JP2003238410A - インスリン抵抗性解除剤 - Google Patents
インスリン抵抗性解除剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インスリン抵抗性を解除するための新しい薬
剤を提供すると共に、インスリン抵抗性に起因する疾病
（例えば２型糖尿病、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患）
の治療剤を提供する。 【解決手段】 次式 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ2は
アルキル基を意味する）で示される化合物を有効成分と
するインスリン抵抗性解除剤およびインスリン抵抗性に
起因する疾病の治療剤。
剤を提供すると共に、インスリン抵抗性に起因する疾病
（例えば２型糖尿病、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患）
の治療剤を提供する。 【解決手段】 次式 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ2は
アルキル基を意味する）で示される化合物を有効成分と
するインスリン抵抗性解除剤およびインスリン抵抗性に
起因する疾病の治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しいインスリン
抵抗性解除剤およびインスリン抵抗性に起因する各種疾
病の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−
アシルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール誘導
体、とくに１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−
モルホリノ−１−プロパノール（以下、ＰＤＭＰと略す
る）およびその類縁体を有効成分とするインスリン抵抗
性解除剤およびインスリン抵抗性に起因する各種疾病、
例えば２型糖尿病、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患の治
療剤に関する。
抵抗性解除剤およびインスリン抵抗性に起因する各種疾
病の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−
アシルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール誘導
体、とくに１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−
モルホリノ−１−プロパノール（以下、ＰＤＭＰと略す
る）およびその類縁体を有効成分とするインスリン抵抗
性解除剤およびインスリン抵抗性に起因する各種疾病、
例えば２型糖尿病、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患の治
療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インスリン抵抗性は、内臓肥満により誘
発され２型糖尿病、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患の発
症に関与している（死の四重奏）。平成１２年の時点
で、日本人の糖尿病患者数は６９０万人と言われ年々増
加し、さらに運動不足と過食時代のため肥満を伴う２型
糖尿病の発症の若年化が社会問題となっている。したが
ってインスリン抵抗性の成因の解明と診断／治療法の開
発は、人類の健康を維持し、強いては医療費の削減にも
つながる。肥満状態においては腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ
α）が脂肪組織特異的に過剰発現しており、これがイン
スリン抵抗性の発症に重要な役割を果たしていると考え
られている（Hotamisligil, G.S., Shargill, N.S., an
d Spiegelman, B.M.: Science 259, 87-91, 1993）。し
かしながら、ＴＮＦαにより誘導されるインスリン抵抗
性の発症機序は今だ明らかにされていない。一つの可能
性としては、ＴＮＦα刺激により発現が誘導されるイン
スリンシグナル伝達阻害物質が想定されているが、その
実体は不明であった。スピーゲルマンらは、ＴＮＦα刺
激により脂肪細胞のインスリン刺激によるインスリンレ
セプター（ＩＲ）およびアダプタータンパクであるイン
スリンレセプターサブストレート−１（Insulin Recept
or Substrate-1 (IRS-1)）の自己リン酸化が抑制される
ことを証明し、ＴＮＦαによるインスリン抵抗性の発現
にはインスリンシグナルの初発段階の抑制が重要である
ことを報告している（Hotamisligil, G.S., Murray, D.
L., Choy, L.N., and Spiegelman, B.M.: Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 91, 4854-4858, 1994）。
発され２型糖尿病、高血圧、高脂血症、冠動脈疾患の発
症に関与している（死の四重奏）。平成１２年の時点
で、日本人の糖尿病患者数は６９０万人と言われ年々増
加し、さらに運動不足と過食時代のため肥満を伴う２型
糖尿病の発症の若年化が社会問題となっている。したが
ってインスリン抵抗性の成因の解明と診断／治療法の開
発は、人類の健康を維持し、強いては医療費の削減にも
つながる。肥満状態においては腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ
α）が脂肪組織特異的に過剰発現しており、これがイン
スリン抵抗性の発症に重要な役割を果たしていると考え
られている（Hotamisligil, G.S., Shargill, N.S., an
d Spiegelman, B.M.: Science 259, 87-91, 1993）。し
かしながら、ＴＮＦαにより誘導されるインスリン抵抗
性の発症機序は今だ明らかにされていない。一つの可能
性としては、ＴＮＦα刺激により発現が誘導されるイン
スリンシグナル伝達阻害物質が想定されているが、その
実体は不明であった。スピーゲルマンらは、ＴＮＦα刺
激により脂肪細胞のインスリン刺激によるインスリンレ
セプター（ＩＲ）およびアダプタータンパクであるイン
スリンレセプターサブストレート−１（Insulin Recept
or Substrate-1 (IRS-1)）の自己リン酸化が抑制される
ことを証明し、ＴＮＦαによるインスリン抵抗性の発現
にはインスリンシグナルの初発段階の抑制が重要である
ことを報告している（Hotamisligil, G.S., Murray, D.
