CN111961046B - 一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途；该化合物结构式为
Figure DDA0002629833360000011
当恩杂鲁胺和该类化合物共培养后，细胞活力都受到明显影响，提示这些化合物提高了***癌耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性。因此，可将该类化合物应用于制备提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂如恩杂鲁胺的敏感性的药物。

Description

一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途；尤其涉及一系列化合物及其在提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂如恩杂鲁胺的敏感性的用途。
背景技术
***癌(PCa)是一种严重威胁中老年男性生命健康的泌尿生殖***肿瘤，其发病率在男性肿瘤中高居第二，仅次于肺癌。通常***癌患者为65岁及以上男性，除高龄因素外，基因突变以及环境因素也可能引发***癌，但其确切原因仍尚未明确。在我国，随着人口老龄化、生活方式改变、男性平均寿命延长以及医学诊断技术的提高，***癌发病率和检出率呈显著上升趋势，每年PCa新增病例和死亡病例数量庞大。
大多数PCa患者在初次诊断时，肿瘤组织以管腔细胞为主，具有典型的腺癌(adenocarcinoma)特征，因此称为***腺癌(adenocarcinoma of ADPC)。ADPC表达KRT8和KRT18等管腔细胞标志物，并且高度依赖于雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路。雄激素受体(AR)主要由雄激素激活，主要包括睾酮等类固醇荷尔蒙。该受体在促进***癌细胞异常增长中起着重要作用，即使在雄激素耐受性***癌(CRPC)中，AR和AR信号轴也是重要治疗靶点。临床上主要采用雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therapy,ADT)治疗***癌，通过用***释放激素激动剂来减少睾丸雄激素的产生和用抗雄激素药物预防AR的激活来阻断AR通路。大多数***癌患者最初对激素治疗有良好反应，但不幸的是几乎所有患者最终都会出现肿瘤复发，并且发展为致命的去势抵抗型***癌(CRPC)。复发后的患者通常会在24至48个月内发生转移，此时传统的内分泌治疗方案已无法有效控制肿瘤进展。
***癌治疗药物是通过阻止雄激素与AR配体结合区相结合，从而拮抗AR信号通路，以达到药物去势的效果。目前应用较为广泛的***治疗药物是雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺。该药是FDA于2012年批准的第二代非甾体抗雄激素药，主要通过以下途径发挥作用：竞争性以及雄激素与雄激素受体的结合、抑制雄激素受体的核移位、抑制雄激素受体与DNA发生作用同时无激动剂效应，从而改善CRPC患者(包括多西他赛化疗失败的患者)的总生存期和无病生存期。临床三期报告显示，恩杂鲁胺可使CPRC患者的生存期延长4.8个月，但部分患者会出现潮热、高血压等不良反应。临床上约20％-40％的PCa患者对恩杂鲁胺先天性耐药，而对于那些一开始对恩杂鲁胺敏感的患者，在长期治疗之后最后还是会出现二次耐药，从而不得不采用其他的姑息治疗法。因此，迫切需要寻找能够治疗***癌的新靶标和新药物。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途。本发明运用恩杂鲁胺诱导的PCa耐药的细胞株，添加化合物后，通过细胞增殖实验，观察化合物能否提高PCa耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一类具有如下结构式的化合物：
Figure GDA0003142406950000021
其中，R1和R2分别选自H，Br，Cl，F，I，D(氘)，1-8碳烷基(甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等),带O、N、S、Cl、F取代基的1-8碳烷基，芳香基，带取代基芳香基，带1-4个O,N,S取代基的杂环基，(CH2)-1-环烷基，烯烃-环烷基，环烯烃，烷基-环烯基，烯烃-环烯基，(CH2)O-6-(非芳族杂环)，(CH2)O-6-(杂芳基)，环烷基；
R3选自有取代基的芳族杂环，所述取代基包括带1-4个O、N、S取代基；以及选自：C(O)OH，OH，CH2 OH，(CH2)2OH，C(O)N(OH)H，P(O)(OH)2，P(O)(OH)H，S(O)(O)OH，S(O)(O)NH2，C(O)NHS(O)(O)H，C(O)NHS(O)(O)CH，C(O)NHS(O)(O)NH2，NHC(O)NHS(O)(O)CH，CO2Rz，且Rz选自1-8碳烷基，或带O、N、S、Cl、F取代基的1-8碳烷基；以及选自：以下有机物失去一个原子或一个原子团后剩余的部分形成的基团：阿特唑，噻唑烷二酮，恶唑烷二酮，5-氧代-1,2,4-恶二唑，5-氧代-1,2,4-噻二唑，5-硫代氧-1,2,4-噻二唑，异噻唑，异恶唑，二氟苯酚，四甲酸，四氢苯甲酸，环戊烷-1,3-二酮，方酸；以及选自：
Figure GDA0003142406950000022
C(O)N-(烷基)2，C(O)NH-(烷基)，C(O)NH-(环烷基)，C(O)NH-(烷基-环烷基)，C(O)NH-(杂烷基)，C(O)NH-(杂环基)，C(O)NH-(烷基-杂环基)和羧酸的生物等排体(bioisostere)取代基；
R4选自CH3，NRyRw，1-8碳烷基，带O、N、S、Cl、F取代基的1-8碳烷基，芳香基，带取代基芳香基，带1-4个O、N、S取代基的杂环基；其中，Ry和Rw分别选自1-8碳烷基或带O、N、S、Cl、F取代基的1-8碳烷基，或Ry和Rw成4-8环，环中含有0-3个O、N、S、Cl、F取代基；
X选自NH，O，NRx，S，CH2，CHRx，其中，Rx为1-12碳烷基，或带O、N、S、Cl、F取代基的1-12碳烷基，或是4-8单环或双环或并环，环中含有0-3个O、N、S、Cl、F卤素取代基。
作为本发明的一个实施方案，所述化合物中，
R1和R2分别选自H，Br，Cl，F，I，1-8碳烷基，带O、N、S、Cl、F取代基的1-8碳烷基，3-8碳环烷基；
R3选自C(O)OH，CO2Rz，C(O)N-(Rz)2，
Figure GDA0003142406950000031
Rz选自1-8碳烷基；
R4选自CH3，NRyRw，1-8碳烷基；其中，Ry和Rw分别选自1-8碳烷基，或Ry和Rw成4-8环，环中含有0-3个O、N、S、Cl、F取代基；
X选自NH，NRx，S，O，CH2，CHRx，其中，Rx为1-12碳烷基，或带O、N、S、Cl、F取代基的1-12碳烷基，或是4-8单环或双环或并环，环中含有0-3个O、N、S、Cl、F卤素取代基。
作为本发明的一个具体实施方案，所述化合物的结构式包括：
Figure GDA0003142406950000032
Figure GDA0003142406950000041
第二方面，本发明涉及一类本发明的化合物在制备提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物中的用途。
作为本发明的一个实施方案，所述雄激素受体拮抗剂包括恩杂鲁胺、阿比特龙。
作为本发明的一个实施方案，所述提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物中，所述化合物的有效浓度为1μM-5μM。
