CN102250000A - 茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的茚并喹啉酮类化合物。这些化合物可以特异性的抑制拓扑异构酶I，对人肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，因此可以用于制备抗肿瘤药物。与喜树碱类药物相比，该类化合物结构稳定，溶解度好，具有较大的应用价值。本发明还公开了茚并喹啉酮类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

Description

茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类茚并喹啉酮类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗真菌药和抗病毒药物中的用途。 
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据2007年底***公布的数据，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一死因。近年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了较大突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤(包括肺癌、肝癌、膀胱癌及结肠癌等)的治疗依然未能达到满意效果。 
随着生命科学研究的飞速进展，肿瘤机制被逐步阐明，相继出现了抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤信号传导、抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡等新方向；但是，由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，近年的临床实践表明它们只有和细胞毒药物联合应用才能取得较好的临床疗效。因此，以肿瘤细胞中与分化增殖相关的关键酶作为药物筛选靶标，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物具有重要意义。 
拓扑异构酶Ⅰ(Top1)已成为设计新型抗癌药物的关键靶酶之一。它是细胞生存的必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复的全过程；而且多种肿瘤细胞中尤其是肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Top1的含量明显高于正常细胞。这些都使得Top1抑制剂类药物不仅疗效高、抗瘤谱广，而且对肿瘤细胞还具有很好的选择性，现已被美国国家癌症研究所列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。 
在各类Top1抑制剂中，喜树碱(CPT)类衍生物研究最为深入，也是最经典的Top1特异性的抑制剂，已成为近年来抗肿瘤药物研究的一个亮点。该类化合物中，伊诺替康(CPT-11)和拓扑替康已成功上市，被用于转移性的结直肠癌和顽固性的卵巢癌等的治疗，取得了良好的疗效。因此，喜树碱衍生物与紫杉醇和维甲酸类化合物已被誉为二十世纪90年代抗癌药物的三大发现。然而，该类化合物还存在如下突出问题：1)体内代谢不稳定，活性必需的E环内酯结构在人体内过快地水解成羧酸盐形式，羧酸盐形式不仅对Top1无效，而且更易与人血清白蛋白结合；2)Top1切割复合物(Top1cc)需要维持一定长的时间才能转化为DNA损伤，然而喜树碱易于从Top1cc解离，因此临床上使用喜树碱类药物时必须延长静滴时间；3)水溶性差，喜树碱独特的五环共轭平面结构具有较强的疏水性，导致其水溶性较差；4)喜树碱类药物存在一定的毒副作用，比如白细胞减少、恶心、呕吐等，限制了安全剂量并进而限制了药物疗效；5)耐药性，现在已有数个Top1的喜树碱耐受突变株报道，最常见的有Asn722，Arg364等的突变均可导致喜树碱耐药性的产生。 
非喜树碱类Top1抑制剂已经成为近年来抗癌药研究热点。Indolocarbazole类化合物是目前研究较为深入的一类，该类化合物中的J-107088(Edotecarin)已进入临床研究，然而有研究 表明该类化合物并不是Top1特异性的抑制剂，还有抑制蛋白激酶C或检查点激酶Chk-1的活性。此外，LuotonineA、Lamellarin D也是近年来从自然界分离得到的Top1抑制剂，但它们大都存在结构复杂、特异性差、毒副作用较大等问题，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类抗肿瘤药物。 
