CN102442927A - 一种阿伐他汀中间体(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,包括以下步骤:将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料溶于有机溶剂,在碱性条件和催化剂作用下发生环合反应,反应完成后过滤并脱去有机溶剂,制得3,4-环氧丁酸乙酯;3,4-环氧丁酸乙酯在酸性环境中与氰化试剂发生开环反应,生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯;加入有机溶剂萃取并回收有机层,减压精馏,制得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。经该方法制得的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯收率为85~95%,纯度高于99%。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法,尤其涉及(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用,减少细胞内游离胆固醇生成,最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品,是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物,具有起效快,降脂作用强,作用时间长等优点。而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是合成阿伐他汀钙的重要中间体,因而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成方法的改进,对于阿伐他汀钙药品的制备方法的研究具有十分重要的作用。
目前世界上制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法主要有两种。《(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成新方法》(吕世翔、郭阳辉、王亚平等)《有机化学》2009年12期第29卷,公开了一种采用(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为原料与***的反应的合成方法,由于溴的活性较强,氰代反应相对容易,成品收率达到90.5%,但这种方法采用的原料(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯成本极高且不易获取,且在纯化阶段使用柱层析,故不适于工业化生产。
制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的另一种方法是:采用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与***发生氰代反应来合成。(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料获取容易,且价格比(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯要低得多,因而以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料是实现工业化的途径之一。但是这种方法中,在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外,还发生消除、羟代、酯解等多种副反应,导致成品收率较低,影响了该方法在工业中的应用。专利名称“阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法”,公开号:CN200910061164.4A,公开日:2009.9.22,公开了一种制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法,在乙醇水溶液中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与***发生氰代反应,得到含量为80~90%的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯,收率为50%左右,经进一步精馏后的最终收率仅为40%左右,收率明显偏低。
《中国医药工业杂志》,2009年第7期第40卷,《(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备》(洪华斌、蒋成君),公开了一种用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化剂反应的新的制备方法,将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的羟基用三甲硅烷基保护起来进行氰代反应,反应完成后再脱除保护剂,由于减少了副反应,使得成品收率提高至70%。但是,硅烷化试剂价格较高且对原料水分要求也较高,故合成成本偏高,也不利于工业化推广。
发明内容
本发明旨在提供一种以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料制备阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法,抑制和减少副反应发生,解决现有技术中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外,还发生消除、羟代、酯解等多种副反应的技术问题。
本发明以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料合成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的路线如下:
本发明的合成方法具体包括以下步骤:
(1)将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂,加入固体碱和硫酸银催化剂,控制反应温度为0~50℃,发生环合反应,反应完成后过滤,常压脱去有机溶剂,得到3,4-环氧丁酸乙酯;
(2)将制得的3,4-环氧丁酸乙酯中加入氰化试剂和酸,控制溶液PH值为8~10,反应温度为-10℃~30℃,发生开环反应,生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯;
(3)反应完成后,加入有机溶剂萃取,回收有机层,得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液;
(4)将(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液脱除溶剂后在-740~-750mmHg压力下精馏,得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(1)所述环合反应的反应时间为3~48h。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或者乙腈中的一种。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(1)所述固体碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(2)所述开环反应的反应时间为2~24h。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(2)所述的氰化试剂为***或***溶液,其质量浓度为10~30%。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(2)所述添加的酸选自硫酸、冰乙酸或柠檬酸中一种。
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,步骤(3)所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