第三方面，本发明涉及一种提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物组合物，所述药物组合物以本发明的化合物为活性成分。
作为本发明的一个实施方案，所述药物组合物中化合物的总有效浓度为1μM-5μM。
作为本发明的一个实施方案，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
作为本发明的一个实施方案，所述本发明的化合物包括JT-21、JT-22、JT-38、JT-40、JT-43、JT-48、JT-49、JT-50、JT-60、JT-62、JT-65、JT-66、JT-67、JT-68、JT-69、JT-70、JT-71、JT-72。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明提供了一类具有结构式
Figure GDA0003142406950000051
的化合物；该化合物可用来提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂如恩杂鲁胺等的敏感性；
2)本发明提供了一种以本发明的化合物为活性成分的提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物组合物。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1中(a)为JT-21对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-21对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图2中(a)为JT-22对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-22对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图3中(a)为JT-38对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-38对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图4中(a)为JT-40对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-40对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图5中(a)为JT-43对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-43对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图6中(a)为JT-48对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-48对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图7中(a)为JT-49对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-49对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图8中(a)为JT-50对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-50对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图9中(a)为JT-60对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-60对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图10中(a)为JT-62对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-62对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图11中(a)为JT-65对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-65对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图12中(a)为JT-66对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-66对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图13中(a)为JT-67对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-67对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图14中(a)为JT-68对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-68对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图15中(a)为JT-69对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-69对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图16中(a)为JT-70对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-70对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图17中(a)为JT-71对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-71对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图；
图18中(a)为JT-72对细胞活力的影响示意图，(b)为JT-72对联合恩杂鲁胺对细胞活力的影响示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1、化合物JT-21的合成
化合物JT-21的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000061
化合物JT-21的实验步骤和结果：
第一步：合成2
Figure GDA0003142406950000071
将化合物1(2.24g，10mmol，1.0eq)加入到无水乙醇(30mL)中，然后将4-异丙基苯胺(2.03g，15mmol，1.5eq)加入上述溶液中，75℃反应20h。反应液冷却到室温，将析出的固体过滤，然后用少量乙醇洗涤干燥后得到目标产物(1.8g，51％，白色固体)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(br s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.04–2.86(m,1H),2.83(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:324.2.
