CN101843589B - 注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末。所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末含有99.0～99.9wt％头孢唑肟钠和0.10～1.00wt％苯甲酸钠，其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠。该结晶形式的头孢唑肟钠是通过调节头孢唑肟钠溶液的pH值，控制溶液的温度，并采用分次向溶液中加入适当的不同溶剂的方法，以控制溶液的饱和过程，得到头孢唑肟钠均匀粒度分布的良好的晶型。本发明的方法生产过程简便易控、制备成本低廉，得到的结晶形式的头孢唑肟钠粒度分布均匀，比市售的头孢唑肟钠稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物合成及制剂领域，更具体地说，本发明涉及的是一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末。
背景技术
头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和格兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。本品对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属以本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。本品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。本品作用机制为本品通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。由于其具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。
注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差、水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。因而，严重影响了头孢唑肟或其盐的应用。
200810139625.0提供一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法、制备头孢唑肟或其盐的粉针剂的方法，和按照所述方法制备得到的高纯度头孢唑肟或其盐和相应的粉针剂。该方法将通常用于物质分析与分离的技术的中亚层析柱与重结晶结合用于纯化头孢唑肟或其盐尤其是钠盐，虽然获得了高纯度的头孢唑肟钠药物，但层析柱的方法复杂，操作困难。
此外，头孢唑肟钠为结晶性粉末。但物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。根据热力学观点，同一药物不同晶体结构之间的转变存在能量的交换过程，也就是说不同晶型在热力学方面的参数如自由能、熵、体积、比热等是不一样的，这就造成相同药物不同晶型间溶解度、熔点等物理性质存在一定差异，从而使得同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度及疗效等方面可能会有显著不同。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、***和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。由于头孢唑肟钠在水中易溶，容易形成无定形粉末。采用制药生产上常用的结晶方法，如通过控制结晶温度、溶媒滴加速度、搅拌速度等条件来提高产品质量，增加收率，提高晶型，但生产操作不便，成本较高，所生产的头孢唑肟钠质量也不符合药用标准。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用头孢唑肟钠无菌粉末，所述的注射用头孢唑肟钠无菌粉末中含有结晶形式的头孢唑肟钠，该结晶形式的头孢唑肟钠晶型良好，粒度分布均匀，质量符合标准。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末含有99.0～99.9wt％头孢唑肟钠和0.10～1.00wt％苯甲酸钠，其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠。
根据前述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其中，所述的结晶形式的头孢唑肟钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.7°、12.2°、13.7°、15.3°、16.8°、17.6°、18.4°、19.7°、20.3°、21.3°、23.2°和24.8°显示。
本发明通过调节头孢唑肟钠溶液的pH值和温度，并加入适当的溶剂，控制溶液饱和过程，得到头孢唑肟钠均匀粒度分布的良好结晶，质量符合药用标准。
本发明所述的结晶形式的头孢唑肟钠采用如下方法制备：
将头孢唑肟钠溶于水中，控制溶液的pH值6.3～6.9、温度18～30℃，搅拌下向溶液中加入无水乙醇和丙酮的混合溶液至结晶析出，然后再在搅拌下加入乙酸乙酯，养晶，抽滤，洗涤，干燥，得到结晶形式的头孢唑肟钠。
由于头孢唑肟钠在水中易溶，容易形成无定形粉末。采用制药生产上常用的结晶方法，如通过控制结晶温度、溶媒滴加速度、搅拌速度等条件来提高产品质量，增加收率，提高晶型，但生产操作不便，成本较高，所生产的头孢唑肟钠质量也不符合药用标准。本发明通过调节头孢唑肟钠溶液的pH值，控制溶液的温度，并采用分次向溶液中加入适当的不同溶剂的方法，以控制溶液的饱和过程，得到头孢唑肟钠均匀粒度分布的良好的晶型。
根据前述的方法，其中，所述无水乙醇和丙酮采用滴加的方法加入。
根据前述的方法，其中，所述滴加是以420～480ml/h的速度滴加。
头孢唑肟钠结晶过程中，向头孢唑肟钠溶液中加入与头孢唑肟钠不溶的溶剂无水乙醇和丙酮使头孢唑肟钠逐步达到饱和或过饱和状态，即可逐步析出晶体；为了避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，本发明中，溶剂无水乙醇和丙酮采用滴加的方式加入。
根据前述的方法，其中，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度为100～150转/分钟；加入乙酸乙酯时的搅拌速度为30～70转/分钟。
同时，为了避免头孢唑肟钠过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，本发明中还对加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度进行了控制。本发明中，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度控制在100～150转/分钟。在过饱和溶液析出晶体后，再在一个较低的搅拌速度30～70转/分钟的条件下继续加入与头孢唑肟钠不溶的溶剂乙酸乙酯，以使微细的晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。
