CN101870713A

CN101870713A - 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺

Info

Publication number: CN101870713A
Application number: CN 201010185710
Authority: CN
Inventors: 姜维斌; 洪梅林
Original assignee: HEXO CHEMTECH CO Ltd
Current assignee: HEXO CHEMTECH CO Ltd
Priority date: 2010-05-28
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2010-10-27

Abstract

本发明公开了一种结构如式(II)所示的替诺福韦酯的产业化生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤：(1)以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；(2)所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；(3)所得R-9[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解得到替诺福韦；(4)所得替诺福韦在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯。本发明工艺成本低，工艺安全，产品质量好，适于产业化生产。

Description

一种替诺福韦酯的产业化生产工艺

一、技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦酯((R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐)的中间体替诺福韦酯的产业化生产工艺。

二、背景技术

富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，其结构如式(I)所示，是由美国Glead Sciences公司研发，2001年10月首次在美国上市，现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。在2007年-11第58届美国肝病研究协会年会和2008-04第43届欧洲肝病年会上，关于替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎CHB的报道引起了广泛的关注。

富马酸替诺福韦酯是新型核苷(酸)类似物，于2001年被美国食品与药品管理局(FDA)批准治疗HIV感染。它在体内水解后得到药用成分替诺福韦(结构如式(III)所示)。它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，因此很有希望成为HIV/HBV合并感染HAART疗法一员。TDF是替诺福韦(tenofovir)的前药，是一个新型的无环核苷(酸)类似物，在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。

目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转酶抑制剂之一。其突出的效果，良好的适用性和合适的剂量都使他成为一线最流行的治疗药物，并且目前已经被很多指南推荐为一线抗病毒治疗的较好核苷(酸)类逆转酶抑制剂使用。目前Viread(富马酸泰诺福韦二吡呋酯)已获得中国上市，用于治疗慢性乙肝。研究证实泰诺福韦治疗慢性乙肝的疗效明显高于阿德福韦。

中国专利CN200910157993.2公布了一种替诺福韦酯的合成新工艺，以(R)-乳酸甲酯为手性原料，与二异丙酯对甲苯磺酰氨基甲基膦酸酯缩合，得到2-O-(二万及氨基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯(式3)，用硼氢化钠还原得到2-O-(二烷基氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇(式4)，式4化合物与对甲苯磺酰氯反应，得到2-O-(二烷基氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸枝(式5)，式5化合物与腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二烷基-膦酰)甲氧基丙基]腺嘌呤(式6)，式6化合物在三甲基溴硅烷作用下水解，得到(R)-9-[2-膦酰-甲氧基丙基]腺嘌呤(式III)，式III再与氯甲基碳酸异丙酯反应得到最终产品替诺福韦酯(式II)。合成路线如下所示：

上述工艺路线操作比较复杂，用到的硼氢化钠和钠氢都属于高度危险品，尤其是钠氢，与水极易***，三甲基溴硅烷价格比较昂贵，另外，整个工艺中，由于钠氢的大量使用，会导致产品消旋化，最终导致最终产品手性纯度不合格。

中国专利CN200810083233.7(美国吉里德科学)也报道了一种富马酸替诺福韦酯的合成工艺，它以基础原料S-甘露醇为原料，经过钯碳催化氢化环合得到R-碳酸丙烯酯，然后再与腺嘌呤缩合，得到的产品在叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯缩合，得到的产品三甲基溴硅烷下水解，得到关键中间体替诺福韦，然后再与氯甲基碳酸异丙酯缩合成盐后得到最终产品富马酸替诺福韦酯。合成路线如下所示：

此工艺采用的路线为目前比较经典的合成方法，但是，在细节的处理上，暴露出比较多的问题，一是正丁基锂的使用，众所周知，正丁基锂需要低温储存，而且价格昂贵，在生产中大量使用会造成安全和事故隐患，另外，三甲基溴硅烷作为主要的水解试剂，目前有机硅产品的价格主要掌握在德国、英国等国家厂商的手中，大量使用也会造成成本上的提高。从理论上分析，此工艺并没有在细节处理提出特殊要求，根据我们的实验表明，往往会导致最终产品杂质含量的超标。

