CN106588920B - 1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1,3‑二氮杂环并[1,2‑a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用，属于药物化学技术领域。该化合物结构如式（Ⅰ）所示：式（Ⅰ）中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；R1~R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；n为1或2或3。本发明通过体外人源肿瘤细胞株活性筛选研究表明，本发明的化合物对五种常见的肿瘤细胞株：HCT116、A549、HT29、SGC7901和HepG2，均具有很强的抗肿瘤活性，本发明的多数化合物的抗肿瘤活性优于阳性对照药物顺铂。本发明在制备抗肿瘤药物方面有广阔的运用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法，和作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
随着社会的发展，环境污染及食品问题日益严重，癌症已经成为危害人类健康的首要疾病。寻求一种有效、低毒且容易制备的抗癌药物已经成为各国药物研发的重点。其中广泛运用的细胞毒类抗癌药主要有金属铂类络合物、烷化剂类、抗生素类和调节免疫功能类等。
结肠-直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前居恶性肿瘤发病率第4位。近年来，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势，此趋势在大中城市较明显。在西方国家中同样是最常见的肿瘤之一。
而结肠-直肠癌通常对目前可采用的化学疗法不太敏感或难于治疗，对于此类癌症唯一有效的试剂是5-氟尿嘧啶。对基于5-氟尿嘧啶的综合化学疗法无效时，目前没有其它的代替治疗手段。因此，对此类癌症具有较好疗效的新药物对于减轻患者的病痛具有重要的现实意义。
喹啉是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，比如奎宁、氯喹、喜树碱等。随着合成化学的发展，大量喹啉类衍生物被合成出来，而且它们具有广泛的生物活性，例如：抗疟疾、抗菌、抗炎症、抗肿瘤、抗糖尿病、抗高血压、抗HIV等。国内外已有许多喹啉类化合物的专利报道。
WO2013000269(周文强)公开了一种喜树碱衍生物具有抗肺癌、抗结肠癌活性。
CN201610480497.0(黄世亮)公开了一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201610399172.X(汤东凤)公开了一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用。
CN201610077368.7(周有俊)公开了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法。
US9493419(Johnny Cheuk-on Tang)公开了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类化合物。
US4826850(Masatoshi Yamato)公开了一类喹啉类抗肿瘤药物。
US5112817(Nobuyuki Fukazawa)公开了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法，和作为抗肿瘤药物的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物，该化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
其中，式(Ⅰ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；
R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；
n为1或2或3。
本发明还提供上述1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
用式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物在溶剂中，在碱性条件或无机盐存在条件下加热，进行亲核取代及缩合反应至TLC检测反应完全后，纯化，即得到式(Ⅰ)所示的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物；
在式(Ⅱ)中，R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基；
在式(Ⅲ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；n为1或2或3。
进一步，优选的是，所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂。
进一步，优选的是，所述的碱为哌啶、三乙胺和氧化钙中的一种或几种的混合物，碱与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：0.5～2；所述的无机盐为氯化钙，无机盐与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：0.5～2。
进一步，优选的是，加热温度为40～110℃。
进一步，优选的是，反应时间为0.5～24小时。
进一步，优选的是，式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：1-3。
本发明还提供上述1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明利用简单易得的原料如式(Ⅱ)所示结构与如式(Ⅲ)所示结构出发，通过一步反应得到具有抗肿瘤活性的目标化合物(Ⅰ)。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该发明实现了简洁、高效平行合成1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物库，而且真正实现了分子多样性。
所发明化合物具有对人结-直肠癌(HCT116)、人肺癌(A549)，人结肠癌(HT29)，人胃癌(SGC7901)，人肝癌(HepG2)较好的抗肿瘤活性。实验研究表明，化合物2，17～28对HCT116细胞株的IC50(μg/mL)分别为4.75，4.06,6.35,5.00,4.48,5.06,5.32,6.38,7.70,8.44,5.65,8.53,8.72，均小于顺铂的IC50(μg/mL)＝8.74，且都小于10μg/mL，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。化合物17和化合物21对HCT116(人结-直肠癌)，A549(肺癌)，HT29(结肠癌)，SGC7901(胃癌)，HepG2(肝癌)细胞株都表现出优越的抗癌活性，IC50值远小于阳性对照药物顺铂的IC50值，且都小于10μg/mL。
附图说明
图1为化合物49的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂、仪器等未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
本发明原料可通过本领域的公知的方法来制备或通过市售产品获得。
以下进一步解释本发明的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物合成的一般方法，但本发明1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法不局限于此。
合成本发明的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物方法如下：
