了所述化合物的制备方法、其药物组合物、及其在制备治疗癌症，尤其是子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌和/或胃癌的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一类含氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐、其制备方法、及其在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
上世纪七十年代中国研究人员从黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取出青蒿素，并在实验室和临床证实它具有强大的抗疟作用，之后又对青蒿素衍生物进行了深入研究。从1986年起青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素和它们的复方制剂，陆续在中国批准成为抗疟新药(张剑方，“迟到的报告”羊城晚报出版社，2006；李英等Front Chem China 2010,5:357-422)。目前这类抗疟药已在全世界广泛使用。
在青蒿素类的抗疟作用证实之后，其它生物活性如抗其他寄生虫、抗癌和免疫抑制等的研究也随之开展。青蒿琥酯、蒿甲醚在中国已被批准成为血吸虫病预防药。但最被广泛报道的是该类化合物的抗癌作用。Woerdenbag HJ等报道青蒿素、蒿甲醚、蒿***、青蒿琥酯对Ehrlich Ascites细胞株有一定的细胞毒性，11,13-脱氢青蒿素(artemisitene)的作用更强，双氢青蒿素的二聚物则显示最强活性(J Nat Prod 1993,56:849-856)。其后，青蒿琥酯的抗癌活性被国内外学者深入研究，发现它在体外试验中对白血病、结肠癌株最有效，对黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、***癌、肾癌及中枢神经***的癌株也有效(Efferth Tet al.Int J Oncol 2001,18:767-773)。在对双氢青蒿素的研究中发现在硫酸亚铁或全转铁蛋白存在下，它能选择性地杀死癌细胞，由此提出了青蒿素类化合物与亚铁离子反应生成自由基引起癌细胞死亡的假设(Lai H etal.Cancer Lett 1995,91:41-46)。以后又发现青蒿素类化合物能抑制肿瘤新生血管的生成(陈欢欢等Cancer Chemother Pharmacol 2004,53:423-432)。
为了寻找具有更高抗癌活性的化合物，数以百计的青蒿素类化合物被合成与筛选。
一些α-氰代双氢青蒿素苄醚对P388和A549的细胞毒性很强，有的已接近抗癌药物长春新碱(VCR)，而且发现这些化合物能诱导L1210细胞积聚在G1期，还能诱导P388细胞的凋亡。在进行化学结构和生物活性关系的研究中，发现它们的抗癌作用与抗疟作用一样，过氧基团是必需基团(李英等，BioorgMed Chem Lett 2001,11:5-8)。
近十年来，一些采用不同连接物组成的青蒿素二聚体和三聚体被大量报道，其中有不少化合物对人癌细胞株的生长具有强大和选择性抑制作用(Posner GH etal.J Med Chem 1999,42:4275-4280;Jung M etal.J Med Chem2003,46:987-994;Jeyadevan JP etal.J Med Chem 2004,47:1290-1298;PosnerGH etal.J Med Chem 2004,47:1299-1301)。
但是，有关青蒿素类化合物体内抗癌活性的研究报道较少，临床报告至今罕见。
在癌症的化疗中，大多数药物有较严重的副作用。鉴于青蒿素类是一种相当安全的药物品种，而且众多的研究论文报道它们有抑制多种肿瘤细胞增殖、抗肿瘤血管生成、对其它抗癌药耐药的肿瘤细胞对青蒿素类不显示交叉耐药性等特性，因此，在以往工作的基础上，我们研制了一类含有氮原子的青蒿素二聚体。它们合成简易、化学稳定性好、毒性小，并在体外试验中对多种癌株显示出较强活性。我们从中选择了三个化合物进行了子宫内膜癌、卵巢癌的动物试验，结果表明其中二个在较低剂量(>2.5mg/kg)时，就可抑制实验性裸鼠肿瘤的生长。本研究结果首次显示含氮原子的青蒿素二聚体具有抑制裸鼠肿瘤生长的作用。
子宫内膜癌、卵巢癌和***为女性生殖器三大恶性肿瘤，其中，子宫内膜癌的发病率约占女性癌症总数7%，占女性生殖道恶性肿瘤20～30%，近年发病率有上升趋势，与***比较，已趋于接近甚至超过。在卵巢癌方面，由于起病隐匿，早期缺乏特异性症状，多数卵巢癌患者就诊时病情晚，治疗效果差，故死亡率一直高居妇科恶性肿瘤之首。卵巢恶性肿瘤5年存活率较低，约在25～30%，已成为严重威胁妇女生命的肿瘤。(乐杰、谢幸、丰有吉主编妇产科学人民卫生出版社，2004年9月第6版)。
手术切除为子治疗宫内膜癌和卵巢癌等的首选方法，术后辅以相应的化学药物或放射治疗。目前，常用的化疗药物主要有阿霉素、顺铂、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶和长春新碱等，缓解率一般10%～30%，联合化疗缓解率一般40%～50%。但是这些抗癌药物都有比较严重的副作用，病人的生活质量差，极需要高效且安全的新型抗癌药诞生。从我们目前的研究结果来看，这类含有氮原子的青蒿素二聚体具有用于这些妇科肿瘤的治疗或辅助治疗的前景。