另外，CN01813161.8CN97197460.8CN98807435.4CN200480002190.5CN200510099916.8CN200610056926.8CN200710014625.3等专利也分别对富马酸替诺福韦酯的合成工艺提出了自己的观点，但是基本上催化剂都是采用了钠氢、正丁基锂、叔丁醇锂或者其他贵金属催化剂，在水解反应几乎都是采用了三甲基溴硅烷作为水解试剂。我们通过自己的实验证明，这些工艺往往会导致最终产品***格高昂，并且在生产的环保和安全上带来其他一系列的不确定因素。

三、发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种成本低、工艺安全、产品质量好、适于产业化的替诺福韦酯的生产工艺。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种结构如式(II)所示的替诺福韦酯的生产工艺，包括下列步骤：

(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式(VIII)所示的R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得结构如式(VI)所示的R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；

(2)所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与结构如式(V)所示的对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如式(IV)所示的R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；

(3)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦；

(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得结构如式(II)所示的替诺福韦酯；

下面对上述技术方案进行具体说明。

本发明推荐所述步骤(1)具体包括：腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗品，粗品经精制得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。步骤(1)所述缩合反应在N2保护下进行。

进一步，所述步骤(1)中，优选以二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)为反应溶剂。

进一步，所述步骤(1)中，所述的碱性催化剂优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步，所述步骤(1)中，优选制备腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯的反应温度控制在100～130℃。步骤(1)中，可用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。

进一步，所述步骤(1)中，所述R-碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例优选为1.2～1.5∶1。

进一步，经过大量的实验我们发现：碱性催化剂的使用量直接影响产品的手性纯度，催化剂的量过大会导致产品的大量消旋化，催化剂用量减少，又会影响反应的效率；故本发明优选腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为7.5～15∶1，更优选为9～12∶1。另外，我们也发现，在步骤(1)的反应过程中消旋化是不可避免的，无论催化剂使用量的多少都会导致，所以我们采取了进一步的精制以除去手性异构体，精制采用的精制溶剂为低级脂肪醇或者低级脂肪醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％；所述的低级脂肪醇优选甲醇或乙醇。

本发明所述步骤(2)具体包括：在无水无氧条件下，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯缩合，充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

进一步，所述步骤(2)中，所述的醇镁催化剂选自C1～C4的醇的镁盐化合物，优选甲醇镁、乙醇镁或叔丁醇醇，更优选叔丁醇镁。

进一步，所述步骤(2)中，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应优选在反应溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中进行。

进一步，所述步骤(2)中，由于反应以醇镁为催化剂，大量的镁离子会带入到后续反应中，导致产品杂质大大提高，也影响收率，所以步骤(2)中需采用精制步骤。考虑到有机酸的镁盐水溶性较大，所以我们采用有机酸直接中和镁离子，在后处理中除去镁盐。中和所用的有机酸优选为甲酸、乙酸或丙酸，更优选为甲酸。

进一步，所述步骤(2)中，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的投料摩尔比为1∶1.2～2.0；R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5，优选为1∶0.8～1.2。

进一步，所述步骤(2)中，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应温度优选60～90℃。步骤(2)中，可用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。

本发明步骤(3)所述的水解优选在水解试剂氢溴酸的作用下进行，反应快速，原料价廉易得。

进一步，所述的步骤(3)具体包括：将步骤(2)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为2.5～3.5，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦。

更进一步，所述步骤(3)中，所述R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与氢溴酸的投料摩尔比优选为1∶4～8。

更进一步，所述步骤(3)中，水解反应温度优选80～100℃。步骤(3)中，可用HPLC监控反应的进行，通过单乙酯含量的变化确定反应终点。

更进一步，所述步骤(3)中，为提高产品纯度，加入有机溶剂萃取以除去未反应的原料和生成的单乙酯(即只脱去一个乙基的副产品)。萃取用有机溶剂优选下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿，更优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。

更进一步，优选用碱液调节水层的pH值为3.0～3.3。

本发明所述步骤(4)具体包括：替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在弱碱性物质的催化下缩合，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷得到粗品，粗品中加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯。

进一步，所述步骤(4)中，所述的弱碱性物质优选为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠。

进一步，所述步骤(4)中，替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的缩合反应优选以1-甲基-2-吡咯烷酮为反应溶剂。

进一步，所述步骤(4)中，替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的反应温度优选控制在45～80℃，优选50～60℃。该步骤中，可用HPLC监控反应的进行，当单(POC)酯含量为20％以下为最佳。