用式(Ⅱ)结构的2-氟苯甲醛类化合物与式(Ⅲ)结构的杂环烯酮缩胺类化合物在溶剂中，碱性条件或无机盐存在条件下加热。TLC检测反应完全后，纯化后，得纯净的式(Ⅰ)目标产物，具体反应式如下：
在式(Ⅱ)中，R1～R4为卤素原子、氢原子、烷基、三氟甲基、硝基或哌啶基。
在式(Ⅲ)中，Ar指苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基或噻吩基；n为1或2或3。
反应后纯化方式通常为过滤，用少量溶剂洗涤，取固体加有机溶剂和碱水萃取，然后取有机相浓缩后重结晶得到产品，但本发明纯化方法不限于此。
反应中，溶剂不作具体规定，常为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂；碱不作具体规定，常为哌啶、三乙胺和氧化钙中的一种或几种；无机盐为氯化钙；反应温度不作具体规定，常为40～110℃；反应时间不作具体规定，常为0.5～24小时。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热，产物重结晶或洗涤或萃取用溶剂不作具体规定，萃取溶剂常为氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种与碳酸氢钠或碳酸钠水溶液，重结晶或洗涤溶剂常为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂、三氯甲烷和石油醚的混合溶剂。
反应中，对于1毫摩尔的式(Ⅲ)化合物，式(Ⅱ)化合物用量为1～3毫摩尔。反应的收率一般在90～98％。
式(Ⅱ)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备，大多数是可商购的。
式(Ⅲ)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备。
本发明从易得原料式(Ⅱ)所示2-氟苯甲醛类化合物和式(Ⅲ)所示杂环烯酮缩胺类化合物出发，通过一锅法合成一系列新的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物(Ⅰ)。
对本发明的化合物进行人类肿瘤细胞株实验：HCT116(人结直肠癌)，A549(肺癌)，HT29(结肠癌)，SGC7901(胃癌)，HepG2(肝癌)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mossman，T.J.Immunol.Methods 1983，65，55“细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”。Green，L.M.J.Immunol.Methods1984，70，257“细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”)。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤、特别是肺癌和结直肠癌有明显的活性。
本发明化合物的日给药剂量为0.01mg-10mg/kg。优选的日给药剂量为约0.2mg至2mg/kg体重，对于体重约70kg的患者来说，采用在24小时内单次剂量给药约14mg至约140mg的活性物质。该剂量范围可进行调整以获得更好的治疗效果。本发明的活性化合物可通过口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药等方式给药。
本发明的化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协同增加所述化合物的抗肿瘤效果。本发明的化合物可分别与不同抗癌药物，如：顺铂、沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、紫杉酚、长春新碱、羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康组合给药(组合给药比例1：10～10：1)。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种发明的化合物与可药用的混合物。
口服组合物包含适用于口服给药的胶囊、片剂、丸剂、悬浮液或糖浆。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中的制备方案仅为优选方案，但本发明并不局限于优选制备方案。
第一部分 合成实施例
实施例1：合成4-(4-氟苯甲酰基)-7-硝基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物1)
在25毫升圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮(1毫摩尔)和2-氟-5-硝基苯甲醛(3毫摩尔)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)和哌啶(1毫摩尔)磁力搅拌下加热至65℃下，反应2小时。过滤后用石油醚/二氯甲烷＝10:1的混合溶剂洗涤沉淀，得黄色絮状固体。取黄色固体，加入三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取后取有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，收集三氯甲烷以无水硫酸钠干燥，蒸除部分溶剂后加入石油醚重结晶，过滤后干燥得黄色固体产品4-(4-氟苯甲酰基)-7-硝基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物1)，产率94％。熔点：229～230℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 300仪):δ＝3.88–3.95(m，2H，CH2N)，4.01–4.08(m，2H，NCH2)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.35(t，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.80(s，1H，CH)，7.97–8.02(m，2H，ArH)，8.24–8.28(m，1H，ArH)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 300仪):δ＝45.5，53.5，112.4，115.8(d，J＝21.8Hz)，119.1，124.9，127.2 129.4，132.4，132.6(d，J＝9.8Hz)，136.2，139.5，143.9，152.8，165.4(d，J＝251.3Hz)，190.9。
高分辨质谱C18H13FN3O3[M+H]+,理论值338.0935；实测值,338.0935。
实施例2：合成5-(4-氯苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物2)
在25毫升圆底烧瓶中加入1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮(1毫摩尔，0.44克)和2,3,5,6-四氟苯甲醛(3毫摩尔，0.44克)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)作为溶剂，加入催化剂哌啶(0.5毫摩尔)和无水氯化钙(0.5毫摩尔)在磁力搅拌下加热至110℃，反应12小时。过滤后用石油醚/乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂洗涤沉淀，之后取沉淀，加入乙酸乙酯溶解后以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，取有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤。收集乙酸乙酯后用无水硫酸钠干燥，将部分溶剂蒸除后加入适量石油醚至有沉淀生成，过滤取固体干燥后得黄色产品5-(4-氯苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物2)，产率95％。熔点：199～199.5℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜+高氯酸，Bruker AM 600仪):δ＝2.16(m，2H，CH2)，3.54(m，2H，CH2N)，4.67(m，2H，NCH2)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，8.26–8.31(m，1H，A rH)，8.48(s，1H，CH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜+高氯酸，Bruker AM 600仪):δ＝18.3，39.1，50.8(d，J＝19.5Hz)，112.7(m)，113.6(d，J＝16.5Hz)，124.8，125.1，129.6，132.7，134.9，135.1，140.3，143.5(d，J＝6.3Hz)，145.6，146.8，150.7，190.9。
