CN103408548A - 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 - Google Patents
合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103408548A CN103408548A CN2013103845363A CN201310384536A CN103408548A CN 103408548 A CN103408548 A CN 103408548A CN 2013103845363 A CN2013103845363 A CN 2013103845363A CN 201310384536 A CN201310384536 A CN 201310384536A CN 103408548 A CN103408548 A CN 103408548A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vitamin
- hydroxypropyl
- stirring
- add
- synthetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，依次包括以下步骤：（1）伯氨基乙酰化：将腺嘌呤溶解于有机溶剂中，加入碱、催化剂，搅拌，0～10℃滴加乙酸酐；80～85℃保温搅拌反应6～10h得反应液；（2）N-羟基丙基化：调节反应液pH=9～10，加入碳酸丙烯酯，120～140℃搅拌反应，降温到70～80℃加入甲苯搅拌2～3h，分离、干燥，得固体产物；（3）脱乙酰基反应：将固体产物加入到氢氧化钠水溶液中，90～95℃搅拌反应2～4h，降至室温后用浓盐酸中和至pH=6～8，分离、干燥，得产品。本发明使反应的选择性大大增加，避免了副产物(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤的生成，（R）-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤收率提高到了90%以上，极大地降低了替诺福韦酯的生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种替诺福韦酯中间体的合成方法，更具体的涉及一种合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法。
背景技术
近年来，艾滋病不断蔓延，已有世界性流行病的趋势，替诺福韦酯（tenofovir），化学名：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯是FDA第一个批准用于治疗艾滋病毒感染的核苷类似物，其重要性得到了世界卫生组织的承认，并被推荐为一线抗病毒用药，市场需求量越来越大。(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤是生产替诺福韦酯的关键中间体，生产替诺福韦酯一般以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为原料合成(R)-9-(2-(双乙基磷酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后将双乙基进行脱去处理制得。(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤一般以腺嘌呤为原料，在碱性条件下与碳酸丙烯酯反应制得。但由于C-6位氨基的存在，使得在生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的同时产生了副产物(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤，严重影响了该步反应的收率，而且副产物与目标产物分离困难，造成了工业化操作难度增加，影响了替诺福韦酯产品的总体收率，制约该类药物的发展。
(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤的结构如下：
(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤（A） (R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤（B）
发明内容
本发明目的是提供一种易操作的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，减少副产物(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤的产生，提高(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤收率。
本发明所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，步骤如下：
（1）伯氨基乙酰化：
将腺嘌呤溶解于有机溶剂中，加入碱、催化剂，搅拌，0～10℃滴加乙酸酐；80～85℃保温搅拌反应6～10h得反应液；
（2）N-羟基丙基化：
调节反应液pH=9～10；加入碳酸丙烯酯，120～140℃搅拌反应3-5h；降温到70～80℃加入甲苯搅拌2～3h，分离、干燥，得固体产物；
（3）脱乙酰基反应：
将固体产物加入到氢氧化钠水溶液中，90～95℃搅拌反应2～4h，降至室温后用浓盐酸中和至pH=6～8，分离、干燥，得产品。
其中：
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合；碱为吡啶或三乙胺；催化剂为4-二甲氨基吡啶（DMAP）；腺嘌呤、碱、乙酸酐、碳酸丙烯酯和催化剂的摩尔比为：1:（1～1.2）:（1～1.2）:（1～1.2）:（0.1～0.11）；
所述的调节反应液pH值用碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠其中的一种；
所述的氢氧化钠水溶液浓度为0.1～8mol/L。
该发明的反应式如下：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
所述的合成（R）-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤的方法使反应的选择性大大增加，避免了副产物(R)-6-(2-羟基丙基)腺嘌呤的生成，产品收率提高到了90%以上，极大地降低了替诺福韦酯的生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的范围并不受实施例的任何限制。
实施例1
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入40mL N,N-二甲基甲酰胺，加入吡啶（9.5g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至85℃搅拌反应6小时。降至室温，碳酸钠调pH=10，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至130℃搅拌反应4小时。降温至70℃，搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，保温搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤22.0g，收率93.8%，高效液相色谱（HPLC）纯度98.6%。
在100mL三口瓶中，(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至90℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=6，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.4g，收率95.7%，HPLC纯度98.7%。
实施例2
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入30mL N,N-二甲基甲酰胺、10mL N-甲基吡咯烷酮，加入三乙胺（12.1g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至0℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应6小时。降至室温，碳酸钠调pH=10，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至135℃搅拌反应3小时。降温至75℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤22.0g，收率93.8%，HPLC纯度98.9%。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至90℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.7g，收率96.8%，HPLC纯度99.0%。
实施例3
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入20mL N,N-二甲基甲酰胺、20mL N-甲基吡咯烷酮，加入三乙胺（12.1g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至0℃，滴加乙酸酐（12.2g，0.12mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应6小时。降至室温，碳酸钠调pH=9，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至130℃搅拌反应4小时。降温至80℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤21.2g，收率90.3%，HPLC纯度98.2%。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至90℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=8，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤17.9g，收率93.1%，HPLC纯度98.6%。
实施例4