第二步：合成3
Figure GDA0003142406950000072
将化合物2(0.5g，1.55mmol，1.0eq)溶解在乙醇(10mL)中，向其中加入氢氧化钾(1.3g，23.2mmol，15eq)的水溶液(10mL)，75℃回流过夜。TLC，LCMS检测反应完全后，将乙醇旋蒸除去，用2N的稀盐酸将水溶液的pH值调至3。将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤，干燥后得到目标产物(0.48g，99％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(br s,1H),10.58(s,1H),8.67(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),2.94–2.83(m,1H),2.71(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:315.1.
第三步：合成JT-21
Figure GDA0003142406950000081
将化合物3(0.48g，1.55mmol,1.0eq)和DMF(一滴)溶于干燥的二氯甲烷(25mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，将草酰氯(0.5mL,6.2mmol,4eq)滴加入上述溶液中，升至室温搅拌2小时，旋干除去溶剂和过量的草酰氯，得到芳酰氯中间体粗品。将次芳酰氯中间体重新溶解在干燥的二氯甲烷(25mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，向其中分批加入三氯化铝(2.06g,15.5mmol,10eq)加毕室温反应过夜。向反应液中加入无水乙醇(5mL)，室温反应2小时，LC-MS检测反应完毕后，将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)和1N的稀盐酸(15mL)，分液，乙酸乙酯萃取水相(2x20mL)，合并有机相，食盐水(20mL)洗，干燥，抽滤，滤液浓缩，过柱纯化(DCM/MeOH＝80/1)得到产品(0.48g,96％)，黄色固体。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.00–2.87(m,1H),2.76(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:325.2.
HPLC:99.3％.
实施例2、化合物JT-22的合成
化合物JT-22的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000082
化合物JT-22的实验步骤和结果：
将化合物JT-21(65mg，0.2mmol，1.0eq)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，然后将氢氧化锂(25mg，0.6mmol，3eq)水溶液(2mL)滴加入上述溶液中，室温反应过夜。将有机相旋除，水相用乙酸乙酯萃取(2x5mL)，然后用2N的稀盐酸调节水相pH至3，将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤干燥后得到目标产物(40mg，67％，白色固体)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.14(br s,1H),12.43(s,1H),8.98(s,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),3.09–2.97(m,1H),2.85(s,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:297.1.
HPLC:96.4％.
实施例3、化合物JT-38的合成
化合物JT-38的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000091
化合物JT-38的实验步骤和结果：
第一步：合成2
Figure GDA0003142406950000092
将化合物1(300mg,1mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)中，向其中加入浓硫酸(1mL)，回流反应60小时。将反应液冷却至室温，过滤，用少量乙醇洗滤饼，将滤饼收集干燥，得到目标化合物2(300mg,粗品，类白色固体)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),8.37(br s,1H),8.11(br s,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),4.36(q,J＝7.2,2H),3.13–2.99(m,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:327.1.
第二步：合成JT-38
Figure GDA0003142406950000093
将化合物2(100mg，0.31mmol，1.0eq)溶于DMF(6mL)中，氮气保护，冰水浴冷却，向其中加入氢化钠(61mg,1.53mmol,5eq)，0度反应30分钟。向反应液中加入碘甲烷(218mg,1.53mmol,5eq)。室温反应过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(45mL)，分别用水洗有机相(3x15mL)，饱和食盐水洗(15mL)，干燥得粗品，爬制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标化合物JT-38(17mg,15％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.19(s,6H),3.10–2.99(m,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:355.2.
HPLC:97.1％
实施例4、化合物JT-40的合成
化合物JT-40的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000101
化合物JT-40的实验步骤和结果：
将化合物JT-021(100mg，0.31mmol，1.0eq)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，冰水浴冷却，向其中加入氢化钠(16mg,0.4mmol,1.3eq)，0度反应30分钟。向反应液中加入碘乙烷(62mg,0.4mmol,1.3eq)。室温反应过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(45mL)，分别用水洗有机相(3x15mL)，饱和食盐水洗(15mL)，干燥得粗品，爬制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标化合物JT-40(37mg,34％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.18–3.02(m,1H),2.97(s,3H),1.51–1.39(m,6H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:353.2.
HPLC:96.6％
实施例5、化合物JT-43的合成
化合物JT-43的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000111
化合物JT-43的实验步骤和结果:
第一步：合成JT-043-1
Figure GDA0003142406950000112
将SM(224mg，1mmol，1.0eq)溶于t-BuOH(3ml)中，再向体系加入4-fluoroaniline(332mg，3mmol，3eq)，体系在80℃下反应。LCMS检测反应完全,减压旋蒸旋走体系中的t-BuOH，过柱PE:EA＝10：1-5:1,得固体220mg。产率：70％
第二步：合成JT-043-2
Figure GDA0003142406950000113
氮气保护，JT-043-1(220mg，0.64mmol，1.0eq)加入到EtOH(5mL)中，然后加入KOH(108.1mg，1.93mmol，3eq)，反应体系在80℃下反应。HPLC、LC-MS检测，反应完全，旋走EtOH，过柱PE：EA＝15％，得白色产品100mg。产率：50％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.43(br,1H),11.06(s,1H),8.67(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.21-7.16(m,2H),2.72(s,3H).
