CN101674833A - 含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂及其在治疗与Raf相关的疾病以及障碍，例如癌症的应用。上述衍生物可以进一步作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。

Description

含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂
相关申请
本申请要求享有申请日为2007年3月20日的美国临时申请No.60/895910的权益。上述申请中的全部教导在本文中被引入作为参考。
背景技术
Raf是一种表达癌基因蛋白激酶的多基因家族：A-Raf，B-Raf以及C-Raf(也被称为Raf-1)，并且由mRNA的差异剪接而产生的亚型变体是已知的(参见McCubrey，J A等人于1998年在Leukemia《白血病》12(12)：1903-1929中发表的文章；Ikawa等人于1988年在Mol.and Cell.Biol.《分子与细胞生物化学》8(6)：2651-2654中发表的文章；Sithanandam等人于1990年在Oncogene《致癌基因》5，1775-1780中发表的文章；Konishi等人于1995年在Biochem.and Biophys.Res.Comm.《生物化学与生物物理学研究通讯》216(2)：526-534中发表的文章)。三种Raf激酶全部功能性的存在于某些特定的人类造血细胞中，并且它们的异常表达能够导致对细胞因子依赖性的取消。由于C-Raf与A-Raf为了获得完全的活性而在所述的激酶结构域的N区域中需要额外的丝氨酸磷酸化以及酪氨酸磷酸化，因此三种Raf激酶的调节机制存在差异(参见Mason等人于1999年在EMBO J《欧洲分子生物学学会杂志》18，2137-2148中发表的文章)，并且B-Raf比A-Raf或者C-Raf具有高的多的基础激酶活性。所述的三种Raf癌基因蛋白在有丝***原信号以及抗细胞凋亡信号的传递过程中起到了至关重要的作用。近来，已经表明B-Raf在各种人类癌症中发生了频繁的突变(参见Wan等人于2004年在Cell《细胞》116，855-867中发表的文章)，而野生型C-Raf在不同的人类固体肿瘤中通常是过度活化的(参见Wilhelm等人于2006年在Nature Reviews Drug Discovery《药物发现自然评论》5，835-844中发表的文章)。研究表明，在皮肤痣中B-Raf的突变是形成黑素瘤的一个至关重要的步骤(参见Pollock等人于2002年在Nature Genetics《自然遗传学》25：1-2中发表的文章)。除此之外，研究已经公开，在大约66％的恶性黑素瘤中、12％的结肠癌中以及14％的肝癌中，在所述的B-Raf的激酶结构域中发生了激活突变(参见Davies等人于2002年在Nautre《自然》417：949-954中发表的文章；Yuen等人于2002年在Cancer Research《癌症研究》62，6451-6455中发表的文章；Brose等人于2002年在Cancer Research《癌症研究》62，6997-7000中发表的文章)。在另外一个方面，C-Raf的过度活化在肾脏细胞癌(50％)、肝细胞癌(100％)、卵巢癌以及雄性激素***癌中是常见的(参见Wilhelm等人于2006年在Nature Reviews Drug Discovery《药物发现自然评论》5，835-844中发表的文章)。在各种不同的人类癌症中对B-Raf的突变以及C-Raf的过度活化所进行的探测，对野生型Raf以及突变型Raf作为肿瘤抗原的定义，以及用以对所述的Raf抑制剂(Sorafenib，BAY 43-9006)进行评价的临床试验的积极成果，都在科学界引起了广泛的兴趣。
对用于进行抗癌症治疗的所述Raf/减数***特异性激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)途径的小分子抑制剂进行了研究(参见Thompson等人于2005年在Current Opinion in Pharmacology《药理学的现代观点》5，1-7中发表的文章；2003/0216446的美国公开申请)。已经提议将Raf激酶抑制剂用于进行肿瘤细胞生长的破坏并且因此被用于癌症的治疗之中，所述的癌症是例如，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌以及乳腺癌。Raf激酶抑制剂还可以有效的用于治疗和/或预防与神经元退行性病变相关的障碍，其中所述的神经元退行性病变是由缺血性事件引起的，包括心搏停止、脑卒中以及多发性脑梗塞性痴呆之后的大脑缺血，以及那些大脑缺血后发生的事件，例如那些由头部损伤，外科手术和/或在分娩过程中(神经创伤)引起的事件。
对于各种疾病的复杂性质以及多因素的性质的阐述表明，与单一治疗相比，多靶向的治疗可能是有利的，其中所述的复杂性质以及多因素的性质包括多种致病途径以及众多分子成分。近来，对于肿瘤学、传染性疾病、心血管病以及其他复杂的病理学领域中的许多这样的疾病进行的两种或者多种试剂的组合治疗证明了这种组合的方式能够提供涉及下述方面的优点：克服药物抗性，降低毒性以及在某些情况下，相较于单独的组分而言，提供一种协同的治疗效应。
已经利用这样一种组合的方式对某些癌症进行了有效的治疗；然而，使用细胞毒素药物的鸡尾酒疗法的治疗方案常常受到剂量限制性毒性以及药物与药物间的相互作用的限制。最近，分子靶向药物的进展为癌症的组合治疗提供了新的方式，允许同时使用多靶向试剂，或者将这些新的治疗方法与标准的化学治疗方法或者放射学方法进行组合，从而在不达到剂量限制性毒性的同时改善结果。然而，在当前，使用这种组合的能力受到限制，只能限制在表现出具有相容的药理学性质以及药效学性质的药物上。除此之外，与相应的单一试剂的试验相比，用来证明组合治疗的安全性以及有效性的常规需求可能更加昂贵以及冗长。一旦得到证实，组合方案同样可能涉及到增加患者的成本，以及降低患者的顺从性，这是因为需要进行更加复杂的剂量示范。
在基于蛋白以及基于多肽的治疗领域中，制备共轭蛋白或者融合蛋白已经变成一种平常的做法，其中所述的共轭蛋白或者融合蛋白中含有两种不同的蛋白/多肽的大部分氨基酸序列或者全部的氨基酸序列，并且保留了所述单独的蛋白/多肽的各自的结合活性。所述的组分蛋白结构域的独立折叠以及所述共轭物的大尺寸使得这种方式成为可能，其中所述的共轭物的大尺寸允许所述的组分以一种本质上独立的方式与它们的细胞靶向进行结合。然而，这样一种方式在小分子治疗方法的情形中不是通常可行的，在所述的小分子治疗方法的情形中，即使次要结构的修饰也能够导致所述得到的小分子在靶向结合和/或药物动力学/药效学性质上的主要变化。
组蛋白的乙酰化是一种可逆的修饰，通过一种被称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的酶家族的催化来进行去乙酰化。组蛋白去乙酰化酶在人类中利用X基因进行代表并且被划分为四种不同的类型(参见2004年在J Mol Biol《分子生物学杂志》338：1，17-31中发表的文章)。在哺乳动物中，第1类组蛋白去乙酰化酶(组蛋白去乙酰化酶1-3，以及组蛋白去乙酰化酶8)涉及酵母RPD3组蛋白去乙酰化酶，第2类(组蛋白去乙酰化酶4-7，组蛋白去乙酰化酶9以及组蛋白去乙酰化酶10)涉及酵母HDA1，第4类(组蛋白去乙酰化酶11)，以及第3类(一种包括抗衰老酶在内的截然不同的种类，涉及酵母Sir2)。
Csordas于1990年在Biochem.J.《生物化学杂志》286：23-28发表的文章中教导了对组蛋白进行N-末端赖氨酸残基中的ε-氨基基团的转译后乙酰化反应，这种反应受到组蛋白乙酰基转移酶(HAT1)的催化。乙酰化反应中和了所述的赖氨酸侧链的正电荷，并且被认为影响了染色质的结构。事实上，组蛋白的过度乙酰化促进了转录因子向染色质模板中的进入，并且在所述的染色体组的转录沉默区域中发现了未脱乙酰化的组蛋白H4的富集(参见Taunton等人于1996年在Science《科学》272：408-411中发表的文章)。在肿瘤抑制基因的情形中，由于组蛋白的修饰而导致的转录沉默能够引发致癌性的转化以及癌症。
目前，临床调查员对几种类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行了评价。首先通过FDA(美国联邦食品和药品管理局)证实的组蛋白去乙酰化酶抑制剂是辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA，伏力诺他)，用于进行皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的治疗。其他的组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括异羟肟酸衍生物，PXD101以及LAQ824，目前正处于临床研究之中。在所述的苯甲酰胺类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂中，MS-275，MGCD0103以及CI-994已经达到了临床试验。Mourne等人(于2005年在AACR《美国肿瘤研究协会》会议摘要Abstract#4725中发表的内容)已经证明，苯甲酰胺的苯硫基修饰显著的增强了作用于组蛋白去乙酰化酶1的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。
上文中描述的当前的治疗方案类型尝试通过多种试剂的施用致力于解决所述的药物抗性的问题。然而，所述的多种试剂的组合毒性常常限制了这种方式的有效性，所述的组合毒性归因于脱离靶向的副作用以及药物与药物间的相互作用。而且，将具有不同的药物动力学的化合物组合成为一种单一的剂量形式通常是困难的，并且随之而来的在不同的时间间隔进行多种药物治疗的需求引发了患者顺从性的问题，从而能够破坏所述的药物组合的功效。除此之外，所述的组合治疗的医疗保健成本可能要高于单一分子的治疗。此外，获得组合治疗的监管批准可能更加困难，这是因为证明两种试剂的组合所产生的活性/安全性的负担比证明单一试剂的负担更重(参见Dancey J&Chen H于2006年在Nat.Rev.Drug Dis.《药物发现自然评论》5：649中发表的文章)。不依靠交叉反应性进行选择，而是通过合理的设计进行选择的新型试剂的研发将能够帮助改善患者的结果同时避免这些限制，其中所述的新型试剂以多种治疗靶向为靶向。因此，仍然需要将巨大的努力贯注在选择性的抗癌症药物的研发以及已知的抗癌症药物的新型组合以及更加有效的组合方面。
发明内容
本发明涉及以含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂为基础的衍生物，所述的衍生物具有增强的以及意想不到的Raf激酶抑制剂性质，以及它们用于治疗与Raf相关的疾病以及障碍的应用，其中所述的疾病以及障碍是例如癌症。
本发明所述的化合物能够依靠它们结合锌离子的能力来作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂或者基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂而进一步的发挥作用。令人惊讶的是，这些化合物在多个治疗靶位上具有活性并且能够有效的治疗疾病。而且，在一些情况中，我们甚至更加惊讶的发现，当与具有所述的Raf以及组蛋白去乙酰化酶活性的各种单独的分子所具有的活性的组合相比，所述的化合物具有增强的活性。换句话说，与单独的药效团相比，所述的药效团组合而成的单一分子能够提供一种协同效应。更具体的，已经发现，制备同时含有一种分子的第一部分以及一种分子的至少第二部分的化合物是可能的，其中所述的第一部分与锌离子进行结合，因而允许对组蛋白去乙酰化酶和/或基质金属蛋白酶(MMP)的活性进行抑制，并且所述的至少第二部分允许与一种抑制Raf的单独的并且是不同的靶向进行结合，因而提供治疗效应。优选的，本发明所述的化合物同时抑制Raf以及组蛋白去乙酰化酶的活性。
因此，本发明提供了一种化合物，所述的化合物具有下述的一般结构式I以及一般结构式II所示的结构：
Figure G2007800530222D00071
或者是上述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中Ar是芳基，被取代的芳基，异芳基或者被取代的异芳基；
C选自：
(a)
Figure G2007800530222D00072
其中W是O或者是S；Y是空键，N，或者是CH；Z是N或者是CH；R7以及R9各自独立的是氢，OR’，脂肪族或者被取代的脂肪族，其中R’是氢，脂肪族，被取代的脂肪族或者酰基；假设如果R7以及R9均存在，则R7或者R9其中之一必须是OR’，并且如果Y是空键，R9必须是OR’，并且R8是氢，酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族；
(b)
Figure G2007800530222D00081
其中W是O或者是S；J是O，NH或者NCH3；并且R10是氢或者是低级烷基；
(c)其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自独立的是N，C或者是CH；以及
(d)其中Z，Y，以及W如先前所定义；R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族；R1，R2以及R3各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，被取代的烷氧基，烷基氨基，被取代的烷基氨基，二烷基氨基，被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
B是一种直接的键或者是直链或者支链的，被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，炔基异芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止：O，S，S(O)，SO2，N(R8)，C(O)，被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基，被取代的或者未被取代的杂环；其中R8是氢，脂肪族，被取代的脂肪族；在一种实施方式中，所述的连接物B具有1-24个原子，优选具有4-24个原子，优选具有4-18个原子，更加优选具有4-12个原子，并且最优选具有大约4-10个原子。
U是N或者是C；
Ar是芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂环或者被取代的杂环；
Q是O，S，SO，SO2，NH，被取代的或者未被取代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C1-C3烷基；
Y1是O，S或者是NH；
X1以及Z1各自独立的是NH，被取代的或者未被取代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C1-C3烷基；
Cy是芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，环烷基，或者杂环烷基；
R21独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，脂肪族，以及被取代的脂肪族。
具体实施方式
在本发明所述的化合物的第一种实施方式中，描述了一种如上所述的由式(I)以及式(II)所表示的化合物，或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物。
在本发明所述的化合物的第二种实施方式中，描述了一种如下所述的由式(III)以及式(IV)所表示的化合物，或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物：
Figure G2007800530222D00101
其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；R22-R25分别为R21；B，Y，W，Z，R7-R9，Q，X1，Y1，Z1以及R21如前述所定义。
在本发明所述的化合物的第三种实施方式中，描述了一种如下所述的由式(V)以及式(VI)所表示的化合物，或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物：
Figure G2007800530222D00111
其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；B，Y，R7，R8，Q，X1以及R21-R23如前述所定义。
在本发明所述的化合物的第四种实施方式中，描述了一种如下所述的由式(VII)以及式(VIII)所表示的化合物，或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物：
Figure G2007800530222D00121
其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；B1是空键，O，S，SO，SO2，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，或者是C＝O；B2是空键，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基，杂环或者是C＝O；B3是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；B4是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；Q，R’，R22以及R23如前述所定义。
在本发明所述的化合物的第五种实施方式中，描述了一种如下所述的由式(IX)以及式(X)所表示的化合物，或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物：
Figure G2007800530222D00131
或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R2 5彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；B1是空键，O，S，SO，SO2，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，或者是C＝O；B2是空键，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基，杂环或者是C＝O；B3是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；B4是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；Q，R’，R1-R3，R22以及R23如前述所定义。
依照本发明所述的代表性的化合物是那些选自下文中的表格A中的化合物，或者是所述化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物：
表格A
Figure G2007800530222D00161
Figure G2007800530222D00171
本发明进一步提供了用于预防或者治疗疾病或者病症的方法，其中所述的疾病或者病症涉及到细胞的异常增殖，分化或者存活。在一种实施方式中，本发明进一步提供了本发明所述的一种或者多种化合物用于制备药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于终止或者减轻疾病，所述的疾病涉及到细胞的异常增殖，分化或者存活。在优选的实施方式中，所述的疾病是癌症。在一种实施方式中，本发明涉及一种为需要接受治疗的宿主治疗癌症的方法，所述的方法包括为所述的宿主施用治疗有效剂量的本发明所述的化合物。
所述的术语“癌症”指的是由恶性新生细胞的增殖而引发的任何癌症，例如肿瘤，赘生物，恶瘤，肉瘤，白血病，淋巴瘤以及类似癌症。例如，癌症包括，但不局限于，间皮瘤，白血病以及淋巴瘤例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，非皮肤外周T细胞淋巴瘤，淋巴瘤相关性人类T细胞淋巴营养病毒(HTLV)例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)，B细胞淋巴瘤，急性非淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病，淋巴瘤，以及多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，急性淋巴性白血病(ALL)，慢性淋巴性白血病(CLL)，霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，成人T细胞白血病淋巴瘤，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者肝细胞癌。进一步的例子包括骨髓异常增生综合症，儿童固体肿瘤例如脑瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤，骨瘤，以及软组织肉瘤，常见的成人固体肿瘤例如头颈部癌症(例如，口部，喉部，鼻咽部以及食道部)，泌尿生殖器癌症(例如，***，膀胱，肾脏，子宫，卵巢，睾丸)，肺癌(例如，小细胞癌以及非小细胞癌)，乳腺癌，胰腺癌，恶性黑素瘤以及其他皮肤癌，胃癌，脑瘤，涉及到痣样基底细胞癌综合症的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤，脑膜瘤，等等)，以及肝癌。可以利用所述的主题化合物进行治疗的癌症的其他范例性的形式包括，但不局限于，骨骼或者平滑肌癌症，胃癌，小肠癌，直肠癌，唾液腺癌，子宫内膜癌，肾上腺癌，***癌，直肠癌，副甲状腺癌，以及垂体癌。
