CN103360425A - 替诺福韦酯及其富马酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗艾滋病药物富马酸替诺福韦酯的合成方法。本发明所述方法将替诺福韦和/或替诺福韦一水合物与氯甲基异丙基碳酸酯在脱水剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯,再将替诺福韦酯与富马酸成盐制得富马酸替诺福韦酯。本发明具有工艺易行、环保、纯度及收率较高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种制备抗艾滋病毒药物替诺福韦酯及其富马酸盐的合成工艺。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(TDF)于2001年10月被美国食品与药品管理局(FDA)批准治疗HIV感染,是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的核苷类类似物,其结构式如式I所示:
式I
目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转录酶抑制剂之一。由于TDF在抗病毒治疗领域的突出效果,其用于抗乙肝病毒的报道也不断见诸于国内外医学杂志。
富马酸替诺福韦酯的合成方法,现有专利报道在替诺福韦(PMPA)缩合反应生成(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯前,采用共沸蒸馏方法脱去PMPA一水合物分子中的结晶水,然后再与氯甲基异丙基碳酸酯、三乙胺在一定的反应温度下生成(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯,再在反应釜中加入富马酸反应制备而成。这些工艺存在以下缺点:
(1)使用环己烷、正己烷、甲苯、环己胺等共沸试剂,导致成本增加,且对环境污染增大。
(2)需要油水分流装置,并需长时间的分流除水(至少24h),且脱水效果并不明显,转移或处理物料时容易再次造成水分进入;
(3)替诺福韦酯与富马酸成盐不完全;
(4)由于采用高沸点粘度高的N-甲基吡咯烷酮作缩合反应的溶剂,在中间体(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯的分离提纯时,难以除去,带入成盐步骤,导致料液粘稠,产品抽滤困难,且溶剂残留超标。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种高纯度、高收率、成本较低、工艺易行适于产业化的替诺福韦酯及其富马酸盐的合成方法。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙氧基羰酰氧甲基)酯(即替诺福韦酯)的合成方法,具体包括下述步骤:
替诺福韦和/或替诺福韦一水合物与氯甲基异丙基碳酸酯在脱水剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯。
所述脱水剂选自无水氯化钙、无水氧化钙、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙中的一种或多种。
在缩合反应之前任选地将替诺福韦或替诺福韦一水合物进行脱水处理,或者所述缩合反应任选地在相转移催化剂的存在下进行。更优选地,所述缩合反应之前不进行专门的脱水处理,并且不加入相转移催化剂。
所述相转移催化剂优选选自四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、分子筛、冠醚中的一种或多种,特别优选为四丁基溴化铵。
所述缩合反应的溶剂为有机溶剂,该溶剂优选选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈中的一种或多种,特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地,所述缩合反应在碱的存在下进行,所述碱为三烷基胺(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种,特别优选三乙胺。
优选地,在20-80℃下,特别优选在50-80℃下进行所述缩合反应。
优选地,所述缩合反应时间大于3小时,优选4-10小时,更优选4-8小时。
所述缩合反应中,替诺福韦或替诺福韦一水合物、三乙胺、溶剂、脱水剂、氯甲基异丙基碳酸酯的重量比优选为(1~10)∶(1~10)∶(1~100)∶(0.25~10)∶(1~30),特别优选为1∶1∶10∶0.25∶2.5。
优选地,缩合反应完毕后采用有机溶剂萃取,然后除去有机溶剂得到产物。其中,有机溶剂优选选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种,特别优选乙酸乙酯。
优选地,所得到的替诺福韦酯采用有机溶剂重结晶进行纯化。该有机溶剂优选选自酯类溶剂,特别优选为乙酸乙酯。
在一个优选的实施方式中,采用如下方法合成替诺福韦酯:
取替诺福韦4重量份、三乙胺4重量份、DMF40重量份、脱水剂1重量份于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯10重量份,滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入20重量份的乙酸乙酯,依次加入3重量份、2重量份、1重量份的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为产物。
在本发明的第二个方面,进一步提供了一种富马酸替诺福韦酯的合成方法,包括下述步骤:
(1)采用本发明第一个方面中的任一种方法制备替诺福韦酯;
(2)所得的替诺福韦酯与富马酸成盐制备得到富马酸替诺福韦酯。
优选地,步骤(2)中将替诺福韦酯滴加到富马酸的醇溶液中成盐制备得到富马酸替诺福韦酯。
优选地,步骤(2)中所述富马酸的醇溶液中的醇优选为直链或支链的C1-6醇中的一种或多种,特别优选选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。
步骤(2)中优选在20-60℃下,特别优选在45-55℃下滴加替诺福韦酯。
优选地,替诺福韦酯、富马酸和醇的重量比为(1~10)∶(0.01~10)∶(0.01~100),特别优选为5∶0.76∶12.5。
在一个优选的实施方式中,采用如下方法合成富马酸替诺福韦酯:
取0.76重量份的富马酸、12.5重量份的异丙醇置于反应釜中,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,将5重量份步骤(1)制得的产物置于恒压漏斗中滴加,滴加完毕后45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,4重量份的冷乙酸乙酯洗涤滤饼,所得滤饼即为富马酸替诺福韦酯。
本发明的反应式如下:
本工艺与现有技术相比,具有以下优点:
(1)加入脱水剂,低温下反应,边反应边脱水,合成替诺福韦酯,原料相对易得,减少副反应的发生,并且无须在反应前进行脱水处理,因此减少了操作步骤,成本也较低;
(2)使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙腈等作溶剂,溶剂易回收,环境污染小;
(3)用常规试剂乙酸乙酯替代价格昂贵的低沸点萃取试剂醋酸异丙酯,降低成本;
(4)在成盐方式的处理上,采取滴加方式,成盐更完全;
(5)解决了由于使用高沸点高粘度的溶剂带来的产品抽滤粘稠的问题,且溶剂残留达标。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图;
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步地描述,但本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1:替诺福韦酯的合成
取替诺福韦20g、三乙胺20g、N-甲基吡咯烷酮200ml、无水硫酸钠5g、四丁基溴化铵10.5g于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯50g,滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入440ml乙酸乙酯,依次加入60ml、40ml、20ml的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为替诺福韦酯产物58g,纯度95%。