根据前述的方法，其中，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为1∶2～1∶4；所述无水乙醇和丙酮的混合溶液与乙酸乙酯的体积比为1∶1～1∶3。
根据前述的方法，其中，所述洗涤为用无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤1～3次。
本发明的结晶方法无论分批结晶、连续结晶、搅拌结晶、静置结晶等结晶操作如何，都可以实施。
本发明所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末是在无菌生产环境条件下，将苯甲酸钠和所制备的结晶形式的头孢唑肟钠按所述用量投料混匀，然后分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
即在无菌生产环境条件下，通过机械分装于抗生素玻璃瓶中，制备0.5g、0.75g、1.0g、1.5g或2.0g装粉针剂，临床使用时加注射用水溶解稀释即可。
上述注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末主要用于治疗敏感菌引起的下列感染：败血症，感染性心内膜炎；创伤、烧伤、烫伤的继发感染；支气管炎，支气管扩张感染，慢性呼吸道疾患的继发感染，肺炎，肺脓肿，脓胸；胆管炎，胆囊炎；腹膜炎；肾盂肾炎，膀胱炎，***炎；***，宫腔感染，***；脑脊髓膜炎等，是一种抗生素药物。
本发明还提供一种制备结晶形式的头孢唑肟钠的方法，该方法生产操作方便，成本较低，能提高产品质量，增加收率，且采用本发明的方法制备的结晶形式的头孢唑肟钠晶型良好，粒度分布均匀，质量符合药用标准。
本发明所提供的制备结晶头孢唑肟钠的方法为：将头孢唑肟钠溶于水中，控制溶液的pH值6.3-6.9、温度18-30℃，搅拌下向溶液中加入无水乙醇和丙酮的混合溶液至结晶析出，然后再在搅拌下加入乙酸乙酯，养晶，抽滤，洗涤，干燥，得结晶头孢唑肟钠。
由于头孢唑肟钠在水中易溶，容易形成无定形粉末。采用制药生产上常用的结晶方法，如通过控制结晶温度、溶媒滴加速度、搅拌速度等条件来提高产品质量，增加收率，提高晶型，但生产操作不便，成本较高，所生产的头孢唑肟钠质量也不符合药用标准。本发明通过调节头孢唑肟钠溶液的pH值，控制溶液的温度，并采用分次向溶液中加入适当的不同溶剂的方法，以控制溶液的饱和过程，得到头孢唑肟钠均匀粒度分布的良好的晶型。
根据前述的方法，其中，所述无水乙醇和丙酮采用滴加的方法加入。
根据前述的方法，其中，所述滴加是以420～480ml/h的速度滴加。
头孢唑肟钠结晶过程中，向头孢唑肟钠溶液中加入与头孢唑肟钠不溶的溶剂无水乙醇和丙酮使头孢唑肟钠逐步达到饱和或过饱和状态，即可逐步析出晶体；为了避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，本发明中，溶剂无水乙醇和丙酮采用滴加的方式加入。
根据前述的方法，其中，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度为100～150转/分钟；加入乙酸乙酯时的搅拌速度为30～70转/分钟。
同时，为了避免头孢唑肟钠过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，本发明中还对加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度进行了控制。本发明中，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度控制在100～150转/分钟。在过饱和溶液析出晶体后，再在一个较低的搅拌速度30～70转/分钟的条件下继续加入与头孢唑肟钠不溶的溶剂乙酸乙酯，以使微细的晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。
根据前述的方法，其中，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为1∶2～1∶4；所述无水乙醇和丙酮的混合溶液与乙酸乙酯的体积比为1∶1～1∶3。
根据前述的方法，其中，所述洗涤为先用无水乙醇和丙酮的混合溶液和/或乙酸乙酯洗涤。
本发明的结晶方法无论分批结晶、连续结晶、搅拌结晶、静置结晶等结晶操作如何，都可以实施。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明所得注射用头孢唑肟钠无菌粉末中含有结晶形式的头孢唑肟钠，该结晶形式的头孢唑肟钠是一种较均匀粒度分布的良好结晶，它比现有技术中提供的结晶性粉末更稳定；结晶头孢唑肟钠长期放置，产品色泽基本不变。生产过程简便易控，有利于过滤和干燥等操作，有利于降低生产成本。本发明结晶头孢唑肟钠对革兰氏阴性和阳性需氧菌具有广谱抗菌作用，临床应用效果良好。
附图说明
图1为本发明的结晶头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】结晶头孢唑肟钠的制备
在室温条件下，向反应釜投入5g头孢唑肟钠，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.3，控制滤液的温度为18℃，在每分钟100转的搅拌速度下，以420ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液(无水乙醇和丙酮的体积比为1∶2)至结晶析出，然后再在每分钟30转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入200ml乙酸乙酯，养晶，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得结晶形式的头孢唑肟钠4.68g。
使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射仪，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A测量，所得结晶形式的头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为8.7°、12.2°、13.7°、15.3°、16.8°、17.6°、18.4°、19.7°、20.3°、21.3°、23.2°和24.8°显示。
【实施例2】结晶头孢唑肟钠的制备
在室温条件下，向反应釜投入5g头孢唑肟钠，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.9，控制滤液的温度为30℃，在每分钟150转的搅拌速度下，以480ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液(无水乙醇和丙酮的体积比为1∶4)至结晶析出，然后再在每分钟70转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入600ml乙酸乙酯，养晶，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，再用65ml乙酸乙酯洗涤两次，抽干，减压干燥，得结晶形式的头孢唑肟钠4.67g。