L., Choy, L.N., and Spiegelman, B.M.: Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 91, 4854-4858, 1994）。
【０００３】本発明者らは、ＴＮＦαによるインスリン
抵抗性の真のエフェクタ分子としてのガングリオシドＧ
Ｍ３の可能性を追求し、スフィンゴ糖脂質であるガング
リオシドＧＭ３がＴＮＦαによるインスリン抵抗性発症
の原因物質であることを発見した。本発明者らは、さら
に、ＰＤＭＰおよびその類縁体がスフィンゴ糖脂質ガン
グリオシドＧＭ３の生合成を阻害し、該ＧＭ３を減少さ
せるとの先の知見（M.Jimbo, et al. J. Biochem. 127,
485-491 (2000)）と合せて、該ＰＤＭＰおよびその類
縁体がインスリン抵抗性解除剤となり得ることを知っ
た。
抵抗性の真のエフェクタ分子としてのガングリオシドＧ
Ｍ３の可能性を追求し、スフィンゴ糖脂質であるガング
リオシドＧＭ３がＴＮＦαによるインスリン抵抗性発症
の原因物質であることを発見した。本発明者らは、さら
に、ＰＤＭＰおよびその類縁体がスフィンゴ糖脂質ガン
グリオシドＧＭ３の生合成を阻害し、該ＧＭ３を減少さ
せるとの先の知見（M.Jimbo, et al. J. Biochem. 127,
485-491 (2000)）と合せて、該ＰＤＭＰおよびその類
縁体がインスリン抵抗性解除剤となり得ることを知っ
た。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、インスリン
抵抗性を解除し、インスリン抵抗性に起因する各種疾病
の新しい治療剤の開発を目的とする。
抵抗性を解除し、インスリン抵抗性に起因する各種疾病
の新しい治療剤の開発を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記のよ
うにガングリオシドＧＭ３がインスリン抵抗性発症の原
因物質であるとの新知見に基づき、かかるガングリオシ
ドＧＭ３を減少させることによりインスリン抵抗性を抑
制するとの観点から研究を重ねた結果、下記一般式
うにガングリオシドＧＭ３がインスリン抵抗性発症の原
因物質であるとの新知見に基づき、かかるガングリオシ
ドＧＭ３を減少させることによりインスリン抵抗性を抑
制するとの観点から研究を重ねた結果、下記一般式
【化２】
（式中、Ｒ1は置換していてもよいフェニル基、Ｒ2はア
ルキル基を意味する）で示される１−フェニル−２−ア
シルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール誘導体
またはその薬学的に許容される塩が優れたガングリオシ
ドＧＭ３減少効果を示し、それによりインスリン抵抗性
を解除し得ることを見出し、本発明を完成した。
ルキル基を意味する）で示される１−フェニル−２−ア
シルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール誘導体
またはその薬学的に許容される塩が優れたガングリオシ
ドＧＭ３減少効果を示し、それによりインスリン抵抗性
を解除し得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は、一般式
（１）で示される１−フェニル−２−アシルアミノ−３
−モルホリノ−１−プロパノール誘導体またはその薬学
的に許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性解
除剤を提供するものである。本発明はまた、かかるイン
スリン抵抗性解除剤からなるインスリン抵抗性に起因す
る各種疾病、例えば、２型糖尿病、高血圧、高脂血症お
よび冠動脈疾患の治療剤を提供するものである。
（１）で示される１−フェニル−２−アシルアミノ−３
−モルホリノ−１−プロパノール誘導体またはその薬学
的に許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性解
除剤を提供するものである。本発明はまた、かかるイン
スリン抵抗性解除剤からなるインスリン抵抗性に起因す
る各種疾病、例えば、２型糖尿病、高血圧、高脂血症お
よび冠動脈疾患の治療剤を提供するものである。
【０００７】本発明の有効成分である一般式（１）の化
合物において、Ｒ1基の「置換されていてもよいフェニ
ル基」としては、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルコキ
シ基、ヒドロキシ基およびニトロ基から選ばれる同一ま
たは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい
フェニル基が挙げられる。
合物において、Ｒ1基の「置換されていてもよいフェニ
ル基」としては、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖アルコキ
シ基、ヒドロキシ基およびニトロ基から選ばれる同一ま
たは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい
フェニル基が挙げられる。
【０００８】Ｒ2基の「アルキル基」としては、炭素数
１〜１６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙
げられ、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−
ペンチル、n−ヘキシル、n−へプチル、n−オクチル、n
−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシ
ル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデ
シル等が挙げられる。
１〜１６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙
げられ、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−
ペンチル、n−ヘキシル、n−へプチル、n−オクチル、n
−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシ
ル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデ
シル等が挙げられる。
【０００９】一般式（１）の化合物のうち、とくに好ま
しい化合物は、１−フェニル−２−デカノイルアミノ−
３−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）であ
る。また、一般式（１）の化合物には隣接する２つの不
斉炭素原子が含まれ、立体異性が存在するが、本発明に
はこれら異性性はすべて含まれる。特に好ましい化合物
は、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰである。該一般式（１）の化