核磁共振氟谱(氘代二甲亚砜+高氯酸，Bruker AM 600仪):δ＝-145.3(m)，-138.3(m)，-115.8。
高分辨质谱C19H13ClF3N2O[M+H]+,理论值377.0663；实测值,377.0665。
实施例3：合成5-(4-氯苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物3)
在25毫升圆底烧瓶中加入1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮(1毫摩尔)和2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(2毫摩尔)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)作为溶剂，加入催化剂哌啶(0.5毫摩尔)，和无水氯化钙(0.5毫摩尔)在磁力搅拌下加热至75℃，反应6小时。过滤后用少量石油醚/氯仿＝10:2的混合溶剂洗涤沉淀，之后取沉淀以二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层。之后收集三氯甲烷以无水硫酸钠干燥，将部分溶剂蒸除后加入适量环己烷至有沉淀生成，过滤取固体干燥后得黄色产品5-(4-氯苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物3)，产率96％。熔点：181～182℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 300仪):δ＝1.85–1.88(m，2H，CH2)，3.22–3.26(m，2H，CH2N)，3.89–3.92(m，2H，NCH2)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.51(s，1H，CH)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.87–7.90(m，3H，ArH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 300仪):δ＝19.5，43.0，43.9，112.1，119.5，121.0(d，J＝33.0Hz)，124.3(d，J＝270.0Hz)，125.8，127.0，128.8，130.4，130.8，134.9，136.2，138.2，143.4，146.8，193.2。
高分辨质谱C20H15ClF3N2O[M+H]+,理论值391.0820；实测值,391.0816。
实施例4：合成4-(4-氯苯甲酰基)7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物4)
用1-(4-氯苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，用乙醇替代实施例1中的1,4-二氧六环作为反应溶剂，在40℃下反应12小时，可得到黄色固体4-(4-氯苯甲酰基)7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物4)，产率98％。熔点：273～278℃。
高分辨质谱C18H13ClN3O3[M+H]+,理论值354.0640；实测值,354.0638。
实施例5：合成4-(4-溴苯甲酰基)(7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物5)
用1-(4-溴苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，用三乙胺(0.75毫摩尔)替代实施例1中的哌啶，进行反应可得到黄色固体4-(4-溴苯甲酰基)(7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物5)，产率97％。熔点：282～283℃。
高分辨质谱C18H13BrN3O3[M+H]+,理论值398.0135；实测值,398.0137。
实施例6：合成4-苯甲酰基-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物6)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，并加入无水氯化钙(0.5毫摩尔)，反应30分钟，可得到黄色固体4-苯甲酰基-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物6)，产率97％。熔点：285～286℃。
高分辨质谱C18H14N3O3[M+H]+,理论值320.1030；实测值,320.1029。
实施例7：合成4-对甲苯甲酰基-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物7)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，并加入氧化钙(0.5毫摩尔)，进行反应可得到黄色固体4-对甲苯甲酰基-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物7)，产率95％。熔点：283～284℃。
高分辨质谱C19H16N3O3[M+H]+,理论值334.1186；实测值,334.1186。
实施例8：合成4-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物8)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，并用乙醇和水的混合溶剂替代实施例1中的1,4-二氧六环作为溶剂，反应24小时，可得到黄色固体4-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物8)，产率93％。熔点：260～261℃。
高分辨质谱C19H16N3O4[M+H]+,理论值350.1135；实测值,350.1132。
实施例9：合成4-(2-噻吩甲酰基)-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物9)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，并用水替代实施例1中的1,4-二氧六环作为溶剂，反应24小时，可得到橙色固体4-(2-噻吩甲酰基)-7-硝基-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物9)，产率90％。熔点：274～275℃。
高分辨质谱C16H12N3O3S[M+H]+,理论值326.0594；实测值,326.0595。
实施例10：合成5-(4-氟苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物10)
用1-(4-氟苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，用乙醇、1,4-二氧六环及甲苯的混合溶剂替代实施例1中的1,4-二氧六环作为溶剂，进行反应可得到黄色固体5-(4-氟苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物10)，产率94％。熔点：225–226℃。