本发明不采用使原料直接在碱性条件下发生氰代反应的机理,而是使原料先发生闭环反应,再发生开环反应,由此减少了反应的副反应,提高了反应收率和产品纯度。整个工艺流程反应条件简单,工业上容易实现,反应的副反应少,杂质含量少,产品收率高。
附图说明
图1为本发明(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
将166.6g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯、84.8g碳酸钠、少量催化剂及200mL二氯甲烷投入反应瓶中,反应温度为25℃,不断搅拌,反应过程中取反应物少许用气相色谱检测,直到检测不到原料,约24h后反应停止,停止加热,然后过滤除去未反应的碳酸钠和催化剂,并常压蒸馏脱除二氯甲烷,制得121.3g 3,4-环氧丁酸乙酯,其收率为93.3%,气相色谱检测其含量为99.0%。
结构表征为:IR(KBr,liquid film)v=1732(CO);v=1262and 1181(C-O-C);1H NMR(400MHz,D2O):δppm:1.35(t,3H,J=7.0Hz.OCH2CH3);2.57(d,2H,J=5Hz,CH2CO);2.63(d,1H,J=5.0Hz,CHHO),2.91(dd,1H,J=5.0and 5.2Hz,CHHO);3.33(m,1H,OCH);4.23(q,2H,J=7.0Hz,OCH2CH3);MS(ESI)m/z:129.14;[α]D=-25.5°(c=3.7,MeOH)。
在烧瓶中加水125mL和制得的3,4-环氧丁酸乙酯520.6g,降温至-10℃后开始滴加30%的***溶液370g,同时滴加50%的硫酸120g,将pH值控制在8~9的范围之内,3小时左右滴完,滴加过程中控制温度在15℃左右。滴加结束,控制温度在20℃保温10小时。反应结束,过滤除去硫酸钠,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤液用乙酸乙酯和水分别洗涤三次,收集溶剂层浓缩后制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品,再在-740~-750mmHg压力下经减压精馏制得536.3g 4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品,其收率为85.3%,含量为99.1%。
产物经核磁共振检测,1H谱相关数据为:1H NMR(CDCl3,400MHz)ppm,4.32(m,1H),4.18(q,2H,J=7.2Hz),2.70~2.50(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz);13C谱相关数据为:13CNMR(CDCl3,100MHz)ppm,171.36,117.23,63.85,61.02,40.17,40.01,24.97,13.93;MS(ESI)m/z:156.15;[α]D=-31.5°(c=1.0,CHCl3)。证明所得产物为4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
实施例2
1.将166.6g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯、110.4g碳酸钾、少量催化剂及200mL四氢呋喃投入三颈反应瓶中,在0℃水浴条件下不断搅拌,反应过程中取反应物少许用气相色谱检测,直到检测不到原料,大约45h后反应完成,停止加热,过滤除去未反应的碳酸钾和催化剂,常压蒸馏脱除四氢呋喃,制得116.5g 3,4-环氧丁酸乙酯,其收率为89.5%,含量为99.0%。
2.在四口烧瓶中加水125mL及制得的3,4-环氧丁酸乙酯520.6g,降温至0℃,开始滴加10%的***溶液1110g,同时滴加50%的柠檬酸288.0,pH值维持在9~10,4小时左右滴完,滴加过程中控制温度在15℃左右。滴加结束,控制温度在20℃左右并保温20小时。然后过滤除去柠檬酸钠,滤饼用适量乙酸乙酯洗涤,滤液用乙酸乙酯和水分别洗涤三次,收集乙酸乙酯并浓缩后制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品,再在-740~-750mmHg压力下经减压精馏制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品579.6g,其收率为92.3%,含量为99.0%。
实施例3
将166.6g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯、60.0g氢氧化钠、少量催化剂及200mL乙腈投入三颈反应瓶中,在50℃水浴条件下不断搅拌,反应过程中取反应物少许用气相色谱检测,直到检测不到原料,大约3h,反应完成后停止加热。过滤除去未反应的碱和催化剂,减压脱除乙腈,制得3,4-环氧丁酸乙酯110.6g,其收率为85.1%,含量为99.5%。
在四口烧瓶中加水125mL及制得的3,4-环氧丁酸乙酯520.6g,降温至30℃,开始滴加30%的***溶液490.8g,同时滴加30%的乙酸180.0g将pH值维持在8~10。4小时左右滴完,滴加过程中控制温度在15℃左右。滴加结束,控制温度在20℃左右并保温16小时。然后过滤除去醋酸钠,滤饼用适量乙酸乙酯洗涤,滤液用乙酸乙酯和水分别洗涤三次,收集乙酸乙酯并浓缩后制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品,再在-740~-750mmHg压力下经减压精馏制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品562.2g,其收率为90.0%,含量为99.4%。
以上结合附图对本发明的实施例做了具体说明,但本发明并不限于上述实施例,在本领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨前提下做出各种变化。
Claims (8)
1.一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂,加入固体碱和硫酸银催化剂,控制反应温度为0~50℃,发生环合反应,反应完成后过滤,常压脱去有机溶剂,得到3,4-环氧丁酸乙酯;
(2)将制得的3,4-环氧丁酸乙酯中加入氰化试剂和酸,控制溶液PH值为8~10,反应温度为-10℃~30℃,发生开环反应,生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯;
(3)反应完成后,加入有机溶剂萃取,回收有机层,得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液;
(4)将(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液脱除有机溶剂后在-740~-750mmHg压力下精馏,得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述环合反应的反应时间为3~48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或者乙腈中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述固体碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述开环反应的反应时间为2~24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述的氰化试剂为***或***溶液,其质量浓度为10~30%。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述添加的酸选自硫酸、冰乙酸或柠檬酸中一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
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