合物は公知物質（Inokuchi, J., and Radin, N.S. (198
7), J. Lipid Res. vol. 38, 565-571）であるかまた該
文献に記載の公知の方法に準じて同様に製造することが
できる。
しい化合物は、１−フェニル−２−デカノイルアミノ−
３−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）であ
る。また、一般式（１）の化合物には隣接する２つの不
斉炭素原子が含まれ、立体異性が存在するが、本発明に
はこれら異性性はすべて含まれる。特に好ましい化合物
は、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰである。該一般式（１）の化
合物は公知物質（Inokuchi, J., and Radin, N.S. (198
7), J. Lipid Res. vol. 38, 565-571）であるかまた該
文献に記載の公知の方法に準じて同様に製造することが
できる。
【００１０】本発明のインスリン抵抗性解除剤は、上記
一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩
を通常の製剤化にしたがって製造される、経口的または
非経口的投与に適した製剤として用いられる。経口製剤
としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製
剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙
げることができる。これらの製剤は、公知の製剤用添加
剤を用いて製造される。例えば、乳糖、デンプン、結晶
セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦
形剤、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、デンプン等の結合剤、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤が用いられる。また、錠剤の場合はヒドロ
キシプロピルセルロース、酸化チタン、ゼラチン、白糖
等を用いて糖衣錠とすることもできる。さらに、錠剤又
は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、メタアクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢
酸フタル酸セルロース等の腸溶性基剤、或いは、エチル
セルロース、カルナウバロウ、硬化油等で被覆し、これ
らを腸溶性或いは持続性製剤にすることができる。
一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩
を通常の製剤化にしたがって製造される、経口的または
非経口的投与に適した製剤として用いられる。経口製剤
としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製
剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙
げることができる。これらの製剤は、公知の製剤用添加
剤を用いて製造される。例えば、乳糖、デンプン、結晶
セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦
形剤、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、デンプン等の結合剤、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等の滑沢剤が用いられる。また、錠剤の場合はヒドロ
キシプロピルセルロース、酸化チタン、ゼラチン、白糖
等を用いて糖衣錠とすることもできる。さらに、錠剤又
は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、メタアクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢
酸フタル酸セルロース等の腸溶性基剤、或いは、エチル
セルロース、カルナウバロウ、硬化油等で被覆し、これ
らを腸溶性或いは持続性製剤にすることができる。
【００１１】また液状製剤では、たとえば、白糖、ソル
ビメール、グリセリン等の甘味剤と一般式（１）の化合
物またはその薬学的に許容される塩とを水に溶解してシ
ロップ剤とし、さらに、精油、エタノール等を加えてエ
リキシル剤とするか、或いはアラビアゴム、トラガカン
ト、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、レシチン、結晶セルロース・カルメロース
ナトリウム、マクロゴール、ポリエチレングリコール等
を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれ
らの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤
等を加えることができる。
ビメール、グリセリン等の甘味剤と一般式（１）の化合
物またはその薬学的に許容される塩とを水に溶解してシ
ロップ剤とし、さらに、精油、エタノール等を加えてエ
リキシル剤とするか、或いはアラビアゴム、トラガカン
ト、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、レシチン、結晶セルロース・カルメロース
ナトリウム、マクロゴール、ポリエチレングリコール等
を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれ
らの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤
等を加えることができる。
【００１２】非経口製剤としては、注射剤、直腸投与
剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、
点眼剤等をあげることができる。注射剤は、該活性化合
物に、必要に応じ、塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳
酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリ
ウム、リン酸二水素カリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナト
リウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加
え、滅菌濾過または過熱滅菌して調整される。また、レ
シチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、マクロゴール等の乳化剤、可溶化剤または溶
解補助剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にす