进一步，所述步骤(4)中，所述替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的投料摩尔比优选为1∶3.5～5.5；所述弱碱性物质与替诺福韦的投料摩尔比为2.5～4.5∶1。

进一步，所述步骤(4)中，我们发现最终产品中，单(POC)酯的杂质非常容易超标，并且很难通过精制的方法直接除去，所以我们采用碱性水溶液洗涤有机层以除去产品中的单酯，优选碱性水溶液的pH在7.5～10.0，若碱性太强容易导致产品分解并且消旋化。所述碱性水溶液可选用pH在7.5～10.0的三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠等水溶液，更优选pH在7.5～10.0的三乙胺水溶液或碳酸氢钠水溶液。

进一步，所述步骤(4)中，所述低极性溶剂优选下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。

本发明具体推荐所述的生产工艺按照如下步骤进行：

(1)N₂保护下，在反应溶剂二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱性催化剂下于100～130℃进行缩合反应；充分反应后分离得到粗品，粗品经精制，得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，所述腺嘌呤和碱性催化剂的投料摩尔比例为7.5～15∶1；精制采用的精制溶剂为低级脂肪醇或者低级脂肪醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％；

(2)无水无氧条件下，在二甲基甲酰胺中，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯于60～90℃的温度条件下缩合，充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分水，浓缩有机层得到R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；所述的醇镁催化剂选自C1～C4的醇的镁盐化合物；中和所用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5；

(3)将步骤(2)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温至80～100℃水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为2.5～3.5，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦；所述R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与氢溴酸的投料摩尔比为1∶4～8；萃取用有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；

(4)步骤(3)所得替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在1-甲基-2-吡咯烷酮中在三乙胺的催化下于45～80℃进行缩合反应，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，用pH在7.5～10.0的碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷后得到粗品，粗品加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯；所述低极性溶剂选自下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。

本发明制得的替诺福韦酯，利用现有方法和富马酸在异丙醇中成盐，抽滤，干燥即可获得高纯度的富马酸替诺福韦酯。

本发明所述生产工艺操作简便，所有的原材料都价廉和易得，此工艺最大的优点主要体现在如下方面：

1、没有采用正丁基锂或者钠氢这些催化剂的使用，提高了生产的安全性；

2、此工艺提供了一种高纯度的富马酸替诺福韦酯的生产工艺，解决了单乙酯、单(POC)酯以及手性异构体在产品中含量过高的问题。

3、反应条件温和，避免了高温高压以及超低温的反应条件，非常适合工业化方法处理；

4、整个工艺中大部分溶剂都可以回收，三废产生量少，可以视为清洁生产工艺；

总之，采用本发明的生产工艺，经济效益和社会效益都十分的显著。

四、具体实施例

下面的例子是为更好理解本发明所述的内容，但不以此限制本发明的保护范围。

实施例1

在2L的三口瓶中加入腺嘌呤100g(0.74mol)，N₂保护，然后加入500ml的DMF，开启搅拌，加入，加入R-碳酸丙烯酯95g(0.92mol)，加入NaOH 3g(0.075mol)，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至100～130℃，保温反应，12小时以后取样检测，(反应清澈透明)；当腺嘌呤在反应体系中含量在1％以下，可以停止反应；慢慢降至90℃以下，开始加入甲苯600ml，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5℃，保温搅拌2小时；抽滤，用200ml冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约180g，干品约130-140g，HPLC纯度85％-90％，熔点188-192℃；

精制：将上步得到的产品130g加入600ml的乙醇、100ml的甲苯，升温至溶清，加入2g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0℃，保温1小时后抽滤，干燥后得到105g左右的产品，HPLC纯度98％以上，mol收率73％左右。

实施例2

在2L的三口瓶中加入腺嘌呤100g(0.74mol)，N₂保护，然后加入700ml的DMSO，开启搅拌，加入，加入R-碳酸丙烯酯95g(0.92mol)，加入KOH 4g(0.071mol)，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至110～125℃，保温反应，8小时以后取样检测，反应基本清澈或带少许絮状物；当腺嘌呤在反应体系中含量在1％以下，可以停止反应；慢慢降温至室温后，继续降至0-5℃，保温搅拌2小时；抽滤，用200ml冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约170g，干品约125-130g，HPLC纯度82％-88％，熔点182-188℃；