可以使用这里所描述的所述化合物对其进行有效的预防、治疗以及研究的其他癌症是，例如，结肠癌，家族性腺瘤性息肉病癌以及遗传性非息肉型结肠直肠癌，或者恶性黑素瘤。进一步的，癌症包括，但不局限于，唇癌，喉癌，喉咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺癌(骨髓性以及乳突状甲状腺癌)，肾癌，肾脏软组织癌，子***，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，睾丸癌，泌尿器癌，恶性黑素瘤，脑瘤例如胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，成神经管细胞瘤，外周神经外胚层肿瘤，胆囊癌，支气管癌，多发性骨髓瘤，基底细胞癌，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜恶性黑素瘤，***瘤，横纹肌肉瘤，脑咽瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤文氏(Ewing)肉瘤，以及浆细胞瘤。在本发明中的一个方面，本发明提供了本发明所述的一种或者多种化合物用于制备治疗癌症的药物制剂的用途。
在一种实施方式中，本发明包括本发明所述的一种或者多种化合物用于制备药物制剂的用途，其中所述的药物制剂能够防止细胞发生进一步的异常增殖，分化，或者存活。例如，本发明所述的化合物能够有效的用于防止肿瘤发生尺寸上的增长或者防止肿瘤达到转移性的状态。可以施用所述的主题化合物(subjectcompounds)来终止所述癌症的恶化或者发展，或者诱导肿瘤的细胞凋亡或者抑制肿瘤的血管生成。除此之外，本发明包括所述的主题化合物用于防止癌症的复发的用途。
本发明进一步的包含细胞增殖性障碍的治疗或者预防，所述的细胞增殖性障碍是例如增生，发育异常以及癌前损伤。发育异常是病理学者在活组织切片检查中能够识别出来的最早形式的癌前损伤。可以施用所述的主题化合物，其目的在于防止所述的增生，发育异常或者癌前损伤发生持续扩张或者发生癌变。癌前损伤的例子可以发生在皮肤，食管组织，***以及子宫颈上皮内组织中。
“组合治疗”包括将所述的主题化合物的施用与其他生物活性成分(例如，但不局限于，另外一种不同的抗肿瘤试剂)以及非药物治疗(例如，但不局限于，外科手术或者放射性治疗)进行进一步的组合。例如，可以将本发明所述的化合物与其他药理学活性化合物进行组合使用，优选那些能够增强本发明所述化合物的功效的化合物。本发明所述的化合物可以与所述的其他药物的治疗同时施用(以一种单一制剂的形式或者以单独的制剂形式)或者按顺序施用。一般而言，组合治疗设想的是在一个治疗周期或者治疗过程中进行两种或者多种药物的施用。
在本发明中的一个方面，可以将所述的主题化合物与一种或者多种单独的试剂进行组合施用，其中所述的单独的试剂能够对在各种疾病状态中涉及到的蛋白激酶进行调节。这些激酶的例子包括，但不局限于，丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，受体酪氨酸特异性激酶以及非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括有丝***原活化蛋白激酶(MAPK)，减数***特异性激酶(MEK)，RAF以及极光激酶。受体激酶家族的例子包括表皮生长因子受体(EGFR)(例如，人类表皮生长因子受体2(HER2)/neu，人类表皮生长因子受体3，人类表皮生长因子受体4，ErbB，ErbB2，ErbB3，ErbB4，Xmrk，DER，Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如，成纤维细胞生长因子受体1，成纤维细胞生长因子受体2/BEK/CEK3，成纤维细胞生长因子受体3/CEK2，成纤维细胞生长因子受体4/TKF，角质细胞生长因子受体)；肝细胞生长/扩散因子受体(HGFR)(例如，MET，RON，SEA，SEX)；胰岛素受体(例如，***1受体)；Eph(例如，CEK5，CEK8，EBK，ECK，EEK，EHK-1，EHK-2，ELK，EPH，ERK，HEK，MDK2，MDK5，SEK)；Ax1(例如，Mer/Nyk，Rse)；RET；以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)(例如，血小板衍生生长因子α受体，血小板衍生生长因子β受体，集落刺激因子(CSF)1受体/FMS，干细胞生长因子(SCF)受体/C-KIT，血管内皮生长因子(VEGF)受体/FLT，NEK/FLK1，FLT3/FLK2/STK-1)。非受体酪氨酸激酶家族包括，但不局限于，BCR-ABL(例如，p43ab1，ARG)；BTK(例如，ITK/EMT，TEC)；CSK，FAK，FPS，JAK，SRC，BMX，FER，CDK以及SYK。
在本发明中的另外一个方面，可以将所述的主题化合物与一种或者多种单独的试剂进行组合施用，其中所述的单独的试剂能够对非激酶生物学靶向或者过程进行调节。这样的靶向包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，DNA甲基转移酶(DNMT)，热休克蛋白(例如热休克蛋白90)，以及蛋白体。
在一种优选的实施方式中，可以将主题化合物与抗肿瘤试剂(例如，小分子，单克隆抗体，反义RNA，以及融合蛋白)进行组合，其中所述的抗肿瘤试剂能够抑制一种或者多种生物学靶向，其例如是伏力诺他(Zolinza)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)，Tykerb(拉帕替尼)，格列卫(Gleevec)，索坦(Sutent)，扑瑞赛(Sprycel)，多吉美(Nexavar)，索拉非尼(Sorafinib)，CNF2024，RG108，BMS387032，Affinitak，阿瓦斯汀(Avastin)，赫塞汀(Herceptin)，艾比特斯(Erbitux)，AG24322，PD325901，ZD6474，PD184322，Obatodax，ABT737以及AEE788。这样的组合能够增强治疗效应，所得到的治疗效应超过了由所述的任何一种试剂单独取得的效应，并且能够防止或者延缓所述的抗性突变变体的出现。
在某些优选的实施方式中，将本发明所述的化合物与一种化学治疗试剂进行组合施用。化学治疗试剂涵盖了存在于肿瘤学领域中的很大范围的治疗方法。这些试剂在所述疾病的各种不同的阶段被进行施用，其目的在于缩减肿瘤，摧毁在经过外科手术之后存留下来的剩余的癌细胞，诱导缓解，维持缓解和/或减轻与所述的癌症及其治疗相关的症状。这样的试剂的例子包括，但不局限于，烷基化试剂例如芥子气衍生物(二氯甲基二乙胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑，异环磷酰胺)，乙撑亚胺(噻替派，六甲基三聚氰胺)，烷基磺酸盐(白消安)，肼以及三嗪(六甲基嘧胺，甲基苄肼，达卡巴仁以及替莫唑胺)，亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀以及链脲霉素)，异环磷酰胺及其金属盐(卡铂，顺铂，以及奥沙利铂)；植物生物碱例如足叶草毒素(依托泊甙以及Tenisopide)，紫杉烷类(紫杉醇Paclitaxel以及多西他赛)，长春花生物碱(长春新碱，长春碱，长春地辛以及长春瑞滨)，以及喜数碱类似物(伊立替康以及拓扑替康)；抗肿瘤性抗生素例如色霉素(更生霉素以及普卡霉素)，蒽环类(多柔比星，道诺霉素，表柔比星，米托蒽醌，戊柔比星，伊达比星)，以及各种混杂的抗生素例如丝裂霉素，放线菌素以及博来霉素；抗代谢物例如叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，氨蝶呤，嘧啶拮抗剂(5-氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷，卡培他滨，以及吉西他滨)，嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤以及6-硫鸟嘌呤)以及腺苷脱氨酶抑制剂(克拉利宾，氟达拉滨，巯基嘌呤，氯法拉滨，硫鸟嘌呤，奈拉滨以及喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂例如拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康，拓扑替康)以及拓扑异构酶II抑制剂(安吖啶，依托泊甙，磷酸依托泊甙，teniposide)；单克隆抗体(阿仑单抗，吉妥珠单抗奥唑米星，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，伊莫替康，西妥昔单抗，帕尼单抗，托西莫单抗，贝伐单抗)；以及各种混杂的抗肿瘤剂例如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)；肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)；酶(天冬酰胺酶以及培门冬酶)；抗微管试剂(雌氮芥)；以及类维生素A(视黄醛，异维A酸，维A酸(ATRA)。
在某些优选的实施方式中，将本发明所述的化合物与一种化学保护试剂进行组合施用。化学保护试剂的作用是保护所述的机体或者使所述化学治疗的副作用最小化。这样的试剂包括，但不局限于，阿米福汀，美司那，以及右雷佐生。
在本发明中的一个方面，将所述的主题化合物与放射性治疗进行组合施用。放射物通常是从使用光子(x射线或者γ射线)放射或者例子放射的机器中进行内部传递(在癌症位点附近植入放射性原料)或者外部传递的。当所述的组合治疗中进一步包括放射性治疗时，所述的放射性治疗可以在任何适当的时机来执行，只要所述的治疗试剂以及放射性治疗的组合的共同作用得到有益的效果即可。例如，在适宜的情形下，当将所述的放射性治疗从所述的治疗剂的施用过程中临时移除时，仍然能够取得所述的有益效果，其中所述的移除或许是几天甚至是几周。
可以预期的是，可以将本发明所述的化合物与一种免疫治疗试剂进行组合使用。免疫治疗的一种形式是通过在远离所述肿瘤的位点处施用一种疫苗组合物，从而产生一种起源于宿主的活性***性肿瘤特异性免疫应答。已经提议使用各种不同类型的疫苗，包括经过分离的肿瘤抗原疫苗以及基因型抗独特型疫苗。另外一种方法是使用来自于需要接受治疗的宿主的肿瘤细胞，或者使用这些细胞的衍生物(在Schirrmacher等人于1995年在J.Cancer Res.Clin.Oncol.《癌症研究以及临床肿瘤学杂志》121：487中发表的文章中进行了评论)。在Hanna Jr等人的美国专利No.5484596中请求保护一种治疗可切除性癌从而防止其复发或者转移的方法，包括以外科手术的方法除去所述的肿瘤，使用胶原酶对所述的细胞进行分散，对所述的细胞进行照射，并且以大约107个细胞的至少三个连续剂量对所述的患者进行接种。
可以预期的是，可以将本发明所述的化合物有利的与一种或者多种附属的治疗试剂进行联合使用。用于进行附属治疗的适合的试剂的例子包括5-羟色胺(HT)1激动剂，例如曲坦类(例如，舒马曲坦或者那拉曲坦)；腺苷A1激动剂；EP配位体；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)调节剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻滞剂(例如，拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如，神经激肽(NK)1拮抗剂)；***类；对乙酰氨基酚或者非那西汀；5-脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；缓解病情抗风湿药(DMARD)(例如，甲氨蝶呤)；加巴喷丁以及相关化合物；三环类抗抑郁药(例如，阿密曲替林)；神经元稳定化抗癫痫药物；单胺能吸收抑制剂(例如，文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，例如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或者神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂；肿瘤坏死因子α的释放抑制剂或者活化抑制剂；抗体治疗，例如单克隆抗体治疗；抗病毒试剂，例如核苷抑制剂(例如，拉米夫定)或者免疫***调节剂(例如，干扰素)；以及阿片样止痛剂；局部麻醉剂；刺激物，包括咖啡因；氢拮抗剂(例如，雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑)；抗酸剂(例如，氢氧化铝或者氢氧化镁)；排气剂(例如，二甲基硅油)；解充血药(例如，苯肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉，塞洛唑啉，丙己君，或者左旋脱氧麻黄碱)；止咳药(例如，可待因，氢可酮，卡腊米芬，喷托维林，或者右美沙芬)；利尿剂，或者镇静剂类抗组胺剂或者非镇静剂类抗组胺剂。
基质金属蛋白酶(MMP)是一种锌依赖性中性肽链内切酶家族，所述的中性肽链内切酶家族全部能够在本质上对所有的基质组分进行降解。在药物学的研发中具有超过20中基质金属蛋白酶调节试剂，其中将近一半是用于癌症的。多伦多大学的研究者已经报道了组蛋白去乙酰化酶能够调节基质金属蛋白酶在3T3细胞中的表达以及活性。特别的，曲古抑菌素A(TSA)对于组蛋白去乙酰化酶的抑制已经被表明能够防止肿瘤的发生以及转移，能够降低mRNA以及明胶酶A(基质金属蛋白酶2；IV型胶原酶)的酶谱活性，其中所述的明胶酶A是一种基质金属蛋白酶，其本身被暗含在肿瘤的发生以及转移中(参见Ailenberg M，Silverman M于2002年在Biochem Biophys Res Commun.《生物化学以及生物物理学研究通讯》298：110-115中发表的文章)。对所述的组蛋白去乙酰化酶与基质金属蛋白酶之间的关系进行了讨论的另外一篇近期的文章可以在Young D.A.等人于2005年在Arthritis Research&Therapy《关节炎的研究与治疗》7：503中找到。进一步的，在所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及基质金属蛋白酶抑制剂之间存在的通用性是它们的锌结合功能。因此，在本发明中的一个方面，本发明所述的化合物可以作为基质金属蛋白酶抑制剂来进行使用，并且可以被用于治疗涉及基质金属蛋白酶的调节异常或者与基质金属蛋白酶的调节异常相关的障碍。已知所述的基质金属蛋白酶的过表达以及活化能够诱导组织毁坏并且还与许多特异性的疾病相关，所述的特异性的疾病包括风湿性关节炎，牙周疾病，癌症以及动脉硬化症。
所述的化合物还可以被用来对包括、涉及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的调节异常、或者与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的调节异常相关的障碍进行治疗。已经已知或者已经暗示了有许多障碍至少部分的受到组蛋白去乙酰化酶活性的调节，在所述的障碍中已知组蛋白去乙酰化酶的活性在触发疾病的发作发面发挥了作用，或者已知所述的障碍的症状被组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行了缓解，或者已经表现出组蛋白去乙酰化酶对所述障碍的症状进行了缓解。预期能够顺应于本发明所述的化合物的治疗的这种类型的障碍包括但不局限于下述障碍：抗增殖性障碍(例如，癌症)；神经元退行性疾病包括亨丁顿舞蹈症，聚谷氨酰胺疾病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏症，癫痫，纹状体黑质变性，进行性核上性麻痹，扭转性肌张力障碍，痉挛性斜颈以及运动功能障碍，家族性震颤，抽动秽语综合症，弥漫性莱维小体病，进行性核上性麻痹，匹克病，颅内出血，原发性脊侧索硬化，脊髓肌肉萎缩，肌萎缩性脊侧索硬化，肥大性间质性多发性神经病，色素性视网膜炎，遗传性视神经萎缩，遗传性痉挛性截瘫，进行性共济失调以及Shy-Drager特发性直立性低血压综合症；代谢性疾病包括2型糖尿病；眼部的退行性病变包括青光眼，与年龄相关的黄斑变性，Rubeotic glaucoma；炎性疾病和/或免疫***障碍包括风湿性关节炎(RA)，骨关节炎，青少年慢性关节炎，移植物抗宿主疾病，银屑病，哮喘，脊柱关节病，克罗恩氏病，炎性肠疾病溃疡性大肠炎，酒精性肝炎，糖尿病，干燥综合症，多发性硬化症，强直性脊柱炎，膜状肾小球病，椎间盘源性疼痛，***性红斑狼疮；涉及到血管生成的疾病包括癌症，银屑病，风湿性关节炎；心理性障碍包括双向疾病，精神***症，狂躁症，沮丧以及痴呆；心血管疾病包括心力衰竭，再狭窄以及动脉硬化症；纤维化疾病包括肝脏纤维化，囊肿性纤维化以及血管纤维瘤；传染性疾病包括真菌性感染，例如白假丝酵母菌，细菌性感染，病毒性感染，例如单纯疱疹病毒，原生动物性感染，例如疟疾，利什曼原虫性感染，布氏锥虫性感染，弓形体病以及球虫病以及造血性障碍包括地中海贫血症，贫血症以及镰刀细胞贫血症。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物可以被用来诱导或者抑制细胞凋亡，细胞凋亡是一种对于正常的发展以及自我平衡而言至关重要的生理学的细胞死亡过程。细胞凋亡途径的改变构成了各种人类疾病的发病机理。本发明所述的化合物，作为细胞凋亡的调节剂，将可以被有效的用于各种人类疾病的治疗之中，其中所述的疾病中存在细胞凋亡方面的异常，包括癌症(具体的，但不局限于，滤泡性淋巴瘤，存在p53突变的癌，乳腺、***以及卵巢的激素依赖性肿瘤，以及癌前损伤例如家族性腺瘤性息肉病)，病毒性感染(包括，但不局限于，疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德毕斯病毒以及腺病毒)，自身免疫性疾病(包括，但不局限于，***性红斑狼疮，免疫介导的血管球性肾炎，风湿性关节炎，银屑病，炎性肠疾病，以及自身免疫性糖尿病)，神经元退行性障碍(包括，但不局限于，阿尔茨海默氏症，与获得性免疫缺乏综合症相关的痴呆，帕金森病，肌萎缩性脊侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓肌肉萎缩以及小脑退行性病变)，获得性免疫缺乏综合症(AIDS)，骨髓增生异常综合症，再生障碍性贫血，与局部缺血性麻痹相关的心肌梗塞，脑卒中以及再灌注损伤，心律不齐，毒性诱导的或者酒精诱导的肝病，造血性疾病(包括，但不局限于，慢性贫血症以及再生障碍性贫血)，肌骨骼***的退行性病变(包括，但不局限于，骨质疏松症以及关节炎)，阿司匹林敏感型鼻窦炎，囊肿性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病，以及癌症疼痛。
在一个方面，本发明提供了本发明所述的化合物用于治疗和/或预防免疫应答或者免疫介导的应答以及疾病的用途，例如用于对排斥反应进行预防或者治疗，所述的排斥反应是在合成性或者器官性移植材料，细胞，器官或者组织的移植之后产生的，所述的移植用来替代所述组织的全部功能或者部分功能，所述的组织是例如心脏，肾脏，肝脏，骨髓，皮肤，角膜，血管，肺脏，胰腺，肠，四肢，肌肉，神经组织，十二指肠，小肠，胰岛细胞，所述的移植包括异种移植物等等；用来治疗或者预防移植物抗宿主疾病，自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎，***性红斑狼疮，甲状腺炎，桥本甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，青少年发作型或者近期发作型糖尿病，葡萄膜炎，甲状腺机能亢进，银屑病，遗传性过敏性皮炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，脉管炎，自身抗体介导的疾病，再生障碍性贫血症，伊文症候群，自身免疫性溶血性贫血，以及类似的疾病；并且进一步用于治疗能够引起异常的免疫应答和/或活化的传染性疾病，例如由外伤或者病原体诱导的免疫调节异常，包括例如，由B型肝炎以及C型肝炎的感染引起的，人类免疫缺陷病毒(HIV)，金黄色葡萄球菌感染，病毒性脑炎，脓血症，寄生虫病，其中所述的损伤是由炎性应答(例如麻风病)诱导的；并且用于预防或者治疗循环性疾病，例如动脉硬化(arteriosclerosis)，动脉硬化症(atherosclerosis)，脉管炎，结节性多动脉炎以及心肌炎。除此之外，本发明可以被用来预防/抑制与基因疗法的治疗相关的免疫应答，所述的基因疗法是例如外源基因向自身同源性细胞中的导入以及所述的编码产物的表达。因此在一种实施方式中，本发明涉及一种为需要接受治疗的宿主治疗免疫应答性疾病或者障碍或者由免疫介导的应答或者障碍的方法，所述的方法包括给所述的宿主施用治疗有效剂量的本发明所述的化合物。