在非喜树碱类Top1抑制剂中，茚并异喹啉类化合物日益引起人们的关注。该类化合物中，NSC 314622在1978年被美国普渡大学Cushman课题组首次合成得到，发现具有较强的抗肿瘤活性。但其研究作用机制一直都不清楚。直到1998年NCI的Pommier等发现Top1是茚并异喹啉类抗肿瘤化合物的作用靶点。这一结果的阐明推动了对该类化合物的深入研究。Cushman课题组和NCI合作，迄今已合成了四、五百个茚并异喹啉类化合物，进行了***的Top1抑制作用以及抗肿瘤活性研究，阐明了该类化合物的构效关系，获得了该类化合物与Top1-DNA共价复合物的晶体结构。茚并异喹啉类化合物中，NSC 706744，NSC 725776和NSC724998显示了突出的体外、体内抗肿瘤活性和Top1抑制活性，其中后二者已进入NCI的临床研究。 
Figure GSA00000120958400021
代表性的茚并异喹啉类化合物 
茚并异喹啉类化合物与喜树碱类化合物相比，具有数个独特的优点：1)该类结构化学上非常稳定，不象喜树碱分子中含有易水解的羟基内酯环；2)NSC 314622能引起Top1介导的DNA断裂，但是其造成的断裂位点不同于CPT，这可能有助于其靶向基因组上不同的作用位点，有可能发现与喜树碱类药物治疗谱不同的高效抗肿瘤药物；3)该类化合物与Top1-DNA复合物形成的三元复合物更稳定。喜树碱类化合物形成的可切割复合物具有可逆性，为了更好地发挥其抗肿瘤活性，通常需要长时间的静滴，而该类化合物的这一优势就可以克服这方面的问题；4).该类化合物有助于克服喜树碱类药物的易耐药、水溶性差等缺点。 
拓扑异构酶Ⅱ和微管蛋白抑制剂的研究经验表明，作用机制相同但结构类型不同的抗肿瘤药物，具有不同的抗肿瘤谱。因此，寻找全新结构类型的高效、低毒的非喜树碱类Top1抑制剂有望发现对中国人发病率较高的肺癌及消化道肿瘤等疗效较好的药物。 
基于目前发现的代表性的茚并异喹啉酮类Top1抑制剂，我们采用骨架跃迁技术，将B环跃迁为环内酰胺重排后的产物，设计了一类茚并喹啉酮类化合物。为考察这种跃迁是否合理，我们进行了分子叠合以及静电势比较，结果发现目标化合物结构与文献报道的化合物吻合很好，表明骨架跃迁的合理性。 
为考察茚并异喹啉类反转是否有助于与Top1-DNA共价复合物结合，本研究进一步采用柔性分子对接技术将目标化合物对接到Top1的药物结合位点内，结果发现：所设计的茚并喹啉酮类化合物可以与Arg364、Asn722和C11同时形成三个强的氢键作用，而且配体分子与Top1-DNA复合物结合得更牢固。特别令人惊喜的是，虽然目标化合物在结构上与茚并异喹 啉类相似，但茚并喹啉酮类化合物与靶酶作用模式并不相同。茚并异喹啉类通过C环的羰基与Top1的Arg364形成氢键作用，我们设计的反转后的化合物则通过B环的喹啉的氮原子与Arg364形成更强的相互作用，此外我们设计的化合物可以与切割位点下游的C11形成较好的氢键作用，这预示着该类化合物可能具有较好的DNA序列特异性。 
经***文献检索，上述设计发现的茚并喹啉化合物及其抗肿瘤活性均未见文献报道，因此，它代表了一类全新结构类型的Top1抑制剂。与茚并异喹啉类化合物相同，该类化合物结构在化学上非常稳定，水溶性好，具有良好的类药性，有望从中发现对中国人发病率较高、危害较严重的肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌的高活性的化合物，为创新药物开发奠定基础。 
发明内容
本发明目的是为了提供一类新型茚并喹啉酮类化合物，或其药学上可接受的盐。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。 
本发明根据目前发现的高活性的已经进入NCI临床研究阶段的茚并异喹啉酮类Top1抑制剂，采用骨架跃迁技术和计算机辅助药物设计技术，设计、合成了一类全新结构的茚并喹啉酮类Top1抑制剂，对多种肿瘤细胞的活性测试表明，该类化合物显示了良好的广谱抗肿瘤活性，有望开发为一类全新结构的抗肿瘤新药。 
本发明的茚并喹啉酮类化合物结构如通式(Ⅰ)所示： 
Figure GSA00000120958400031
或其药学上可接受的盐，其中， 
R1的取代位置可位于1至4位，可以是单、双或多取代，所述的取代基为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基； 
R2的取代位置可位于7至10位，可以是单、双或多取代，所述的取代基为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基； 