发明内容
本发明提供了下式(1)所示的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐：
其中，
代表
取代
X为NR、NR(CH2)nNR或
其中，R为H或C1－4烷基，优选为H、CH3或C2H5；
Y和Z各自独立地为(CH2)m、(CH2)n(OCH2CH2)m、OC(CH2)nCO或COAr；其中，Ar为苯基、萘基或杂环基，优选为苯基；优选地，Y和Z各自独立地为CH2CH2、CH2CH2CH2、(CH2)4、(CH2)8、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2(OCH2CH2)2、OC(CH2)2CO或COC6H4；
其中，n为2~8的整数，优选2~6的整数，更优选2~4的整数；m为1~11的整数，优选1~8的整数，更优选2~6的整数。
所述杂环基为5~6元，且含有1~2个选自N、O和S中的杂原子。
式(1)所示化合物的异构体包括但不限于它们的立体异构体和光学异构体。
优选地，本发明提供了如下结构式(1)所示化合物：
琥珀酸盐，代号SM 1048；柠檬酸盐代号SM 1047)
(实施例3，马来酸盐代号SM 1053)
(实施例5，代号SM 1043)
(实施例12，代号SM 1051)。
式(1)所示化合物的可药用盐包括但不限于与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。
本发明进一步提供一种具有抗癌作用的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式(1)所示化合物或其可药用盐以及药学上可接受的载体。
本发明所述的组合物可口服或不经口给药，如注射、直肠、***、透皮给药。
本发明提供的药物组合物可与已知抗癌药联合使用，如阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、5－氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、环磷酰胺、羟基尿、顺铂、维甲酸、放线菌素D等。
本发明药物组合物也可与其他癌症疗法联合使用，如放疗和骨髓移植。
本发明还提供了式(1)所示化合物及其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的应用，特别是，在制备治疗子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌和/或胃癌的药物中的应用。
本发明还提供了式(1)所示化合物及其可药用盐在治疗癌症中的应用，特别是，在治疗子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌和/或胃癌中的应用。
本发明的式(1)所示化合物可分成二类：具对称结构与非对称结构的青蒿素二聚体。它们可以用下列五种方法制备：
方法A：当X为NR；Y与Z同时为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m时，
将化合物2与氨或伯胺类化合物RNH2在溶剂中加热反应，得到对称结构的二聚化合物3；
其中，化合物2通过如下方法制得：
双氢青蒿素与二元醇在酸性条件下缩合生成羟基青蒿素醚(见文献：李英等，药学学报，1981,16:429-439)，再进行磺酰化得化合物2(参见中国专利CN 101223177A)。
或者
方法B：当X为NR(CH2)nNR或
Y和Z同时为(CH2)m时，
化合物4在碱性条件下与二胺类化合物RHN(CH2)nNHR或哌嗪缩合，生成化合物5或6；
其中，化合物4通过如下方法制备：
双氢青蒿素与溴代醇HO(CH2)mBr在酸性条件下缩合生成(见文献：虞佩琳等，药学学报，1985,20:357-365)。
或者
方法C：当X为NR；Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；Z为OC(CH2)nCO或COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物8用酰亚胺(二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺)活化后与含有伯胺基或仲胺基的青蒿素醚化合物7缩合生成酰胺类化合物9；
其中，化合物7通过如下方法制备：
将化合物2与大过量的氨水或伯胺类化合物在溶剂中加热反应得到化合物7(参见中国专利CN 101223177A)。
化合物8的制备见文献：陈一心等，药学学报，1985,20:105-111；梁洁等，中国药物化学杂志，1996,6:22-25。
或者
方法D：当X为NR；Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；Z为(CH2)m时，将含有伯胺基或仲胺基的青蒿素醚化合物7与化合物10或化合物11在碱性条件下缩合，生成胺类化合物12；