在一个方面，本发明提供了本发明所述的化合物在治疗各种神经元退行性疾病中的用途，所述的神经元退行性疾病的非穷举性的列表包括：I.在不存在其他突出的神经性迹象的情况下，以进行性痴呆为特征的障碍，例如阿尔茨海默氏症；阿尔茨海默氏症类型的老年性痴呆；以及匹克病(脑叶萎缩)；II.结合了进行性痴呆与其他突出的神经性异常的综合症，例如A)主要在成人中出现的综合症(例如，亨丁顿舞蹈症，痴呆与共济失调相结合的多发性***性萎缩和/或帕金森病的表现，进行性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)，弥散性莱维小体病，以及皮质基底节变性)；以及B)主要在儿童或者青少年中出现的综合症(例如，苍白球黑质红核色素变性以及进行性家族性肌阵挛性癫痫)；III.姿势以及运动逐渐形成的异常的综合症，例如震颤麻痹(帕金森病)，纹状体黑质变性，进行性核上性麻痹，扭转性肌张力障碍(扭转性痉挛，变形性肌张力不全)，痉挛性斜颈以及其他运动功能障碍，家族性震颤，以及抽动秽语综合症；IV.进行性共济失调综合症，例如小脑退行性病变(例如，小脑皮层退行性病变以及橄榄桥小脑萎缩(OPCA))；以及脊髓小脑退行性病变(弗里德赖西共济失调及其相关性障碍)；V.中枢自主神经***衰竭综合症(特发性直立性低血压)；VI.在没有感官变化的条件下的肌肉软弱以及消瘦综合症(运动神经元疾病例如肌萎缩性脊侧索硬化，脊髓肌肉萎缩(例如，婴儿脊髓肌肉萎缩(韦德尼格-霍夫曼综合症)，青少年脊髓肌肉萎缩(沃-库-韦综合症)以及其他类型的家族性脊髓肌肉萎缩)，原发性脊侧索硬化，以及遗传性痉挛性截瘫；VII.结合有感官变化的肌肉软弱以及消瘦综合症(进行性神经***肌肉萎缩；慢性家族性多发性神经病)例如腓骨肌肉萎缩(恰克-马利-杜斯氏症)，肥大性间质性多发性神经病(德热里那-索塔斯氏症)，以及各种混杂形式的慢性进行性神经病；VIII.进行性视觉缺损综合症，例如视网膜色素性病变(视网膜色素变性)，以及遗传性视神经萎缩(利伯病)。进一步的，本发明所述的化合物可以被使用在染色质的重新构建中。
本发明涵盖了包括如上所述的本发明所述化合物的药物可接受性盐在内的药物组合物。本发明同样涵盖了包括本发明所述化合物的水合物在内的药物组合物。所述的术语“水合物”包括但不局限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物以及类似的水合物。本发明进一步涵盖了包括本发明所述化合物的任意固体物理形式或者液体物理形式在内的药物组合物。例如，所述的化合物可以是以一种晶体形式存在，以无定形形式存在，并且可以具有任意的颗粒尺寸。所述的颗粒可以是经过微粉化的或者可以是聚集的，微粒状的颗粒，粉末，油，油状悬浮液或者任何其他类型的固体物理形式或者液体物理形式。
可以将本发明所述的化合物，以及所述化合物的衍生物，片段，类似物，同系物，药物可接受性盐或者水合物与药物可接受性载体或者赋形剂一同导入到适合进行施用的药物组合物中。这样的组合物通常包括治疗有效剂量的上述化合物中的任何一种，以及一种药物可接受性载体。优选的，当用于治疗癌症时，所述的有效剂量是一种能够有效的选择性的诱导适当的新生细胞发生末端分化的剂量，并且所述的剂量低于能够在患者体内引发毒性的剂量。
本发明所述的化合物可以以任何适当的方式进行施用，所述的方式包括，但不局限于，肠胃外，静脉内，肌肉内，皮下，灌注，口服，舌下腺，口腔，鼻腔，肺部，透皮，局部，***，直肠，以及透黏膜施用或者类似的施用方式。局部施用同样能够包括透皮施用的使用，其中所述的透皮施用是例如透皮贴剂或者离子电渗疗法装置。药物制剂包括含有本发明所述的化合物作为活性成分的固体制剂，半固体制剂或者液体制剂(片剂，球剂，药片，胶囊剂，栓剂，霜剂，药膏，气雾剂，粉末，液体，乳状液，悬浮液，糖浆，注射剂等等)，所述的制剂能够适合对施用模式所进行的选择。在一种实施方式中，所述的药物组合物是通过口服施用的，并且因此将其配制成一种适合口服施用的形式，即，成为一种固体制剂或者一种液体制剂。适当的固体口服制剂包括片剂，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，球剂，袋装剂以及泡腾剂，粉末，以及类似的制剂。适当的液体口服制剂包括溶液，悬浮液，分散液，乳状液，油以及类似的制剂。在本发明的一种实施方式中，所述的组合物被配制成胶囊剂。根据这种实施方式，本发明所述的组合物中除了包括所述的活性化合物以及所述的惰性载体或者稀释剂之外，还包括一种硬凝胶胶囊。
通常作为载体或者稀释剂进行使用的任意惰性赋形剂可以被用在本发明所述的制剂中，所述的惰性赋形剂是例如胶体，淀粉，糖，纤维物质，丙烯酸盐，或者上述物质的混合物。一种优选的稀释剂是微晶纤维素。所述的组合物中可以进一步的包括一种裂解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)以及一种润滑剂(例如硬脂酸镁)，并且可以另外包括一种或者多种选自下述物质中的添加剂：粘合剂，缓冲剂，蛋白酶抑制剂，表面活性剂，增溶剂，增塑剂，乳化剂，稳定剂，粘性增强剂，甜味剂，成膜剂，或者上述物质的任意组合。进一步的，本发明所述的组合物可以是以所述的控释制剂形式或者立即释放的制剂形式存在的。
对于液体制剂而言，药物可接受性载体可以是水性溶液或者非水性溶液，悬浮液，乳状液或者油。非水性溶剂的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及注射型有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水，乙醇/水溶液，乳状液或者悬浮液，包括生理盐水以及缓冲介质。油的例子是那些来源于石油，动物，植物，或者人造来源的油，例如，花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油，以及鱼肝油。溶液或者悬浮液中还可以包括下述组分：无菌稀释剂例如注射用水，生理盐水溶液，不挥发性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其他的合成溶剂；抗细菌试剂例如苯甲醇或者二十六烷酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如醋酸盐，柠檬酸盐或者磷酸盐，以及用于对紧张度(tonicity)进行调整的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。可以使用酸或者碱对所述的pH进行调整，所述的酸或者碱是例如盐酸或者氢氧化钠。
除此之外，所述的组合物中可以进一步的包括粘合剂(例如，***树胶，玉米淀粉，凝胶，卡波姆，乙基纤维素，瓜尔胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮)，裂解剂(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔胶，羟基乙酸淀粉钠，羧甲基淀粉钠)，具有不同pH以及离子强度的缓冲剂(例如，tris盐酸，醋酸盐，磷酸盐)，能够防止被吸收至表面的添加剂例如白蛋白或者凝胶，去垢剂(例如，吐温20，吐温80，Pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷共聚物)F68，胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(例如，甘油，聚乙二醇)，助流剂(例如，胶体二氧化硅)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠，丁基化羟基苯甲醚)，稳定剂(例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，粘性增强剂(例如，卡波姆，胶体二氧化硅，乙基纤维素，瓜尔胶)，甜味剂(例如，蔗糖，阿斯巴甜，柠檬酸)，风味剂(例如，薄荷油，甲基水杨酸盐，或者橙味香精)，防腐剂(例如，硫柳汞，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠)，流动助剂(例如，胶体二氧化硅)，增塑剂(例如，酞酸二乙酯，柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如，卡波姆，羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠)，聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或者泊洛沙胺)，成涂层以及成膜剂(例如，乙基纤维素，丙烯酸盐，聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一种实施方式中，将所述的活性化合物与载体一同进行制备，其中所述的载体能够避免所述的化合物从所述的机体中迅速的消除，制成例如一种控释制剂，包括植入以及微胶囊递送***。可以使用生物可降解性、生物可兼容性的聚合物，所述的聚合物是例如乙烯醋酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙二醇酸，骨胶原，聚原酸酯，以及聚乳酸。制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述的原料也可以从Alza公司以及Nova制药公司处购买获得。也可以用脂质体悬浮液(包括以被感染细胞作为靶向的脂质体，其中所述的被感染细胞带有针对病毒抗原的单克隆抗体)作为药物可接受性载体来使用。这样的脂质体悬浮液可以依照本领域技术人员已知的方法来制备，所述的已知方法是例如，美国专利No.4522811中所描述的。
为了便于施用并且保持剂量的均一，以剂量单元的形式配制口服组合物是特别有利的。这里所使用的剂量单元形式指的是适合于向接受治疗的宿主以整体剂量的形式提供物理上不连续的单元；每个单元中含有预先确定的量的活性化合物，所述的量是经过计算能够与所述的需要的药物载体一同生成所期望的治疗效果的量。本发明所述的剂量单元形式的具体规格由下列因素决定并且直接依赖于下列因素：所述的活性化合物的独特性质以及所要达到的所述特定的治疗效果，以及将这样一种活性化合物用于组成对所述个体的治疗本身所固有的限制。
可以将所述的药物组合物与施用说明书一起被容纳在容器，包裹，或者分配器中。
可以重复进行每日的施用，并持续几天至几年的时间。口服治疗可以持续一周至所述患者的一生。优选的是，所述的施用可以连续进行五天，在此之后可以对所述的患者进行评估，从而确定是否需要接受进一步的施用。所述的施用可以是连续的或者是间歇的，例如，进行一段时间的连续治疗，在此之后进行一段时间的停歇。本发明所述的化合物可以在所述治疗的第一天通过静脉内进行施用，在所述的第二天以及其后的全部连续作业日进行口服施用。
含有活性组分的药物组合物的制备是所述领域中很了解的，例如，通过混合，造粒，或者形成片剂的过程。所述的活性治疗成分通常与药物可接受性的以及与所述的活性成分具有相容性的赋形剂进行混合。对于口服施用而言，将所述的活性试剂与惯常用于实现该目的的添加剂进行混合，所述的添加剂是例如溶媒，稳定剂，或者惰性稀释剂，并且利用惯常的方法将其转化成适合施用的形式，例如片剂，包衣片剂，硬凝胶胶囊或者软凝胶胶囊，水溶液，酒精溶液或者油溶液以及上文中详细描述的类似形式。
给所述的患者施用的所述化合物的剂量低于能够在所述的患者体内引发毒性的剂量。在某些实施方式中，给所述的患者施用的所述化合物的剂量低于能够使得在所述患者血浆中的所述化合物的浓度等于或者高于所述化合物的毒性水平的剂量。优选的，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约10纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约25纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约50纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约100纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约1000纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约2500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约5000纳摩。在本发明的实践中，应当给所述的患者施用的所述化合物的最佳剂量将取决于所使用的特定化合物以及需要治疗的癌症的类型。
定义
下文中列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在具体的情形中进行另外的限定，这些定义将应用于在整个说明书以及权利要求中所使用的这些术语中，无论所述的术语是单独使用还是作为更大的词组中的一部分来使用的。
“脂肪族基团”或者“脂肪族”是一种非芳香性的半族，它可以是饱和的(例如，单键)或者含有一个或者多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。脂肪族基团可以是直链的，支链的或者环状的，含有碳，氢或者任选的，含有一个或者多个杂原子并且可以是被取代的或者未被取代的。脂肪族基团优选含有大约1个至大约24个原子，更加优选具有大约4个至大约24个原子，更加优选具有大约4-12个原子，更加典型的具有大约4个至大约8个原子。
所述的术语“酰基”指的是被下述基团所取代的羰基基团：氢，烷基，部分饱和的或者完全饱和的环烷基，部分饱和的或者完全饱和的杂环，芳基，以及异芳基。例如，酰基包括例如下述基团：(C1-C6)烷醇基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，2-吡咯烷酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫基苯基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-2-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是在上述基团的各自定义中所描述的任何一种基团。当被表示为“任选取代的”时，所述的酰基基团可以是未被取代的或者是任选被一个或者多个取代基(典型的，一个至三个取代基)所取代的，其中所述的取代基各自独立的选自下述对于“被取代的”的定义中所列出的取代基基团，或者所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是被取代的，其中所述的取代依照上文中分别在取代基的优选列表以及更优选列表中所描述的。
所述的术语“烷基”包含具有一个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基自由基是“低级烷基“自由基，其具有一个至大约十个碳原子。最优选的是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基。这样的自由基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基以及类似的自由基。
所述的术语“烯基”包含具有至少一种碳-碳双键的两个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，其具有两个至大约十二个碳原子。更加优选的烯基自由基是“低级烯基”自由基，其具有两个至大约十个碳原子并且更加优选的具有大约两个至大约八个碳原子。烯基自由基的例子包括乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有“顺式”或者“反式”方向、或者“E”以及“Z”方向的自由基。
所述的术语“炔基”包含具有至少一种碳-碳三键的两个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，其具有两个至大约十二个碳原子。更加优选的炔基自由基是“低级炔基”自由基，其具有两个至大约十个碳原子并且更加优选的具有大约两个至大约八个碳原子。炔基自由基的例子包括炔丙基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔，2-丁炔基以及1-戊炔基。
所述的术语“环烷基”包含具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。所述的术语“环烷基”包含具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。更加优选的环烷基自由基是“低级环烷基”自由基，其具有三个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
所述的术语“环烯基”包含具有三个至十二个碳原子的部分不饱和的碳环自由基。含有两个双键(可以是或者不是共轭的)的部分不饱和的碳环自由基，这样的环烯基自由基可以被叫做“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，其具有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
所述的术语“烷氧基”包含具有一个至大约二十个碳原子的线性或者支链的含有氧的自由基，其中每个含有氧的自由基中都含有烷基部分，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，其具有一个至大约十个碳原子并且更加优选的具有一个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
所述的术语“烷氧基烷基”包含具有一个或者多个烷氧基自由基的烷基自由基，其中所述的烷氧基自由基与所述的烷基自由基发生了连接，这样一来，形成了单烷氧基烷基自由基以及二烷氧基烷基自由基。
单独使用或者组合使用的所述术语“芳基”，指的是含有一个，两个或者三个环的碳环芳香族体系，其中所述的环可以以一种未定的方式连接在一起，或者可以是稠和的。所述的术语“芳基”包含芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基以及二苯基。
所述的术语“羰基”，无论单独使用还是与其他术语一同使用，例如“烷氧基羰基”，均表示(C＝O)。
所述的术语“氨基甲酰基”，无论单独使用还是与其他术语一同使用，例如“芳基氨基甲酰基烷基”，均表示C(O)NH。
所述的术语“杂环”包含含有杂原子的饱和的、部分不饱和的以及不饱和的环形自由基，其也可以相应的被叫做“杂环烷基”，“杂环烯基”以及“异芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环烷基自由基的例子包括饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，噻唑基，等等)。部分不饱和的杂环烷基自由基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃以及二氢噻唑。杂环烷基自由基可以包括一个五价的氮，例如在四唑以及吡啶自由基中。所述的术语“杂环”同样包含与芳基自由基或者环烷基自由基发生稠和的杂环烷基自由基。这样的稠和的双环自由基的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩，以及类似的自由基。
所述的术语“异芳基”包含不饱和的杂环自由基。异芳基自由基的例子包括不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，***基(例如，4H-1，2，4-***基，1H-1，2，3-***基，2H-1，2，3-***基，等等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)，等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至5个氮原子，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并***基，四唑基哒嗪基(例如，四唑基[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个硫原子，例如，噻吩基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等等)；不饱和的、含有3至6个成员的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及类似的基团。