ることもできる。
剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、
点眼剤等をあげることができる。注射剤は、該活性化合
物に、必要に応じ、塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳
酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリ
ウム、リン酸二水素カリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナト
リウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加
え、滅菌濾過または過熱滅菌して調整される。また、レ
シチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、マクロゴール等の乳化剤、可溶化剤または溶
解補助剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にす
ることもできる。
【００１３】本発明のインスリン抵抗性解除剤の投与量
は、患者の年齢、体重、疾病の程度等に応じて変わる
が、通常、一般式（１）の化合物として、０．０１〜２
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、さらに好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲で
あり、１日１回または複数回に分けて投与される。
は、患者の年齢、体重、疾病の程度等に応じて変わる
が、通常、一般式（１）の化合物として、０．０１〜２
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、さらに好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲で
あり、１日１回または複数回に分けて投与される。
【００１４】
【実施例】次に実施例により、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰを
例にとって、本発明の化合物のインスリン抵抗性に対す
る解除作用について具体的に説明する。
例にとって、本発明の化合物のインスリン抵抗性に対す
る解除作用について具体的に説明する。
【００１５】Ａ．インスリン抵抗性とＧＭ３発現性の相
関関係 （１）ＴＮＦα刺激による３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞表面上
のＧＭ３の発現量の増加マウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を
０．１ｎＭ ＴＮＦαで９６時間刺激するとインスリン
抵抗性を獲得することが知られている（Guo, D., and D
onner, D.B.: J. Biol. Chem. 271, 615-618, 1996）こ
とから、本発明者らはＴＮＦαによって惹起されるイン
スリン抵抗性とＧＭ３発現の相関性の有無を３Ｔ３−Ｌ
１脂肪細胞において経時的に検討した。３Ｔ３−Ｌ１脂
肪細胞を０．１ｎＭ ＴＮＦαで０〜９６時間経時的に
処理し、ガングリオシドＧＭ３を認識するモノクローナ
ル抗体（Ｍ２５９０）（製造販売：日本バイオテスト研
究所）を用いたフローサイトメトリーを行った（Tagam
i, S. et al, J. Biol. Chem. vol 279, 3085-3092, 20
02）。その結果を図１に示す。図１は、横軸に蛍光強
度、縦軸に細胞数を示し、点線はコントロール、実線は
ＧＭ３の発現を示す。図１に示すように、ＴＮＦαの刺
激によりＧＭ３の発現が経時点に増加している。
関関係 （１）ＴＮＦα刺激による３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞表面上
のＧＭ３の発現量の増加マウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を
０．１ｎＭ ＴＮＦαで９６時間刺激するとインスリン
抵抗性を獲得することが知られている（Guo, D., and D
onner, D.B.: J. Biol. Chem. 271, 615-618, 1996）こ
とから、本発明者らはＴＮＦαによって惹起されるイン
スリン抵抗性とＧＭ３発現の相関性の有無を３Ｔ３−Ｌ
１脂肪細胞において経時的に検討した。３Ｔ３−Ｌ１脂
肪細胞を０．１ｎＭ ＴＮＦαで０〜９６時間経時的に
処理し、ガングリオシドＧＭ３を認識するモノクローナ
ル抗体（Ｍ２５９０）（製造販売：日本バイオテスト研
究所）を用いたフローサイトメトリーを行った（Tagam
i, S. et al, J. Biol. Chem. vol 279, 3085-3092, 20
02）。その結果を図１に示す。図１は、横軸に蛍光強
度、縦軸に細胞数を示し、点線はコントロール、実線は
ＧＭ３の発現を示す。図１に示すように、ＴＮＦαの刺
激によりＧＭ３の発現が経時点に増加している。
【００１６】この点をより明瞭に示すために、上記と同
様にＴＮＦαで３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を処理し、細胞を
回収し、総脂質を抽出し、ガングリオシド画分を精製し
た。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の主要なガングリオシドであ
るＧＭ３をシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて
展開し、レゾルシノール試薬で発色させ、ＧＭ３に相当
するバンドをデンシトメーターで定量した。その結果を
図２に示す。図２に示すようにＴＮＦαの刺激によりＧ
Ｍ３含量が経時的に増加することが明らかである。
様にＴＮＦαで３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を処理し、細胞を
回収し、総脂質を抽出し、ガングリオシド画分を精製し
た。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の主要なガングリオシドであ
るＧＭ３をシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて
展開し、レゾルシノール試薬で発色させ、ＧＭ３に相当
するバンドをデンシトメーターで定量した。その結果を
図２に示す。図２に示すようにＴＮＦαの刺激によりＧ
Ｍ３含量が経時的に増加することが明らかである。
【００１７】（２）ＴＮＦα刺激後の３Ｔ３−Ｌ１脂肪
細胞のＧＭ３合成酵素活性の経時的増加 上記（１）と同様にＴＮＦαで３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を
処理し、ＧＭ３合成酵素活性をIshiiらの方法（J.Biol.