LCMS:(M+H)+:291.0
第三步：合成JT-43
Figure GDA0003142406950000121
氮气保护，JT-043-2(100mg，0.327mmol，1eq)加入5ml DCM中，加入一滴DMF,0℃氮气保护下加入(COCl)2(415mg，3.27mmol，10eq)，体系常温反应30分钟，旋走(COCl)2，加5mlDCM,在0℃氮气保护下加入AlCl3(4.58g,34mmol,10eq),体系室温反应过夜，HPLC、LC-MS检测，反应完全,降温加乙醇淬灭搅拌30分钟，萃取，浓缩干燥，过柱MeOH：DCM＝10％，得产物38mg,产率18.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.64(s,1H),8.94(s,1H),7.86-7.73(m,1H)，7.73-7.70(m,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.85(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H).
LCMS:(M+H)+:301.1
HPLC:95.7％
实施例6、化合物JT-48的合成
化合物JT-48的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000122
化合物JT-48的实验步骤和结果：
将JT-022(150mg,0.48mmol,1eq)溶于THF(6mL)中，向其中加1滴DMF，抽充氮气三次，降温至0℃，滴加草酰氯(123mg,0.97mmol,2eq)，后室温反应1小时。将反应液浓缩，溶于DCM(5mL)，加入2-吗啉乙醇(1.27g,9.68mmol,20eq)，室温反应过夜。体系浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到目标化合物JT-48(29mg,15％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.18(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.82–3.64(m,4H),3.16–3.01(m,1H),2.90(s,3H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.71–2.56(m,4H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:410.2.
HPLC:96.1％
实施例7、化合物JT-49的合成
化合物JT-49的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000131
化合物JT-49的实验步骤和结果：
第一步：合成2
Figure GDA0003142406950000132
将化合物1(680mg,2.78mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，用冰水浴降温，向其中滴加入二甲胺(2.8mL,2M in THF,5.56mmol,2eq)。室温反应过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯(40mL)和1N的稀盐酸(20mL)，分液。水相用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到目标化合物2(600mg，粗品，黄色固体)。
LCMS(ESI-MS):[M+H]+＝254.0.
第二步：合成3
Figure GDA0003142406950000141
将化合物2(600mg，2.37mmol，1.0eq)溶于乙醇(15mL)中，向其中加入4-异丙基苯胺(1.6g,11.85mmol,5eq)，回流反应4天。反应液浓缩后，用乙酸乙酯溶解(50mL)，向溶液中加入1N的稀盐酸(20mL)。分液后，水相用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL)，硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)，得到目标化合物3(860mg)，浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.10(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),2.96(s,6H),2.91–2.81(m,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS(ESI-MS):[M+H]+＝353.2.
第三步：合成4
Figure GDA0003142406950000142
将化合物3(860mg,2.44mmol,1.0eq)溶于乙醇(6mL)中，向其中加入氢氧化钾(2.05g,36.64mmol,15eq)的水溶液(6mL)。回流反应4天。向反应液中加入乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)，分液后，水相用乙酸乙酯萃取(25mL)，两次萃取的有机相丢弃。将水相用6N的盐酸调节pH＝2-3，析出的固体抽滤收集，干燥后得到粗品目标化合物4(480mg)，浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.81(br s,1H),8.44(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),3.04(s,6H),1.20(d,J＝6.8,6H).
LCMS(ESI-MS):[M+H]+＝344.1.
第四步：合成JT-49
Figure GDA0003142406950000151
将化合物4(200mg，0.58mmol，1.0eq)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，向其中滴加一滴DMF，然后滴加草酰氯(296mg,2.33mmol,4.0eq.)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到酰氯中间体。将此酰氯中间体重新溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，用冰水浴降温，向其中分批加入三氯化铝(465mg,3.5mmol,6eq)，室温反应过夜。向反应体系中加入无水乙醇(5mL)，室温反应2小时。反应体系用二氯甲烷(30mL)和1N的稀盐酸(15mL)稀释。分液后，水相用二氯甲烷萃取(2x20mL)。合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品化合物。将粗品化合物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到目标化合物JT-49(0.12g,58％)，暗黄色固体。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,6H),2.96–2.86(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS(ESI-MS):[M+H]+＝354.2.