所述的术语“杂环烷基”包含具有杂环取代的烷基自由基。更加优选的杂环烷基自由基是“低级杂环烷基”自由基，其中在所述的杂环自由基中具有一个至六个碳原子。
所述的术语“烷基硫基”包含具有一个至大约十个碳原子的、含有一个线性或者支链的烷基自由基的自由基，其中所述的烷基自由基与一个二价的硫原子发生连接。优选的烷基硫基自由基中含有的烷基自由基是具有一个至大约二十个碳原子的，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是“低级烷基硫基”自由基，其具有一个至大约十个碳原子。最优选的烷基硫基自由基是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基的烷基硫基自由基。这样的低级烷基硫基自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基以及己基硫基。
所述的术语“芳烷基”或者“芳基烷基”包含具有芳基取代的烷基自由基，例如苯甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，以及二苯基乙基。
所述的术语“芳氧基”包含通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳基自由基。
所述的术语“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含通过一种氧原子与其他的自由基发生连接的芳烷基自由基。
所述的术语“氨基烷基”包含具有氨基自由基取代的烷基自由基。优选的氨基烷基自由基中含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，其含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的氨基烷基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至八个碳原子。这样的自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及类似的自由基。
所述的术语“烷基氨基”表示的是具有一个或者两个烷基自由基取代的氨基基团。优选的烷基氨基自由基中含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，其含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的烷基氨基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至大约八个碳原子。适当的低级烷基氨基可以是发生单取代的N-烷基氨基或者发生二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N-乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或者类似的自由基。
所述的术语“连接物(linker)”指的是连接一个化合物的两部分的有机半族。连接物通常包括直接的键或者一种原子例如氧原子或者硫原子，一种单元例如NR8，C(O)，C(O)NH，SO，SO2，SO2NH或者一连串的原子，例如被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，炔基异芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止：O，S，S(O)，SO2，N(R8)，C(O)，被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基，被取代的或者未被取代的杂环；其中R8是氢，酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族。在一种实施方式中，所述的连接物B具有1-24个原子，优选具有4-24个原子，优选具有4-18个原子，更加优选具有4-12个原子，并且最优选具有大约4-10个原子。
所述的术语“被取代的”指的是使用指定的取代基自由基对一个给定结构中的一个或者多个氢自由基进行替代，其中所述的指定的取代基自由基包括，但不局限于：卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，杂环，硫基，烷基硫基，芳基硫基，烷基硫基烷基，芳基硫基芳基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，卤素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羟基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，磺酰基，膦酸，芳基，异芳基，杂环，以及脂肪族。可以理解的是，所述的取代基可以发生进一步的取代。
出于简便的目的，在适宜的结构情况中被定义以及所指的化学半族可以是单价的化学半族(例如，烷基，芳基，等等)或者是多价的半族，其中所述的适宜的结构情况是本领域技术人员所明了的。例如，“烷基”半族可以指的是一个单价的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，“烷基”可以是一个二价的连接半族，在这种情况下本领域技术人员将能够理解所述的烷基是一种二价的自由基(例如，-CH2-CH2-)，其等价于所述的术语“烯基”。类似的，在某些需要出现二价半族并且所述的二价半族被称为“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”的情形中，本领域技术人员将能够理解所述的术语“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”指的是相应的所述二价半族。
这里所使用的所述术语“卤素”指的是选自氟，氯，溴以及碘的原子。
这里所使用的所述术语“异常增殖”指的是异常的细胞生长。
所述的术语“附属的治疗”包含使用试剂对宿主进行的治疗，其中所述的试剂能够减轻或者避免与本发明中所述的组合治疗相关的副作用，所述的试剂包括，但不局限于，例如那些能够减轻所述的抗癌症药物的毒性作用的试剂，例如，骨再吸收抑制剂，心脏保护试剂；能够预防或者减轻与化学治疗、放射性治疗或者手术相关的恶心以及呕吐的发生率的试剂；或者能够减轻与骨髓抑制性抗癌症药物的施用相关的感染的发生率的试剂。
这里所使用的所述术语“血管生成”指的是所述血管的形成。具体的，血管生成是一种多步骤的过程，在所述的过程中内皮细胞发生集中的降解并且侵袭进入它们自身的基底膜，穿过间质基质向血管生成刺激因子处迁移，在距离所述迁移末梢(migratingtip)的最接近段进行增殖，编组(organize)进血管内，并且与新合成的基底膜进行重新连接(参见Folkman等人于1985年在Adv.Cancer Res.《癌症研究进展》第43卷第175-203页中发表的文章)。抗血管生成试剂对这个过程进行干扰。能够对这些步骤中的几个产生干扰的试剂的例子包括血小板反应素-1，血管抑素，内皮抑素，干扰素α以及能够阻滞所述的酶发挥作用的化合物，例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，其中所述的酶的作用是能够为新形成的血管清除并且创建途径；能够对血管细胞用来在母本血管以及肿瘤之间建立桥接的分子进行干扰的化合物，例如，αv.β3抑制剂；能够防止所述的细胞生长直至形成新血管的试剂，例如特异性环氧化物酶-2(COX-2)抑制剂；以及能够同时对这些靶向中的几种同时产生干扰的基于蛋白的化合物。
这里所使用的所述术语“细胞凋亡”指的是程序细胞的死亡，所述的死亡是由具有正常机能的人类细胞以及动物细胞的细胞核发出信号的，所述的信号的发出是由细胞的年龄或者细胞的健康以及病症状况所指定的。“细胞凋亡诱导试剂”能够触发所述的程序细胞的死亡过程。
这里所使用的所述术语“癌症”表示的是一种类型的疾病或者障碍，其特征在于细胞分化的失控以及这些细胞侵袭其他组织的能力，所述的侵袭指的是这些细胞通过侵袭作用直接在邻近的组织内进行生长，或者这些细胞通过转移作用在远端的位点处植入。
所述的术语“化合物”在这里被定义为包括具有本发明中所列出的结构式的化合物的药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，多形体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体以及类似形式。
所述的术语“装置”指的是被设计用来完成一种特定的功能的任意器具，通常是机械性的或者是电的。
这里所使用的所述术语“发育异常”指的是异常的细胞生长，并且通常指的是病理学者在活组织切片检查中能够识别出来的最早形式的癌前损伤。
这里所使用的所述术语“过度增殖”指的是过度的细胞分化或者生长。
所述的术语“免疫治疗试剂”指的是通过接种作用将免疫供体的免疫性转移至宿主所使用的试剂，其中所述的免疫供体是例如，另外一个人或者动物。所述的术语包含了下述物质的使用：含有执行抗体的血清或者γ球蛋白，其中所述的执行抗体是由另外一个个体或者动物生成的；非特异性***性刺激；佐剂；活性特异性免疫治疗；以及被动的(adopted)免疫治疗。被动的免疫治疗指的是通过治疗方法或者试剂对疾病进行的治疗，所述的治疗包括致敏淋巴细胞、转移因子、免疫RNA、或者存在于血清或者γ球蛋白中的抗体的宿主接种。
在瘤形成、肿瘤的生长或者肿瘤细胞的生长的情形中，可以通过下述的方面对所述的术语“抑制”进行评价：除了其他情形以外，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的出现的延迟，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的形成的减慢，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的发病率的降低，疾病的次生效应的严重性的减慢或者减轻，肿瘤生长的停止以及肿瘤的衰退。在极端的情况下，完全抑制，在这里指的是预防或者化学保护。
这里所使用的所述术语“转移”指的是所述的癌细胞从所述的原始肿瘤位点处经由血液以及淋巴导管发生的迁移，从而在其他组织中形成癌症。转移也用于描述次生性癌症在一个远端位点处的生长。
这里所使用的所述术语“赘生物”指的是由过度的细胞分化所产生的组织的异常肿块。赘生物可以是良性的(不属于癌性)或者是恶性的(癌性)并且还可以被叫做肿瘤。所述的术语“瘤形成”是导致肿瘤形成的病理学过程。
这里所使用的所述术语“癌前”指的是这样的一种状况：所述的状况不是恶性的，但如果不对其进行治疗，其有成为恶性的可能性。
所述的术语“增殖”指的是经历有丝***的细胞。
所述的术语“与Raf相关的疾病或者障碍”指的是以不恰当的Raf活性为特征的疾病或者障碍，或者是以Raf的过度活化(或者过度激活)为特征的疾病或者障碍。不恰当的活性指的是下述情况中的任何一种：(i)在正常情况下不表达Raf的细胞中发生了Raf的表达；(ii)增加的Raf表达，所述的表达导致了不期望的细胞增殖，分化和/或生长；或者(iii)减少的Raf表达，所述的表达导致了不期望的细胞增殖，分化和/或生长方面的减少。Raf的过度活化指的是编码一种特定的Raf的基因的扩增，或者一定程度的Raf活性的产生，其中所述的Raf活性与一种细胞增殖，分化和/或生长障碍相关联(即，当所述的Raf的程度增加时，所述的细胞障碍的一种或者多种症状的严重程度增加)。过度活化也可能是配位体不依赖性活化或者构成性活化的结果，其中所述的配位体不依赖性活化或者构成性活化是突变的结果，所述的突变是例如应答于配位体结合的Raf片段的缺失。
所述的术语“放射性治疗试剂”指的是在瘤形成的治疗中所使用的电磁放射物或者微粒放射物。
这里所使用的所述术语“复发”指的是所述的癌症在经过一段时间的康复之后的还原。这可能归因于没有完全除去来自于所述的初始癌症中的细胞，并且作为转移的结果可能在局部(与初始癌症相同的位点处)、区域内(在初始癌症的附近，可能存在于所述的***或者组织中)、和/或远端发生。
所述的术语“治疗”指的是任何的过程，作用，应用，治疗，或者类似的行为，其中使哺乳动物接受医疗救助，其目的在于直接或者间接的改善所述哺乳动物的病症，其中所述的哺乳动物包括人类。
所述的术语“疫苗”包括能够诱导所述的患者的免疫***产生针对所述肿瘤的免疫应答的试剂，其中所述的试剂是通过对表达肿瘤相关性抗原(经皮穴位电刺激)的细胞进行攻击来实现诱导的。
这里所使用的所述术语“所述主题化合物的有效剂量”当用于所述的主题治疗方法时，指的是所述的主题化合物的这样的剂量：当将其作为期望的剂量方案中的一部分进行递送时，其能够为例如所述的细胞增殖速率和/或细胞的分化状态和/或细胞的存活速率带来改变，使其达到临床可接受性的标准。这种剂量可能进一步的在一定程度上对所述瘤形成障碍中的一种或者多种症状进行缓解，所述的缓解包括，但不局限于：1)减少所述癌细胞的数量；2)减小肿瘤的大小；3)抑制(即，在一定程度上减慢，优选停止)癌细胞向外周器官中的渗透；4)抑制(即，在一定程度上减慢，优选停止)肿瘤的转移；5)在一定程度上抑制肿瘤的生长；6)在一定程度上缓解或者减轻与所述的障碍相关的一种或者多种症状；和/或7)缓解或者减轻与所述的抗癌症试剂的施用相关的副作用。
这里所使用的所述术语“药物可接受性盐”指的是那样的盐类，它们在合理的医学判断的范围之内，适合与所述的人类组织以及低等动物的组织进行接触使用而不产生不适当的毒性，刺激性，过敏性应答以及类似现象，并且具有相称的利益/风险比。药物可接受性盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人于1977年在J.Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》66：1-19中对药物可接受性盐进行了详细的描述。可以在本发明所述化合物的最终分离以及纯化的过程中在原位制备所述的盐，或者通过将所述的自由基官能团单独与一种适当的有机酸或者无机酸发生反应来制备所述的盐。药物可接受性的无毒酸加成盐的例子包括，但不局限于，由氨基基团与无机酸形成的盐或者与有机酸形成的盐或者通过本领域中所使用的其他方法形成的盐，例如离子交换的方法，其中所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，所述的有机酸是例如醋酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，乳糖酸或者丙二酸。其他的药物可接受性盐包括，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，安息香酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂醇硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘基磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，以及类似的盐。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，以及类似的盐。进一步的药物可接受性盐包括，当适当时，无毒铵盐，季铵盐，以及使用抗衡离子形成的胺阳离子盐，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，具有1至6个碳原子的烷基，磺酸盐以及芳基磺酸盐。
这里所使用的所述术语“药物可接受性酯”指的是在体内进行水解的酯，并且包括那些在所述的人类机体内能够容易的被分解从而离开所述的母本化合物或其盐的酯。适合的酯基团包括，例如，那些来自于药物可接受性的脂肪酸羧酸的酯，特别是链烷酸，链烯酸，环链烷酸以及链烷双酸，其中每个烷基半族或者烯基半族有利的具有不超过6个碳原子。具体的酯的例子包括，但不局限于，甲酸酯，醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
这里所使用的所述术语“药物可接受性前体药物”指的是本发明所述化合物的前体药物，所述的前体药物在合理的医学判断的范围之内，适合与所述的人类组织以及低等动物的组织进行接触使用而不产生不适当的毒性，刺激性，过敏性应答以及类似现象，具有合理的利益/风险比，并且能够有效的用于它们既定的用途中，在可能的情形下，所述的前体药物也包括本发明所述化合物的两性离子形式。这里所使用的“前体药物”指的是这样一种化合物，所述的化合物能够通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化为本发明所述的化合物。前体药物的各种形式是本领域已知的，例如，在下述文章中所讨论的：Bundgaard于1985年(编辑)的Design of Prodrugs《前体药物设计》，Elsevier；Widder等人于1985年(编辑)的Methods in Enzymology《酶学方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)；Krogsgaard-Larsen等人于1991年(编辑)的“Design and Application of Prodrugs《前体药物的设计以及应用》”，Textbook of Drug Design and Development《药物设计以及研发手册》第5章，113-191；Bundgaard等人于1992年在Journal of Drug Deliver Reviews《药物递送评论杂志》8：1-38中发表的文章；Bundgaard于1988年在J.of Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》77：285及其后(et seq)中发表的文章；Higuchi以及Stella于1975年(编辑)的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems《作为新的药物递送***的前体药物》，American Chemical Society(美国化学学会)；以及Bernard Testa&Joachim Mayer于2002年发表的“HydrolysisIn Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学，生物化学以及酶学上的药物水解以及前体药物的代谢》”，John Wiley and Sons，Ltd。
这里所使用的“药物可接受性载体”意在包括任意的以及全部的溶剂，分散介质，涂层，抗细菌试剂以及抗真菌试剂，等压以及吸收延迟试剂，以及类似的与药物的施用具有相容性的载体，例如无菌的不含致热源的水。在最新版本的《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中对适合的载体进行了描述，《雷明顿药物科学》是所属领域的标准参考手册，上述手册在本文中被引入作为参考。这样的载体或者稀释剂的优选的例子包括，但不局限于，水，生理盐水，罗格氏溶液(Ringer’s solution)，右旋糖溶液，以及5％的人类血清白蛋白。脂质体以及非水性溶媒例如不挥发性油同样是可以使用的。这样的介质以及试剂在药物学活性物质中的用途是本领域熟知的。除了与所述的活性化合物不相容的介质或者试剂的范围之外，任何常规介质或者试剂在所述的组合物中的用途都是可以预期的。附属的活性化合物同样可以被导入到所述的组合物之中。
这里所使用的所述术语“癌前”指的是这样的一种状况：所述的状况不是恶性的，但如果不对其进行治疗，其有成为恶性的可能性。
这里所使用的所述术语“宿主”指的是一种动物。优选所述的动物是一种哺乳动物。更加优选所述的哺乳动物是人类。宿主同样指的是，例如，狗，猫，马，母牛，猪，豚鼠，鱼，鸟以及类似的宿主。
可以通过添加适当的官能团对本发明所述的化合物进行修饰，从而增强所述化合物的选择性生物学性质。这样的修饰是本领域已知的并且可能包括那些能够增加向一个给定的生物学***(例如，血液，淋巴***，中枢神经***)的生物学渗透性，增加口服的有效性，增加使能够允许进行注射施用的溶解性，改变代谢以及改变***速率的修饰。
