CN105622635B - 一种减少过敏反应的头孢唑肟钠新晶型及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可减少过敏反应的头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂。所述头孢唑肟钠采用X‑射线粉末衍射法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.8°、11.5°、14.6°、15.8°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°和30.5°处显示出特征衍射峰。本发明的头孢唑肟钠化合物杂质含量比现有技术明显降低,且具有良好的稳定性、流动性、不易吸湿、溶解速度快,并且临床效果好,不良反应发生率低,非常适合临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素药物领域,具体涉及一种包含头孢唑肟钠新晶型的注射用粉针剂及其制备方法。
背景技术
头孢唑肟钠,化学名称为:[6R-[6a,7b(Z)]]-7[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐,分子式C13H12N5NaO5S2,分子量405.38。
头孢唑肟钠属第三代头孢菌素,具广谱抗菌作用,对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定,对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用,铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟钠对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药,各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感,艰难梭菌对本品耐药。头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用,适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、***、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。
注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛用于临床,是目前应用最广泛的抗生素药物之一,其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高,溶解后澄明度差、水溶液中稳定性差,副作用较大等问题。因而,严重影响了头孢唑肟或其盐的应用。
中国专利CN101348492 A公开了制备高纯度头孢唑肟钠的方法,想将头孢唑肟钠在水中转化为头孢唑肟酸,用有机试剂萃取得到头孢唑肟酸粗品,过氧化铝层析柱,除去所得流动相中的溶剂,加入低级醇溶解,加碱提出产品,该方法用到氧化铝层析柱,还要使用大量的洗脱剂,成本高,污染环境,操作复杂,不适合工业化生产。
中国专利CN 102180889 A公开了一种头孢唑肟钠结晶水合物,该头孢唑肟钠结晶水合物的分子式为C13H12N5NaO5S2·nH2O,n=1.5-1.85。该头孢唑肟钠结晶水合物具有较好的储存稳定性,但是该方法使用了氯仿,二氯甲烷等溶剂。
2001年12月“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖证,获奖单位:中国药品生物制品研究所(现更名:中国食品药品检验研究院)。福安药业集团庆余堂制药有限公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”进行科技成果转化,对其包括头孢唑肟钠在内的头孢类抗生素改进生产工艺,降低头孢类抗生素杂质,达到提高产品质量,降低头孢类抗生素过敏反应的目的。
发明内容
基于项目合作成果,本发明提供一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂,具体方案如下:
一种头孢唑肟钠晶体,采用X-射线粉末衍射法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.8°、11.5°、14.6°、15.8°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°和30.5°处显示出特征衍射峰。
本发明的头孢唑肟钠晶体的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
本发明的头孢唑肟钠晶体的制备方法包括如下步骤:1)将头孢唑肟钠溶于水中,控制溶液的pH值6.3-6.9、温度20-30℃,搅拌下向溶液中加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂至溶液浑浊;2)升温至40-50℃,静置养晶3-5小时;搅拌下加入无水乙醇,同时缓慢降温至20-30℃;静置1-2小时;3)搅拌下继续降温至5-10℃,静置1-2小时;4)过滤,洗涤,真空干燥,得头孢唑肟钠晶体。
作为优选技术方案,异丙醇与四氢呋喃的体积比为1-3:1。
作为优选技术方案,异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂采用滴加的方式加入,滴加速度为300-400ml/h。进一步优选,滴加时的搅拌速度为180-250转/分。
作为优选技术方案,无水乙醇与异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂的体积比为1:2-3。
作为优选技术方案,无水乙醇采用滴加的方式加入,滴加速度为50-100ml/h。进一步优选,滴加时的搅拌速度为100-150转/分。