HPLC:95％
实施例8、化合物JT-50的合成
化合物JT-50的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000152
化合物JT-50的实验步骤和结果：
将JT-022(100mg,0.32mmol,1eq)溶于THF(5mL)中，向其中加1滴DMF，抽充氮气三次，降温至0℃，滴加草酰氯(82mg,0.65mmol,2eq)，后室温反应1小时。将反应液浓缩，溶于DCM(5mL)，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3.2mL,2M in THF,6.45mmol,20eq)，室温反应过夜。体系浓缩后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到目标化合物JT-50(78mg,76％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),3.21(s,3H),3.14–3.04(m,1H),3.00(s,3H),2.62(s,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:324.2.
HPLC:99.1％
实施例9、化合物JT-60的合成
化合物JT-60的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000161
化合物JT-60的实验步骤和结果：
第一步：合成3
Figure GDA0003142406950000162
在氮气保护下，将化合物1(0.5g,1.98mmol,1eq),2(0.29g,1.98mmol,1eq),Pd(OAc)2(22mg,0.10mmol,0.05eq),BINAP(0.12g,0.20mmol,0.1eq)和碳酸铯(1.29g,3.95mmol,2eq)加至二氧六环(10mL)中，油浴加热100℃过夜反应，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，乙酸乙酯、水稀释，垫硅藻土过滤，有机相盐酸洗，碳酸氢钠洗，盐水洗，干燥浓缩柱层析(3％EtOAc in PE)纯化得化合物3(0.52g,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.41–7.30(m,2H),6.98(br s,1H),4.30(q,J＝7.4Hz,2H),3.08(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(s,9H).
LCMS:(M+H)+:367.2
第二步：合成4
Figure GDA0003142406950000171
将化合物3(0.52g,1.42mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，向其中加入氢氧化钾(2.39g,42.60mmol,30eq)的水溶液(5mL)。回流反应2天。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液后，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)，两次萃取的有机相丢弃。将水相用6N的盐酸调节pH＝2-3，析出的固体抽滤收集，干燥后得到粗品目标化合物4(0.38g)，白色固体。
LCMS:(M+H)+:358.2
第三步：合成JT-60
Figure GDA0003142406950000172
将化合物4(0.38g,1.06mmol,1.0eq)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，向其中滴加一滴DMF，然后滴加草酰氯(0.81g,6.39mmol,6.0eq)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到酰氯中间体。将此酰氯中间体重新溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，用冰水浴降温，向其中分批加入三氯化铝(0.85g,6.39mmol,6eq)，室温反应过夜。向反应体系中加入无水乙醇(5mL)，室温反应2小时。反应体系用二氯甲烷(30mL)和2N的稀盐酸(10mL)稀释。分液后，水相用二氯甲烷萃取(2x30mL)。合并的有机相用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品化合物。将粗品化合物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)，得到目标化合物JT-60(94mg,24％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.12(s,6H),1.48–1.33(m,12H).
LCMS:(M+H)+:368.2
HPLC:98.6％
实施例10、化合物JT-62的合成
化合物JT-62的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000181
化合物JT-62的实验步骤和结果：
第一步：合成2
Figure GDA0003142406950000182
将化合物1(1g，3.95mmol，1.0eq)溶解在二氧六环(15mL)中，向其中加入化合物1A(680mg，3.95mmol，1.0eq)，醋酸钯(44mg，0.2mmol，0.05eq)，BINAP(249mg，0.4mmol，0.1eq)和碳酸铯(2.57g，7.9mmol，2eq)。加毕，抽充氮气三次，100℃反应过夜。将反应液浓缩后用水(25mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)。合并的有机相分别用1N的稀盐酸(20mL)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～20/1)得到目标化合物2(680mg,44％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.54–7.39(m,4H),7.02(br s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS:(M+H)+:389.1,391.1.
第二步：合成3
Figure GDA0003142406950000191
将化合物2(680mg，1.75mmol，1.0eq)溶解在乙醇(6mL)和四氢呋喃(3mL)中，向其中加入氢氧化钾(2.94g，52.58mmol，30eq)的水溶液(3mL)，75℃回流过夜。将乙醇旋蒸除去，用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(25mL x 2)水相。然后用6N的稀盐酸将水相的pH值调至2-3。将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤，干燥后得到粗品化合物3(400mg，类白色固体)。
LCMS:(M+H)+:380.0,382.0.
第三步:合成4
Figure GDA0003142406950000192
将化合物3(400mg，1.05mmol,1.0eq)和DMF(一滴)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，将草酰氯(0.35mL,4.21mmol,4eq)滴加入上述溶液中，升至室温搅拌1小时，旋干除去溶剂和过量的草酰氯，得到芳酰氯中间体粗品。将此芳酰氯中间体重新溶解在干燥的二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，向其中分批加入三氯化铝(838mg,6.3mmol,6eq)，加毕室温反应过夜。向反应液中加入无水乙醇(5mL)，室温反应1小时。将反应液用二氯甲烷和2N的稀盐酸(20mL)稀释，分液后，用二氯甲烷萃取水相(20mL)。合并的有机相分别用饱和的Na2CO3水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到目标化合物4(200mg,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(br s,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.11(s,6H),1.41(t,J＝7.1Hz,4H).