R3为-(CH2)mR4，其中m为1-8，R4可为饱和或不饱和的含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；c)取代或未取代的芳基或3-8元杂环芳基； 
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。 
本发明所述的芳基是芳香烃分子中去掉一个氢原子后所剩下的原子团称为芳基。芳香烃是一类具有芳香性的化合物，其化学性质稳定，不易加成，不易氧化，容易取代和碳环异常稳定的特性，不同于一般的饱和化合物的性质，包括：1)单环芳烃，分子中只含有一个苯环，如苯、甲苯、乙苯、苯乙烯等；2)多环芳烃，分子中含有2个或2个以上的苯环，如联苯、萘、蒽、菲等；3)非苯芳烃，分子中不含苯环，但含有结构及性质与苯环相似的芳烃，并具有芳香族化合物的特性，如环戊二烯负离子等。 
所述的取代芳基是指芳基上的氢原子被其它取代基所取代得到的基团。 
本发明中，所述的杂环芳基除非有特别说明，代表稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表9或10元苯稠芳杂环体系或二环稠芳杂环体系，它们由碳原子和由1至4个从N、O、S中选的1至3个杂原子组成，其中N、S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。 
本发明的进一步较佳实施例中，R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-8，R4可为饱和或不饱和的含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；c)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。 
本发明的一较佳实施例中，R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的4-7元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。 
本发明的一较佳实施例中，R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或两个，R1为下列 基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的5-6元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。 
更佳地，R3的m为2-3，R4可为饱和或不饱和的5-6元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。 
更佳地，本发明所述的茚并喹啉酮类化合物中，R1为单取代时，取代位置在3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基；R1为双取代时；取代位置在2、3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基。 
更佳地，本发明所述的茚并喹啉酮类化合物中，R2的取代位置在9位，其取代基为氢、卤素、C1-8的直链或支链烷氧基。 
更佳地，本发明所述的茚并喹啉酮类化合物中，R4为卤素、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、溴乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基。 
在本发明的实施例中，所述的茚并喹啉酮类化合物，各取代基团组合包含并不限于下表： 
Figure GSA00000120958400051
Figure GSA00000120958400061
本发明的另一目的是提供了上述茚并喹啉酮类化合物的制备方法，包括下列步骤： 
Figure GSA00000120958400062
(1)中间体Ⅱ的合成 
将水合氯醛、盐酸羟胺和各种取代的苯胺加入稀的无机酸中搅拌，后加热到40-70℃加热反应得到中间体Ⅱ。使用的无机酸优选为盐酸。 
(2)中间体Ⅲ的合成 
中间体Ⅱ在有机酸中加热80-100℃反应生成中间体Ⅲ。所用的有机酸优选为浓硫酸或甲磺酸 
(3)中间体Ⅳ的合成 
将中间体Ⅲ、有机酸钠和各种取代的苯乙酸混合，加热150-200℃，得到中间体Ⅳ。使用的有机酸钠优选为乙酸钠 
(4)中间体Ⅴ的合成通法 
将中间体Ⅳ加入到PPA中，加热到80-130℃得到中间体Ⅴ； 
(5)目标化合物Ⅵ的合成通法 