所得结晶形式的头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
【实施例3】结晶头孢唑肟钠的制备
在室温条件下，向反应釜投入5g头孢唑肟钠，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.5，控制滤液的温度为25℃，在每分钟120转的搅拌速度下，以450ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液(无水乙醇和丙酮的体积比为1∶3)至结晶析出，然后再在每分钟50转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入400ml乙酸乙酯，养晶，用65ml乙酸乙酯洗涤两次，抽干，减压干燥，得结晶形式的头孢唑肟钠4.66g。
所得结晶形式的头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
【实施例4】结晶头孢唑肟钠的制备
在室温条件下，向反应釜投入5g头孢唑肟钠，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.6，控制滤液的温度为26℃，在每分钟130转的搅拌速度下，以460ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液(无水乙醇和丙酮的体积比为1∶2.5)至结晶析出，然后再在每分钟60转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入250ml乙酸乙酯，养晶，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，再用65ml乙酸乙酯洗涤两次，抽干，减压干燥，得结晶形式的头孢唑肟钠4.67g。
所得结晶形式的头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
【实施例5】结晶头孢唑肟钠的制备
在室温条件下，向反应釜投入5g头孢唑肟钠，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.4，控制滤液的温度为22℃，在每分钟110转的搅拌速度下，以430ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液(无水乙醇和丙酮的体积比为1∶3.5)至结晶析出，然后再在每分钟40转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入220ml乙酸乙酯，养晶，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，再用65ml乙酸乙酯洗涤两次，抽干，减压干燥，得结晶形式的头孢唑肟钠4.67g。
所得结晶形式的头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
【实施例6】结晶头孢唑肟钠的制备
在室温条件下，向反应釜投入5g头孢唑肟钠，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，无菌过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.9，控制滤液的温度为30℃，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，以每分钟150转的搅拌速度下，向无菌滤液中以480ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液(无水乙醇和丙酮的体积比为1∶4)至结晶析出，然后再在每分钟70转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入600ml乙酸乙酯，养晶，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，再用65ml乙酸乙酯洗涤两次，抽干，减压干燥，得结晶形式的头孢唑肟钠4.67g。
所得结晶形式的头孢唑肟钠的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
【实施例7】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例6制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为0.5g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中。
【实施例8】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例5制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为0.75g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中。
【实施例9】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例4制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为1.0g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中。
【实施例10】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例6制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为1.5g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中。
【实施例11】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例3制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为2.0g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中。
【实施例12】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例2制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉与市售的苯甲酸钠，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为0.5g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，得注射用头孢唑肟钠无菌粉末，每支药物中苯甲酸钠的含量占药物总量的0.1％。