LCMS:(M+H)+:390.0,392.0.
第四步：合成JT-62
Figure GDA0003142406950000201
将化合物4(100mg，0.257mmol，1.0eq)溶解在甲苯(10mL)和水(1mL)中，向其中加入环丙基硼酸(26mg，0.308mmol，1.1eq)，醋酸钯(3mg，0.0128mmol，0.05eq)，三环己基膦(7mg，0.0256mmol，0.1eq)和磷酸钾(82mg，0.386mmol，1.5eq)。加毕，抽充氮气三次，100℃反应过夜。将反应液浓缩后用水(25mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)。合并的有机相分别用1N的稀盐酸(20mL)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)，然后再用硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到目标化合物JT-62(16mg,17％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.46(br s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.11(d,J＝5.2Hz,6H),2.05–1.95(m,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.03–0.94(m,2H),0.80–0.71(m,2H).
LCMS:(M+H)+:351.9.
HPLC:95.2％
实施例11、化合物JT-65的合成
化合物JT-65的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000211
化合物JT-65的实验步骤和结果：
将化合物JT-49(15mg，0.042mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)，向其中加入氢氧化钠(5mg,0.127mmol,3eq)的水溶液(2mL)，60℃反应60小时。反应完毕，旋去有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2x5mL)，调节水相pH值2-3，过滤收集析出的固体，干燥得目标化合物(10mg,73％，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),3.17(s,6H),3.08–2.98(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:325.9.
HPLC:97％
实施例12、化合物JT-66的合成
化合物JT-66的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000212
化合物JT-66和实验步骤和结果：
将化合物JT-60(15mg，0.041mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)，向其中加入氢氧化钠(5mg,0.122mmol,3eq)的水溶液(2mL)，60℃反应60小时。反应完毕，旋去有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2x5mL)，调节水相pH值2-3，过滤收集析出的固体，干燥得目标化合物(11.3mg,81％，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.17(s,6H),1.40(s,9H).
LCMS:(M+H)+:339.9.
HPLC:99.1％
实施例13、化合物JT-67的合成
化合物JT-67的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000221
化合物JT-67的实验步骤和结果：
将化合物JT-40(27mg，0.077mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)，向其中加入氢氧化钠(9mg,0.23mmol,3eq)的水溶液(2mL)，60℃反应60小时。反应完毕，旋去有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2x5mL)，调节水相pH值2-3，过滤收集析出的固体，干燥得目标化合物(15.9mg,64％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.45(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.89(s,2H),3.17–3.06(m,1H),3.02(s,3H),1.55–1.43(m,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:325.2.
HPLC:95.8％
实施例14、化合物JT-68的合成
化合物JT-68的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000222
化合物JT-68的实验步骤和结果：
将化合物JT-41(12mg，0.031mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)，向其中加入氢氧化钠(4mg,0.094mmol,3eq)的水溶液(2mL)，60℃反应60小时。反应完毕，旋去有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2x5mL)，调节水相pH值2-3，过滤收集析出的固体，干燥得目标化合物(9.6mg,87％，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.17(br s,1H),9.01(s,1H),8.16(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(s,2H),3.76(t,J＝5.5Hz,2H),3.27(s,3H),3.13–3.02(m,1H),2.89(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:355.2.
HPLC:96.3％
实施例15、化合物JT-69的合成
化合物JT-69的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000231
化合物JT-69的实验步骤和结果：
将化合物JT-62(13mg，0.037mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)，向其中加入氢氧化钠(4mg,0.11mmol,3eq)的水溶液(2mL)，60℃反应60小时。反应完毕，旋去有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2x5mL)，调节水相pH值2-3，过滤收集析出的固体，干燥得目标化合物(5mg,41％，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(br s,1H),11.66(br s,1H),8.60(s,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),3.10(s,6H),2.09–1.98(m,1H),1.05–0.92(m,2H),0.75–0.62(m,2H).
LCMS:(M+H)+:324.1.
HPLC:90.6％
实施例16、化合物JT-70的合成
化合物JT-70的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000232
化合物JT-70的实验步骤和结果：
第一步：合成2
Figure GDA0003142406950000241
将氢化钠(100mg,2.52mmol,1.2eq)分散在无水四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，冰水浴降温，向其中滴加化合物1A(350mg,2.1mmol,1.0eq)的四氢呋喃(2mL)溶液，滴完0℃反应20分钟。再向反应液中滴加化合物1(534mg,2.1mmol,1.0eq)的四氢呋喃(3mL)溶液，0℃反应40分钟。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。将有机相合并，盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干的到粗品。将粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到目标化合物2(700mg,87％，白色固体)。LCMS:(M+H)+:384.2.