将中间体Ⅴ溶解在有机溶剂中，加入碱搅拌，并加入各种卤代烃或其盐酸盐，加热搅拌，反应得到最终产物Ⅵ。使用的有机溶剂优选为无水DMF。 
更具体地，本发明涉及到的茚并喹啉酮类化合物的合成步骤为： 
(1)各种苯环取代的苯胺(Ⅰ)在水溶剂中，与三氯水合乙醛、盐酸羟胺、无水硫酸钠，加热至40-100℃反应生成苯环取代的肟基乙酰苯胺(Ⅱ)； 
(2)各种苯环取代的肟基乙酰苯胺(Ⅱ)在甲基磺酸加热条件下反应生成苯环取代的靛红(Ⅲ)； 
(3)各种苯环取代的靛红(Ⅲ)在乙酸钠催化条件下与各种取代的苯乙酸加热至150-200℃反应生成苯环取代的2-羟基-3-苯基喹啉-4-羧酸(Ⅳ)； 
(4)各种苯环取代的2-羟基-3-苯基喹啉-4-羧酸(Ⅳ)在PPA条件下，加热至80-130℃反应生成苯环取代的6-羟基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮(Ⅴ)； 
(5)各种苯环取代的6-羟基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮(Ⅴ)在DMF溶剂中，与各种氯代烃或其盐酸盐在氢化钠条件下反应得到苯环取代的的6-烷氧基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮(Ⅵ)。 
本发明的某些茚并喹啉酮类化合物可按照常规方法制备为其药学接受的盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。 
本发明的式(Ⅰ)化合物具有抑制Top1的作用，并具有抗肿瘤活性。由于Top1超家族蛋白序列比较保守，现有技术也暗示本发明的化合物具有抗病毒活性(Journal of BiologicalChemistry，1994，269：7051)及抗真菌活性(FEMS Microbiology Letters，1996，138：105)，因此本发明的化合物可以用于制备相应的治疗药物。 
本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可以用于***，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、***、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、***、皮肤、眼、脑和中枢神经***等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、 白血病、霍杰金式病、淋巴瘤和骨髓瘤等。 
本发明的茚并喹啉酮类化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌及抗病毒药物，因此本发明还包括以这些化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物中还含有药学上接受的载体，可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。 
实施例1： 
(i)6-(2-甲氨基乙基)-9-甲氧基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮(表中化合物1)的合成步骤： 
Figure GSA00000120958400081
1.肟基乙酰苯胺(Ⅱ)的合成 
取水合氯醛1.49g(9mmol)和无水硫酸钠7.62g(54mmol)加水25mL，迅速搅拌至澄清；称盐酸羟胺6.84g(42mmol)加入稀盐酸溶解(9mL水∶1mL浓HCl)后，加入苯胺1.23g(8mmol)，搅拌形成悬浊液，将此悬浊液加入到水合氯醛的水溶液中，很快析出大量固体，搅拌5min后，转移至45℃油浴，加热反应2h，TLC检测反应完全后，冰浴中搅拌冷却后，过滤烘干，得到肟基乙酰苯胺固体。 
2.靛红(Ⅲ)的合成 
取5mL甲基磺酸加热至50℃，分批缓慢加入肟基乙酰苯胺，在加的过程中保持温度在60-70℃，投料完毕升温至70-80℃反应15min，TLC检测反应完毕，反应液倒入碎冰中，析出红色固体，低温(0℃)静置10min，过滤烘干，得到靛红粗品。 
进一步提纯方法：25g靛红粗品加入到125mL热水中，称11g的氢氧化钠溶于25mL 水配成溶液，加入到热水中搅拌溶解；配成1M的稀盐酸溶液缓慢滴加到靛红水溶液中，边加边搅拌至有少量固体析出，过滤，母液加浓盐酸酸化至pH试纸显示红色，快速冷却后过滤，得到靛红纯品。 
3.2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羧酸(Ⅳ)的合成 