精制：将上步得到的产品，130g加入500ml的甲醇，100ml的甲苯，升温至溶清，加入5g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0℃，保温1小时后抽滤，干燥后得到101g左右的产品，HPLC纯度98.5％以上，mol收率70％左右。

实施例3

在1L四口烧瓶中，加入R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤100g(0.52mol)，N₂保护，加入DMF200ml，开启搅拌；加入叔丁醇镁90g(0.53mol)，整个反应体系呈灰白色浑浊，(叔丁醇镁遇水分解，需保证整个体系无水无氧)；

慢慢升温至50～70℃，在此温度下保温1小时；然后升温至60～80℃，开始滴加250gDESMP(对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯)(0.77mol)；

随着DESMP的滴加，反应液会放热，控制滴加速率，约1.5hrs滴完，当DESMP滴加完75％左右时，反应液会变成清澈胶状透明橙黄色；滴加完2小时后检测HPLC，当HPLC中原料在2％以下即可停止反应；慢慢降至室温，滴加75g冰乙酸，约15min左右滴加完毕；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；将反应液转移至另一2L的三口烧瓶中，磁力搅拌，油浴减压蒸馏；用减压蒸出DMF，最高内温控制在100℃以下，2小时左右蒸干；蒸除完毕后，将油浴降至40℃左右，保证瓶内物料不固化；加入1000ml二氯甲烷，自然冷却至25-30℃，换机械搅拌30分钟；加入100ml的水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤出去固体，得到固体240g(湿品，应为乙酸镁)，(可用二氯甲烷洗涤)；静置分层后，将二氯甲烷浓缩至干，得到第二步产品180g，为淡黄色油状物，纯度98％以上，mol收率95％左右。

实施例4

将实施例3得到的产品加入650g的氢溴酸溶液(45wt％)中，升温至90～95℃，反应6小时以后HPLC检测，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入100ml的二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用40％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到的白色固体用15倍量的水精制，得到关键中间体替诺福韦80g左右，纯度99％以上，mol收率55％。

实施例5

在1L四口烧瓶中，加入R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤100g(0.52mol)，N₂保护，加入DMF200ml，开启搅拌；加入叔丁醇镁102g(0.6mol)，整个反应体系呈灰白色浑浊，(慢慢升温至50～70℃，在此温度下保温1小时；然后升温至70～80℃，开始滴加200g DESMP(对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯)(0.77mol)；

随着DESMP的滴加，反应液会放热，控制滴加速率，约1.5hrs滴完，反应液会变成清澈胶状透明橙黄色；滴加完2小时后检测HPLC，当HPLC中原料在2％以下即可停止反应；慢慢降至室温，滴加95g丙酸，约15min左右滴加完毕；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；将反应液转移至另一2L的三口烧瓶中，磁力搅拌，油浴减压蒸馏；用减压蒸出DMF，最高内温控制在90℃以下，2小时左右蒸干；蒸除完毕后，将油浴降至40℃左右，保证瓶内物料不固化；加入1000ml二氯甲烷，自然冷却至25-30℃，换机械搅拌30分钟；加入100ml的水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤出去固体，得到固体280g(湿品，应为丙酸镁)，(可用二氯甲烷洗涤)；静置分层后，将二氯甲烷浓缩至干，得到第二步产品160g，为淡黄色油状物，纯度97％以上，mol收率88％左右。

实施例6

将实施例5得到的产品加入600g的氢溴酸溶液(45wt％)中，升温至90～95℃，反应6小时以后HPLC检测，单乙酯的含量应该在1％以下，降温至室温，加入100ml的二氯甲烷，搅拌半小时后分层，取水层，用30％的氢氧化钾溶液调节溶液的pH值至3.2左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0～5℃，抽滤，得到的白色固体用15倍量的水精制，得到关键中间体替诺福韦75g左右，纯度99％以上，mol收率53％。