化合物10的制备见文献：虞佩琳等，药学学报，1985,20:357-365；化合物11的制备参见中国专利(CN 101223177A)。
或者
方法E：当X为NR(CH2)nNR或
Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；Z为OC(CH2)nCO或COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物8用酰亚胺(二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺)活化后与化合物13或14缩合生成酰胺类化合物15或16。
化合物13和14的制备方法参见：李英等，J Med Chem,2000,43:1635-1640。
在上述制备方法中，X、Y、Z、R、m、n、
和
的定义如式(1)所定义。
上述反应中，所述酸性条件使用的酸可以是质子酸或路易斯酸，优选为三氟化硼***络合物、对甲苯磺酸或盐酸。所述碱性条件使用的碱可以是有机碱或无机碱，优选为三乙胺、吡咯烷、碳酸氢钠或碳酸钠。各反应所使用的溶剂可以是质子溶剂或质子惰性溶剂，优选为水、醇、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜。反应温度一般在室温至70℃，优选为50℃左右。
上述反应的粗产品可用色谱法进一步纯化，一般用柱层析法，填料用硅胶或碱性氧化铝，洗脱剂可用石油醚－乙酸乙酯的不同比例的混合溶剂。碱性产物柱层析时，可在洗脱剂中加入适当比例的三乙胺，一般不超过10％；或者将提取到的碱性粗产物直接转化成相应的有机酸盐，滤出固体，再重结晶纯化。
具体实施方式
下面结合实施例作进一步的阐述，但不是对本发明的任何限制。
在下列实施例中，青蒿素母核用Q代表
实施例1(方法A)
先将双氢青蒿素与乙二醇在三氟化硼***络合物存在下缩合生成β－羟基蒿***，再将它与对甲苯磺酰氯反应制得β－羟基蒿***的对甲苯磺酸酯(化合物2，Y=C2H4)，白色晶体，熔点96~98℃。
化合物2(Y=C2H4，1.54g)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，再加氨水(0.5mL)搅拌加热至40~50°C，反应20h左右。TLC检测原料点基本消失后，将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯反复提取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析(硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/三乙胺的混合溶剂，梯度洗脱的浓度为1/19/1→1/10/1，v/v/v)。得到浅黄色油状产物0.4g，收率40%。
油状产物用少许乙酸乙酯溶解后，慢慢滴入马来酸/乙酸乙酯溶液至弱酸性，固体析出，将此马来酸盐过滤，乙醇/石油醚重结晶，得白色晶体(代号SM 1044)。熔点：140～142℃。
在另批试验中，反应粗产物不经层析纯化，采取直接成盐法。将乙酸乙酯提取液浓缩去大部分，加入马来酸/乙酸乙酯溶液，即有固体析出，再加适量石油醚促使析出完全。将此马来酸盐过滤，用乙醇/石油醚多次重结晶，得白色晶体(代号SM 1044)。熔点：140～142℃。
1HNMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ:5.40(s,2H),4.82(d,J=3.3Hz,2H),3.97(m,2H),3.56(m,2H),2.84(m,4H),1.43(s,6H),0.95(d,J=6.0Hz,6H),0.90(d,J=7.2Hz,6H)
质谱分析(游离碱C34H55NO10)：m/z 638(M+1)+
元素分析(马来酸盐，C38H59NO14)：
计算值：C 60.53H 7.89N 1.86
实测值：C 60.72H 8.00N 1.73
实施例2(方法A)
先将双氢青蒿素与丙二醇在三氟化硼***络合物存在下缩合生成β－羟基蒿丙醚，再将它与对甲苯磺酰氯反应制得β－羟基蒿丙醚的对甲苯磺酸酯(化合物2，Y=C3H6)。
将β－羟基蒿丙醚的对甲苯磺酸酯(化合物2，Y=C3H6，2.05g)和氨水(3.4mL)作原料，反应条件和后处理方法与实施例1相同，得黄色油状物0.9g，收率67%。
用与实施例1相似方法，制成上述黄色油状物的马来酸盐(代号SM 1046)熔点：143～145℃；琥珀酸盐(代号SM 1048)熔点：136～138℃。柠檬酸盐(代号SM 1047)熔点：132～134℃。
1HNMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ:5.38(s,2H),4.77(d,J=4.2Hz,2H),3.90(m,2H),3.45(m,2H),2.72(t,J=7.2Hz,4H),1.43(s,6H),1.25(m,4H),0.95(d,J=6.0Hz,6H),0.89(d,J=7.5Hz,6H)
元素分析(马来酸盐，C40H63NO14)：
计算值：C 61.44H 8.12N 1.79
实测值：C 61.41H 7.88N 1.73
实施例3(方法D)