可以将所述被合成的化合物从反应混合物中分离出来并且通过例如柱层析，高效液相色谱或者重结晶的方法进行进一步的纯化。正如熟练的技术人员所能够认知的，用于合成具有本发明所述结构式的化合物的进一步的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。除此之外，可以以一种交替的次序或者顺序完成所述的各种合成步骤，从而获得所期望的化合物。用于合成本发明所描述的化合物的合成化学转化以及保护基团的方法(保护以及去保护)是本领域已知的并且包括，例如，在下述文章中描述的那些：R.Larock于1989年发表的Comprehensive Or ganic Transformations《广泛的有机官能团转换》，VCH出版社；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts于1991年发表的Protective Grou ps in Organic Synthesis《有机合成中的保护性基团》，第二版，John Wiley and Sons；L.Fieser以及M.Fieser于1994年发表的Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis《费兆以及费 兆的有机合成试剂》，John Wiley and Sons；以及L.Paquette于1995年编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 《有机合成试剂百科全书》，John Wiley and Sons，及其随后的版本。
这里所描述的化合物含有一个或者多个对称中心并且因此出现了对映异构体，非对映异构体，以及其他的立体异构形式，上述形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或者(S)-，或者被定义为(D)-氨基酸或者(L)-氨基酸。本发明意在包括全部这样的可能的异构体，以及它们的外消旋形式以及任选的纯化形式。可以通过上文中所描述的步骤或者通过所述的外消旋混合物的分解作用从它们各自的光学活性前体中制备光学异构体。可以在存在分解试剂的情况下进行所述的分解，所述的分解是通过色谱技术或者通过重结晶或者通过这些技术的某种组合来进行的，这些技术是本领域技术人员已知的。关于分解作用的进一步的细节可以在Jacques等人发表的Enantiomers，Racemates，and Resolutions《对映异构体，外消旋体以及分解作用》(John Wiley&Sons，1981年)中找到。当本发明描述的所述化合物中含有烯烃双键，其他不饱和键，或者其他的几何对称中心时，并且除非另外指明，其意在表明所述的化合物包括E几何异构体以及Z几何异构体和/或顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构形式也被意在包括在内。对于本发明中出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非文中是这样声明的；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可能是顺式的，反式的，或者是上述两种形式的任意比例的混合物。
药物组合物
本发明中所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明所述的化合物，以及与所述的化合物配制在一起的一种或者多种药物可接受性载体或者赋形剂。
这里所使用的所述术语“药物可接受性载体或者赋形剂”指的是一种任意类型的无毒的，惰性固体，半固体或者液体填充剂，稀释剂，胶囊材料或者配制助剂。可以作为药物可接受性载体的材料的某些例子是糖例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精例如α环糊精，β环糊精以及γ环糊精；淀粉例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可黄油以及栓剂蜡；油例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类(glycols)例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含致热源的水；等压生理盐水；罗格氏溶液；酒精，以及磷酸缓冲液，以及其他无毒的可相容性的润滑剂例如月桂醇硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，防腐剂以及抗氧化剂也同样能够存在于所述的组合物中，这可以依照所述配方设计师的判断。
本发明中所述的药物组合物可以通过下列方式进行施用：口服，肠胃外，通过吸入喷雾，局部，直肠内，鼻内，口腔内，***内或者经由植入泵的方式进行施用，优选通过口服施用或者通过注射施用。本发明中所述的药物组合物可以含有任何的常规的无毒药物可接受性载体，佐剂或者溶媒。在某些情况中，可以使用药物可接受性酸，碱或者缓冲剂对所述制剂的pH进行调整，从而增强所述的配制化合物或其递送形式的稳定性。这里所使用的所述术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内注射技术或者融合技术。
用于进行口服施用的液体剂量形式包括药物可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂量形式可以含有在所述领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如酒精，异丙醇，乙基碳酸，乙基醋酸，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
注射型制剂，例如，无菌注射型水溶液或者油质悬浮液，可以根据已知的方法利用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂进行配制。所述的无菌注射型制剂还可以是一种无菌注射型溶液，悬浮液或者乳状液，其中所述的溶液，悬浮液或者乳状液存在于一种无毒的肠胃外可接受性稀释剂或者溶剂之中，例如，成为1，3-丁二醇的溶液。在所述的可接受性溶媒以及溶剂之中，可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，不挥发性油通常作为一种溶剂或者悬浮介质被使用。为了达到这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，在所述的注射型制剂中使用脂肪酸例如油酸。
所述的注射型制剂可以是灭菌的，例如，通过经由细菌截留性过滤器的过滤作用，或者通过导入灭菌试剂的方式，其中所述的灭菌试剂是以无菌固体组合物的形式存在的，可以在使用之前将其溶解或者分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
为了延长所述药物的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或者肌肉注射的药物的吸收。这可以通过晶体的液体悬浮液或者无定形材料的液体悬浮液的使用来实现，其中所述的晶体的液体悬浮液或者无定形材料的液体悬浮液具有差的水溶解性。那么，所述药物的吸收速率取决于它的溶解速率，这继而可能取决于晶体的大小以及结晶的类型。或者，通过将所述的药物溶解在或者分散在一种油溶媒中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。注射型存储形式是通过在生物可降解性聚合物中生成所述药物的微胶囊基质来制备的，其中所述的生物可降解性聚合物是例如聚乳酸-聚甘醇酸。可以对所述药物的释放速率进行控制，所述的释放速率取决于药物与聚合物的比例以及所使用的所述具体聚合物的性质。其他的生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。存储注射型制剂还可以通过将所述的药物包埋在脂质体或者微乳液中的方式来制备，其中所述的脂质体或者微乳液与机体组织具有相容性。
用于进行直肠内施用或者***内施用的组合物优选是栓剂，所述的栓剂可以通过将本发明所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方式来制备，所述的赋形剂或者载体是例如可可黄油，聚乙二醇或者栓剂蜡，它们在环境温度下是固体但是在机体温度下为液体，并且因此在所述的直肠腔或者***腔内发生融化并且释放所述的活性化合物。
用于进行口服施用的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体剂量形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的，药物可接受性赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或下述物质进行了混合：a)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及***树胶，c)湿润剂例如甘油，d)裂解剂例如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如，十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土以及斑脱土，以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂醇硫酸钠，以及上述物质的混合物。在胶囊，片剂以及丸剂的情况中，所述的剂量形式还可以包括缓冲试剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填充剂被用于软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中使用这样的赋形剂：乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及类似的试剂。
所述的片剂，糖衣丸，胶囊，烷基，以及颗粒剂这样的固体剂量形式可以与涂层以及壳一起进行制备，其中所述的涂层以及壳是例如肠衣涂层以及所述的药物配制领域中熟知的其他涂层。其可以任选的含有乳浊剂并且它也可能是这样的一种组合物，所述的组合物仅仅、或者优先在所述的肠道内的某一部分中释放所述的活性成分，任选的，以一种延迟的方式进行所述的释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
用于进行局部施用或者透皮施用的本发明所述化合物的剂量形式包括药膏，贴剂，霜剂，乳液，凝胶，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴片剂(patch)。在无菌条件下将所述的活性组分与药物可接受性载体以及可能需要的任意必需的防腐剂或者缓冲剂进行混合。同样可以预期，眼科制剂，耳滴液，眼药膏，粉末以及溶液也被包含在本发明所述的范围之内。
除了本发明所述的活性化合物之外，所述的药膏，贴剂，霜剂以及凝胶中可以含有赋形剂例如动物脂肪以及植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
除了本发明所述的化合物之外，粉末以及喷雾剂中可以含有赋形剂例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。喷雾剂中还可以额外含有常规的推进剂例如氯氟代烃。
透皮贴剂具有额外的优点：以受控递送的方式向所述的机体提供化合物。这样的剂量形式可以通过将所述的化合物溶解于或者分散于适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述的化合物穿越所述皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜的方式或者将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式来控制所述的速率。
为了进行肺部递送，对本发明所述的治疗性组合物进行配制并且通过直接施用的方式将固体或者液体微粒形式的组合物施用至所述的患者，所述的直接施用的方式是例如吸入至所述的呼吸***中。为实践本发明而制备的所述活性化合物的固体或者液体微粒形式包括具有可吸入的大小的微粒：即，微粒的尺寸足够小，能够经由吸入作用穿过嘴以及候并且进入支气管以及肺泡中。气雾剂化的治疗剂的递送，特别是气雾剂化的抗生素的递送是本领域已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利No.5767068，Smith等人的美国专利No.5508269以及Montgomery的WO 98/43650，上述文献全部在本文中被引入作为参考)。对于抗生素的肺部递送的讨论同样能够在美国专利No.6014969中发现，上述文献在本文中被引入作为参考。
本发明所述化合物的“治疗有效剂量”指的是所述化合物的这样一种剂量：它能够为所述的接受治疗的宿主提供一种治疗功效，以合理的利益/风险比被应用于任何的医学治疗之中。
所述的治疗功效可以是客观的(即，由某种测试或者标记来测定的)或者是主观的(即，由宿主提供对于效果的指示或者感觉)。上文中所描述的所述化合物的有效剂量可以在大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选在大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量同样将依据施用途径，以及与其他试剂的共同使用的可能性而发生变化。然而，可以理解的是，本发明所述的化合物以及组合物的每日总使用量将由所述的主治医师在合理的医学判断的范围内进行决定。对于任意的具体患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括接受治疗的所述障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；所述患者的年龄，体重，一般健康，性别以及饮食；所使用的具体化合物的施用时间，施用途径，以及***速率；所述的治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合使用或者同时期使用的药物；以及在所述的医学领域中熟知的类似因素。
以单一的剂量形式或者分开的剂量形式向人类或者其他动物施用的本发明所述化合物的每日总剂量可以是，例如，从0.01至50毫克/千克体重的量，或者更加通常是从0.1至25毫克/千克体重的量。单一剂量形式的组合物中可以含有这样的剂量或者这种剂量的约数，从而组成所述的每日剂量。一般而言，依照本发明的治疗方案包括每天以单一的剂量形式或者多重的剂量形式向需要进行这种治疗的患者施用大约10毫克至大约1000毫克本发明所述的化合物。
具有上文中所描述的结构式的所述化合物可以，例如，通过下述形式进行施用：注射，静脉内，动脉内，真皮下，腹膜内，肌肉内，或者皮下；或者口服，口腔内，鼻内，透黏膜，局部，以眼科制剂的形式，或者通过吸入进行施用，施用的剂量为每4至120小时在大约0.1至大约500毫克/千克体重的范围之内，或者剂量在1毫克至1000毫克/剂量之间，或者依据所述的具体药物的要求选择剂量。这里所述的方法能够预期的是，施用有效剂量的化合物或者化合物的组合物，能够取得所期望的或者所声称的效果。通常的，本发明所述的药物组合物将以每天大约1次至大约6次的频率进行施用，或者可以选择的，以一种持续灌输的方式。这样的施用方式可以用来作为慢性治疗或者急性治疗。能够与所述的药物赋形剂或者载体进行组合以制备一种单一的剂量形式的所述活性成分的剂量将根据接受治疗的宿主以及所述的具体施用形式而发生变化。一种典型的制剂将含有大约5％至大约95％的活性化合物(重量/重量)。可以选择的，这样的制剂可以含有大约20％至大约80％的活性化合物。
可能会需要到比上文中阐述的那些剂量更低或者更高的剂量。对于任意特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于各种因素，包括所使用的所述具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，***速率，药物的组合，所述的疾病、病症或者症状的严重程度以及过程，所述的患者对于所述的疾病、病症或者症状的处理，以及所述的治疗医师的判断。
为了对患者的病症进行改善，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明所述的化合物、组合物或者组合。随后，当所述的症状已经被缓解到一种期望的水平时，可以将所述的施用剂量或者施用频率，或者两者同时，作为一种症状的函数，降低到能够保持所述的经过改善的状态的水平上。然而，当所述的疾病症状出现任何程度的复发时，患者可能需要在一段长的时期内接受间断性的治疗。
合成方法
可以使用已知的、能够应用于化学相关性化合物的制备中的任意过程来制备结构式I以及结构式II所述的化合物，或者是所述化合物的药物可接受性盐。能够用于制备某些中间产物的适当的过程包括，例如，在美国公开号20020165394，20030207872以及20030216446中描述的那些。必要的起始材料可以通过有机化学的标准操作来获得。在随后的非限制性实施例中对这样的起始材料的制备方法进行了描述。可以选择的，必要的起始材料可以通过与那些描述相类似的操作来获得，这是在化学家的普通技能范围之内的。
结合下述的代表性的合成方案，能够对本发明所述的化合物以及方法进行更好的理解，所述的合成方案描述了可以用来制备本发明所述的化合物的方法，其仅仅意在进行描述，并不构成对本发明所述的范围的限制。
方案1
Figure G2007800530222D00601
方案2
Figure G2007800530222D00611
方案3
Figure G2007800530222D00612
方案4
实施例
结合下述的实施例，能够对本发明所述的化合物以及方法进行更好的理解，所述的实施例仅仅意在进行描述，并不构成对本发明所述的范围的限制。对于上述公开的实施方式的各种改变以及修饰对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且这种改变以及修饰包括，但不局限于，可以在不背离本发明所述的精神以及由后附的权利要求限定的范围的前提下，那些涉及本发明所述的化学结构，取代基，衍生物，配方和/或方法的改变以及修饰。
实施例1：(R)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯氧基)-N-(1-(羟基氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶甲酰胺 (化合物1)的制备
步骤1a.4-氯吡啶甲酸甲酯(化合物102)
在40-48℃下，将无水二甲基甲酰胺(DMF)(10毫升)缓慢的加入到亚硫酰氯(300毫升)中。将所述的溶液在室温下搅拌10分钟，并且随后在30分钟的时间内加入化合物101(100.0克，813.0毫摩)。将得到的溶液在72℃下(大量的二氧化硫释放)加热16小时，从而生成一种黄色固体。将其余的混合液冷却至室温，利用甲苯(500毫升)进行稀释并且浓缩至200毫升。将所述的甲苯添加/浓缩过程重复两次。在冰浴下将上述得到的溶液以及固体加入到200毫升的甲醇中，保持所述的内部温度低于55℃。将所述的内含物在室温下搅拌45分钟，冷却至5℃并且逐滴加入三乙基氧(Et2O)(200毫升)进行处理。将上述得到的固体进行过滤，利用三乙基氧(200毫升)进行洗涤并且在35℃下进行干燥，从而提供一种白黄色的固体。利用热水(500毫升，大约45℃)对所述的固体进行溶剂化处理，加入碳酸氢钠将pH调节至8-9。利用乙酸乙酯对所述的混合液进行提取，并且对所述的有机相进行浓缩，从而得到一种灰白色固体形式的目标化合物102(118.2克，85％)。LCMS：172[M+1]+。
步骤1b.4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物103)
在低于5℃的温度下，向化合物102(10.0克，58.6毫摩)的甲醇溶液(4毫升)中加入甲胺(7.3克，234.4毫摩)的甲醇溶液。将所述的混合液在0-5℃下搅拌2小时。在40-50℃下将所述的溶剂蒸发，从而得到一种黑黄色固体形式的标题化合物103(9.8克，98％)。LCMS：171[M+1]+；1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ2.80(d，3H)，7.6(dd，J1＝5.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(d，1H)，8.82(s，1H)。
步骤1c.4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物105)
利用叔丁氧基钾(10.29克，91.7毫摩)对4-氨基苯酚(104)(9.6克，88.0毫摩)的无水二甲基甲酰胺(150毫升)溶液进行处理。将上述得到的微红褐色的混合液在室温下搅拌2小时并且之后加入碳酸钾(6.5克，47毫摩)以及化合物103(15.0克，87.9毫摩)。将所述的反应液在72℃下搅拌过夜并且在50-60℃下蒸发所述的溶剂，从而得到一种反应混合液。将所述的混合液冷却并且向其中加入饱和的氯化钠溶液。利用乙酸乙酯对所述的混合液进行提取。分离所述的有机层并且利用饱和的氯化钠溶液进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并且在减压条件下进行浓缩，从而得到一种淡褐色固体形式的化合物105(17.9克，84％)，所述的化合物无需进行进一步的纯化即可在下一步骤中直接进行使用。LCMS：244[M+1]+。
步骤1d.4-(4-氨基苯氧基)吡啶甲酸(化合物106)
