CN113461572A - 2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑(3‑溴‑5‑甲基苯基)乙腈的制备。具体为3,5‑二溴甲苯在铜试剂/碱/添加物/溶剂‑1作用下和腈基乙酸酯发生反应，随后在溶剂‑2/H2O体系作用下进一步反应，方便实现2‑(3‑溴‑5‑甲基苯基)乙腈的制备。

Description

2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的合成
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的制备。
背景技术
2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈是一些药物合成的中间体。专利WO20080319037\WO2009005674\US20090163712\US20070117855\WO2019131582等都有描述2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的合成。具体为3,5-二甲基溴苯为起始物料，在NBS或者NaBrO3作用下选择性的对单个甲基进行溴化得到1-溴-3-(溴甲基)-5-甲苯，然后使用KCN对1-溴-3-(溴甲基)-5-甲苯进行亲核取代反应，制备得到2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈。该方法虽然可以成功制备2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈，但是由于KCN为剧毒管制品，且产业化时大量使用KCN极具危险性，所以该条路线规模化、产业化生产2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈具有局限性。该方法的合成路线如下：
Figure BDA0003140223340000011
基于目前制备2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的合成方法在产业化时具有局限性，因此开发新的适合产业化制备2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一条制备2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的方法，旨在规避目前报道路线涉及使用剧毒管制品***。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0003140223340000012
反应具体为3,5-二溴甲苯(式I)在铜试剂/碱/添加物/溶剂-1作用下和腈基乙酸酯(式II)发生反应，随后在溶剂-2/H2O体系作用下进一步反应，方便制备得到2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)。
式II中R为Me,Et,iPr。
反应所使用的铜试剂为Cu2O,CuCl,Cu(OAc)2,CuI,CuBr,Cu(acac)2。
反应所使用的碱为K2CO3,K3PO4,tBuOK,tBuONa，Cs2CO3。
反应所使用的添加物为N1,N2-双(2-噻吩甲基)-草酰二胺,N1,N2-二(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,N1,N2-二(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺，N1-(1-萘基)-N2-烷基类草酰二胺,N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺，N1,N2-双(苯基乙基)草酰二胺，N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺，N1,N2-双(苄基)草酰二胺,L-脯氨酸，L-苯丙氨酸。
反应所使用的溶剂-1为1,4-二氧六环，DMF,乙腈，DMSO。
反应所使用的溶剂-2为DMF,乙腈，DMSO。
本发明的方法可以从商业化易于采购的起始物料3,5-二溴甲苯(式I)出发，简单方便的实现2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)的制备，反应过程不涉及使用剧毒危险的管制试剂，具有产业化前景。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)的制备
Figure BDA0003140223340000021
向反应体系中DMSO(20.0kg)、碳酸钾(4.40kg,31.84mol)和L-脯氨酸(1.20kg,10.43mol),反应体系氮气气置换彻底，加入氯化亚铜(790g,7.99mol)，加入完毕后升温至70℃,保温搅拌1h。加入3,5-二溴甲苯(2.00kg,8.0mol)和氰基乙酸乙酯(1.00kg,8.84mol)，继续保温反应至TLC点板监控原料基本反应完全。反应体系降温至0℃左右，向反应体系中缓慢滴加36％浓盐酸调节pH值至酸性，然后向反应体系中加入乙酸乙酯(9.0kg)和水(10.0kg)，静止分层，水相用乙酸乙酯(4.5kg*2)萃取两次，合并有机相，减压脱溶至无明显馏分为止，然后向残余物中依次加入DMSO(5.5kg)和水(1.0kg)，搅拌下，氮气置换后，反应体系升温至100℃回流反应过夜。反应液体系降温至室温，加入乙酸乙酯(9.0kg)和水(10.0kg)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(5.0kg*2)萃取两遍，合并有机相，有机相减压脱溶至无明显馏分为止，得油状物2.98kg。油状物(2.98kg)经硅胶Pad纯化，得到2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)(1.11kg，66％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),3.62(s,2H),2.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ140.06,130.82,130.62,126.97,126.36,22.08,20.03。
实施例二:2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)的制备
Figure BDA0003140223340000031
氮气保护下，向反应瓶中加入叔丁醇钠(7.69g,80.0mmol)，N1,N2-双(2-噻吩甲基)-草酰二胺(7.30g,26.0mmol)，DMF(20mL)，磁力搅拌，氮气保护下加入碘化亚铜(3.81g,20.0mmol)，油浴升温至内温70℃保温搅拌0.5小时，然后氮气保护下加入3,5-二溴甲苯(5.0g,20.0mmol)和氰基乙酸甲酯(2.18g,22.0mmol)，反应体系维持70℃保温至TLC点板监控原料反应完全。反应体系自然冷却至室温，然后体系滴加36％浓盐酸调节pH至酸性。然后向反应体系中加入乙酸乙酯(50mL)和纯化水(50mL)，萃取分液，水相分别用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)，合并有机相，有机相减压脱除有机溶剂；向残余物中加入DMSO(10mL)和纯化水(2mL)，磁力搅拌，反应体系油浴升温至内温100℃反应过夜。体系降温至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和纯化水(50mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)，合并有机相，有机相减压脱溶至干,得到油状物4.50g。油状物(4.50g)经硅胶Pad纯化，得到2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)(3.15g,75％)。

Claims (6)

1.制备2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的方法,具体为3,5-二溴甲苯(式I)在铜试剂/碱/添加物/溶剂-1作用下和腈基乙酸酯(式II)发生反应，随后在溶剂-2/H2O体系作用下进一步反应，制备得到2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(式III)。反应式如下：
Figure FDA0003140223330000011
2.如权利要求1所示的反应，反应所使用的铜试剂为Cu2O,CuCl,Cu(OAc)2,CuI,CuBr,Cu(acac)2。
3.如权利要求1所示的反应，反应所使用的碱为K2CO3,K3PO4,tBuOK,tBuONa，Cs2CO3。
4.如权利要求1所示的反应，反应所使用的添加物为N1,N2-双(2-噻吩甲基)-草酰二胺,N1,N2-二(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,N1,N2-二(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺，N1-(1-萘基)-N2-烷基类草酰二胺,N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺，N1,N2-双(苯基乙基)草酰二胺，N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺，N1,N2-双(苄基)草酰二胺,L-脯氨酸，L-苯丙氨酸。
5.如权利要求1所示的反应，反应所使用的溶剂-1为1,4-二氧六环，DMF,乙腈，DMSO；反应所使用的溶剂-2为DMF,乙腈，DMSO。
6.如权利要求1所示的化合物，式II中R为Me,Et,iPr。
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