将7.5mmol靛红(Ⅲ)和1.875mmol乙酸钠研磨均匀后，加入13.125mmol对甲氧基苯乙酸研磨均匀，转移至100mL圆底烧瓶，加热至200℃回流1-5h，TLC检测反应完成，依次用石油醚、丙酮洗涤可以除去部分杂质，加入甲醇溶解，加入H级硅胶拌样，柱层析(洗脱剂为：二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲酸＝100mL∶5mL∶1滴)分离提纯，得到中间体Ⅳ。 
4.6-羟基-9-甲氧基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮(Ⅴ)的合成 
将12.3mmol 2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羧酸加入到27g PPA中，加热到130℃反应1h，TLC检测反应完成，反应混合物倒入冰水中，有深色固体析出，静置后过滤，用甲醇洗涤，烘干，得到中间体Ⅴ。 
5.6-(2-甲氨基乙基)-9-甲氧基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮(表1中化合物1)的合成 
将1mmol的6-羟基-9-甲氧基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮溶解在15mL的DMF中，冷却至0℃，分批缓慢加入6mmol的NaH(含40％的矿物油)，加完后除去冰浴，加入1.2mmol的二甲氨基氯乙烷盐酸盐。室温搅拌1h后，放入预先升温至40-80℃的油浴锅中反应1-8h。TLC检测反应完毕，减压蒸除去溶剂，柱层析(石油醚∶丙酮＝5∶1)得到化合物1纯品。 
用实施例1的制备方法可制备下列化合物： 
(1)将6-羟基-9-甲氧基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与二乙氨基氯乙烷盐酸盐、吡咯烷基氯乙烷盐酸盐、1H-咪唑基氯乙烷盐酸盐、吗啉基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基氯丙烷盐酸盐、1，2-二溴乙烷反应可分别合成表1中化合物2、3、4、5、6、30。 
(2)将6-羟基-9-氯-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐、吡咯烷基氯乙烷盐酸盐、1H-咪唑基氯乙烷盐酸盐、哌啶基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基氯丙烷盐酸盐反应可分别合成表1中化合物7、8、9、10、11、12。 
(3)将2，9-二甲氧基-6-羟基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐、哌啶基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基氯丙烷盐酸盐反应可分别合成表1中化合物13、14、15、16。 
(4)将2，8-二甲氧基-6-羟基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、可合成表1中化合物17 
(5)将2-甲氧基-6-羟基-9-溴-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与吡咯烷基氯乙烷盐酸盐、1H-咪唑基氯乙烷盐酸盐反应可分别合成表1中化合物18、19。 
(6)将2，3，9-三甲氧基-6-羟基-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二乙氨基氯乙烷盐酸盐、吡咯烷基氯乙烷盐酸盐、1H-咪唑基氯乙烷盐酸盐、吗啉基氯乙烷盐酸盐、哌啶基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基氯丙烷盐酸盐反应可分别合成表1中化合物20、21、22、23、24、25。 
(7)将2，3-二甲氧基-6-羟基-9-氯-11H-茚并[1，2-c]喹啉-11-酮分别与二甲氨基氯乙烷盐酸 盐、1H-咪唑基氯乙烷盐酸盐、吗啉基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基氯丙烷盐酸盐反应可分别合成表1中化合物26、27、28、29。 
本发明合成的目标产物的化学结构见表1。核磁氢谱、质谱、红外和熔点***表征了目标产物的化学结构，其具体数据见表1、2。 
表1化合物结构 
Figure GSA00000120958400102
Figure GSA00000120958400111
NT：not tested. 
