CN109422681A - 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109422681A
CN109422681A CN201710754721.5A CN201710754721A CN109422681A CN 109422681 A CN109422681 A CN 109422681A CN 201710754721 A CN201710754721 A CN 201710754721A CN 109422681 A CN109422681 A CN 109422681A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
formula
compound
cyclopropyl
mixtures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710754721.5A
Other languages
English (en)
Inventor
朱建荣
陈玉龙
任小娟
郑飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd, Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority to CN201710754721.5A priority Critical patent/CN109422681A/zh
Publication of CN109422681A publication Critical patent/CN109422681A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种匹伐他汀钙中间体2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉羧酸酯的制备方法，包括下述步骤：以2‑氨基苯甲腈和3‑环丙基‑3‑氧代‑丙酸酯为起始原料，经

Description

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备匹伐他汀钙中间体2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯的方法。
背景技术
由Kowa公司开发的匹伐他汀钙(pitavastatin，NK-104)，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。匹他伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，可用于治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症等疾病。
式I所示化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯是制备匹伐他汀钙的重要中间体之一。CN1951920A、CN101747265A、CN103508947A等多篇专利文献中都采用式I 化合物来制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醇以进一步合成匹伐他汀钙。
目前文献中报道的式I化合物的主要制备方式是按以下路线进行合成：
即，由3-环丙基-3-氧代-丙酸酯与2-氨基-4′-氟-二苯甲酮在路易斯酸催化下进行环合反应，制得2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯。
此路一般采用一定量的酸作为催化剂，如甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸以及TiCl4等路易斯。当尝试使用甲磺酸或对甲苯磺酸作为催化剂时，反应溶剂以苯为主，毒性大，环境污染强；当尝试使用硫酸作为催化剂时，反应收率低，杂质多；当尝试使用TiCl4时，反应时间往往很长，后处理复杂，不利于工业规模生产。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，发明人另辟蹊径，提供一种操作简单、反应时间短、收率高、安全环保的制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯的改进方法。为实现上述目的，本发明设计出如下改进的合成路线：经过反应、卤代反应、铃木反应，制备得到产品。具体而言，本发明采用以下技术方案。
一种制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯的方法，包括以下步骤：
在碱性条件和催化量的催化剂存在下，将式II化合物与式III化合物4-氟苯硼酸(或称“对氟苯硼酸”)进行反应，制得式I化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯，反应式如下：
其中，R为C1-C6的直连烷基或C1-C6的支链烷基或苄基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、苄基等；X选自氯、溴、碘。
其中，使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、或者它们两种以上的混合物。优选碳酸钠。
在一种实施方式中，使用的催化剂选自Pd(PPh3)4、PPh3、Pd(OAc)2、 PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、碘化亚铜、或者它们两种以上的混合物。优选Pd(PPh3)4。
上述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、1,4-二氧己环、乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、或者它们两种以上的混合物。优选二甲基亚砜。
在一种实施方式中，所述反应的反应温度为80-110℃。
本发明中，所述式II化合物优选通过下述方式制备得到：将式IV化合物进行卤代反应即可；
所述卤代反应中，使用的卤代试剂选自三氯化磷、三氯化溴、五氯化磷、五氯化溴、氢溴酸、三氯氧磷、三溴氧磷、溴化亚铜、或者它们两种以上的混合物。优选溴化亚铜。
上述卤代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸、乙腈、甲苯、或者它们两种以上的混合物。优选乙腈。
在一种实施方式中，所述卤代反应的反应温度为30-60℃。
进一步地，所述式IV化合物可按本领域常规方法进行制备得到。本发明中，所述式IV化合物优选通过下述方式一制备得到：将2-氨基苯甲腈与式V化合物进行反应，即得式IV化合物；
方式一中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、甲苯、或者它们两种以上的混合物。优选甲苯。
在一种实施方式中，方式一中，所述反应的反应温度优选为100-110℃。若有机溶剂为甲苯，可通过回流进行。
本发明的方法操作简单、反应时间短、安全环保，因而更适合工业化大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-25℃)。
本发明中，由2-氨基苯甲腈与式V化合物反应来制备式IV化合物的化学反应为合成反应。该反应的方法和条件可为本领域此类合成反应的常规的方法和条件。所述反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、甲苯，优选甲苯作为反应溶剂，反应温度较佳地为回流温度。