β－羟基蒿***的对甲苯磺酸酯(化合物2，Y=C2H4，4.8g)与甲胺乙醇溶液反应，搅拌加热至40~50°C，反应20h左右。TLC检测原料点基本消失后，将反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯多次提取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析(硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/三乙胺的混合溶剂)，得2.6g浅黄色油状物，为7，Y=C2H4，R=CH3)。
上述产物再与羟基蒿***的对甲苯磺酸酯(化合物11，Z=C2H4，1.9g)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中，在三乙胺存在下搅拌加热至50°C，反应18h后，将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯反复提取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析，得到700mg浅黄色油状物，产率27％。
以与实施例1相同的方法，制备上述浅黄色油状物的马来酸盐(代号SM1053)熔点：142～144℃；
1HNMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ:6.33(s,2H),5.38(s,2H),4.82(d,J=3.6Hz,2H),4.23(m,2H),3.86(m,2H),3.36(m,4H),2.91(s,3H),1.42(s,6H),0.96(d,J=6.3Hz,6H),0.98(d,J=7.5Hz,6H).
元素分析(马来酸盐，C39H61NO14)：
计算值：C 61.00H 8.01N 1.82
实测值：C 60.99H 7.80N 1.75
实施例4(方法B)
从双氢青蒿素合成β－溴代蒿***(见文献：虞佩琳等，药学学报，1985,20:357-365)，白色结晶，熔点：143－145℃。
β－溴代蒿***(化合物4，Y=C2H4,600mg)溶于乙腈(20mL)中，加入三乙胺(0.43mL)和乙二胺(0.06mL)，反应混合物于50°C左右搅拌反应12h。将反应液减压浓缩，残余物用柱层析分离，得浅黄色油状物310mg，收率59％。
以与实施例1相同的方法，制备上述浅黄色油状物的马来酸盐(代号SM1045)熔点：123～126℃。
1HNMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ:5.40(s,1H),5.38(s,1H),4.81(d,J=3.9Hz,1H),4.76(d,J=3.6Hz,1H),3.89(m,2H),3.48(m,2H),2.77(m,4H),2.67(m,4H),1.43(s,6H),0.95(d,J=6.6Hz,6H),0.89(d,J=7.2Hz,6H)
质谱分析(游离碱，C36H60N2O10)：m/z 610(M+2)+
实施例5(方法C)
β－氨基蒿***(化合物7，Y＝C2H4,R=H,1.2g)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入青蒿琥酯(化合物8，Z＝OC(CH2)2CO,1.4g)、二环己基碳二亚胺(0.91g)及二甲氨基吡啶(45mg)，反应混合物室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩后用柱层析分离，得白色无定形固体(代号SM 1043)1.35g，收率53％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:6.08(m,1H),5.79(d,J=10Hz,1H),5.42(s,1H),5.39(s,1H),4.79(d,J=3.3Hz,1H),3.81(m,1H),3.59(m,1H),3.45(m,2H),2.76(m,2H),2.51(m,2H),1.42(s,6H),0.95(d,J=5.7Hz,6H),0.92(d,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H).
元素分析(C36H55NO12)：
计算值：C 62.32H 7.99N 2.02
实测值：C 62.08H 8.12N 1.86
实施例6(方法C)
β－氨基蒿丁醚(化合物7，Y＝C4H8,R=H,120mg)和青蒿琥酯(化合物8，Z＝OC(CH2)2CO,130mg)作为原料，操作方法同实施例5。得到油状物(代号SM 1052)82mg，收率33%。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:5.77(d,J=9.9Hz,1H),5.43(s,1H),5.38(s,1H),4.77(d,J=3.6Hz,1H),3.83(m,1H),3.39(m,1H),3.27(m,2H),2.78(m,2H),2.52(m,2H),1.57(m,4H),0.95(d,J=6.3Hz,6H),0.89(d,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H).