表2化合物的氢谱、质谱数据 
Figure GSA00000120958400112
Figure GSA00000120958400121
Figure GSA00000120958400131
Figure GSA00000120958400141
Figure GSA00000120958400151
实例2：体外抗肿瘤活性测试试验 
1.实验菌株： 
本实验采用肿瘤细胞株系分别为：A549(人肺癌细胞)Colo205(人结肠癌细胞)MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)HepG2(人肝癌细胞)(由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代)。 
2.样品配制： 
用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为10-羟基喜树碱(HCPT)。 
3.试验方法 
MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。(体外抗肿瘤活性见表3) 
表.3部分样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用 
Figure GSA00000120958400171
从表3可知，本发明的茚并喹啉酮类化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌显示了较好的广谱抗肿瘤活性，特别是部分化合物对人肝癌细胞系显示了更好的细胞毒活性，预示着本发明的化合物可望有良好的开发前景。 
实例3：拓扑异构酶Ⅰ抑制活性试验 
运用文献方法(Dexheimer TS，Pommier Y.DNA cleavage assay for the identification oftopoisomerase I inhibitors.Nature Protocols.2008，3：1736-50.)，对合成的实施例化合物进行了拓扑异构酶Ⅰ抑制活性试验，发现它们在0.01-100uM范围内具有良好的抑制Top1的活性。 
实例4：体内抗肿瘤活性试验 
运用文献方法(魏泓.医学实验动物学.第2版.成都：四川科学技术出版社，2001：595-596)对部分化合物在人肺癌细胞A549裸鼠模型进行体内活性测试实验，发现具有良好的体内抗肿瘤活性。 
综上，本发明化合物具有广谱抗肿瘤活性活性，特别是部分化合物对肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌具有较强的抗肿瘤活性，具有很好的开发价值。本发明的茚并喹啉酮类化合物代表着一类全新结构的具有抗肿瘤活性的化合物，这为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。 

Claims (16)

1.一类如通式(Ⅰ)所示的茚并喹啉酮类化合物：
Figure FSA00000120958300011
或其药学上可接受的盐，其中，
R1的取代位置可位于1至4位，可以是单、双或多取代，所述的取代基为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基；
R2的取代位置可位于7至10位，可以是单、双或多取代，所述的取代基为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基；
R3为-(CH2)mR4，其中m为1-8，R4可为饱和或不饱和的含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；c)取代或未取代的芳基或3-8元杂环芳基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
2.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基；
R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；l)卤素；m)亚甲二氧基；n)亚乙二氧基；
R3为-(CH2)mR4，其中m为1-8，R4可为饱和或不饱和的含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；c)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
3.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；
R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；
R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的4-7元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
4.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R1的取代位置可位于2和3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；
R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类：a.氢；b.C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；
R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的5-6元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
5.如权利要求1至4所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R3的m为2-3，R4可为饱和或不饱和的5-6元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
6.如权利要求1至5所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R1为单取代时，取代位置在3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基；R1为双取代时；取代位置在2、3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基。
7.如权利要求1至6所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R2的取代位置在9位，其取代基为氢、卤素、C1-8的直链或支链烷氧基。
8.如权利要求1至7所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：R4为卤素、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、溴乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基。
9.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于：各取代基团组合如下：
Figure FSA00000120958300021
Figure FSA00000120958300031
10.一种如权利要求1至9所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，包括下列步骤：
(1)中间体Ⅱ的合成
将水合氯醛、盐酸羟胺和各种取代的苯胺加入稀的无机酸中搅拌，后加热到40-70℃加热反应得到中间体Ⅱ；
(2)中间体Ⅲ的合成
中间体Ⅱ在有机酸中加热80-100℃反应生成中间体Ⅲ；
(3)中间体Ⅳ的合成
将中间体Ⅲ、有机酸钠和各种取代的苯乙酸混合，加热150-200℃，得到中间体Ⅳ；
(4)中间体Ⅴ的合成通法
将中间体Ⅳ加入到PPA中，加热到80-130℃得到中间体Ⅴ；
(5)目标化合物Ⅵ的合成通法
将中间体Ⅴ溶解在有机溶剂中，加入碱搅拌，并加入各种卤代烃或其盐酸盐，加热搅拌，反应得到最终产物Ⅵ。
11.一种如权利要求10所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的中间体Ⅱ的合成的中使用的无机酸为盐酸。
12.一种如权利要求10-11所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的中间体Ⅲ的合成的中使用的有机酸为浓硫酸或甲磺酸。
13.一种如权利要求10-12所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的中间体Ⅳ的合成的中使用的有机酸钠为乙酸钠。
14.一种如权利要求10-13所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的中间体Ⅵ的合成的中使用的有机溶剂为无水DMF。
15.一种如权利要求1-9所述的茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药、抗真菌药、抗病毒药物中的应用。
16.一种组合物，含有权利要求1-9所述的任一茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐及药学上接受的载体。
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