将化合物105(32.4克，130.0毫摩)加入到2N的氢氧化钾溶液中(200毫升)。将所述的混合液在100℃下搅拌2小时。在利用乙酸乙酯对所述的混合液进行洗涤之后，将所述的水层的pH调节至5。通过降低压力除去存在于所述的水相中的水，从而得到残余物。向这种残余物中加入少量的水并且进行过滤。利用少量的水对收集到的固体进行洗涤并且进行干燥，从而获得106(23.9克，80％)：LCMS：231[M+1]+；1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ6.66(dd，J＝8.7Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.7Hz，2H)，7.12(dd，J1＝5.4Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)。
步骤1e.4-(4-氨基苯氧基)吡啶甲酸甲酯(化合物107)
在低于0℃下，向化合物106(4.0克，8.8毫摩)的甲醇(50毫升)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(6毫升)。允许所述的混合液在70℃下搅拌过夜。蒸发所述的溶剂并且加入乙酸乙酯以及水。利用碳酸钠或者碳酸氢钠以及氢氧化钠将所述的pH值调节至8-9。利用乙酸乙酯对所述的混合液进行三次提取。收集所述的有机相并且进行浓缩，从而得到粗产品，利用柱层析对所述的粗产品进行纯化，从而获得所述的标题化合物107(2.1克，68％)：LCMS：245[M+1]+。
步骤1f.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酸甲酯(化合物109)
在0℃下，向化合物107(4.50克，20.0毫摩)的二氯甲烷(12毫升)悬浮液中逐滴加入4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸(108)(4.97克，20.0毫摩)的二氯甲烷(12毫升)溶液。将上述得到的混合液在室温下搅拌22小时。通过过滤收集得到的黄色固体并且利用二氯甲烷(2x10毫升)进行洗涤，从而得到一种灰白色固体形式的化合物109(7.90克，85％)：LCMS：466[M+1]+。
步骤1g.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酸(化合物110)
向存在于8毫升的甲醇中的化合物109(3.0克，6.4毫摩)溶液中加入一水合氢氧化锂(1.08克，25.60毫摩)。立即向上述混合液中加入水(4毫升)。将所述的反应混合液在室温下搅拌1小时。将上述混合液的pH值调节至5并且蒸发所述的甲醇。将得到的固体进行过滤，从而获得一种灰色固体形式的化合物110(2.66克，92％)：LCMS：452[M+1]+。
步骤1h.(R)-2-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)丙酸甲酯(化合物111-1)
向存在于6毫升的二甲基甲酰胺中的盐酸3-氨基丙酸甲酯(130.0毫克，0.93毫摩)溶液中加入三乙胺(336.0毫克，3.3毫摩)。之后向上述的混合液中加入化合物110(300.0毫克，0.67毫摩)，羟基苯并***(HOBt)(135.0毫克，0.998毫摩)以及1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)(191.0毫克，0.998毫摩)。将所述的混合液在室温下搅拌18小时。在50℃下蒸发所述的溶剂二甲基甲酰胺并且向其中加入100毫升乙酸乙酯以及10毫升水。利用水对所述的有机相进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并且进行蒸发。利用柱层析对所述的标题化合物111-1进行纯化(242.0毫克，68％)：LCMS：537[M+1]+。
步骤1i.(R)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(1-(羟基氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶甲酰胺(化合物1)
在0℃下，向处于搅拌状态下的盐酸羟胺(4.67克，67.0毫摩)的甲醇(24毫升)溶液中加入氢氧化钾(5.61克，100.0毫摩)的甲醇(14毫升)溶液。在加入之后，将所述的混合液在0℃下搅拌30分钟，并且将其在低温下进行放置。对上述得到的沉淀进行分离，并且对所述的溶液进行精致，从而获得游离的羟胺。
向装有化合物111-1(100.0毫克，0.19毫摩)的长颈瓶中加入羟胺的甲醇(4.0毫升)饱和溶液。将所述的混合液在室温下搅拌30分钟。之后，使用醋酸将所述的pH调整至7。对所述的混合液进行浓缩，从而得到一种残余物，并且利用水对所述的残余物进行洗涤，从而获得粗产物，利用柱层析对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述产物1(40毫克，39％)。LCMS：538[M+1]+；1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，4.36(t，J＝5.8Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.36(s，1H)，7.57-7.67(m，4H)，8.11(s，1H)，8.45(d，J＝6.3Hz，1H)，8.56(d，J＝7.8Hz，1H)，9.33(s，1H)，9.56(s，1H)。
实施例2：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 氧基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)吡啶甲酰胺(化合物2) 的制备
步骤2a.3-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)丙酸甲酯(化合物111-2)
所述的标题化合物111-2是使用与制备化合物111-1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)来制备的(110毫克，31％)：537[M+1]+。
步骤2b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)吡啶甲酰胺(化合物2)
所述的标题化合物2是使用与制备化合物1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物111-2(110.0毫克，0.20毫摩)来制备的一种固体(50毫克，47％)：LCMS：468[M+1]+；1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ2.25(t，J＝6.9Hz，2H)，3.47(m，2H)，7.16(m，3H)，7.38(d，J＝2.4，1H)，7.60-7.70(m，4H)，8.15(s，1H)，8.50(d，1H)，8.78(t，J＝6.3Hz，1H)，9.43(s，1H)，9.66(s，1H)，10.44(s，1H)。
实施例3：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 氧基)-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)吡啶甲酰胺(化合物3) 的制备
步骤3a.4-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)丁酸甲酯(化合物111-3)
所述的标题化合物111-3是使用与制备化合物111-1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)来制备的(95毫克，26％)：LCMS：551[M+1]+。
步骤3b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)吡啶甲酰胺(化合物3)
所述的标题化合物3是使用与制备化合物1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物111-3(95毫克，0.17毫摩)来制备的一种固体(45毫克，48％)：LCMS：552[M+1]+；1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.70-1.77(m，2H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22-3.29(m，2H)，7.15-7.19(m，3H)，7.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.58-7.69(m，4H)，8.13(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.88(t，J＝6.0Hz，1H)，9.06(s，1H)，9.89(s，1H)，10.37(s，1H)。
实施例4：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 氧基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)吡啶甲酰胺(化合物5) 的制备
步骤4a.6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)己酸甲酯(化合物111-5)
所述的标题化合物111-5是使用与制备化合物111-1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)来制备的(118毫克，31％)：LCMS：579[M+1]+。
步骤4b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)吡啶甲酰胺(化合物5)
所述的标题化合物5是使用与制备化合物1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物111-5(80.0毫克，0.14毫摩)来制备的一种固体(50毫克，62％)：LCMS：580[M+1]+；1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.18-1.26(m，2H)，1.43-1.52(m，4H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，3.19-3.23(m，2H)，7.11-7.16(m，3H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55-7.66(m，4H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.48(d，J＝5.7Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.71(t，J＝6.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，9.23(s，1H)，10.26(s，1H)。
实施例5：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 氧基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吡啶甲酰胺(化合物6) 的制备
步骤5a.7-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)庚酸甲酯(化合物111-6)
所述的标题化合物111-6是使用与制备化合物111-1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)来制备的(130毫克，33％)：LCMS：593[M+1]+。
步骤5b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)吡啶甲酰胺(化合物6)
所述的标题化合物6是使用与制备化合物1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物111-6(80.0毫克，0.14毫摩)来制备的一种固体(62毫克，75％)：LCMS：594[M+1]+；1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.16-1.23(m，4H)，1.45-1.49(m，4H)，1.89-1.94(m，2H)，3.20-3.33(m，2H)，7.11-7.16(m，3H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55-7.66(m，4H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，9.54(s，1H)，9.79(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例6：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 氧基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)吡啶甲酰胺(化合物7) 的制备
步骤6a.8-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺)辛酸甲酯(化合物111-7)
所述的标题化合物111-7是使用与制备化合物111-1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)来制备的(140毫克，35％)：LCMS：607[M+1]+。
步骤6b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)吡啶甲酰胺(化合物7)
所述的标题化合物7是使用与制备化合物1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物111-7(80.0毫克，0.13毫摩)来制备的一种固体(50毫克，63％)：LCMS：608[M+1]+；1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.23-1.25(m，6H)，1.46-1.51(m，4H)，1.89-1.94(m，2H)，3.21-3.34(m，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55-7.66(m，4H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，9.54(s，1H)，9.79(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例7：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 氧基)-N-羟基吡啶甲酰胺(化合物36)的制备
所述的标题化合物36是使用与制备化合物1(实施例1)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物109(100.0毫克，0.22毫摩)来制备的一种白色固体(30毫克，29％)：LCMS：467[M+1]+；1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ7.10-7.18(m，3H)，7.31(d，J＝2.4，2H)，7.57-7.67(m，4H)，8.10(s，1H)，8.45(d，J＝3.3Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.09(s，1H)，9.21(s，1H)，11.42(s，1H)。
实施例8：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(5- (羟基氨基)-5-氧代戊酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合 物9)的制备
步骤8a.1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物201)
将化合物110(345毫克，0.8毫摩)，二甲基甲酰胺(7毫升)以及三乙胺(0.2毫升)的混合液在60℃下搅拌1小时。之后将所述的混合液冷却至0℃并且向其中加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(280毫克，1.0毫摩)。将所述的混合液搅拌过夜。向所述的混合液中加入乙酸(HOAc)(3.5毫升)的水(3.5毫升)溶液。将所述的混合液在90℃下加热1小时，并且随后将其倒入冰冷的氢氧化钠溶液(5.25克，存在于140毫升的水中)中。利用乙酸乙酯对所述的混合液进行提取并且利用水进行洗涤。收集所述的有机相并且在减压条件下除去溶剂。利用色谱法在硅胶上(流动相∶乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种灰黄色固体形式的化合物201(123毫克，37.5％)。LC-MS：423[M+1]+，1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ2.70(s，1H)，2.86(s，1H)，5.78(d，J＝2.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.10(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.48-7.61(m，4H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，9.40(s，1H)，9.76(s，1H)。
步骤8b.5-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物202-9)
将化合物201(120毫克，0.3毫摩)，三乙胺(61毫克，0.6毫摩)，铜粉(38毫克，0.6毫摩)，锌粉(39毫克，0.6毫摩)以及亚甲基氯(2毫升)的混合液加热至40℃。向上述混合液中加入5-氯-5-氧代戊酸甲酯(47毫克，0.3毫摩)。利用薄层层析法(TLC)对所述的反应进行监测。当所述的反应完成之后，在减压条件下除去所述的溶剂。利用柱层析法(流动相∶乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)在硅胶上对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的甲基化合物202-9(160毫克，96.6％)：LC-MS：551[M+1]+。
步骤8c.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物9)
将化合物202-9(160毫克，0.3毫摩)溶解于新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(1.8毫摩)中。将所述的混合液在室温下搅拌过夜。之后利用乙酸对所述的混合液进行中和。在真空条件下除去所述的溶剂并且利用制备型液相色谱法对所述的残余物进行纯化，从而一种白色固体形式的化合物9(20毫克，12.5％)。熔点：144-145℃。LC-MS：552[M+1]+，1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.72(m，2H)，1.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(t，J＝7.0Hz，2H)，6.6(m，1H)，7.10(m，2H)，7.52-7.63(m，5H)，8.13(m，2H)，8.61(s，1H)，8.99(s，1H)，9.23(s，1H)，10.32(s，1H)，10.45(s，1H)。
实施例9：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(6- (羟基氨基)-6-氧代己酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合 物10)的制备
步骤9a.6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-6-氧代己酸甲酯(化合物202-10)
所述的标题化合物202-10是使用与制备化合物202-9(实施例8)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物201(77.0毫克，0.18毫摩)，三乙胺(36毫克，0.36毫摩)，铜粉(12毫克，0.18毫摩)，锌粉(12毫克，0.18毫摩)以及亚甲基氯(2毫升)制备得到的一种白色固体(100毫克，97％)：LC-MS：565[M+1]+。