作为优选技术方案,采用无水乙醇洗涤1-3次。
本发明还提供一种头孢唑肟钠制剂,包含本发明的头孢唑肟钠晶体及合适的辅料、载体或助剂。本发明的头孢唑肟钠用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂,其中,大输液制剂包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液;片剂、胶囊剂、颗粒剂等。例如,冻干粉针可通过如下方法制备:冻干粉针制剂的制备方法为:取头孢唑肟钠结晶水合物,可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水,搅拌使溶解,若需要,可用药学上可接受的酸碱调节pH为6.0~8.0,加活性碳0.005~0.5%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水,无菌过滤,按0.5~2g/瓶分装,冷冻干燥,压塞,得成品。
本发明还提供一种头孢唑肟钠在制备治疗或预防革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的疾病的药物中的应用,所述疾病包括呼吸***、肝胆***、五官、***、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、脑膜炎和单纯性淋病。
有益效果:本发明的头孢唑肟钠晶体杂质含量明显降低,产品呈细小颗粒状,粒径分布均匀,在生产过程中,无需粉碎,无静电,为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。本发明的头孢唑肟钠晶体有机溶剂残留量低,在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性;有效提高了产品稳定性和药物的安全性。本发明的头孢唑肟钠晶体不易吸潮,具有良好的流动性,在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足,从而带来产品的不合格;本发明的头孢唑肟钠晶体具有良好的溶出性能,使得其容易被吸收进入血液循环,改善生物利用度,并有利于快速发挥其作用。
附图说明
附图1为本发明头孢唑肟钠晶体的X粉末衍射图谱
具体实施方式
实施例1
将头孢唑肟钠粗品100g溶于水中,控制溶液的pH值6.5、温度25℃,搅拌下向溶液中滴加异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比2:1)至溶液浑浊,搅拌速度为250转/分,滴加速度为300ml/h;升温至50℃,静置养晶3小时;搅拌下滴加无水乙醇,搅拌速度为100转/分,同时缓慢降温至25℃;滴加速度为80ml/h,滴加完毕,静置2小时;搅拌下继续降温至10℃,静置1小时;过滤,无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥,得头孢唑肟钠晶体。粒径为50-70μm,收率96.4%,HPLC含量99.95%。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.8°、11.5°、14.6°、15.8°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°和30.5°处显示出特征衍射峰。
实施例2
将头孢唑肟钠粗品100g溶于水中,控制溶液的pH值6.8、温度30℃,搅拌下向溶液中滴加异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比1:1)至溶液浑浊,搅拌速度为250转/分,滴加速度为350ml/h;升温至50℃,静置养晶3小时;搅拌下滴加无水乙醇,搅拌速度为100转/分,同时缓慢降温至25℃;滴加速度为80ml/h,滴加完毕,静置2小时;搅拌下继续降温至10℃,静置1小时;过滤,无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥,得头孢唑肟钠晶体。粒径为50-70μm,收率95.9%,HPLC含量99.96%。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1的结果一致。
实施例3
将头孢唑肟钠粗品100g溶于水中,控制溶液的pH值6.3、温度25℃,搅拌下向溶液中滴加异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比3:1)至溶液浑浊,搅拌速度为250转/分,滴加速度为400ml/h;升温至50℃,静置养晶4小时;搅拌下滴加无水乙醇,搅拌速度为100转/分,同时缓慢降温至25℃;滴加速度为80ml/h,滴加完毕,静置2小时;搅拌下继续降温至10℃,静置1小时;过滤,无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥,得头孢唑肟钠晶体。粒径为50-70μm,收率94.6%,HPLC含量99.95%。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1的结果一致。
对比例1
取10g待纯化的头孢唑肟钠粗品,溶于200ml水中,每次加入体积占所述水溶液体积40%的乙酸乙酯,萃取2次,充分搅拌后,静置1小时,然后分离掉有机相,获得含有头孢唑肟钠的水相。向上述水相中加入50ml的15%氨水进行处理,处理时间为2小时,在处理过程中进行搅拌,直至水溶液的pH值达到9-10。将析出的沉淀过滤掉。将所获得的头孢唑肟钠水溶液升高至60-70℃,除去溶液中剩余的氨,同时进行浓缩,获得溶液体积为120ml。然后向该水溶液中加入浓度75%的乙醇,其体积占水溶液体积65%,慢慢降温至12℃。在降温过程中任选投入头孢唑肟钠晶种。慢慢析出晶体,放置10小时直至不再有晶体析出,离心机离心,过滤,空气晾干,得白色头孢唑肟钠9.0g,收率90%,HPLC测得头孢唑肟的含量为94.10%。