实施例2:富马酸替诺福韦酯的合成
取7.6g富马酸、160ml异丙醇置于反应釜中,加入58g实施例1制得的产物,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,40ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼,得富马酸替诺福韦酯23.3g,纯度99.4%,摩尔收率55.9%,烘干后残留N-甲基吡咯烷酮60ppm。
实施例3:替诺福韦酯的合成
取替诺福韦20g、三乙胺20g和环己烷240ml,回流共沸脱水,脱水完毕后蒸除三乙胺和环己烷,加入N-甲基吡咯烷酮200ml、三乙胺13.2g、四丁基溴化铵10.5g、三甲基氯硅烷3.6g,于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯50g,滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入440ml乙酸乙酯,依次加入60ml、40ml、20ml的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为替诺福韦酯产物48g,纯度75%。
实施例4:富马酸替诺福韦酯的合成
取7.6g富马酸、160ml异丙醇置于反应釜中,加入48g实施例3制得的产物,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,40ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼,得富马酸替诺福韦酯19.5g,纯度99.2%,摩尔收率46.8%,烘干后残留N-甲基吡咯烷酮60ppm。
实施例5:替诺福韦酯的合成
取替诺福韦20g、三乙胺20g、N,N-二甲基甲酰胺200ml、无水硫酸钠5g、四丁基溴化铵10.5g于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯50g,滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入440ml乙酸乙酯,依次加入60ml、40ml、20ml的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为替诺福韦酯产物54g,纯度92%。
实施例6:富马酸替诺福韦酯的合成
取7.6g富马酸、160ml异丙醇置于反应釜中,加入54g实施例5制得的产物,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,40ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼,得富马酸替诺福韦酯23.6g,纯度99.4%,摩尔收率56.6%,烘干后残留N,N-二甲基甲酰胺未检出。
实施例7:替诺福韦酯的合成
取替诺福韦20g、三乙胺20g和环己烷240ml,回流共沸脱水,脱水完毕后蒸除三乙胺和环己烷,加入N,N-二甲基甲酰胺200ml、三乙胺13.2g、四丁基溴化铵10.5g、三甲基氯硅烷3.6g,于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯50g,滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入440ml乙酸乙酯,依次加入60ml、40ml、20ml的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为替诺福韦酯产物42g,纯度72%。
实施例8:富马酸替诺福韦酯的合成
取7.6g富马酸、160ml异丙醇置于反应釜中,加入42g实施例7制得的产物,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,40ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼,得富马酸替诺福韦酯18.5g,纯度99.3%,摩尔收率44.4%,烘干后残留N,N-二甲基甲酰胺未检出。
实施例9:替诺福韦酯的合成
取替诺福韦20g、三乙胺20g、N,N-二甲基甲酰胺200ml、无水硫酸钠5g于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯50g,滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入440ml乙酸乙酯,依次加入60ml、40ml、20ml的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为替诺福韦酯产物50g,纯度92%。
实施例10:富马酸替诺福韦酯的合成
取7.6g富马酸、160ml异丙醇置于反应釜中,加入50g实施例9制得的产物,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,40ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼,得富马酸替诺福韦酯24.5g,纯度99.4%,摩尔收率58.8%,烘干后残留N,N-二甲基甲酰胺未检出。
实施例11:替诺福韦酯的合成
取替诺福韦20g、三乙胺20g、N,N-二甲基甲酰胺200ml、无水硫酸钠5g于40-50℃搅拌半小时,滴加氯甲基异丙基碳酸酯50g滴加完毕后50-80℃反应4-8小时。反应完毕后加入440ml乙酸乙酯,依次加入60ml、40ml、20ml的水洗涤,保留乙酸乙酯层,蒸馏除去乙酸乙酯,蒸馏剩余物即为替诺福韦酯产物50g,纯度92%。
实施例12:富马酸替诺福韦酯的合成
取7.6g富马酸、160ml异丙醇置于反应釜中,45-55℃搅拌半小时,至完全溶解,将50g实施例11制得的产物置于恒压漏斗中缓慢滴加,滴加时间约40-80min,滴加完毕后45-55℃保温1小时,降至室温,10-15℃保温3小时,抽滤,40ml冷乙酸乙酯洗涤滤饼,得富马酸替诺福韦酯26.0g,纯度99.5%,摩尔收率62.4%,烘干后残留N,N-二甲基甲酰胺未检出。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种替诺福韦酯的合成方法,其特征在于包括下述步骤:
将替诺福韦和/或替诺福韦一水合物与氯甲基异丙基碳酸酯在脱水剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯,所述脱水剂选自无水氯化钙、无水氧化钙、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在缩合反应之前任选地将替诺福韦和/或替诺福韦一水合物进行脱水处理。
3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,所述缩合反应任选地在相转移催化剂的存在下进行,所述相转移催化剂选自四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、分子筛、冠醚中的一种或多种。
4.如权利要求1-3中任一项所述的合成方法,其特征在于,所述缩合反应的溶剂为有机溶剂,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈中的一种或多种。
5.如权利要求1-4中任一项所述的合成方法,其特征在于,所述缩合反应在碱的存在下进行,所述碱选自三烷基胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
6.如权利要求1-5中任一项所述的合成方法,其特征在于,所述缩合反应的温度为20-80℃,反应时间为4-10小时。
7.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法,其特征在于,还包括使用有机溶剂萃取替诺福韦酯的步骤,所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种。
8.一种富马酸替诺福韦酯的合成方法,其特征在于包括下述步骤:
