阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法
一、技术领域
本发明属于医药与化工领域,涉及到一种药物中间体的制作方法,尤其是涉及到一种化学药物阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯(以下简称ATS-5)的制作方法。
二、背景技术
近年来,降血脂药物已经成为现代药物研究的重点,自1999年以来,世界降脂药物已连续几年保持着16%的增长率。阿托伐他汀(Atorvastatin)是全球调血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物,占据了全球调血脂市场的大半河山,是全球销售额最大的处方药。阿伐他汀的化学名称为:[R-(R′,R′)]-2-(4-氟苯基)-β·δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙酸,其结构式为
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid由目标产物后推,得到ATS-5作为其中间体。
目前ATS-5的制作方法,国外主要采用发酵工艺,其合成路线如下:
在此合成路线中以双乙烯酮为原料通氯气合成氯乙酰乙酸乙酯,在选择性加氢还原酶的作用下生成R-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,最后经氰化取代得到ATS-5。此反应中双乙烯酮易于聚合,难以运输和存储;且该工艺成本高。
中国专利申请(CN1675200)公开的方法是以非手性化合物IV为中间体,在钌络合物的催化作用下将两个羰基进行手性还原得到中间体I。该方法的缺点一是催化剂价格昂贵,二是立体选择性不高,此外中间体I的纯度也不能满足用于高纯度阿伐他汀合成的需要,而且难以用普通的方法(如萃取、重结晶等)进行精制。
三、发明内容
本发明的目的就是针对现有技术存在的问题和缺陷,提供一种利用化学合成的方法生产出质量达到客户要求的阿伐他汀中间体ATS-5。
本发明的技术方案是:主要包括以下步骤:
第一步:环氧氯丙烷采用水解动力学拆分技术得到S-环氧氯丙烷。
环氧氯丙烷R构型或者S构型与拆分剂B反应分别形成配合物R.B或S.B,经过一段时间反应后,R型环氧氯丙烷水解完全,少量的S型环氧氯丙烷水解,而剩下反应慢的S型对映体经过蒸馏得到S环氧氯丙烷,拆分剂B与环氧氯丙烷发生选择型反应,实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分;
拆分剂B为双核salen催化剂,其结构如下所示:
Scheme 1(R,R)-(-)-Salen-Co(III)OA℃H2O or(R,R)-(-)-1a
示1 (R,R)-(-)-Salen-Co(III)OAc H2O或(R,R)-(-)-1a
Use epoxidation,epoxide ring-opening,Diels-Alder et.al
应用 环氧化,环氧化物开环,D-A反应等
在催化的水解动力学过程中,反应底物不同,组成R-/S-型的相对反应速度比值不同,R=ClCH2,krel>400;R=(CH2)3CH3,krel=290;R=(CH2)5CH3,krel=260;这些末端环氧物在水解过程中,选择性地催化外消旋末端环氧化合物组分中的R-型,环氧氯丙烷在拆分剂B的作用下,可以实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分;过滤回收催化剂,再催化氯化,皂化成环重新得到环氧氯丙烷,在生产上实现了循环利用。
第二步:4-氯-3-羟基丁腈的合成
将拆分得到的S型环氧氯丙烷与硫酸和***作用下反应生成4-氯-3-羟基丁腈,反应方程式为:
操作中,***投料、反应在全密封的体系中进行,环氧氯丙烷的开环氰化在大量水相且低温下进行,加大氢氰酸的溶解度,反应中产生少量氢氰酸气体采用5%氢氧化钠碱液吸收,转变稀***水溶液,投入下一批开环反应;反应后氯化法处理氰化物废水,在pH≥10的条件下加入次氯酸钠,加热条件下次氯酸盐将氰化物氧化成氰酸盐,氧化时间控制在30分钟至2小时,直至用硫酸铜试纸检测不出氰根离子;继续投加次氯酸钠,并将废水的pH值降低为8-8.5,使碳-氮键完全破坏,氰酸盐被氧化为CO2和N2,排放到废水处理车间沉降,生化处理后达标排放。
第三步:合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯
将生成的4-氯-3-羟基丁腈在酸性条件下与乙醇反应,直接得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯,生产中先向乙醇中通入无水的氯化氢气体得到10摩尔的乙醇氯化氢溶液。将4-氯-3-羟基丁腈投入乙醇氯化氢溶液,在一定温度下回流反应,即可得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯,其反应式如下:
第四步:(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的合成
在乙醇水溶液中将4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的氯离子转化为氰基,即可生成(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯粗品,其反应式如下:
第五步:(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的精馏
将制得的(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯粗品加入有机夹带剂,通过共沸带出粗品中的杂质和水分。