对式IV化合物进行的卤代反应可采用本领域常规的卤代方法和条件。其中，卤代试剂选自三氯化磷、三氯化溴、五氯化磷、五氯化溴、氢溴酸、三氯氧磷、三溴氧磷、溴化亚铜、或者它们两种以上的混合物，优选溴化亚铜。反应温度可以在20℃-200℃之间，优选30-60℃。
优选地，当卤代反应为溴代反应、并且是卤代试剂为溴化亚铜的桑德迈尔反应时，可以加入t-BuONO(亚硝酸叔丁酯)作为重氮化试剂。
由式II化合物与式III化合物进行合成来制备式I化合物的反应为铃木反应，也称作Suzuki偶联反应。该反应中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂和磷酸钾中的一种或多种，优选碳酸钠。碱的浓度可以通过有限的实验确定，这是本领域技术人员所熟知的常规选择。反应时间较佳地为12-24小时。
对于上述反应式中的化合物，在优选的实施方式中，X为Br，R为甲基或乙基。
本发明中，上述合成反应中的反应物2-氨基苯甲腈(或称2-氨基苯腈)和3-环丙基-3-氧代-丙酸酯的用量、铃木反应中的反应物II和4-氟苯硼酸的用量优选都是等摩尔比。也可以考虑原料的成本从经济角度考量，根据化学平衡原理进行适当的比例调整，这是本领域技术人员能够理解的。
上述反应步骤基本上都是在室温、或者溶剂中回流条件下进行的，反应条件温和，易于控制，因而操作简单、安全。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。
实施例1
步骤1：
将40克2-氨基苯甲腈溶于300毫升甲苯中，加入16克式V所示的3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(R＝甲基)和73克氯化锡，然后升温至回流反应3小时。反应结束后，降至室温，加水稀释分层，有机层用饱和食盐水萃洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得27克式IV化合物4-氨基-2-环丙基-3-喹啉羧酸甲酯，收率79％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(t,J＝8.3Hz,1H),7.31(t,J＝8.3Hz,1H),6.64(br,2H),3.95(s,3H),2.62(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.24(qd,J＝4.9,2.6Hz,2H),0.94(dq,J＝8.0,2.6Hz,2H)；
MS(EI)m/z:242
步骤2：
将27克式IV化合物(R＝甲基)溶于250毫升乙腈中，缓慢加入29克溴化亚铜和 18克t-BuONO，加完后升至40℃反应2小时，反应结束后，体系降至室温，加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用正己烷重结晶，得到25克淡棕色固体(式II化合物4-卤代-2-环丙基-3-喹啉羧酸甲酯)，收率为69％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝8.3Hz,1H),7.52(t,J＝8.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.06(tt,J＝8.0,4.6Hz,1H),1.24(qd,J＝4.6,2.9Hz,2H),0.94(dq,J＝8.0,2.9Hz,2H)；
MS(EI)m/z:307
步骤3：
依次将25克式II化合物(R＝甲基)、13.5克4-氟苯硼酸、17克碳酸钠溶于150 毫升的二甲基亚砜中，加入9.4克四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4，氮气保护。升温至90度反应8小时，反应结束后，降至室温，硅藻土过滤，滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品用正己烷重结晶得到15克式I化合物(R＝甲基)即2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸甲酯，收率为57.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H), 7.38-7.85(m,6H),4.12(s,3H),2.12(tt,J＝8.0,4.6Hz,1H),1.26(m,2H),0.98(m,2H)；
MS(EI)m/z:321
实施例2
步骤1：
将15克2-氨基苯甲腈溶于120毫升甲苯中，加入6.2克式V所示的3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(R＝乙基)和27克氯化锡，然后升温至回流反应2小时。反应结束后，降至室温，加水稀释分层，有机层用饱和食盐水萃洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得10克式IV化合物4-氨基-2-环丙基-3-喹啉羧酸乙酯，收率77％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),7.22(t,J＝8.3Hz,1H),6.52(br,2H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),2.60(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.19(qd,J＝4.9,2.6Hz,2H),0.89(dq,J＝8.0,2.6Hz,2H)；
MS(EI)m/z:256
步骤2：
将10克式IV化合物(R＝乙基)溶于100毫升乙腈中，缓慢加入11克溴化亚铜和 6.8克t-BuONO(亚硝酸叔丁酯)，加完后升至40℃反应1.5小时，反应结束后，体系降至室温，加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用正己烷重结晶，得到8.6克淡棕色固体(式 II化合物4-卤代-2-环丙基-3-喹啉羧酸乙酯)，收率为65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(t,J＝8.1Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),4.31(q,J＝6.4Hz,2H),2.63(tt,J＝7.8,4.2Hz,1H), 1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(qd,J＝4.4,2.7Hz,2H),1.21(dq,J＝7.8,2.7Hz,2H)；
MS(EI)m/z:319
步骤3：
依次将8.6克式II化合物(R＝乙基)、5克4-氟苯硼酸、6.2克碳酸钠溶于50毫升的二甲基亚砜中，加入3.5克四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4，氮气保护。升温至90度反应6 小时，反应结束后，降至室温，硅藻土过滤，滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用正己烷重结晶，得到5.2克式I化合物(R＝乙基)即2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸乙酯，收率为 52.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H), 7.42-7.91(m,6H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),2.21(tt,J＝7.8,4.4Hz,1H),1.50(t,J＝6.8Hz, 3H),1.29(m,2H),1.03(m,2H)；
MS(EI)m/z:335。