Chem.273, 31652-31655, 1988）により測定した。その
結果を図３に示す。さらに、同様にＴＮＦαで３Ｔ３−
Ｌ１脂肪細胞を処理した場合の、ＧＭ３合成酵素ｍＲＮ
Ａの発現を、スティーブンス（Stevens）等の方法（Gen
ome Res.6, 986-994, 1996）に従って、定量的ＲＴ−Ｐ
ＣＲによって測定した。その結果を図４に示す。図３お
よび図４に示すように、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のＧＭ３
合成酵素活性もＴＮＦα刺激後経時的に増加した。
細胞のＧＭ３合成酵素活性の経時的増加 上記（１）と同様にＴＮＦαで３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を
処理し、ＧＭ３合成酵素活性をIshiiらの方法（J.Biol.
Chem.273, 31652-31655, 1988）により測定した。その
結果を図３に示す。さらに、同様にＴＮＦαで３Ｔ３−
Ｌ１脂肪細胞を処理した場合の、ＧＭ３合成酵素ｍＲＮ
Ａの発現を、スティーブンス（Stevens）等の方法（Gen
ome Res.6, 986-994, 1996）に従って、定量的ＲＴ−Ｐ
ＣＲによって測定した。その結果を図４に示す。図３お
よび図４に示すように、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のＧＭ３
合成酵素活性もＴＮＦα刺激後経時的に増加した。
【００１８】Ｂ．インスリン抵抗性モデル動物の脂肪組
織におけるＧＭ３含量の増加 次に、インスリン抵抗性モデル動物であるツッカーラッ
ト（Zucker rat）およびｏｂ／ｏｂマウスを用い、ＴＮ
Ｆα刺激による脂肪組織でのＧＭ３の増加について検討
を行った。これらの動物の脂肪組織ではＴＮＦαの発現
が特異的に亢進していることがしられている（Hotamisl
igil, G.S., Shargill, N.S., and Spiegelman, B.M.:
Science 259, 87-91, 1993）。すなわち、ツッカーラッ
ト（Zucker rat）およびｏｂ／ｏｂマウスの睾丸周囲脂
肪組織のＧＭ３合成酵素ｒＲＮＡをノーザンブロット法
により定量し、そのＧＭ３合成酵素のｒＲＮＡの発現を
コントロール動物の組織（脂肪のない）と比較した。そ
の結果を図５に示す。また、Zucker ratおよびｏｂ／ｏ
ｂマウスの睾丸周囲脂肪組織より、総脂質を抽出し、上
記Ａ−（１）と同様にガングリオシドＧＭ３を分析し
た。その結果を図６に示す。
織におけるＧＭ３含量の増加 次に、インスリン抵抗性モデル動物であるツッカーラッ
ト（Zucker rat）およびｏｂ／ｏｂマウスを用い、ＴＮ
Ｆα刺激による脂肪組織でのＧＭ３の増加について検討
を行った。これらの動物の脂肪組織ではＴＮＦαの発現
が特異的に亢進していることがしられている（Hotamisl
igil, G.S., Shargill, N.S., and Spiegelman, B.M.:
Science 259, 87-91, 1993）。すなわち、ツッカーラッ
ト（Zucker rat）およびｏｂ／ｏｂマウスの睾丸周囲脂
肪組織のＧＭ３合成酵素ｒＲＮＡをノーザンブロット法
により定量し、そのＧＭ３合成酵素のｒＲＮＡの発現を
コントロール動物の組織（脂肪のない）と比較した。そ
の結果を図５に示す。また、Zucker ratおよびｏｂ／ｏ
ｂマウスの睾丸周囲脂肪組織より、総脂質を抽出し、上
記Ａ−（１）と同様にガングリオシドＧＭ３を分析し
た。その結果を図６に示す。
【００１９】図５に示されるように、Zucker ratおよび
ｏｂ／ｏｂマウスの睾丸周囲脂肪組織でＧＭ３合成酵素
のｒＲＮＡの発現をコントロール動物（脂肪のない）の
睾丸周囲脂肪組織と比較したところ有意に増加してお
り、このことから、インスリン抵抗性を獲得した脂肪組
織においても、ＧＭ３が増加していることが強く示唆さ
れた。事実、図６に示されるように、ｏｂ／ｏｂマウス
の脂肪組織のＧＭ３含量はＧＭ３合成酵素のｍＲＮＡの
増加に比例して増加していた。この発見は、脂肪組織の
ＧＭ３合成酵素のｒＲＮＡの発現レベルおよびＧＭ３含
量の増加が２型糖尿病におけるインスリン抵抗性指標と
成ることを示しており、それによって新たなインスリン
抵抗性の診断法の提供が可能となる。
ｏｂ／ｏｂマウスの睾丸周囲脂肪組織でＧＭ３合成酵素
のｒＲＮＡの発現をコントロール動物（脂肪のない）の
睾丸周囲脂肪組織と比較したところ有意に増加してお
り、このことから、インスリン抵抗性を獲得した脂肪組
織においても、ＧＭ３が増加していることが強く示唆さ
れた。事実、図６に示されるように、ｏｂ／ｏｂマウス
の脂肪組織のＧＭ３含量はＧＭ３合成酵素のｍＲＮＡの
増加に比例して増加していた。この発見は、脂肪組織の
ＧＭ３合成酵素のｒＲＮＡの発現レベルおよびＧＭ３含
量の増加が２型糖尿病におけるインスリン抵抗性指標と
成ることを示しており、それによって新たなインスリン