第二步：合成3
Figure GDA0003142406950000242
将化合物2(0.7g，1.82mmol，1.0eq)溶解在乙醇(4mL)中，向其中加入氢氧化钾(3g,54.8mmol,30eq)的水溶液(2mL)，85℃回流过夜。TLC，LCMS检测反应完全后，将乙醇旋蒸除去，用2N的稀盐酸将水溶液的pH值调至6。将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤，干燥后得到目标化合物3(0.44g，64％，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),2.55(s,6H),1.29(s,9H).
LCMS:(M+H)+:375.1.
第三步：合成4
Figure GDA0003142406950000251
将化合物3(0.44g，1.2mmol,1.0eq)和DMF(一滴)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，将草酰氯(0.4mL,4.8mmol,4eq)滴加入上述溶液中，升至室温搅拌1小时，旋干除去溶剂和过量的草酰氯，得到芳酰氯中间体粗品。将此芳酰氯中间体重新溶解在干燥的二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，向其中分批加入三氯化铝(0.95g,7.17mmol,6eq)，加毕室温反应过夜。向反应液中加入无水乙醇(2mL)，室温反应1小时，LC-MS检测反应完毕后，加入二氯甲烷(20mL)和1N的稀盐酸(15mL)，分液，二氯甲烷萃取水相(2x20mL)，合并有机相，食盐水(20mL)洗，干燥，抽滤，滤液浓缩，过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到化合物4(0.35g,76％)，浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.17(s,6H),1.50–1.34(m,12H).
LCMS:(M+H)+:385.1.
第四步：合成JT70
Figure GDA0003142406950000252
将化合物4(200mg,0.52mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)中，然后将氢氧化钠(62mg,1.56mmol,3eq)水溶液(2mL)滴加入上述溶液中，50℃反应过夜。将有机相旋除，水相用乙酸乙酯萃取(10mL)，然后用2N的稀盐酸调节水相pH至3，将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤干燥后得到目标化合物JT-70(110mg，59％，浅黄色固体)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.34(br s,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.12(s,6H),1.36(s,9H).
LCMS:(M+H)+:357.1.
HPLC:98.4％
实施例17、化合物JT-71的合成
化合物JT-71的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000261
化合物JT-71的实验步骤和结果：
第一步：合成2
Figure GDA0003142406950000262
将氢化钠(128mg,3.2mmol,1.2eq)分散在无水四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，冰水浴降温，向其中滴加化合物1A(445mg,2.67mmol,1.0eq)的四氢呋喃(2mL)溶液，滴完0℃反应20分钟。再向反应液中滴加化合物1(723mg,2.67mmol,1.0eq)的四氢呋喃(3mL)溶液，0℃反应40分钟。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。将有机相合并，盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干的到粗品。将粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到目标化合物2(800mg,74％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.45(q,J＝8.4Hz,4H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(s,9H).
LCMS:(M+H)+:402.2.
第二步：合成3
Figure GDA0003142406950000271
将化合物2(0.8g，2.26mmol，1.0eq)溶解在乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，向其中加入氢氧化钾(1.3g,22.6mmol,10eq)的水溶液(4mL)，50℃回流2小时。TLC，LCMS检测反应完全后，将乙醇旋蒸除去，用2N的稀盐酸将水溶液的pH值调至6。将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤，干燥后得到目标化合物3(0.75g，96％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),2.55(s,6H),1.29(s,9H).
LCMS:(M+H)+:346.1.
第三步：合成4
Figure GDA0003142406950000272
将化合物3(0.75g，2.17mmol,1.0eq)和DMF(一滴)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，将草酰氯(0.74mL,8.7mmol,4eq)滴加入上述溶液中，升至室温搅拌1小时，旋干除去溶剂和过量的草酰氯，得到芳酰氯中间体粗品。将此芳酰氯中间体重新溶解在干燥的二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下置于冰水浴中，向其中分批加入三氯化铝(1.73g,13mmol,6eq)，加毕室温反应过夜。向反应液中加入无水乙醇(2mL)，室温反应1小时，LC-MS检测反应完毕后，加入二氯甲烷(20mL)和1N的稀盐酸(15mL)，分液，二氯甲烷萃取水相(2x20mL)，合并有机相，食盐水(20mL)洗，干燥，抽滤，滤液浓缩，过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到化合物4(0.35g,45％)，浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),2.98(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,9H).
LCMS:(M+H)+:356.1.