步骤9b.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(6-(羟基氨基)-6-氧代己酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物10)
所述的标题化合物10是使用与制备化合物9(实施例8)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物202-10(100毫克，0.18毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(1.8毫摩)制备得到的一种白色固体(13毫克，13％)：LC-MS：566[M+1]+，1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.45(m，4H)，1.96(m，2H)，2.31(m，2H)，6.63(m，1H)，7.10(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(m，3H)，8.13(m，2H)，8.65(s，1H)，9.19(s，1H)，9.51(s，1H)，10.32(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例10：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(8- (羟基氨基)-8-氧代辛酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合 物12)的制备
步骤10a.8-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-8-氧代辛酸甲酯(化合物202-12)
所述的标题化合物202-12是使用与制备化合物202-9(实施例8)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物201(300毫克，0.7毫摩)，三乙胺(141毫克，1.4毫摩)，铜粉(45毫克，0.7毫摩)，锌粉(45毫克，0.7毫摩)以及亚甲基氯(10毫升)制备得到的一种白色固体(166毫克，39.4％)：LC-MS：593[M+1]+。
步骤10b.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物12)
所述的标题化合物12是使用与制备化合物9(实施例8)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物202-12(160毫克，0.3毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(1.8毫摩)制备得到的一种白色固体(25毫克，15.6％)：LC-MS：594[M+1]+，1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.21(s，4H)，1.47(m，4H)，1.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，6.62(m，1H)，7.10(m，2H)，7.52(m，2H)，7.64(m，3H)，8.12(m，2H)，8.59(s，1H)，8.93(s，1H)，9.17(s，1H)，10.26(s，1H)，10.40(s，1H)。
实施例11：3-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基丙酰胺(化合物13) 的制备
步骤11a.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物301)
在氮气环境下，向存在于30毫升的四氢呋喃(THF)中的化合物109(3.3克，7.1毫摩)的溶液中加入氢化铝锂(AlLiH4)(0.323克，8.5毫摩)。将所述的混合液在室温下搅拌4小时。之后向所述的混合液中加入水(0.3毫升)，15％的氢氧化钠溶液(0.3毫升)以及水(0.9毫升)。将所述的混合液过滤并且浓缩，从而获得粗产物，利用柱层析法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的化合物301(1.75克，47％)：LCMS：438[M+1]+。
步骤11b.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(氯甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物302)
将亚硫酰氯(25毫升，25毫摩)的甲苯(22毫升)溶液冷却至-10℃。在0.5小时的时间范围内向上述冷却的混合液中加入化合物301(1.0克，2.3毫摩)。之后将所述的温度缓慢增加至0℃，并且将所述的混合液在0℃下搅拌2小时。将所述的冷却的反应混合液进行过滤，并且利用甲苯以及***对所述的固体进行洗涤。将所述的粗产物悬浮在水中并且利用碳酸钠进行中和。将所述的混合液搅拌10分钟并且进行过滤。利用水对所述的固体进行彻底的洗涤并且在减压条件下进行干燥，从而获得一种白黄色固体形式的所述标题化合物302(0.84克，80％)：LCMS：456[M+1]+。
步骤11c.3-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)丙酸乙酯(化合物303-13)
利用氢氧化钾(66毫克，1.76毫摩)对盐酸3-氨基丙酸乙酯(270毫克，1.76毫摩)的甲醇溶液进行中和。将所述的混合液在室温下搅拌10分钟并且之后蒸发甲醇。向其中加入二甲基甲酰胺(4毫升)以及302(200毫克，0.44毫摩)。将所述的混合液在室温下搅拌8小时。通过降低压力蒸发所述的二甲基甲酰胺，从而得到一种残余物，向所述的残余物中加入30毫升醋酸。利用水对所述的混合物进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩，从而获得303-13(143毫克，60.5％)，所述的产物无需进行纯化即可在下一步骤中进行使用。LCMS：537[M+1]+。
步骤11d.3-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基丙酰胺(化合物13)
羟胺的甲醇溶液的制备：将盐酸(4.67克，67毫摩)溶解于甲醇(24毫升)中以形成溶液A。将氢氧化钾(5.61克，100毫摩)溶解于甲醇(14毫升)中以形成溶液B。将所述的溶液A冷却至0℃，并且将溶液B逐滴加入到溶液A中。将所述的混合液在0℃下搅拌30分钟，并且对所述的沉淀进行过滤，从而获得所述的羟胺的甲醇溶液。
向一个装有化合物303-13(143毫克，0.27毫摩)的长颈瓶中加入上述新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)。将所述的混合液在室温下搅拌30分钟，并且利用醋酸将其pH调节至7。对所述的混合液进行浓缩，从而获得一种残余物，利用水对所述的残余物进行洗涤并且通过制备型高效液相色谱法(Pre-HPLC)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述标题化合物13(64毫克，45.2％)：LCMS：524[M+1]+；1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ2.12(t，J＝6Hz，2H)，2.71(t，J＝6Hz，2H)，3.72(s，2H)，6.73(d，J＝6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.68(m，4H)，8.12(s，1H)，8.34(d，J＝6Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.36(s，1H)。
实施例12：6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基己酰胺(化合物16) 的制备
步骤12a.6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)己酸甲酯(化合物303-16)
所述的标题化合物303-16是使用与制备化合物303-13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物302(200毫克，0.44毫摩)以及盐酸6-氨基己酸甲酯(318毫克，1.76毫摩)制备得到的(108毫克，43％)：LCMS：565[M+1]+。
步骤12b.6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基己酰胺(化合物16)
所述的标题化合物16是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物303-16(108毫克，0.19毫摩)制备得到的一种白色固体(48毫克，45％)：LCMS：566[M+1]+，1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.20-1.27(m，2H)，1.33-1.49(m，4H)，2.43-3.48(m，2H)，3.72(s，2H)，6.74(d，J＝6Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.68(m，4H)，8.12(s，1H)，8.34(d，J＝6Hz，1H)，9.13(s，1H)，9.37(s，1H)，9.36(s，1H)。
实施例13：7-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物17) 的制备
步骤13a.7-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)庚酸甲酯(化合物303-17)
所述的标题化合物303-17是使用与制备化合物303-13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物302(200毫克，0.44毫摩)以及盐酸7-氨基庚酸甲酯(343毫克，1.76毫摩)制备得到的(87毫克，34％)：LCMS：579[M+1]+。
步骤13b.7-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物17)
所述的标题化合物17是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物303-17(87毫克，0.15毫摩)制备得到的一种白色固体(36毫克，41％)：LCMS：580[M+1]+，1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.22(s，4H)，1.34-1.37(m，2H)，1.49(t，J＝9Hz，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43-2.48(m，2H)，3.72(s，2H)，6.75(d，J＝6Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，3H)，7.55-7.69(m，4Hz)，8.12(s，1H)，8.34(d，J＝6Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.27(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例14：8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基辛酰胺(化合物18) 的制备
步骤14a.8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)辛酸甲酯(化合物303-18)
所述的标题化合物303-18是使用与制备化合物303-13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物302(200毫克，0.44毫摩)以及盐酸8-氨基辛酸甲酯(368毫克，1.76毫摩)制备得到的(118毫克，42.9％)：LCMS：593[M+1]+。
步骤14b.8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羟基辛酰胺(化合物18)
所述的标题化合物18是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物303-18(118毫克，0.20毫摩)制备得到的一种白色固体(73毫克，62％)：LCMS：594[M+1]+，1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.24(s，6H)，1.46-1.51(m，4H)，1.92(t，J＝9Hz，2H)，3.21-3.34(m，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.37(d，J＝3Hz，1H)，7.60-7.70(m，4Hz)，8.14(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.79(t，J＝6Hz，1H)，9.38(s，1H)，9.61(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例15：N 1 -((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N 4 -羟基琥珀酰胺(化合物19) 的制备
步骤15a.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺(化合物401)
将化合物109(1.16克，2.5毫摩)以及氨水(0.25克，15.0毫摩)的甲醇(10毫升)溶液在室温下搅拌6小时。在减压条件下除去所述的溶剂并且利用水对所述的粗产物进行洗涤，从而得到一种淡黄色固体形式的化合物401(1.08克，96.2％)：LCMS：451[M+1]+。
步骤15b.1-(4-(2-(氨基甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物402)
在氮气环境下，将存在于密闭试管中的化合物401(1.0克，2.2毫摩)，硼化氢(6毫升，1摩/升)，四氢呋喃(10毫升)的混合液在100℃下(油浴)搅拌6小时。将所述的混合液冷却，利用甲醇(1.5毫升)以及浓盐酸(1.5毫升)进行处理，并且在100℃下搅拌2小时。将所述的反应混合液冷却，使用碳酸钠(4摩/升)将其pH调整至10。在高真空条件下除去所述的溶剂，从而获得一种褐色固体形式的粗产物402(0.6克，67.8％)：LCMS：437[M+1]+。
步骤15c.4-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸甲酯(化合物403-19)
将化合物402(100毫克，0.23毫摩)，4-甲氧基-4-氧代丁酸(36毫克，0.27毫摩)，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)(58毫克，0.30毫摩)，羟基苯并***(HOBt)(40毫克，0.30毫摩)，三甲胺(81毫克，0.80毫摩)以及无水二甲基甲酰胺(2毫升)组成的混合液在室温下搅拌16小时。在高真空条件下除去所述的溶剂并且利用柱层析法在硅胶上(二氯甲烷/甲醇＝10/1)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的目标产物403-19(78毫克，62％)。LCMS：551[M+1]+。
步骤15d.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N4-羟基琥珀酰胺(化合物19)
所述的标题化合物19是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物403-19(78毫克，0.14毫摩)制备得到的一种淡黄色固体(63毫克，81％)：LCMS：552[M+1]+，1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ2.20(t，J＝6Hz，2H)，2.38(t，J＝6Hz，2H)，4.28(d，J＝6Hz，2H)，6.70(d，J＝3Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.68(m，4H)，8.12(s，1H)，8.34(d，J＝6Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.69(s，1H)，9.13(s，1H)，9.37(s，1H)，10.38(s，1H)。
实施例16：N 1 -((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N 5 -羟基琥珀戊二酰胺(化合 物20)的制备
步骤16a.4-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-4-氧代戊酸甲酯(化合物403-20)
所述的标题化合物403-20是使用与制备化合物403-19(实施例15)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物402(85毫克，0.20毫摩)以及5-甲氧基-5-氧代戊酸(35毫克，0.24毫摩)制备得到的一种黄色固体(50毫克，44.3％)：LCMS：565[M+1]+。
步骤16b.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N5-羟基戊二酰胺(化合物20)
所述的标题化合物20是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物403-20(45毫克，0.08毫摩)制备得到的一种淡黄色固体(40毫克，88.5％)：熔点：161.8-164.9℃，LCMS：566[M+1]+，1H NMR(二甲基亚砜-d6)δ1.69(m，2H)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12(t，J＝7.5Hz，2H)，4.27(d，J＝5.1Hz，2H)，6.74(d，J＝3.6Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(m，4H)，8.17(s，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，2H)，9.51(s，1H)，10.27(s，1H)，10.43(s，1H)，10.61(s，1H)。
实施例17：N 1 -((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N 6 -羟基琥珀己二酰胺(化合 物21)的制备
步骤17a.6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-6-氧代过氧己酸(化合物403-21)
所述的标题化合物403-21是使用与制备化合物403-19(实施例15)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物402(100毫克，0.23毫摩)以及6-甲氧基-6-氧代己酸(43毫克，0.27毫摩)制备得到的一种黄色固体(84毫克，63％)：LCMS：581[M+1]+。
步骤17b.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N6-羟基己二酰胺(化合物21)
所述的标题化合物21是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物403-21(80毫克，0.14毫摩)制备得到的一种淡黄色固体(56毫克，69％)：熔点：LCMS：566[M+1]+，1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.45(s，4H)，1.94(t，J＝6Hz，2H)，2.11(t，J＝6Hz，2H)，4.27(d，J＝6Hz，2H)，6.74(s，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.56-7.69(m，4H)，8.12(s，1H)，8.34(d，J＝6Hz，2H)，8.69(s，1H)，9.18(s，1H)，9.42(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例18：N 1 -((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N 8 -羟基琥珀辛二酰胺(化合 物23)的制备