质谱分析(C38H59NO12)：m/z 722(M＋)
实施例7(方法E)
β－哌嗪基蒿***的制备见文献(李英等，J Med Chem,2000,43:1635-1640)。
β－哌嗪基蒿***(化合物13，Y=(CH2)2，150mg)和青蒿琥酯(化合物8，Z＝OC(CH2)2CO,150mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，二环己基碳二亚胺(0.09g)及二甲氨基吡啶(4mg)，反应混合物室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩后用柱层析分离，得白色无定形固体(代号SM 1054)105mg，收率35%。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:5.79(d,J=9.9Hz,1H),5.47(s,1H),5.43(s,1H),4.79(d,J=3.6Hz,1H),3.93(m,1H),3.59(m,2H),3.47(m,2H),3.00(s,1H),2.63(m,2H),2.53(m,8H),1.43(s,6H),0.95(d,J=6.0Hz,6H),0.89(d,J=7.2Hz,3H),0.86(d,J=7.5Hz,3H)。
元素分析(C40H62N2O12)：
计算值：C 62.97H 8.19N 3.67
实测值：C 63.24H 7.96N 3.87
实施例8(方法C)
参照中国专利报道(CN 101223177A)的方法制得β－氨基蒿辛醚，淡黄色油状物。
β－氨基蒿辛醚(化合物7，Y＝C8H16,R=H,150mg)和青蒿琥酯(化合物8，Z＝OC(CH2)2CO,140mg)作为原料，反应条件和后处理方法同实施例5。得到110mg油状物(代号SM 1049)，收率39％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:5.78(d,J=9.6Hz,1H),5.43(s,1H),5.39(s,1H),4.77(d,J=3.6Hz,1H),3.82(m,1H),3.35(m,1H),3.23(m,2H),2.75(m,2H),2.50(m,4H),1.44(s,3H),1.43(s,3H),1.30(m,12H),0.96(m,6H),0.89(d,J=7.2Hz,3H),0.85(d,J=7.2Hz,3H)
质谱分析(C42H67NO12)：m/z 778(M＋)
实施例9(方法C)
β－间苯甲酸青蒿素醚的制备见中国专利(CN 1390840A)。
β－氨基蒿***(化合物7，Y＝C2H4,R=H,170mg)和β－间苯甲酸青蒿素醚(化合物8，Z=m-OCC6H4，170mg)作为原料，操作方法与实施例5相同，得到白色固体(代号SM 1050)，熔点：142～144℃，收率62%。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:7.50(t,1H),7.32(m,3H),5.55(d,J=3.3Hz,1H),5.46(s,1H),5.40(s,1H),4.84(d,J=3.6Hz,1H),3.95(m,1H),3.71(m,3H),1.43(s,6H),1.02(d,J=7.5Hz,3H),0.96(d,J=6.0Hz,3H),0.92(m,6H)
元素分析(C39H55NO11)：
计算值：C 65.62H 7.77N 1.96
实测值：C 65.33H 7.86N 2.23
实施例10(方法D)
β－羟基青蒿素一缩乙二醇醚的制备见文献(张建新等，药学学报,2006,41:65-70)，所得油状物再与对甲苯磺酰氯反应制得它的对甲苯磺酸酯。
β－羟基青蒿素一缩乙二醇醚的对甲苯磺酸酯(化合物11，Z=C2H4OC2H4,2.3g)和β－氨基蒿***(化合物7，Y＝C2H4，R=H,1.62g)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，在三乙胺存在下搅拌加热至50°C，反应20h后，将反应液浓缩，然后倒入水中，用乙酸乙酯多次提取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析。得到浅黄色油状物1.01g，收率34%。
以与实施例1相同的方法，制备上述浅黄色油状物的马来酸盐(代号SM1056),熔点：129～131℃；
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:5.41(s,2H),4.81(d,J=2.7Hz,2H),3.96(m,2H),3.60(m,6H),1.45(s,6H),0.95(d,J=6.3Hz,6H),0.90(d,J=7.2Hz,6H).