高分辨质谱C19H15FN3O3[M+H]+,理论值352.1092；实测值,352.1088。
实施例11：合成5-(4-氯苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物11)
用1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-(4-氯苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物11)，产率96％。熔点：272～273℃。
高分辨质谱C19H15ClN3O3[M+H]+,理论值368.0796；实测值368.0795。
实施例12：合成5-(4-溴苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物12)
用1-(4-溴苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-(4-溴苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物12)，产率95％。熔点：264～265℃。
高分辨质谱C19H15BrN3O3[M+H]+,理论值412.0291；实测值,412.0291。
实施例13：合成5-苯甲酰基-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物13)
用1-苯基-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-苯甲酰基-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物13)，产率96％。熔点：285～286℃。
高分辨质谱C19H16N3O3[M+H]+,理论值334.1186；实测值,334.1186。
实施例14：合成5-对甲苯甲酰基-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物14)
用2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-对甲苯甲酰基-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物14)，产率92％。熔点：281～282℃。
高分辨质谱C20H18N3O3[M+H]+,理论值348.1343；实测值,348.1341。
实施例15：合成5-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物15)
用1-(4-甲氧基苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物15)，产率91％。熔点：221～222℃。
高分辨质谱C20H18N3O4[M+H]+,理论值364.1292；实测值,364.1293。
实施例16：合成5-(2-噻吩甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物16)
用2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙黄色固体5-(2-噻吩甲酰基)-8-硝基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物16)，产率91％。熔点：274～275℃。
高分辨质谱C17H14N3O3S[M+H]+,理论值340.0750；实测值,340.0752。
实施例17：合成6-(4-氯苯甲酰基)-9-硝基-1,2,3,4-四氢-[1,3]二氮杂卓并[1,2-a]喹啉(化合物17)
用1-(4-氯苯基)-2-(1,3-二氮杂环庚烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体6-(4-氯苯甲酰基)-9-硝基-1,2,3,4-四氢-[1,3]二氮杂卓并[1,2-a]喹啉(化合物17)，产率93％。熔点：232～233℃。
高分辨质谱C20H17ClN3O3[M+H]+,理论值382.0953；实测值,382.0952。
实施例18：合成6-对甲苯甲酰基-9-硝基-1,2,3,4-四氢-[1,3]二氮杂卓并[1,2-a]喹啉(化合物18)
用2-(1,3-二氮杂环庚烷-2-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例1中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体6-对甲苯甲酰基-9-硝基-1,2,3,4-四氢-[1,3]二氮杂卓并[1,2-a]喹啉(化合物18)，产率92％。熔点：238～239℃。
高分辨质谱C21H20N3O3[M+H]+,理论值362.1499；实测值,362.1500。
实施例19：合成4-(4-氟苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物19)
在25毫升圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮(1毫摩尔)和2,3,4,5,6-五氟苯甲醛(2毫摩尔)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)和哌啶(1.5毫摩尔)，以及无水CaCl2(1.2毫摩尔)，磁力搅拌下加热至101℃回流，反应8小时。取反应后下层深红色油状物，加入三氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液，萃取后取有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，收集三氯甲烷以无水硫酸钠干燥，蒸除部分溶剂后加入石油醚重结晶，过滤后干燥得红色固体产品4-(4-氟苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物19)，产率92％。熔点：170～171℃。
高分辨质谱C23H20F4N3O[M+H]+,理论值430.1537；实测值,430.1533。
实施例20：合成4-(4-氯苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物20)
用1-(4-氯苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例19中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，用甲苯替代实施例19中的1,4-二氧六环作为溶剂，在110℃反应6小时，可得到红色固体4-(4-氯苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物20)，产率93％。熔点：160～161℃。
高分辨质谱C23H20ClF3N3O[M+H]+,理论值446.1242；实测值,446.1239。
实施例21：合成4-(4-溴苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物21)
用1-(4-溴苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例19中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮，以CaO替代实施例19中的CaCl2，进行反应可得到橙色固体4-(4-溴苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物21)，产率92％。熔点：181～182℃。
高分辨质谱C23H20BrF3N3O[M+H]+,理论值490.0735；实测值,490.0737。