本发明的有益效果是:(1)由于采用乙醇氯化氢醇解,先向乙醇同入氯化氢,制备氯化氢含量为30-33%的乙醇氯化氢溶液,然后将4-氯-3-羟基丁腈加入到乙醇氯化氢的溶液中,加热搅拌,4-氯-3-羟基丁腈转化4-氯-3-羟基丁酸乙酯。由于该反应中水作为反应物,故其避免了酯化过程中回流带水的过程,简化的工艺,且转化率接近100%,收率达到90%。(2)公司对在环氧氯丙烷拆分中R型环氧氯丙烷水解产物实现了循环利用。大大降低了废水的排放,提高了环氧氯丙烷的利用率,降低了生产成本。(3)该合成路线具有工艺简单,反应流程短,收率稳定,反应条件温和,最高反应温度为80℃,最低温度为16℃,也无高压反应,对设备没有特殊要求,反应条件易于控制。易于工业化生产,特别适合于中小企业。总之,该工艺具有合成路线简单,反应条件温和的特点,且环氧氯丙烷原料来源丰富,原料价格低廉,设备要求低,无高温高压反应,适合于中小企业生产,采用此工艺生产的ATS-5含量超过98%,水分含量低于0.2%,对映异够体含量少于1.0%。
下面结合附图对本发明作进一步描述。
四、附图说明
图1为本发明4-氯-3-羟基丁腈合成工艺流程方框图。
五、具体实施方式
以实现ATS-5年产40吨规模的工业化生产为例:
第一道工艺是:对环氧氯丙烷进行拆分得到S-环氧氯丙烷。环氧氯丙烷R构型或者S构型与拆分剂(手性试剂)B反应分别形成配合物R.B或S.B,它们之间已不呈镜像关系,两者的能量也不相同;因此R型和S型分别与B反应时,它们的活化能就不同,反应速度也不一样。S型和R型环氧氯丙烷水解的相对速度不同,R型环氧氯丙烷水解的速度快于S型环氧氯丙烷,且环氧氯丙烷水解速度与浓度的平方成正比(是一个二级反应动力学)。经过一段时间反应后,R型环氧氯丙烷水解完全,少量的S型环氧氯丙烷水解,而剩下反应慢的S型对映体。经过蒸馏得到S环氧氯丙烷,达到拆分的目的。B为双核salen催化剂,与环氧氯丙烷发生选择性反应:
其中催化剂B的结构如下所示:
Scheme 1(R,R)-(-)-Salen-Co(III)OA℃ H2O or(R,R)-(-)-1a
示1 (R,R)-(-)-Salen-Co(III)OAc H2O或(R,R)-(-)-1a
Use epoxidation,epoxide ring-opening,Diels-Alder et.al
应用 环氧化,环氧化物开环,D-A反应等
在它催化的水解动力学过程中(HKR),反应底物不同,组成R-/S-型的相对反应速度比值不同,R=ClCH2,krel(相对速度)>400;R=(CH2)3CH3,krel=290;R=(CH2)5CH3,krel=260。这些末端环氧物在水解过程中,选择性地催化外消旋末端环氧化合物组分中的R-型。
环氧氯丙烷在催化剂B的作用下,可以实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分。
环氧氯丙烷水解料主要成分是水和氯甘油。过滤回收催化剂,再催化氯化,皂化成环重新得到环氧氯丙烷,在生产上实现了循环,减少了三废的排放,也适应当前循环经济的要求。
合成环氧氯丙烷重新用于拆分,制备手性环氧氯丙烷。此反应收率超过80%,减少废水排放,同时提高企业的效益。20%剩余的残渣委托相关单位进行专业处理。
第二道工艺是:将上述工艺过程中拆分到的S型环氧氯丙烷在硫酸和***作用下,反应生成4-氯-3-羟基丁腈,具体工艺流程见附图1。反应温度10-25℃之间,反应时间5-12小时,反应pH=6-10,得到反应收率为90%。减压蒸馏后产物含量在95%以上。其反应方程式为:
本道工艺中反应的温度、时间、pH对反应的收率具有显著影响。温度高时易于发生副反应,生成戊二腈和发生聚合反应。
主要副反应方程式为:
操作中,***投料、反应在全密封的体系中进行。环氧氯丙烷的开环氰化在大量水相且低温下进行,加大氢氰酸的溶解度。反应中产生少量氢氰酸气体采用5%氢氧化钠碱液吸收,转变稀***水溶液。投入下一批开环反应。
反应后氯化法处理氰化物废水,在pH≥10的条件下加入次氯酸钠,加热条件下次氯酸盐将氰化物氧化成氰酸盐。氧化时间控制在30分钟至2小时,直至用硫酸铜试纸检测不出氰根离子。然后,继续投加次氯酸钠,并将废水的pH值降低为8-8.5,使碳-氮键完全破坏,氰酸盐被氧化为CO2和N2,排放到废水处理车间沉降,生化处理后达标排放。
第三道工艺是:将上道工艺生成的4-氯-3-羟基丁腈在酸性条件下与乙醇反应,直接得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯。改变由腈先水解得到羧酸,然后再与乙醇在硫酸催化下酯化的工艺。
生产中先向乙醇中通入无水的氯化氢气体得到10摩尔的乙醇氯化氢溶液。将4-氯-3-羟基丁腈投入乙醇氯化氢溶液,50-60℃温度下回流反应,即可得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯。该过程简化了生产工艺,且反应转化率98%以上,选择性好,收率高达90%,产物不经后处理含量在85%以上,可直接用于下一步反应。
第四道工艺是:在乙醇水溶液中将4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的氯离子转化为氰基,合成制得ATS-5。在此反应中,氯离子被氰根取代,由于氰根离子具有比氯离子更强的亲核性,且4-氯-3-羟基丁酸乙酯中氯的取代是一个SN2的反应,改变溶液的极性和选择适当的溶液更有利于反应的进行。
选用乙醇水溶液作反应溶剂,乙醇和水比例在1∶1-2,反应温度在60-80℃之间。反应结束后,回收乙醇,加入氯化钠降低ATS-5在水中溶解度,乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,得ATS-5粗品。反应收率50%,粗品含量在80-90%之间。
第五道工艺是:对得到的ATS-5粗品进行精馏。即在粗品中加入有机夹带剂,通过共沸带出粗品中的杂质和水分,即可得到含量超过98%,水分含量低于0.2%,对映异够体含量少于1.0%的ATS-5精品,以满足制造药物阿伐他汀下游企业的需要。
本发明生产的主要产品质量指标如下:
项目 |
指标 |
检测结果 |
外观 |
无色至微黄色 |
无色 |
含量 |
大于98 |
98.4% |
水分 |
不大于0.5% |
0.18% |
折光率 |
1.445-1.450 |
1.446 |
比旋度 |
-29--34 |
-33.2 |