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入10mL N,N-二甲基甲酰胺、30mL N-甲基吡咯烷酮，加入吡啶（9.5g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应8小时。降至室温，碳酸钠调pH=9，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至120℃搅拌反应4小时。降温至80℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤23.1g，收率98.5%，HPLC纯度98%以上。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至90℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤17.9g，收率92.9%，HPLC纯度98.8%。
实施例5
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入20mL N-甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜、10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入三乙胺（12.1g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应9小时。降至室温，碳酸氢钠调pH=10，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至140℃搅拌反应4小时。降温至75℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤21.5g，收率91.6%，HPLC纯度98%以上。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至93℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.2g，收率94.8%，HPLC纯度98.9%。
实施例6
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入40mL N-甲基吡咯烷酮，加入吡啶（9.5g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应7小时。降至室温，碳酸氢钠调pH=10，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至125℃搅拌反应4小时。降温至80℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤22.9g，收率97.6%，HPLC纯度98%以上。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至93℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.4g，收率95.3%，HPLC纯度98.1%。
实施例7
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入40mL N-甲基吡咯烷酮，加入三乙胺（12.1g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应10小时。降至室温，碳酸氢钠调pH=9，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至130℃搅拌反应4小时。降温至70℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤21.9g，收率93.4%，HPLC纯度98%以上。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至93℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.9g，收率97.7%，HPLC纯度99.2%。
实施例8
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入40mL二甲基亚砜，加入吡啶（9.5g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80-85℃搅拌反应8小时。降至室温，氢氧化钠调pH=9，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至125℃搅拌反应4小时。降温至80℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤21.7g，收率92.5%，HPLC纯度98%以上。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.7g，收率97.1%，HPLC纯度99.5%。
实施例9
实施例3在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入20mL二甲基亚砜、20mL N-甲基吡咯烷酮，加入三乙胺（12.1g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（11.2g，0.11mol），滴毕升温至80℃搅拌反应6小时。降至室温，氢氧化钠调pH=9，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至135℃搅拌反应4小时。降温至70℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤21.7g，收率92.5%，HPLC纯度98.4%。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.7g，收率96.9%，HPLC纯度99.3%。
实施例10
在250mL三口瓶中，加入腺嘌呤（13.5g，0.10mol），然后加入40mL二甲基亚砜，加入吡啶（9.5g，0.12mol）和4-二甲氨基吡啶（1.2g，0.01mol），搅拌下降温至5℃，滴加乙酸酐（12.2g，0.12mol），滴毕升温至85℃搅拌反应8小时。降至室温，氢氧化钠调pH=10，然后加入碳酸丙烯酯（12.2g，0.12mol），升温至130℃搅拌反应4小时。降温至80℃，保温搅拌下滴加80mL甲苯，然后搅拌下缓慢降至室温，搅拌2小时，抽滤，10mL甲苯泡洗，干燥，得(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤21.6g，收率92.1%，HPLC纯度99.1%。
在100mL三口瓶中，加入(R)-6-乙酰基-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（23.5g，0.10mol），加入60mL质量分数10%氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温搅拌反应2小时，降至室温，浓盐酸中和至pH=7，抽滤，20mL水泡洗滤饼，干燥，得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤18.7g，收率96.9%，HPLC纯度98.2%。
Claims (7)
1.一种合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，以腺嘌呤为原料，在碱性条件下与碳酸丙烯酯反应制得，其特征在于，步骤如下：
（1）伯氨基乙酰化：
将腺嘌呤溶解于有机溶剂中，加入碱、催化剂，搅拌，0～10℃滴加乙酸酐；80～85℃搅拌反应6～10h得反应液；
（2）N-羟基丙基化：
调节反应液pH=9～10；加入碳酸丙烯酯，120～140℃搅拌反应3～5h；降温到70～80℃加入甲苯搅拌2～3h，分离、干燥，得固体产物；
（3）脱乙酰基反应：
将固体产物加入到氢氧化钠水溶液中，90～95℃搅拌反应2～4h，降至室温后用浓盐酸中和至pH=6～8，分离、干燥，得产品。
2.根据权利要求1所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合。
3.根据权利要求2所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于，所述的碱为吡啶或三乙胺。
4.根据权利要求3所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于，腺嘌呤、碱、乙酸酐、碳酸丙烯酯和催化剂的摩尔比为：1:（1～1.2）:（1～1.2）:（1～1.2）:（0.1～0.11）。
6.根据权利要求5所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于，调节反应液PH值用碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠其中的一种。
7.根据权利要求6所述的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，其特征在于，所述的氢氧化钠水溶液浓度为0.1～8mol/L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310384536.3A CN103408548B (zh) | 2013-08-30 | 2013-08-30 | 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310384536.3A CN103408548B (zh) | 2013-08-30 | 2013-08-30 | 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103408548A true CN103408548A (zh) | 2013-11-27 |
| CN103408548B CN103408548B (zh) | 2016-03-02 |
Family
ID=49601604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310384536.3A Active CN103408548B (zh) | 2013-08-30 | 2013-08-30 | 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103408548B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530050A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-22 | 江西富祥药业股份有限公司 | 泰诺福韦酯中间体杂质1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的合成方法 |