元素分析(马来酸盐，C39H61NO14)：
计算值：C 63.40H 8.73N 2.06
实测值：C 63.79H 8.40N 1.81
实施例11(方法D)
β－羟基青蒿素的二缩乙二醇醚的制备见文献(张建新等，药学学报,2006,41:65-70)，所得油状物与对甲苯磺酰氯反应制得它的对甲苯磺酸酯。再与甲胺反应，得到淡黄色油状物(化合物7，Y=C2H4(OC2H4)2，R=CH3)。
上述化合物7(240mg)和β－羟基蒿丙醚的对甲苯磺酸酯(化合物11，Z=C3H6,590mg)作为原料，反应条件和和处理方法同实施例10。得到浅黄色油状物(代号SM 1055)160mg，收率35%。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ:5.41(s,1H),5.36(s,1H),4.82(d,J=3.6Hz,1H),4.76(d,J=3.6Hz,1H),3.90(m,2H),3.61(m,9H),1.43(s,6H),0.94(d,J=6.0Hz,6H),0.92(d,J=6.0Hz,3H),0.89(d,J=4.8Hz,3H)
质谱分析(C40H67NO12)：m/z 755(M+1)+
实施例12(方法C)
β－羟基青蒿素的二缩乙二醇醚的制备见文献(张建新等，药学学报,2006,41:65-70)，所得油状物与对甲苯磺酰氯反应制得它的对甲苯磺酸酯。再与氨水反应，得到淡黄色油状物(化合物7，Y=C2H4(OC2H4)2，R=H)。
上述化合物7(170mg)和青蒿琥酯(化合物8，Z＝OC(CH2)2CO，157mg)作为原料，反应条件和和处理方法同实施例5，得到油状物130mg，放置后成无定形固体(代号SM1051)，收率41%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:5.77(d,J=9.6Hz,1H),5.43(s,1H),5.42(s,1H),4.83(d,J=3.6Hz,1H),3.93(m,1H),3.61(m,7H),3.54(m,2H),3.44(m,2H),2.78(m,2H),2.72(m,2H),1.42(s,6H),0.95(m,6H),0.91(d,J=7.2Hz,3H),0.85(d,J=7.2Hz,3H)
质谱分析(C40H63NO14)：m/z 782(M+)
实施例13、青蒿素衍生物对体外培养的各种肿瘤细胞的抑制作用
13.1实验材料
DMEM-F12培养液购自Hyclone公司，D-Hanks液购自Sigma公司，胎牛血清购自Gibco公司。人脐静脉内皮细胞(HUVEC)以及人肿瘤细胞株：人乳腺癌(MCF-7和T-47D)、卵巢癌(SKOV-3)、子宫内膜癌(RL95-2)、胃癌(MKN-45)、结肠癌(HCT-116)、肝癌(H-22)、***(Hella)、肺癌(A549)、***癌(PC-3和DU-145)细胞株(购于拜力生物科技有限公司)；2-甲氧基***(2-ME)购自美国Sigma公司，纯度99%；青蒿琥酯由上海药物研究所提供，纯度99%；待测物均在实验前以DMSO溶解后备用。.
13.2实验方法
将各待测细胞株培养于含10%胎牛血清的DMEM-F12培养液中，在37℃，5%CO2培养箱中进行培养，隔3-5天换液一次进行常规培养，至细胞长满，分别加入2-Me(2-甲氧基***)、青蒿琥酯、及青蒿素衍生物0.01-100μmol/L(终浓度)，继续培养48小时后，每孔加入CCK-8(细胞计数试剂盒)，继续培养1.5小时，于450nm波长检测其吸光度值(OD490)。计算抑制率，抑制率(%)=(对照组OD490-实验组OD490)/对照组OD490×100%，以抑制率-浓度作图，通过回归方程计算IC50(半数抑制浓度)值及95%可信区间。以IC50值大小表示待测样品对细胞生长的抑制作用。
13.3实验结果
IC50结果见表1，结果显示，所测定的青蒿素系列衍生物，对各种肿瘤细胞生长均显示出不同程度的抑制作用。青蒿素系列衍生物对受试肿瘤细胞抑制率强于青蒿琥酯。表明青蒿素系列衍生物可抑制多种肿瘤细胞的生长。其中，部分化合物对脐静脉内皮HUVEC有抑制作用，表明青蒿素系列衍生物对肿瘤的生长抑制作用可能与抑制新生血管内皮细胞有关。
实施例14、青蒿素新型衍生物对实验性肿瘤的抑制作用
14.1实验材料
DMEM-F12培养液购自Hyclone公司，D-Hanks液购自Sigma公司，胎牛血清购自Gibco公司。人肿瘤细胞株：卵巢癌(SKOV-3)、子宫内膜癌(RL95-2)细胞株(购于拜力生物科技有限公司)；SPF级ICR小鼠和封闭群SPF级免疫缺陷型BALB/c-nu小鼠购自上海西普尔—必凯动物有限公司；青蒿琥酯和青蒿素衍生物SM1050，SM1051,SM1052，纯度99%，以60%丙二醇溶解后备用；
14.2实验方法