抵抗性の診断法の提供が可能となる。
【００２０】Ｃ．ＴＮＦαにより誘導されたインスリン
抵抗性のスフィンゴ糖脂質生合成阻害剤（Ｄ−ＰＤＭ
Ｐ）による解除効果 ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のホモゲネートをＩＲ（インスリ
ンレセプター）とＩＲＳ−１（インスリンレセプターサ
ブストレート−１）の抗体で免疫沈降し、それぞれのタ
ンパク質のリン酸化状態を抗チロシンリン酸化抗体を用
いてウエスタンブロット法を行った。その得られた結果
を図７に示す。図７はＴＮＦαにより誘導されたインス
リン抵抗性のＤ−ＰＤＭＰによる解除効果を示す電気泳
動パターンを示す。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の培養に際
し、レーン１、２、４では０．１ｎＭ ＴＮＦを添加せ
ず、またレーン３、５では添加して細胞培養したもので
ある。内在性のＧＭ３の影響をなくすため、レーン４と
５では２０μＭ Ｄ−ＰＤＭＰが加えられている。イン
スリン刺激（１００ｎＭ、３分）の前にＴＮＦαおよび
ＰＤＭＰのない状態または存在下で０．５％牛血清アル
ブミンを含む血清フリーの培地で８時間細胞を飢餓させ
て用いた。レーン１は無刺激のコントロールを示すが、
レーン２ではインスリンの刺激によりＩＲ、ＩＲＳ−１
ともにリン酸化をうけている。レーン３ではＴＮＦαに
より、ＩＲ、ＩＲＳ−１のリン酸化が抑制されている。
レーン４は、Ｄ−ＰＤＭＰによりＴＮＦαが無くてもＩ
ＲＳ−１のリン酸化が完全に行われることを示し（レー
ン５のコントロール）、レーン５では、Ｄ−ＰＤＭＰに
よってＩＲＳ−１のリン酸化がほぼ完全に回復してお
り、Ｄ−ＰＤＭＰによりＴＮＦαによるインスリン抵抗
性が解除されている。
抵抗性のスフィンゴ糖脂質生合成阻害剤（Ｄ−ＰＤＭ
Ｐ）による解除効果 ３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のホモゲネートをＩＲ（インスリ
ンレセプター）とＩＲＳ−１（インスリンレセプターサ
ブストレート−１）の抗体で免疫沈降し、それぞれのタ
ンパク質のリン酸化状態を抗チロシンリン酸化抗体を用
いてウエスタンブロット法を行った。その得られた結果
を図７に示す。図７はＴＮＦαにより誘導されたインス
リン抵抗性のＤ−ＰＤＭＰによる解除効果を示す電気泳
動パターンを示す。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の培養に際
し、レーン１、２、４では０．１ｎＭ ＴＮＦを添加せ
ず、またレーン３、５では添加して細胞培養したもので
ある。内在性のＧＭ３の影響をなくすため、レーン４と
５では２０μＭ Ｄ−ＰＤＭＰが加えられている。イン
スリン刺激（１００ｎＭ、３分）の前にＴＮＦαおよび
ＰＤＭＰのない状態または存在下で０．５％牛血清アル
ブミンを含む血清フリーの培地で８時間細胞を飢餓させ
て用いた。レーン１は無刺激のコントロールを示すが、
レーン２ではインスリンの刺激によりＩＲ、ＩＲＳ−１
ともにリン酸化をうけている。レーン３ではＴＮＦαに
より、ＩＲ、ＩＲＳ−１のリン酸化が抑制されている。
レーン４は、Ｄ−ＰＤＭＰによりＴＮＦαが無くてもＩ
ＲＳ−１のリン酸化が完全に行われることを示し（レー
ン５のコントロール）、レーン５では、Ｄ−ＰＤＭＰに
よってＩＲＳ−１のリン酸化がほぼ完全に回復してお
り、Ｄ−ＰＤＭＰによりＴＮＦαによるインスリン抵抗
性が解除されている。
【００２１】Ｅ．Ｄ−ＰＤＭＰによるＴＮＦα刺激３Ｔ
３−Ｌ１細胞のＧＭ３含量増加の抑制 上記Ｄの実験と同様に処理した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の
ガングリオシド含量を、前記Ａ−（１）と同様に分析し
た。その結果を図８に示す。図８におけるレーン１〜レ
ーン５は各々図７のものに対応する。図８から明らかな
ように、Ｄ−ＰＤＭＰによってＴＮＦα刺激後の３Ｔ３
−Ｌ１細胞のＧＭ３含量増加が阻止されている。
３−Ｌ１細胞のＧＭ３含量増加の抑制 上記Ｄの実験と同様に処理した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の
ガングリオシド含量を、前記Ａ−（１）と同様に分析し
た。その結果を図８に示す。図８におけるレーン１〜レ
ーン５は各々図７のものに対応する。図８から明らかな
ように、Ｄ−ＰＤＭＰによってＴＮＦα刺激後の３Ｔ３
−Ｌ１細胞のＧＭ３含量増加が阻止されている。
【００２２】Ｆ．ガングリオシドＧＭ３投与によるイン
スリン抵抗性の誘導 ＴＮＦαにより増加したＧＭ３そのものがインスリンシ
グナルを抑制するか否かを検討するために、ＧＭ３を培
地中に添加し細胞に取りこませた後、インスリン刺激を
行った。すなわち、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を１００μＭ
ＧＭ３を含む培養液で９６時間培養後、インスリン刺