| CN104892613A (zh) * | 2015-05-23 | 2015-09-09 | 洛阳德胜生物科技股份有限公司 | 一种新的r-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的纯化处理工艺 |
| CN106632340A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-10 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种合成替诺福韦中间体的方法 |
| CN112645952A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-13 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种(r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101230065A (zh) * | 2008-01-23 | 2008-07-30 | 台州市知青化工有限公司 | 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法 |
| CN101870713A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-10-27 | 杭州和素化学技术有限公司 | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 |
| CN101928302A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-12-29 | 台州康多利海洋生物保健品有限公司 | N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN102060876A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-05-18 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种替诺福韦制备方法 |
| CN102863445A (zh) * | 2011-07-04 | 2013-01-09 | 北京六盛合医药科技有限公司 | 一种9-取代腺嘌呤化合物的合成新方法 |
-
2013
- 2013-08-30 CN CN201310384536.3A patent/CN103408548B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101230065A (zh) * | 2008-01-23 | 2008-07-30 | 台州市知青化工有限公司 | 一种生产9-〔2(羟基)丙基〕腺嘌呤的方法 |
| CN101928302A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-12-29 | 台州康多利海洋生物保健品有限公司 | N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN101870713A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-10-27 | 杭州和素化学技术有限公司 | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 |
| CN102060876A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-05-18 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种替诺福韦制备方法 |
| CN102863445A (zh) * | 2011-07-04 | 2013-01-09 | 北京六盛合医药科技有限公司 | 一种9-取代腺嘌呤化合物的合成新方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530050A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-22 | 江西富祥药业股份有限公司 | 泰诺福韦酯中间体杂质1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的合成方法 |
| CN104892613A (zh) * | 2015-05-23 | 2015-09-09 | 洛阳德胜生物科技股份有限公司 | 一种新的r-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的纯化处理工艺 |
| CN106632340A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-10 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种合成替诺福韦中间体的方法 |
| CN106632340B (zh) * | 2016-12-20 | 2018-09-04 | 深圳市万物生医药研发有限公司 | 一种合成替诺福韦中间体的方法 |
| CN112645952A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-13 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种(r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成方法 |
| CN112645952B (zh) * | 2020-12-24 | 2021-10-01 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种(r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103408548B (zh) | 2016-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN103724261B (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制备方法 | |
| CN106749194B (zh) | 一种替匹嘧啶的制备方法 | |
| CN103408548A (zh) | 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 | |
| CN106699756B (zh) | β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法 | |
| CN106349245A (zh) | 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途 | |
| CN104628773B (zh) | (r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| JP2015067606A (ja) | ２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンの製造方法 | |
| CN102250025B (zh) | 一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法 | |
| CN106543191A (zh) | 一种替格瑞洛制备工艺 | |
| CN105566322A (zh) | 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法 | |
| CN105906627A (zh) | 一种利格列汀中间体的合成方法 | |
| CN104262397A (zh) | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 | |
| CN102633801B (zh) | 替比培南酯的制备方法 | |
| CN101607971A (zh) | 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 | |
| CN102887885B (zh) | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN107686530B (zh) | 一种舒更葡糖钠的合成方法 | |
| CN105315256A (zh) | 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| CN114478658A (zh) | 一种莫那比拉韦的合成方法 | |
| CN103351386B (zh) | 一种盐酸阿扎司琼的合成方法 | |
| CN104876911A (zh) | 一种简易的方法合成德拉沙星 | |
| CN104016954A (zh) | 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 | |
| CN104557877A (zh) | 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD. Address before: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address after: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 255129 Zichuan District Economic Development Zone, Zibo, Shandong Patentee before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL & CHEMICAL Co.,Ltd. |