Claims (10)

1.一种制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯的方法，包括以下步骤：
在碱性条件和催化量的催化剂存在下，将式II化合物与式III化合物4-氟苯硼酸进行反应，制得式I化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸酯，反应式如下：
其中，R为C1-C6的直连烷基或C1-C6的支链烷基或苄基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、苄基；X选自氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、或者它们两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用的催化剂选自Pd(PPh3)4、PPh3、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、碘化亚铜、或者它们两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、1,4-二氧己环、乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、或者它们两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为80-110℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物由下述方法制得：将式IV化合物进行卤代反应，制得式II化合物4-卤代-2-环丙基-3-喹啉羧酸酯，
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，使用的卤代试剂选自三氯化磷、三氯化溴、五氯化磷、五氯化溴、氢溴酸、三氯氧磷、三溴氧磷、溴化亚铜、或者它们两种以上的混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述卤代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸、乙腈、甲苯、或者它们两种以上的混合物；
和/或，所述卤代反应的温度为30-60℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式IV化合物由下述方式一制得：将2-氨基苯甲腈与式V化合物3-环丙基-3-氧代-丙酸酯进行反应，制得式IV化合物4-氨基-2-环丙基-3-喹啉羧酸酯；
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，方式一中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、甲苯、或者它们两种以上的混合物；
和/或，方式一中，所述反应的温度为100-110℃。
CN201710754721.5A 2017-08-29 2017-08-29 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 Pending CN109422681A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710754721.5A CN109422681A (zh) 2017-08-29 2017-08-29 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710754721.5A CN109422681A (zh) 2017-08-29 2017-08-29 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109422681A true CN109422681A (zh) 2019-03-05

Family

ID=65503331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710754721.5A Pending CN109422681A (zh) 2017-08-29 2017-08-29 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109422681A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115677694A (zh) * 2022-11-30 2023-02-03 南通常佑药业科技有限公司 一种瑞美吉泮的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012061696A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012061696A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAIHUA HU ET AL.: "Quinoline-3-carboxamide containing sulfones as liver X receptor(LXR) agonists with binding selectivity for LXRβ and low biood-brain penetration", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 *
LIJUAN ZHANG ET AL.: "Facile Synthesis of 4‐Substituted‐2‐quinolinone‐3‐carboxylic Acid Ethyl Esters", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
YUSUKE YAGI ET AL.: "The synthesis of [18F]pitavastatin as a tracer for hOATP using the Suzuki coupling", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115677694A (zh) * 2022-11-30 2023-02-03 南通常佑药业科技有限公司 一种瑞美吉泮的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106243031B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
CN106083691B (zh) 一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
CN103570633B (zh) 吉非替尼的制备方法
JP2022508494A (ja) モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体
CN103113293B (zh) 多取代喹啉衍生物及其制备方法
CN107698523A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的制备方法
CN111233852A (zh) 一种non型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用
CN109422681A (zh) 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法
CN102491953A (zh) 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法
CN109810031A (zh) 非罗考昔中间体的制备方法
CN101805265B (zh) 2-硝基-4-取代苯乙酸的合成方法
CN106957237B (zh) 一种合成溴芬酸钠的方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN103664940A (zh) 一种莫西沙星杂质的制备方法
CN109988108A (zh) 一种卡博替尼的制备方法
CN104311469B (zh) 一种取代吲哚-3-乙酸的合成方法
CN110229096B (zh) 一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法
RU2630700C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-[7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]ЭТИНИЛ]-2-ПИРИДИНАМИНА
CN102336699A (zh) 一种手性化合物
WO2021047603A1 (zh) 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN102757434B (zh) 一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法
CN109400507A (zh) 艾拉莫德中间体杂质的合成
CN115108979B (zh) 一种8-羟基喹啉衍生物的制备方法
CN102285878B (zh) 一种制备2-卤-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190305

RJ01 Rejection of invention patent application after publication