实施例7

将50g(0.174mol)泰诺福韦，66g三乙胺(TEA)加入到1L四口烧瓶汇中，N₂保护，加入NMPO(N-甲基吡咯烷酮)150ml，升温至50～60℃，然后慢慢滴加氯甲基碳酸异丙酯(CMIC)125g(0.82mol)，控制滴加温度和滴加速率，约1小时左右滴加完毕；滴加完毕后，50～60℃保温反应；4小时以后，HPLC监控反应进程，当单酯含量低于12％时，可停止反应；冷却至室温，进一步冷却至10-15℃，滴加300ml的水，进一步冷却至0-5℃，保温反应1小时；加入150ml的二氯甲烷，继续搅拌30分钟，分层，水层继续用150ml二氯甲烷(MDC)萃取一次；合并二氯甲烷层，(总体积约480ml-500ml)；二氯甲烷层用100ml的10％的碳酸氢钠溶液萃取3次，然后用100ml的水再萃取3次，二氯甲烷层干燥，减压蒸除二氯甲烷，加入100ml的乙酸乙酯，慢慢冷却至0～5℃，析出白色固体，抽滤，减压干燥后得到替诺福韦酯45g，纯度99％以上，mol收率50％。

将45g的替诺福韦酯溶解至500ml的异丙醇中，加入18g的富马酸，溶解后慢慢降至室温，进而降温至0～5℃，保温半小时后，抽滤，干燥后得到富马酸替诺福韦酯40g，纯度99％以上，mol收率73％。

实施例7

将50g(0.174mol)泰诺福韦，70gTEA加入到1L四口烧瓶汇中，N₂保护，加入NMPO(N-甲基吡咯烷酮)150ml，升温至51-53℃，然后慢慢滴加CMIC 130g(0.85mol)，控制滴加温度和滴加速率，约1小时左右滴加完毕；滴加完毕后，50～60℃保温反应；4小时以后，HPLC监控反应进程，当单酯含量低于15％时，可停止反应；冷却至室温，进一步冷却至10-15℃，滴加300ml的水，进一步冷却至0-5℃，保温反应1小时；加入200ml的乙酸乙酯，继续搅拌30分钟，分层，水层继续用200ml乙酸乙酯萃取一次；合并有机层层，(总体积约580ml-600ml)；有机层用100ml的pH＝8左右的三乙胺水溶液萃取3次，然后用100ml的水再萃取3次，有机层干燥，减压蒸除溶剂，加入100ml的环己烷，慢慢冷却至0～5℃，析出白色固体，抽滤，减压干燥后得到替诺福韦酯50g，纯度99％以上，mol收率55％。

将50g的替诺福韦酯溶解至500ml的异丙醇中，加入20g的富马酸，溶解后慢慢降至室温，进而降温至0～5℃，保温半小时后，抽滤，干燥后得到富马酸替诺福韦酯43g，纯度99％以上，mol收率75％。

Claims

1.一种结构如式(II)所示的替诺福韦酯的生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤：

2.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(1)具体包括：腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗品，粗品经精制得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。

3.如权利要求2所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(1)中：腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯的反应以二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为反应溶剂，所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为7.5～15∶1；反应温度控制在100～130℃；粗品精制采用的精制溶剂为低级脂肪醇或者低级脂肪醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％。

4.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)具体包括：无水无氧条件下，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

5.如权利要求4所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应以二甲基甲酰胺为反应溶剂；所述的醇镁催化剂选自C1～C4的醇的镁盐化合物；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5；R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应温度为50～90℃；中和所用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。

6.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于步骤(3)所述的水解在水解试剂氢溴酸的作用下进行；所述的步骤(3)具体包括：将步骤(2)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为2.5～3.5，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦。

7.如权利要求6所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(3)中：萃取用有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；水解反应温度控制在80～100℃；所述R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与氢溴酸的投料摩尔比为1∶4～8。

8.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(4)具体包括：替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在弱碱性物质的催化下缩合，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷得到粗品，粗品中加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯。

9.如权利要求8所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(4)中：所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的反应以1-甲基-2-吡咯烷酮为反应溶剂，反应温度控制在45～80℃，洗涤二氯甲烷层所采用的碱性水溶液的pH在7.5～10.0，所述低极性溶剂选自下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。

10.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述的生产工艺按照如下步骤进行：

(2)无水无氧条件下，在二甲基甲酰胺中，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯于50～90℃的温度条件下缩合；充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；所述的醇镁催化剂选自C1～C4的醇的镁盐化合物；中和所用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5；

(4)步骤(3)所得替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在1-甲基-2-吡咯烷酮中在弱碱性物质的催化下于45～80℃进行缩合反应，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，用pH在7.5～10.0的碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷后得到粗品，粗品加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯；所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述低极性溶剂选自下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。