实施例22：合成4-苯甲酰基-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物22)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮代替实施例19中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙红色固体4-苯甲酰基-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物22)，产率93％。熔点：186～187℃。
高分辨质谱C23H21F3N3O[M+H]+,理论值412.1631实测值,412.1633。
实施例23：合成4-对甲苯甲酰基-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物23)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例19中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-对甲苯甲酰基-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物23)，产率92％。熔点：136～137℃。
高分辨质谱C24H23F3N3O[M+H]+,理论值426.1788；实测值,326.1789。
实施例24：合成4-(4-甲氧基苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物24)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮代替实施例19中的1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙红色固体4-(4-甲氧基苯甲酰基)-6,7,9-三氟-8-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物24)，产率91％。熔点：167～168℃。
高分辨质谱C24H23F3N3O2[M+H]+,理论值442.1737；实测值,442.1737。
实施例25：合成5-(4-氟苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物25)
用1-(4-氟苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮，并用甲醇替代实施例2中的1,4-二氧六环作为溶剂，在50℃下反应8小时，可得到黄色固体5-(4-氟苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物25)，产率92％。熔点：179℃。
高分辨质谱C19H13F4N2O[M+H]+,理论值361.0959；实测值,361.0959。
实施例26：合成5-(4-溴苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物26)
用1-(4-溴苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮，并用丙酮替代实施例2中的1,4-二氧六环作为溶剂，在40℃下反应24小时，反应可得到黄色固体5-(4-溴苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物26)，产率95％。熔点：193～194℃。
高分辨质谱C19H13BrF3N2O[M+H]+,理论值421.0158；实测值,421.1059。
实施例27：合成5-苯甲酰基-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物27)
用1-苯基-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮，并用丙酮替代实施例2中的1,4-二氧六环作为溶剂，在40℃下反应24小时，进行反应可得到黄色固体5-苯甲酰基-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物27)，产率94％。熔点：191～192℃。
高分辨质谱C19H14F3N2O[M+H]+,理论值343.1053；实测值,343.1054。
实施例28：合成5-对甲苯甲酰基-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物28)
用2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮，并用N,N-二甲基甲酰胺替代实施例2中的1,4-二氧六环作为溶剂，进行反应可得到黄色固体5-对甲苯甲酰基-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物28)，产率92％。熔点：196～197℃。
高分辨质谱C20H16F3N2O[M+H]+,理论值357.1209；实测值,357.1208。
实施例29：合成5-(4-甲氧基苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物29)
用1-(4-甲氧基苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-(4-甲氧基苯甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物29)，产率90％。熔点：174～175℃。
高分辨质谱C20H16F3N2O2[M+H]+,理论值373.1158；实测值,373.1158。
实施例30：合成5-(2-噻吩甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物30)
用2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体5-(2-噻吩甲酰基)-7,8,10-三氟-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物30)，产率91％。熔点：178～179℃。
高分辨质谱C17H12F3N2OS[M+H]+,理论值349.0617；实测值,349.0618。
实施例31：合成4-(4-氟苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物31)
用1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到红色固体4-(4-氟苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物31)，产率93％。熔点：178～179℃。
高分辨质谱C18H11F4N2O[M+H]+,理论值347.0802；实测值,347.0801。
实施例32：合成4-(4-氯苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物32)
用1-(4-氯苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到红色固体4-(4-氯苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物32)，产率95％。熔点：176～177℃。
高分辨质谱C18H11ClF3N2O[M+H]+,理论值363.0507；实测值,363.0503。
实施例33：合成4-(4-溴苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物33)
用1-(4-溴苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙色固体4-(4-溴苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物33)，产率94％。熔点：203～204℃。
高分辨质谱C18H12BrF3N2O[M+H]+,理论值407.0001；实测值,407.0000。