ICR小鼠30只，18-22g,分为3组，每组10只，雌雄各半，适应性饲养3天。分别单次腹腔注射给与青蒿素衍生物SM1050、SM1051和SM1052100mg/kg，观察给药过程中及给药后15天内小鼠的毒性反应，死亡动物即进行解剖，检查内脏。记录动物的死亡数。
BALB/c-nu小鼠60只，18-22g，适应性饲养1周。细胞培养至对数生长期，收集细胞，悬浮于0.2ml生理盐水中,制备成细胞悬液。每只裸鼠于腋下分别皮下注射人子宫内膜癌细胞(RL95-2)或卵巢癌细胞(SKOV-3)悬液0.2mL，每只裸鼠注射细胞数量无显著性差异(约8×106个/mL)，每天观察肿瘤生长情况，1周2次测量体积，待肿瘤生长至对数生长前期时(连续3个肿瘤体积测量值增长)，取肿瘤生长良好的裸鼠进行实验。按照瘤体积大小随机分组。接种内膜癌细胞的裸鼠分为5组，分别为对照组、SM1051低、高剂量组和SM1052低、高剂量组。接种卵巢癌细胞的裸鼠分为3组，分别为对照组、SM1050低和高剂量组。对照组腹腔注射等量溶剂，青蒿素衍生物SM1050，SM1051,SM1052低、高剂量组分别腹腔注射给予SM1050、SM1051、SM1052低、高剂量为2.5、10mg/kg，每周给药3次，连续4周。给药后即观察动物各方面反应情况，记录动物状态和体重的变化。同时，每周3次用游标卡尺测量瘤长轴、短轴，计算瘤体积，记录瘤生长情况。末次给药后24小时，测量瘤体积大小，断头法处死动物，小心剪下瘤组织，称重，计算瘤生长抑制率。
(1)瘤体积V=长轴×短轴2/2
(2)瘤体积增长率%=(给药后体积－给药前体积)/给药前体积×100
(3)瘤平均体积生长抑制率%=(给药组给药后平均体积－空白组
平均体积)/空白组平均体积×100
(4)平均瘤重抑制率%=(给药组平均瘤重-空白组平均瘤重)/空白
组平均瘤重×100
14.3数据统计：
给药前、后瘤体积和瘤重的变化结果以
表示。
14.4实验结果
14.4.1青蒿素衍生物的急性毒性
单次腹腔注射给与ICR小鼠青蒿素衍生物SM1050、SM1051和SM1052100mg/kg后，在15天的观察期未见动物死亡。给药后第15天将小鼠处死，解剖，肉眼检查内脏未见明显病变。表明腹腔注射青蒿素衍生物的急性毒性>100mg/kg。
14.4.2青蒿素衍生物对荷瘤裸鼠一般状况的影响
与溶剂对照组裸鼠相比，BALB/c-nu荷瘤裸鼠每周3次腹腔注射给予青蒿素衍生物SM1050、SM1051和SM1052低和高剂量(2.5mg/kg和10mg/kg)连续4周后，体重变化未见明显差异(P>0.05)；大体解剖结果显示，各主要脏器未见明显异常，表明腹腔注射青蒿素衍生物在此剂量下对裸鼠的生长无明显影响。
14.4.3青蒿素衍生物对裸鼠子宫内膜癌(RL95-2)生长的抑制作用
与溶剂对照组相比，荷瘤(RL95-2)BALB/c-nu小鼠每周3次腹腔注射给予青蒿素衍生物SM1051和SM1052低和高剂量(2.5和10mg/kg)连续4周后，肿瘤的生长速度减慢，瘤体积和瘤重减轻。其中，给予SM10512.5mg/kg时，平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达12.76%和9.09%；给予SM105210mg/kg时，平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达7.18%和57.30%；表明SM1052在高剂量(10mg/kg)时可抑制内膜癌肿瘤(RL95-2)的生长。见表2。
与溶剂对照组相比，荷瘤(RL95-2)裸鼠每周3次腹腔注射给予青蒿素衍生物SM10522.5mg/kg和10mg/kg、连续4周后，肿瘤的生长速度减慢，瘤体积和瘤重减轻。其中，给予SM10522.5mg/kg时，平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达41.39%和37.85%；给予SM105210mg/kg时，平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达54.81%和63.64%；见表2。
结果表明SM1052在>2.5mg/kg时可抑制内膜癌肿瘤(RL95-2)的生长，呈量效依赖性。
实施例15.青蒿素衍生物对裸鼠卵巢癌(SKOV-3)生长的抑制作用
与溶剂对照组相比，荷瘤(SKOV-3)裸鼠每周3次腹腔注射给予青蒿素衍生物SM10502.5mg/kg和10mg/kg、连续4周后，肿瘤的生长速度减慢，瘤体积和瘤重减轻。给予SM10502.5mg/kg时，平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达46.80%和50.36%；给予SM105010mg/kg时，平均瘤生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达52.87%和30.60%；见表3。