第四步：合成JT71
Figure GDA0003142406950000281
将化合物4(200mg,0.56mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，然后将氢氧化钠(112mg,2.81mmol,5eq)水溶液(5mL)滴加入上述溶液中，50℃反应过夜。将有机相旋除，水相用乙酸乙酯萃取(10mL)，然后用2N的稀盐酸调节水相pH至3，将析出的固体过滤，然后用少量水洗涤干燥后得到目标化合物JT-71(90mg，50％，浅黄色固体)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.58(br s,1H),8.98(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),2.81(s,3H),1.36(s,9H).
LCMS:(M+H)+:328.1.
HPLC:99.9％
实施例18、化合物JT-72的合成
化合物JT-72的合成路线如下式所示：
Figure GDA0003142406950000282
化合物JT-72的实验步骤和结果：
将化合物JT-38(10mg，0.028mmol,1.0eq)溶于乙醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)，向其中加入氢氧化钠(6mg,0.141mmol,5eq)的水溶液(0.5mL)，70℃反应23小时。反应完毕，旋去有机相，加水稀释(1mL)，用乙酸乙酯萃取(3x1mL)，用2N的稀盐酸调节水相pH值3-4，过滤收集析出的固体，水洗，干燥得目标化合物(4.7mg,48％，白色固体)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),3.22(s,6H),3.13–3.03(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:(M+H)+:327.1.
HPLC:96.7％
实施例19
实验材料：Lncap-AR-resistance(LAR)细胞系(Lncap购自美国模式培养物集存库，通过用恩杂鲁氨处理AR过表达的Lncapx细胞3个月获得Lncap-AR-resistance细胞系,CCK8(cat#CKO4，同仁),恩杂鲁胺(cat#HY-70002，MCE)。
实验步骤：
1、利用CCK8法检测各化合物对LAR细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞接种于96孔板，密度为1000个/孔，用含10％血清的完全培养基，在培养条件为37℃、5％CO2的培养箱中继续培养24小时后，加入不同浓度的各种化合物(1,5μM),另设DMSO对照组，每组设3个复孔。药物与细胞用含10％血清的完全培养基，在培养条件为37℃、5％CO2的培养箱中共培养96小时后，轻轻甩掉96孔板中培养基，每孔加入100ul完全培养基，并按每100ul培养基10ul CCK8试剂的标准添加CCK8，继续于37℃5％CO2培养箱内温育1h后，于450nm波长处测定各孔的吸光度A。细胞存活率＝(A药物组/A对照组的平均值)*100％
结果如图1-18中的(a)，不同浓度的JT-21，JT-22，JT-38，JT-40，JT-43，JT-48，JT-49，JT-50，JT-60，JT-62，JT-65,JT-66,JT-67，JT-68，JT-69，JT-70,JT-71，JT-72这些化合物对细胞都没有明显的抑制效果。
2.利用CCK8法检测各化合物联合恩杂鲁胺对LAR细胞的增殖抑制作用。取对数生长期的细胞接种于96孔板，密度为1000个/孔，用含10％血清的完全培养基，在培养条件为37℃、5％CO2的培养箱中继续培养24小时后，实验设DMSO对照组，恩杂鲁胺(30ug/ml)组，以及在30ug/ml恩杂鲁胺基础上加上不同浓度(1,5μM)的各化合物组，每组设3个复孔。药物与细胞用含10％血清的完全培养基，在培养条件为37℃、5％CO2的培养箱中共培养96小时后，轻轻甩掉96孔板中培养基，每孔加入100ul完全培养基，并按每100ul培养基10ul CCK8试剂的标准添加CCK8，继续于37℃5％CO2培养箱内温育1h后，于450nm波长处测定各孔的吸光度A。细胞存活率＝(A药物组/A空白组的平均值)*100％
结果如图1-18中的(b),当恩杂鲁胺和不同浓度的JT-21，JT-22，JT38，JT-40，JT-43，JT-48，JT-49，JT-50，JT-60，JT-62，JT-65,JT-66,JT-67，JT68，JT-69，JT-70,JT-71，JT-72共培养后，细胞活力都受到明显影响，提示这些化合物提高了***癌耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性。
其中，****表示p<0.0001,***表示p<0.001,**表示p<0.01,*表示p<0.05,实验结果表示为平均值±S.E.M。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (7)

1.一类具有如下结构式的化合物：
Figure FDA0003142406940000011
2.一类如权利要求1所述的化合物在制备提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述雄激素受体拮抗剂包括恩杂鲁胺、阿比特龙。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物中所述化合物的有效浓度为1μM-5μM。
5.一种提高***癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂敏感性的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以如权利要求1所述化合物为活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中化合物的总有效浓度为1μM-5μM。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
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