激によるＩＲおよびＩＲＳ−１のチロシンリン酸化を検
討した。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のホモゲートをＩＲとＩ
ＲＳ−１の抗体で免疫沈降し、それぞれのタンパク質の
リン酸化状態を抗チロシンリン酸化抗体を用いてウエス
タンブロット法を行った。その結果を図９に示す。図９
はＧＭ３投与によるインスリン抵抗性の誘導を示す電気
泳動パターンを示し、外因性ＧＭ３によるインシュリン
シグナルの抑制効果を現わす。レーン２と４を比較する
ことにより、ＧＭ３がインスリン刺激に依存したＩＲお
よびＩＲＳ−１の自己リン酸化を顕著に抑制することが
判明した。
スリン抵抗性の誘導 ＴＮＦαにより増加したＧＭ３そのものがインスリンシ
グナルを抑制するか否かを検討するために、ＧＭ３を培
地中に添加し細胞に取りこませた後、インスリン刺激を
行った。すなわち、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を１００μＭ
ＧＭ３を含む培養液で９６時間培養後、インスリン刺
激によるＩＲおよびＩＲＳ−１のチロシンリン酸化を検
討した。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のホモゲートをＩＲとＩ
ＲＳ−１の抗体で免疫沈降し、それぞれのタンパク質の
リン酸化状態を抗チロシンリン酸化抗体を用いてウエス
タンブロット法を行った。その結果を図９に示す。図９
はＧＭ３投与によるインスリン抵抗性の誘導を示す電気
泳動パターンを示し、外因性ＧＭ３によるインシュリン
シグナルの抑制効果を現わす。レーン２と４を比較する
ことにより、ＧＭ３がインスリン刺激に依存したＩＲお
よびＩＲＳ−１の自己リン酸化を顕著に抑制することが
判明した。
【００２３】
【発明の効果】本発明の有効成分である２−アシルアミ
ノ−３−モルホリノ−１−プロパノール誘導体（１）ま
たはその薬学的に許容し得る塩は、ＴＮＦαの刺激によ
る３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のガングリオシドＧＭ３含量増
加を抑制する作用があり、インスリン抵抗性解除効果を
有する。したがって、該化合物（１）はインスリン抵抗
性に起因する疾病、例えば２型糖尿病、高血圧、高脂血
症、冠動脈疾患の治療に有用であろう。
ノ−３−モルホリノ−１−プロパノール誘導体（１）ま
たはその薬学的に許容し得る塩は、ＴＮＦαの刺激によ
る３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のガングリオシドＧＭ３含量増
加を抑制する作用があり、インスリン抵抗性解除効果を
有する。したがって、該化合物（１）はインスリン抵抗
性に起因する疾病、例えば２型糖尿病、高血圧、高脂血
症、冠動脈疾患の治療に有用であろう。
【図１】 図１は、ＴＮＦαによる３Ｔ３−Ｌ１脂肪細
胞表面におけるＧＭ３の発現の増加を示すグラフであ
る。
胞表面におけるＧＭ３の発現の増加を示すグラフであ
る。
【図２】 図２は、ＴＮＦα刺激後の３Ｔ３−Ｌ１脂肪
細胞のＧＭ３含量の経時的増加を示すグラフである。
細胞のＧＭ３含量の経時的増加を示すグラフである。
【図３】 図３は、ＴＮＦα刺激後の３Ｔ３−Ｌ１脂肪
細胞のＧＭ３合成酵素活性の経時的増加を示すグラフで
ある。
細胞のＧＭ３合成酵素活性の経時的増加を示すグラフで
ある。
【図４】 図４は、ＴＮＦα刺激後の３Ｔ３−Ｌ１脂肪
細胞のＧＭ３合成酵素ｍＲＮＡの経時的増加を示すグラ
フである。
細胞のＧＭ３合成酵素ｍＲＮＡの経時的増加を示すグラ
フである。
【図５】 図５は、インスリン抵抗性モデル動物の脂肪
組織におけるＧＭ３合成酵素遺伝子（ｒＲＮＡ）の発現
をＴＮＦα刺激した脂肪組織（脂肪質）とコントロール
動物の組織（脂肪のない）とを比較したものである。
組織におけるＧＭ３合成酵素遺伝子（ｒＲＮＡ）の発現
をＴＮＦα刺激した脂肪組織（脂肪質）とコントロール
動物の組織（脂肪のない）とを比較したものである。
【図６】 図６は、インスリン抵抗性モデル動物の脂肪
組織におけるＧＭ３含量の増加についてＴＮＦα刺激し
た脂肪組織（脂肪質）とコントロール動物の組織（脂肪
のない）とを比較したものである。
組織におけるＧＭ３含量の増加についてＴＮＦα刺激し
た脂肪組織（脂肪質）とコントロール動物の組織（脂肪
のない）とを比較したものである。
【図７】 図７は、ＴＮＦαにより誘導されたインスリ
ン抵抗性のＤ−ＰＤＭＰによる解除効果を示す電気泳動
パターンである。
ン抵抗性のＤ−ＰＤＭＰによる解除効果を示す電気泳動
パターンである。
【図８】 図８は、Ｄ−ＰＤＭＰによるＴＮＦα刺激３
Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のＧＭ３含量増加の抑制を示すグラ
フである。
Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のＧＭ３含量増加の抑制を示すグラ