实施例4:稳定性试验
样品:实施例1-3分别编号样品1-3,市售头孢唑肟钠编号样品4,对比例1编号样品5作为对照品。
1.高温试验和光照试验
高温试验:取实施例1-3制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物模拟上市包装,置密封洁净容器中,于40±2℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,试验结果与0天比较。
光照试验:将样品置YB一Ⅱ型可见异物检测仪下,照度为4500士500Lx,在第五、十天取样测定各项指标。
试验结果如表1所示:
表1高温和光照试验
结果表明:本发明制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物,其稳定性好,杂质含量低,在高温和强光照条件下,均保持性能稳定,其溶液颜色无明显变化,杂质变化不大,稳定性明显优于市售产品和对照品。
2、吸湿性试验
本试验例考察了本发明提供的头孢唑肟钠化合物的吸湿性。本试验例分别在25℃,湿度75%和95%的条件下,各取样品5g置于电子天平上,定时记录重量,以检测吸湿程度,结果见表2。
表2吸湿性试验结果
从表2可知,相对于市售的头孢唑肟钠,本发明所制备的头孢唑肟钠化合物吸湿性小,明显优于市售产品和对照品。
3、流动性试验
采用固定漏斗法,将漏斗置于坐标纸上的适宜高度,使头孢唑肟钠化合物从漏斗口自由流下,直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触,测出头孢唑肟钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。试验结果如表3。
表3头孢唑肟钠化合物流动性试验结果
样品编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
θ° | 20 | 20 | 21 | 35 | 37 |
从表3可以看出,与现有技术中的头孢唑肟钠相比,本发明所制备的头孢唑肟钠化合物具有非常优异的流动性,有利于提高分装的准确性,并且与其它成分混合时易于混合均匀。
4、溶解时间测定
对本发明样品1-4头孢唑肟钠化合物的溶解时间进行检测,取头孢唑肟钠化合物各1g,加入10ml注射用水进行震荡3次后静置观察溶解时间。
表4样品溶解时间
样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | |
0℃时的溶解时间 | 6s | 6s | 6s | 20s | 18s |
15℃时的溶解时间 | 5s | 5s | 5s | 15s | 14s |
25℃时的溶解时间 | 4s | 4s | 4s | 12s | 12s |
从表4的实验结果分析,本发明实施例1-3制备得到的头孢唑肟钠化合物的溶解速度快,更加适合临床应用的需要。
本发明提出的头孢唑肟钠晶体及其制备方法已通过实施例进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述头孢唑肟钠及其制备方法进行改动或适当变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种头孢唑肟钠化合物的晶体,其特征在于,采用X-射线粉末衍射法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.8°、11.5°、14.6°、15.8°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°和30.5°处显示出特征衍射峰。
2.如权利要求1所述头孢唑肟钠晶体,其特征在于,所述晶体的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
3.如权利要求1所述的头孢唑肟钠晶体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:1)将头孢唑肟钠溶于水中,控制溶液的pH值6.3-6.9、温度20-30℃,搅拌下向溶液中加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂至溶液浑浊;2)升温至40-50℃,静置养晶3-5小时;搅拌下加入无水乙醇,同时缓慢降温至20-30℃;静置1-2小时;3)搅拌下继续降温至5-10℃,静置1-2小时;4)过滤,洗涤,真空干燥,得头孢唑肟钠晶体。
4.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,异丙醇与四氢呋喃的体积比为1-3:1。
5.如权利要求4所述制备方法,其特征在于,异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂采用滴加的方式加入,滴加速度为300-400ml/h;滴加时的搅拌速度为180-250转/分。
6.如权利要求4或5所述制备方法,其特征在于,无水乙醇与异丙醇和四氢呋喃的混合溶剂的体积比为1:2-3。
7.如权利要求6所述制备方法,其特征在于,无水乙醇采用滴加的方式加入,滴加速度为50-100ml/h;滴加时的搅拌速度为100-150转/分。
8.如权利要求3所述制备方法,其特征在于,采用无水乙醇洗涤1-3次。
9.一种头孢唑肟钠制剂,包含权利要求1或2所述的头孢唑肟钠晶体及合适的辅料、载体或助剂。
10.如权利要求1所述的头孢唑肟钠在制备治疗或预防革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的疾病的药物中的应用,所述疾病包括呼吸***、肝胆***、五官、***、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、脑膜炎和单纯性淋病。
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