结果表明青蒿素衍生物SM1050在>2.5mg/kg时可抑制内膜癌肿瘤(RL95-2)的生长。
表1、青蒿素衍生物对各类细胞生长的影响IC50(μmol/L)(n=3)
括号“()”内数值表示95%置信区间；“/”表示IC50>100μmol/L
续表1、青蒿素衍生物对各类细胞生长的影响IC50(μmol/l)(n=3)
括号“()”内数值表示95%置信区间；“/”表示IC50>100μmol/L
表2.青蒿素衍生物对裸鼠子宫内膜癌(RL95-2)生长的抑制作用
表3.青蒿素衍生物对裸鼠卵巢癌(SKOV-3)生长的抑制作用
Claims (7)
1.下式(1)所示的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐：
(1)
其中，
X为NR、NR(CH2)nNR或
；其中，R为H或C1－4烷基；
Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；
Z为(CH2)m、(CH2)n(OCH2CH2)m、OC(CH2)nCO或COAr；其中，Ar为苯基、萘基或杂环基；
其中，n为2～8的整数；m为1～11的整数；
所述杂环基为5～6元，且含有1～2个选自N、O和S中的杂原子。
2.根据权利要求1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐，其中，
X为NR、NR(CH2)nNR或
，其中R为H、CH3或C2H5，n为2～6的整数；
Y为CH2CH2、CH2CH2CH2、(CH2)4、(CH2)8、CH2CH2OCH2CH2或CH2CH2(OCH2CH2)2；
Z为CH2CH2、CH2CH2CH2、(CH2)4、(CH2)8、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2(OCH2CH2)2、OC(CH2)2CO或COC6H4。
3.根据权利要求1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐，其中所述青蒿素二聚体及其可药用盐为以下化合物及其可药用盐：
4.一种含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐的制备方法，其中所述方法为：
方法A：当X为NR；Y与Z同时为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m时，
将化合物2与氨或伯胺类化合物RNH2在溶剂中加热反应，得到对称结构的二聚化合物3；
或者
方法B：当X为NR(CH2)nNR或
；Y和Z同时为(CH2)m时，
化合物4在碱性条件下与二胺类化合物RHN(CH2)nNHR或哌嗪缩合，生成化合物5或6；
或者
方法C：当X为NR；Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；Z为OC(CH2)nCO或COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物8用酰亚胺活化后与含有伯胺基或仲胺基的青蒿素醚化合物7缩合生成酰胺类化合物9；
或者
方法D：当X为NR；Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；Z为(CH2)m时，将含有伯胺基或仲胺基的青蒿素醚化合物7与化合物10或化合物11在碱性条件下缩合，生成胺类化合物12；
或者
方法E：当X为NR(CH2)nNR或
；Y为(CH2)m或(CH2)n(OCH2CH2)m；Z为OC(CH2)nCO或COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物8用酰亚胺活化后与化合物13或14缩合生成酰胺类化合物15或16；
其中，Ar、R、m、n、
、
和
的定义如权利要求1所定义。
5.一种具有抗癌作用的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐以及药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的应用。
7.权利要求1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐在制备治疗子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌和/或胃癌的药物中的应用。
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