フである。
【図９】 図９は、ＧＭ３投与によるインスリン抵抗性
の誘導を示す電気泳動パターンである。
の誘導を示す電気泳動パターンである。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ
(72)発明者 五十嵐 靖之
北海道札幌市西区福井９丁目２−１
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC73 MA01 MA04
MA13 MA17 MA22 MA23 MA28
MA31 MA35 MA37 MA41 MA43
MA52 MA58 MA59 MA60 MA63
MA66 NA14 ZA36 ZA42 ZA70
ZC33 ZC35 ZC41
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ2は
アルキル基を意味する）で示される２−アシルアミノ−
３−モルホリノ−１−プロパノール誘導体またはその薬
学的に許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性
解除剤。 - 【請求項２】 該有効成分が１−フェニル−２−デカノ
イルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノールまたは
その薬学的に許容される塩である請求項１に記載のイン
スリン抵抗性解除剤。 - 【請求項３】 該有効成分がＤ−トレオ−１−フェニル
−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパ
ノールまたはその薬学的に許容される塩である請求項１
に記載のインスリン抵抗性解除剤。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかのインスリン抵
抗性解除剤からなるインスリン抵抗性に起因する疾病の
治療剤。 - 【請求項５】 該疾病が２型糖尿病、高血圧、高脂血症
または冠動脈疾患である請求項４に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002044450A JP2003238410A (ja) | 2002-02-21 | 2002-02-21 | インスリン抵抗性解除剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002044450A JP2003238410A (ja) | 2002-02-21 | 2002-02-21 | インスリン抵抗性解除剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003238410A true JP2003238410A (ja) | 2003-08-27 |
Family
ID=27783832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002044450A Pending JP2003238410A (ja) | 2002-02-21 | 2002-02-21 | インスリン抵抗性解除剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003238410A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2011065389A1 (ja) * | 2009-11-27 | 2011-06-03 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 高脂血症治療剤のスクリーニング方法 |
| US8304447B2 (en) | 2007-05-31 | 2012-11-06 | Genzyme Corporation | 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors |
| US8309593B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-11-13 | Genzyme Corporation | 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors |
| US8389517B2 (en) | 2008-07-28 | 2013-03-05 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease |
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-
2002
- 2002-02-21 JP JP2002044450A patent/JP2003238410A/ja active Pending
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