【实施例13】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例1制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉与市售的苯甲酸钠，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为0.75g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，得注射用头孢唑肟钠无菌粉末，每支药物中苯甲酸钠的含量占药物总量的1.0％。
【实施例14】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例6制得的结晶头孢唑肟钠无菌粉与市售的苯甲酸钠，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为1.0g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，得注射用头孢唑肟钠无菌粉末，每支药物中苯甲酸钠的含量占药物总量的0.5％。
【实施例15】注射用头孢唑肟钠无菌粉末
采用实施例6制得的结晶形式的头孢唑肟钠无菌粉与市售的苯甲酸钠，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，按头孢唑肟(C13H13N5O5S2)计算，规格为1.5g，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，得注射用头孢唑肟钠无菌粉末，每支药物中苯甲酸钠的含量占药物总量的0.3％。
【试验例1】稳定性试验
该试验例为本发明所制备的结晶形式的头孢唑肟钠的稳定性试验。
按照《中华人民共和国药典》(2005版)附录药物稳定性试验指导原则，选择市售的头孢唑肟钠样品及按本发明实施例6制备的结晶形式的头孢唑肟钠样品进行2-8℃留样观察，对头孢唑肟钠留样进行检验，结果表明(见表1)：
市售的头孢唑肟钠放置6个月，溶液色泽由小于黄绿色4号上升为小于黄绿色6号，溶液色泽变化非常明显，放置12个月后，溶液色泽已升为小于黄绿色7号，澄清度大于1，含量降为94.6％，外观为乳黄色，质量已不符合国家药品标准。
本发明实施例6制备的结晶头孢唑肟钠放置24个月，溶液色泽、澄清度和含量基本不变，产品稳定，放置24个月，药品质量仍符合国家药品标准。
由此可见，本发明实施例6制备的结晶头孢唑肟钠比市售的头孢唑肟钠稳定。
表1、头孢唑肟钠留样观察结果
对本发明其它实施例所制备的结晶形式的头孢唑肟钠和注射用头孢唑肟钠无菌粉末也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
【试验例2】结晶形式的头孢唑肟钠的药效试验
菌株：试验用菌株为大肠杆菌107株(包括产β-内酰胺酶菌株和耐头孢噻吩、氨苄西林、羧苄西林和氨基糖甙类菌株)，肺炎杆菌134株，变形杆菌41株，绿脓杆菌53株，金葡球菌52株。菌株的鉴定以VITEK-AMS***进行，菌株鉴定到种。
试验方法：用肉汤稀释法(MIC)进行MIC测定，试验操作按美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)1995年度标准操作和结果判读。
结果：结晶形式的头孢唑肟钠对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌的MIC50，MIC80检测结果显示，结晶形式的头孢唑肟钠显示了良好的抗菌效应(表2)。
表2、结晶形式的头孢唑肟钠体外抗菌活性
| 细菌名称 | MIC50 | MIC80 |
| 大肠杆菌(107株) | ≤0.05 | 0.10 |
| 肺炎杆菌(134株) | ≤0.05 | 0.20 |
| 变形杆菌(41株) | ≤0.05 | ≤0.05 |
| 绿脓杆菌(53株) | 25 | 50 |
| 金葡球菌(52株) | 6.25 | ≥400 |
Claims (9)
1.一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末含有99.0～99.9wt％头孢唑肟钠和0.10～1.00wt％苯甲酸钠，其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠；所述的结晶形式的头孢唑肟钠使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.7°、12.2°、13.7°、15.3°、16.8°、17.6°、18.4°、19.7°、20.3°、21.3°、23.2°和24.8°显示。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的结晶形式的头孢唑肟钠采用如下方法制备：
将头孢唑肟钠溶于水中，控制溶液的pH值6.3～6.9、温度18～30℃，搅拌下向溶液中加入无水乙醇和丙酮的混合溶液至结晶析出，然后再在搅拌下加入乙酸乙酯，养晶，抽滤，洗涤，干燥，得到结晶形式的头孢唑肟钠。
3.根据权利要求2所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的无水乙醇和丙酮的混合溶液采用滴加的方法加入。
4.根据权利要求3所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的滴加是以420～480ml/h的速度滴加。
5.根据权利要求2所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度为100～150转/分钟。
6.根据权利要求2所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，加入乙酸乙酯时的搅拌速度为30～70转/分钟。
7.根据权利要求2所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为1∶2～1∶4；所述无水乙醇和丙酮的混合溶液与乙酸乙酯的体积比为1∶1～1∶3。
8.根据权利要求2所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述洗涤为用无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤1～3次。
9.根据权利要求2所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末是在无菌生产环境条件下，将苯甲酸钠和所制备的结晶形式的头孢唑肟钠按所述用量投料混匀，然后分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
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