实施例34：合成4-苯甲酰基-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物34)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙色固体4-苯甲酰基-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物34)，产率94％。熔点：195～196℃。
高分辨质谱C18H12F3N2O[M+H]+,理论值329.0896；实测值,329.0894。
实施例35：合成4-对甲苯甲酰基-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物35)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙红色固体4-对甲苯甲酰基-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物35)，产率92％。熔点：185～186℃。
高分辨质谱C19H14F3N2O[M+H]+,理论值343.1053；实测值,343.1050。
实施例36：合成4-(4-甲氧基苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物36)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙色固体4-(4-甲氧基苯甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物36)，产率93％。熔点：192～193℃。
高分辨质谱C19H14F3N2O2[M+H]+,理论值359.1002；实测值359.0999。
实施例37：合成4-(2-噻吩甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物37)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙色固体4-(2-噻吩甲酰基)-6,7,9-三氟-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物37)，产率92％。熔点：170～171℃。
高分辨质谱C16H10F3N2OS[M+H]+,理论值335.0460；实测值335.0464。
实施例38：合成5-(4-氟苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物38)
用1-(4-氟苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到浅黄色固体5-(4-氟苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物38)，产率94％。熔点：172～173℃。
高分辨质谱C20H15F4N2O[M+H]+,理论值3375.1115；实测值,375.1113。
实施例39：合成5-(4-溴苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物39)
用1-(4-溴苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到浅黄色固体5-(4-溴苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物39)，产率96％。熔点：195～196℃。
高分辨质谱C20H15BrF3N2O[M+H]+,理论值435.0314；实测值,435.0317。
实施例40：合成5-苯甲酰基-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物40)
用1-苯基-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到浅黄色固体5-苯甲酰基-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物40)，产率95％。熔点：187～188℃。
高分辨质谱C20H16F3N2O[M+H]+,理论值357.1209；实测值,357.1205。
实施例41：合成5-对甲苯甲酰基-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物41)
用2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到浅黄色固体5-对甲苯甲酰基-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物41)，产率94％。熔点：226～227℃。
高分辨质谱C21H18F3N2O[M+H]+,理论值371.1366；实测值,371.1363。
实施例42：合成5-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物42)
用1-(4-甲氧基苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到白色固体5-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物42)，产率93％。熔点：191～192℃。
高分辨质谱C21H18F3N2O2[M+H]+,理论值387.1315；实测值387.1317。
实施例43：合成5-(2-噻吩甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物43)
用2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替实施例2中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到白色固体5-(2-噻吩甲酰基)-8-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[1,2-a]喹啉(化合物43)，产率92％。熔点：209～210℃。
高分辨质谱C18H14F3N2OS[M+H]+,理论值363.0773；实测值,363.0777。
实施例44：合成4-(4-氟苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物44)
用1-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-(4-氟苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物44)，产率95％。熔点：194～195℃。
高分辨质谱C19H13F4N2O[M+H]+,理论值361.0959；实测值,361.0958。
实施例45：合成4-(4-氯苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物45)
用1-(4-氯苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-(4-氯苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物45)，产率97％。熔点：232～233℃。
高分辨质谱C19H13ClF3N2O[M+H]+,理论值377.0663；实测值377.0664。
实施例46：合成4-(4-溴苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物46)
用1-(4-溴苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-(4-溴苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物46)，产率97％。熔点：237～238℃。
高分辨质谱C19H13BrF3N2O[M+H]+,理论值421.0158；实测值421.0158。