步骤18a.8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-8-氧代辛酸甲酯(化合物403-23)
所述的标题化合物403-23是使用与制备化合物403-19(实施例15)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物402(100毫克，0.23毫摩)以及8-甲氧基-8-氧代辛酸(51毫克，0.27毫摩)制备得到的一种黄色固体(93毫克，67％)：LCMS：607[M+1]+。
步骤18b.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N8-羟基辛二酰胺(化合物23)
所述的标题化合物23是使用与制备化合物13(实施例11)所描述的方法相类似的步骤，通过化合物403-23(88毫克，0.14毫摩)制备得到的一种淡黄色固体(52毫克，61％)：LCMS：608[M+1]+，1HNMR(二甲基亚砜-d6)：δ1.20-1.23(m，4H)，1.14-1.45(s，4H)，1.93(t，J＝6Hz，2H)，2.10(t，J＝6Hz，2H)，4.26(d，J＝6Hz，2H)，6.72-6.77(m，2H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，7.56-7.71(m，4H)，8.19(s，1H)，8.34(d，J＝6Hz，2H)，8.69(s，1H)，10.44(s，1H)，10.76(s，1H)。
生物学检测：
正如在此之前所声称的，在本发明中所定义的衍生物具有抗增殖的活性。可以利用例如下面所列出的一种或者多种操作对这些性质进行评价：
(a)用于确定受试化合物抑制激酶的能力的体外检测
按照Raf激酶检测试剂盒(B-Raf，Upstate，catalog#17-359；C-Raf，Upstate，catalog#17-360)中提供的方案并进行修饰，完成了所述的Raf激酶检测。简要的说，在96孔检测板中混合检测缓冲液，三磷酸腺苷(ATP)，底物以及Raf激酶。所述的最终的激酶检测混合液中含有20毫摩pH为7.2的3-吗啉丙磺酸(MOPS)，25毫摩β-甘油磷酸酯，5毫摩乙二醇双(2-氨乙基醚)四乙酸(EGTA)，1毫摩正矾酸钠，1毫摩二硫苏糖醇(DTT)，250微摩三磷酸腺苷以及37.5毫摩氯化镁，0.1微克/孔的Raf激酶，以及1微克/孔的减数***特异性激酶(MEK)-1底物蛋白。将检测样本在室温下培养30分钟。通过加入pH为8的乙二胺四乙酸(EDTA)直至达到25毫摩的最终浓度，来停止所述的激酶反应。将10微升的所述反应样本点在硝基纤维素滤光器上，并且通过加入1微克/毫升存在于所述的封闭溶液中的抗磷减数***特异性激酶-1抗体(Licor Bioscience，catalogue#927-40000)来完成斑点杂交(dot blot)。随后，利用次级IRDye 800CW山羊抗兔抗体(Licor Bioscience，catalogue#926-32211)对所述的硝基纤维素滤光器进行培养，此后在Odyssey成像***(Licor Bioscience)中对所述的信号进行读取。
使用HTScanTM血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)激酶检测试剂盒(Cell Signaling Technologies，Danvers，MA)对所述的化合物抑制血管内皮生长因子受体2激酶活性的能力进行检测。血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶是使用一种杆状病毒表达***制备得到的，所述的杆状病毒表达***来自于一个含有人类血管内皮生长因子受体2cDNA激酶结构域(Asp805-Val1356)(GenBank accession No.AF035121)片段的构建体，其中所述的片段的氨基末端与一个GST-HIS6-凝血酶开裂位点发生了融合。通过一步亲和层析法对所述的蛋白进行纯化，其中使用的是谷胱甘肽-琼脂糖。使用一种抗磷酪氨酸单克隆抗体P-Tyr-100来探测生物素化的底物肽(血管内皮生长因子受体2，生物素-胃泌素前体(Tyr87))的磷酸化作用。在60毫摩羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，5毫摩氯化镁，5毫摩氯化锰，200微摩三磷酸腺苷，1.25毫摩二硫苏糖醇，3微摩正矾酸钠，1.5毫摩肽，以及50纳克表皮生长因子(EGF)受体激酶中，对酶的活性进行测试。使用所述的DELFIA(时间分辨荧光免疫)***(PerkinElmer，Wellesley，MA)对结合抗体进行探测，其中所述的DELFIA(时间分辨荧光免疫)***是由下列物质构成的：
Figure G2007800530222D00841
铕标记的抗小鼠免疫球蛋白G(PerkinElmer，#AD0124)，
Figure G2007800530222D00842
促进溶液(PerkinElmer，#1244-105)，以及
Figure G2007800530222D00843
链霉亲和素涂覆的96孔培养板(PerkinElmer，AAAND-0005)。利用WALLACVictor 2培养板阅读器对荧光性进行测定，并且用相对荧光单位(RFU)进行表示。使用GraphPad Prism(版本4.0a)对数据进行绘图，并且使用S形剂量应答曲线拟合运算法则对IC50值进行计算。
将受试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，从而获得一种20毫摩的工作储备浓度。每项检测的设置如下：向1.25毫升、6毫摩的底物肽中加入100微升、10毫摩的三磷酸腺苷。利用重水将所述的混合液稀释至2.5毫升，从而制备两份(2X)三磷酸腺苷/底物混合液([三磷酸腺苷]＝400毫摩，[底物]＝3毫摩)。立即将酶从-80℃转移到冰上。允许酶在冰上进行解冻。在4℃下进行短暂的微离心，从而将液体带入到所述试管的底部。立即重新置于冰上。向2.5毫升四份(4X)的HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240毫摩pH为7.5的羟乙基哌嗪乙磺酸，20毫摩氯化镁，20毫摩氯化锰，12毫摩偏矾酸钠)中加入10微升的二硫苏糖醇(1.25毫摩)，从而制成二硫苏糖醇/激酶缓冲液。将1.25毫升的二硫苏糖醇/激酶缓冲液转移到酶试管中，从而制成四份(4X)反应混合液(在四份的反应混合物中，[酶]＝4纳克/微升)。在室温下，利用12.5微升/孔的预先稀释的受试化合物(通常为大约10微摩)对12.5微升所述的四份反应混合液进行5分钟的培养。向25微升/孔的预先培养的反应混合液/化合物中加入25微升两份(2X)的三磷酸腺苷/底物混合液。在室温下对反应板进行30分钟的培养。加入50微升/孔的终止缓冲液(50毫摩乙二胺四乙酸，pH8)用以终止所述的反应。将25微升的每种反应液转移到一个96孔的链霉亲和素涂覆的培养板中并在每孔中加入75微升的重水，并且在室温下培养60分钟。使用200微升/孔的磷酸缓冲液/吐温(PBS/T)(磷酸缓冲液，含有0.05％的吐温-20)洗涤三次。以1∶1000的比例在磷酸缓冲液/吐温中对原发性抗体磷-酪氨酸单克隆抗体(P-Tyr-100)进行稀释，其中所述的磷酸缓冲液/吐温中含有1％的牛血清白蛋白(B SA)。向每个孔中加入100微升的原发性抗体。在室温下培养60分钟。使用200微升/孔的磷酸缓冲液/吐温洗涤三次。以1∶500的比例在磷酸缓冲液/吐温中对铕标记的抗小鼠免疫球蛋白G进行稀释，其中所述的磷酸缓冲液/吐温中含有1％的牛血清白蛋白。向每个孔中加入100微升的经过稀释的抗体。在室温下培养30分钟。使用200微升/孔的磷酸缓冲液/吐温洗涤五次。向每个孔中加入100微升的
Figure G2007800530222D00851
Figure G2007800530222D00852
促进溶液。在室温下培养5分钟。利用适宜的时间分辨培养板阅读器对615纳米下的荧光发射进行探测。
(b)用于确定受试化合物抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 的酶学活性的能力的体外检测
使用组蛋白去乙酰化酶荧光光度检测试剂盒(AK-500，Biomol，Plymouth Meeting，PA)对组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行筛选。将受试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，从而获得一种20毫摩的工作储备浓度。利用WALLAC Victor 2培养板阅读器对荧光性进行测定，并且用相对荧光单位(RFU)进行表示。使用GraphPad Prism(版本4.0a)对数据进行绘图，并且使用S形剂量应答曲线拟合运算法则对IC50值进行计算。每项检测的设置如下：将所有的试剂盒组分融化并且将其保持在冰上直至使用。在检测缓冲液(50毫摩pH为8.0的Tris/盐酸，137毫摩氯化钠，2.7毫摩氯化钾，1毫摩氯化镁)中以1∶29的比例对HeLa核提取物进行稀释。在检测缓冲液中制备曲古抑菌素A(TSA，阳性对照)以及受试化合物的稀释液(5倍于最终浓度)。在检测缓冲液中将Fluor de LysTM底物稀释至100微摩(50倍＝2倍的最终浓度)在冰冷的检测缓冲液中将Fluor de LysTM显影剂浓缩物稀释20倍(例如，50微升加上950微升检测缓冲液)。然后，在一份的所述显影剂中将0.2毫摩的曲古抑菌素A稀释100倍(例如，10微升对1毫升；在所述的一份显影剂中曲古抑菌素A的最终浓度＝2微摩；加入组蛋白去乙酰化酶/底物反应后的最终浓度＝1微摩)。向微滴定板的适宜的孔中加入检测缓冲液，经过稀释的曲古抑菌素A或者受试的抑制剂。向除去阴性对照之外的所有孔中加入经过稀释的HeLa提取物或者其他的组蛋白去乙酰化酶样本。允许所述的微滴定板中的经过稀释的Fluor de LysTM底物以及所述的样本平衡至检测温度(例如，25或者37℃)。通过向每个孔中加入经过稀释的底物(25微升)并且进行充分的混合来激发组蛋白去乙酰化酶反应。允许组蛋白去乙酰化酶反应进行1小时并且随后通过加入Fluor de Lys TM显影剂(50微升)对其进行终止。在室温下(25℃)将培养板进行10-15分钟的培养。在微滴定板读取荧光光度计中对样本进行读取，其中所述的样本能够激发在350-380纳米范围内的波长，并且对440-460纳米范围内的发射光进行探测。
下述的表格B中列出了本发明所述的代表性化合物以及它们在组蛋白去乙酰化酶检测，血管内皮生长因子受体2检测以及RAF检测中的活性。在这些检测中，使用到下述的级别：对于IC5 0而言，I≥10微摩，10微摩＞II＞1微摩，1微摩＞III＞0.1微摩，以及IV≤0.1微摩。
表格B
  化合物编号   组蛋白去乙酰化酶   B-Raf   C-Raf   血管内皮生长因子受体2   血小板衍生生长因子受体β   cKit
  1   II
  2   II
  3   II
  5   III   II   II   IV   III   IV
  6   III
  7   II   III   III   IV
  9   III   IV
  10   II
  12   III   IV   IV   IV   IV
  16   III
  17   III   III
  18   III   III
  19   III
  20   III   IV
  21   III   IV   III   IV
  23   III   IV   III   IV
  25   II
  26   II
  27   III
  28   III
  31   II
  32   III   IV
  33   II
  34   III
  36   I   II
本发明中所提及的专利文献以及科技文献建立了本领域技术人员可以获得的知识。在这里所引用的全部美国专利以及公开的或者未被公开的美国专利申请均被引入作为参考。在这里所引用的全部外国专利以及专利申请均被引入作为参考。在这里所应用的全部其他的公开参考书，文献，手稿以及科技文献均被引入作为参考。
尽管本发明参照其优选的实施方式进行了特别的表示以及描述，本领域技术人员将能够理解，在不背离由后附的权利要求所涵盖的本发明的范围的前提下，可以进行各种形式上以及细节上的改变。

Claims (13)

1.一种由结构式I或者结构式II所表示的化合物：
Figure A2007800530220002C1
或者是该化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中
C选自：
(a)其中W是O或者是S；Y是空键，N，或者是CH；Z是N或者是CH；R7以及R9各自独立的是氢，OR’，脂肪族或者被取代的脂肪族，其中R’是氢，脂肪族，被取代的脂肪族或者酰基；假设如果R7以及R9均存在，则R7或者R9其中之一必须是OR’，并且如果Y是空键，R9必须是OR’，并且R8是氢，酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族；
(b)
Figure A2007800530220002C3
其中W是O或者是S；J是O，NH或者NCH3；并且R10是氢或者是低级烷基；
(c)
Figure A2007800530220003C1
其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自独立的是N，C或者是CH；以及
(d)
Figure A2007800530220003C2
其中Z，Y，以及W如先前所定义；R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族；R1，R2以及R3各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，被取代的烷氧基，烷基氨基，被取代的烷基氨基，二烷基氨基，被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
B是连接物；
U是N或者是C；
Ar是芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂环或者被取代的杂环；
Q是O，S，SO，SO2，NH，被取代的或者未被取代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C1-C3烷基；
Y1是O，S或者是NH；
X1以及Z1各自独立的是NH，被取代的或者未被取代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C1-C3烷基；
Cy是芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，环烷基，或者杂环烷基；
R21独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，脂肪族，以及被取代的脂肪族。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中B是一种直接的键或者是直链或者支链的，被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，炔基异芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止：O，S，S(O)，SO2，N(R8)，C(O)，被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基，被取代的或者未被取代的杂环；其中R8是氢，脂肪族，被取代的脂肪族。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由结构式(III)或者结构式(IV)所表示：
Figure A2007800530220005C1
或者是该化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；R22-R25分别为R21；B，Y，W，Z，R7-R9，Q，X1，Y1，Z1以及R21如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由结构式(V)或者结构式(VI)所表示：
Figure A2007800530220006C1
或者是该化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；B，Y，R7，R8，Q，X1以及R21-R23如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由结构式(VII)或者结构式(VIII)所表示：
Figure A2007800530220007C1
或者是该化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；B1是空键，O，S，SO，SO2，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，或者是C＝O；B2是空键，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基，杂环或者是C＝O；B3是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；B4是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；Q，R’，R22以及R23如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由结构式(IX)或者结构式(X)所表示：
Figure A2007800530220008C1
或者是该化合物的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物，其中R24以及R25各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，以及被取代的脂肪族；当R24与R25彼此相邻时，它们可以通过与它们相连接的碳原子而被连接在一起，从而形成一种饱和的或者不饱和的稠和环，所述的稠和环任选被1-3个杂原子进行了取代；B1是空键，O，S，SO，SO2，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，或者是C＝O；B2是空键，NH，烷基氨基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基，杂环或者是C＝O；B3是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；B4是空键或者是C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基，异芳基或者杂环；Q，R’，R1-R3，R22以及R23如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自表格A中描绘的化合物，或者是这些化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋体，药物可接受性盐，前体药物以及溶剂化物：
表格A
Figure A2007800530220010C1
Figure A2007800530220012C1
8.一种药物组合物，所述的药物组合物包括作为活性成分的权利要求1所述的化合物以及药物可接受性载体。
9.一种为有此需要的宿主治疗与Raf激酶相关的疾病或者障碍的方法，所述的方法包括向所述的宿主施用治疗有效剂量的权利要求8所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的与Raf相关的疾病或者障碍是一种细胞增殖性障碍。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的细胞增殖性障碍选自由下述疾病所组成的组：乳突淋瘤，神经胶质瘤，卡普西肉瘤，恶性黑素瘤，非小细胞肺癌，卵巢癌，***癌，扁平细胞癌，星形细胞瘤，头癌，颈癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，结肠直肠癌，甲状腺癌，胰腺癌，肾细胞癌，胃癌，肝细胞癌，白血病，淋巴瘤，霍奇金氏病以及伯基特氏病。
12.一种治疗由组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用权利要求8所述的药物组合物。
13.一种治疗同时由Raf激酶以及组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用权利要求8所述的药物组合物。
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