步骤1:采用权利要求1-7中任一项所述的合成方法制备替诺福韦酯;
步骤2:将步骤1所得替诺福韦酯与富马酸发生成盐反应,得到富马酸替诺福韦酯。
9.如权利要求8所述的合成方法,其特征在于,步骤2中所述成盐反应的具体方案为:将替诺福韦酯滴加到富马酸的醇溶液中,制得富马酸替诺福韦酯。
10.如权利要求9所述的合成方法,其特征在于,所述醇为直链或支链的C1-6醇中的一种或多种。
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN103360425A (zh) |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104610360A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
CN104974188A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-10-14 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种替诺福韦酯晶型及其制备方法 |
CN105418683A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦酯的制备方法 |
CN105418682A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种两步法制备富马酸替诺福韦酯的方法 |
CN105418684A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种合成富马酸替诺福韦酯的新方法 |
CN105440077A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-30 | 苏州弘森药业有限公司 | 合成富马酸替诺福韦酯的方法 |
CN105440076A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-30 | 苏州弘森药业有限公司 | 制备富马酸替诺福韦酯的方法 |
CN105440078A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-30 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种便捷合成富马酸替诺福韦酯的方法 |
CN105481898A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-13 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法 |
CN105481897A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-13 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种制备富马酸替诺福韦酯的新方法 |
CN105566393A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦酯的合成方法 |
CN108794531A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-11-13 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种高纯度替诺福韦酯富马酸盐的制备方法 |
CN109180727A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-11 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
CN110590842A (zh) * | 2019-09-16 | 2019-12-20 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101648974A (zh) * | 2009-07-21 | 2010-02-17 | 广东京豪医药科技开发有限公司 | 泰诺福韦酯合成新工艺 |
CN101870713A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-10-27 | 杭州和素化学技术有限公司 | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 |
CN101985454A (zh) * | 2010-06-02 | 2011-03-16 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 泰诺福韦酯马来酸盐新晶型、其制备方法及其制药应用 |
WO2011111074A2 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate |
-
2012
- 2012-04-01 CN CN2012100963378A patent/CN103360425A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101648974A (zh) * | 2009-07-21 | 2010-02-17 | 广东京豪医药科技开发有限公司 | 泰诺福韦酯合成新工艺 |
WO2011111074A2 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of tenofovir disoproxil fumarate |
CN101870713A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-10-27 | 杭州和素化学技术有限公司 | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 |
CN101985454A (zh) * | 2010-06-02 | 2011-03-16 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 泰诺福韦酯马来酸盐新晶型、其制备方法及其制药应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
吴燕等: "富马酸泰诺福韦酯的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 42, no. 2, 10 February 2011 (2011-02-10), pages 81 - 83 * |
武卫等: "富马酸泰诺福韦酯新合成路线", 《中国药科大学学报》, vol. 41, no. 6, 15 December 2010 (2010-12-15), pages 505 - 507 * |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104974188A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-10-14 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种替诺福韦酯晶型及其制备方法 |
CN104974188B (zh) * | 2014-04-11 | 2019-01-08 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种替诺福韦酯晶型及其制备方法 |
CN104610360A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
CN105418684A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种合成富马酸替诺福韦酯的新方法 |
CN105418682A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种两步法制备富马酸替诺福韦酯的方法 |
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