实施例47：合成4-苯甲酰基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物47)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-苯甲酰基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物47)，产率95％。熔点：212～213℃。
高分辨质谱C19H14F3N2O[M+H]+,理论值343.1053；实测值,343.1050。
实施例48：合成4-对甲苯甲酰基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物48)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-对甲苯甲酰基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物48)，产率92％。熔点：249～250℃。
高分辨质谱C20H16F3N2O[M+H]+,理论值357.1209；实测值,357.1210。
实施例49：合成4-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物49)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到黄色固体4-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物49)，产率92％。熔点：228～229℃。其单晶结构如图1所示。
高分辨质谱C20H16F3N2O2[M+H]+,理论值373.1158；实测值,373.1160。
实施例50：合成4-(2-噻吩甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物50)
用2-(咪唑烷-2-亚基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到橙色固体4-(2-噻吩甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物50)，产率93％。熔点：208～209℃。
高分辨质谱C17H12F3N2OS[M+H]+,理论值349.0617；实测值349.0614。
实施例51：合成4-(2-氯苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物51)
用1-(2-氯苯基)-2-(咪唑烷-2-亚基)乙-1-酮代替实施例3中的1-(4-氯苯基)-2-(四氢嘧啶-2(1H)-亚基)乙-1-酮进行反应可得到红色固体4-(2-氯苯甲酰基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-咪唑并[1,2-a]喹啉(化合物51)，产率95％。熔点：223～224℃。
高分辨质谱C19H13ClF3N2O[M+H]+,理论值377.0665；实测值377.0665。
以上所合成的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物，结构如表1所示。
表1. 1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的结构式
第二部分 本发明化合物的抗肿瘤效果
应用例
对本发明的51个化合物进行针对三种人类肿瘤细胞株实验：HCT116(人结直肠癌)，A549(肺癌)，HT29(结肠癌)，SGC7901(胃癌)，HepG2(肝癌)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mossman，T.J.Immunol.Methods 1983，65，55“细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”。Green，L.M.J.Immunol.Methods 1984，70，257“细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”)，结果如表2所示。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤如人结-直肠癌(HCT116)、人肺癌(A549)，人结肠癌(HT29)，人胃癌(SGC7901)，人肝癌(HepG2)较好的抗肿瘤活性。其中，化合物2，17～28对人结-直肠癌(HCT116)细胞株的IC50(μg/mL)分别为4.75，4.06,6.35,5.00,4.48,5.06,5.32,6.38,7.70,8.44,5.65,8.53,8.72，均小于阳性对照药物顺铂的IC50(μg/mL)＝8.74，且都小于10μg/mL，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。化合物17和化合物21对HCT116(人结-直肠癌)，A549(肺癌)，HT29(结肠癌)，SGC7901(胃癌)，HepG2(肝癌)细胞株均都表现出优越的抗癌活性，IC50值均远小于阳性对照药物顺铂的IC50(μg/mL)值，且都小于10μg/mL。
根据表2中数据可看出，对于本发明涉及的式(Ⅰ)结构化合物，当式(Ⅰ)中的n为2和3的时候，IC50值明显小于n为1时，说明随着n的增大，抗癌活性随之增强。另外，当式(Ⅰ)中的Ar指为吸电子基团取代的苯基时，IC50值明显小于式(Ⅰ)中的Ar指为给电子基团取代的苯基。说明吸电子基团的取代，有利于活性的增强。实施例17中的化合物17，n＝2且Ar指为吸电子基团取代的苯基，对HCT116(人结-直肠癌)，A549(肺癌)，HT29(结肠癌)，SGC7901(胃癌)，HepG2(肝癌)细胞株都表现出优越的抗癌活性。IC50值远小于对照组顺铂。
表2本发明化合物对人体肿瘤细胞株的细胞毒素活性
注：表中IC50值单位为μg/mL；“—”表示未测。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
其中，式（Ⅰ）中，Ar指苯基或卤代苯基；
R1~R4为卤素原子、氢原子、硝基或哌啶基；
n为1或2或3。
2.权利要求1所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
用式（Ⅱ）结构的2-氟苯甲醛类化合物与式（Ⅲ）结构的杂环烯酮缩胺类化合物在溶剂中，在碱性条件或无机盐存在条件下加热，进行亲核取代及缩合反应至TLC检测反应完全后，纯化，即得到式（Ⅰ）所示的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物；
在式（Ⅱ）中，R1~R4为卤素原子、氢原子、硝基或哌啶基；
在式（Ⅲ）中，Ar指苯基或卤代苯基；n为1或2或3。
3.根据权利要求2所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为哌啶、三乙胺和氧化钙中的一种或几种的混合物，碱与式（Ⅲ）结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：0.5～2；所述的无机盐为氯化钙，无机盐与式（Ⅲ）结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：0.5～2。
5.根据权利要求2所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，加热温度为40~110℃。
6.根据权利要求2所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5~24小时。
7.根据权利要求2所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，式（Ⅱ）结构的2-氟苯甲醛类化合物与式（Ⅲ）结构的杂环烯酮缩胺类化合物的摩尔比为1：1~3。
8.权利要求1所述的1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
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