CN101795567A - 新的杂环h3拮抗剂 - Google Patents

Abstract

式(I)的化合物及其盐和溶剂合物，它们对组胺H3受体具有亲和力其中W，X，Y，Z是-C(R¹)＝或N；R¹是氢或烷基，V是N或C(即碳)，A是键或具有1至3个碳原子的亚烷基连接基，条件是当A是键时，V必须是CH，R是乙基、丙基、支链C_3-6烷基或环C_3-8烷基，m和n是1-3，D是任选地被卤素，羟基，氰基，烷基，环烷基，烷氧基，-(CH₂)_o-(C＝O)_p-NR²R³取代的杂芳基，或D是任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代的芳基：氢，卤素，羟基，氰基，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氧基，杂环基羰基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羧基，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷基羰基氨基，烷基羰基氨基烷基，芳基羰基氨基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基或杂芳基羰基氨基烷基，-(CH₂)_o-(C＝O)_p-NR²R³，其中o是0-3，p是0或1，且R²和R³独立地为氢，烷基或环烷基；或R²和R³可以一起与所连接的氮形成杂环基。

Description

新的杂环H3拮抗剂

发明领域

本发明涉及新的化合物、这些化合物在药物组合物中的应用、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物或组合物的治疗方法。本发明的化合物表现出对组胺H3受体的高度和选择性结合亲和力，表明了组胺H3受体拮抗剂、反向激动剂或激动剂活性。作为结果，这些化合物用于治疗与组胺H3受体相关的疾病或病症。

发明背景

已知存在组胺H3受体已经有若干年了并且目前为研发新的药物而对该受体存在关注。近来，已经克隆了人组胺H3受体。组胺H3受体是位于中枢和外周神经***、皮肤和器官，例如肺、肠、可能是脾和胃肠道中的突触前自身受体。近期证据提示H3受体在体外和体内表现出内在的组成型活性(即它在没有激动剂存在下具有活性)。作为反向激动剂起作用的化合物可以抑制这种活性。已经证实组胺H3受体调节组胺释放，也调节其它神经递质释放，例如5-羟色胺和乙酰胆碱。由此可以预计组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂增加这些神经递质在脑中的释放。相反，组胺H3受体激动剂导致组胺生物合成抑制和组胺释放抑制，也导致其它神经递质，例如5-羟色胺和乙酰胆碱抑制。这些发现提示组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可以是神经元活性的重要介体。因此，组胺H3受体是新治疗剂的重要靶标。

鉴于本领域在组胺H3受体激动剂、反向激动剂和激动剂方面的关注，所以与组胺H3受体发生相互作用的新化合物可以成为对本领域的高度期望的贡献。几篇公开文献中披露了组胺H3激动剂和拮抗剂的制备和用途。尽管早期的H3配体或多或少是组胺的接近类似物，但是已经描述了较新的不含咪唑的组胺H3受体配体(例如，参见Linney等在J.Med.Chem.2000，43，2362-2370；US 6,316,475，WO 01/66534，WO 01/74810中所述，另外参见Celanire等在Drug Discov.Today 10：1613-1627中的综述)。

WO 00/66578请求保护某些在咪唑环的4位上被取代的3-或4-(咪唑-2-基)吡啶类化合物。可以提及的是可以使用这类化合物治疗具有NPY介导的疾病或病症的哺乳动物。

我们的在先申请WO 2003/066604(我们内部的参考号：6447)请求保护在1和4位上被取代的某些哌嗪类化合物。

组胺H3受体WO 2005/009976 A1(我们内部的参考号：6739)请求保护在苯环的对位上被取代的某些3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-苯基哒嗪类化合物。在说明书中，未提供制备的化合物的药理学数据。

WO 2005/028438请求保护在1和4位上被取代的某些哌啶类化合物。

发明目的

本发明的目的在于克服或改善至少一些现有技术的缺陷。因此，并非如下提及的所有目的均可以得到完全克服或改善。本发明的额外目的如下所述。

定义

在本文和本说明书上下文中给出的结构式中，下列术语具有所示的含义：

本文所用的术语“羟基”应意旨基团-OH，本文所用的术语“氧基”应意旨基团-O-，本文所用的术语“氧代”应意旨＝O，本文所用的术语“羰基”应意旨-C(＝O)-，本文所用的术语“亚磺酰基”应意旨-(S＝O)-，本文所用的术语“磺酰基”应意旨-S(＝O)₂-，本文所用的术语“羧基”应意旨-(C＝O)O-和-C(＝O)OH，本文所用的术语“氨基”应意旨-NH₂，本文所用的术语“硝基”应意旨-NO₂且本文所用的术语“氰基”应意旨-CN。

本文所用的术语“C_2-6-烯基”表示具有2至6个碳原子和至少一个双键的支链或直链烃基，例如C_2-6-烯基，C_3-6-烯基等。有代表性的实例为(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))，丙烯基(例如丙-1-烯基和丙-2-烯基)，丁二烯基(例如丁-1，3-二烯基)，丁烯基(例如丁-1-烯-1-基和丁-2-烯-1-基)，戊烯基(例如戊-1-烯-1-基和戊-2-烯-2-基)，己烯基(例如己-1-烯-2-基和己-2-烯-1-基)，1-乙基丙-2-烯基，1，1-(二甲基)丙-2-烯基，1-乙基丁-3-烯基，1，1-(二甲基)丁-2-烯基等。

类似地，本文所用的术语“C_3-8-烯基”表示具有3至8个碳原子和至少一个双键的支链或直链烃基，例如C_3-6-烯基等。有代表性的实例为丙烯基(例如丙-1-烯基和丙-2-烯基)，丁二烯基(例如丁-1，3-二烯基)，丁烯基(例如丁-1-烯-1-基和丁-2-烯-1-基)，戊烯基(例如戊-1-烯-1-基和戊-2-烯-2-基)，己烯基(例如己-1-烯-2-基和己-2-烯-1-基)，1-乙基丙-2-烯基，1，1-(二甲基)丙-2-烯基，1-乙基丁-3-烯基，1，1-(二甲基)丁-2-烯基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷氧基”意旨基团C_1-6-烷基-O-。有代表性的实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如1-丙氧基和2-丙氧基)，丁氧基(例如1-丁氧基，2-丁氧基和2-甲基-2-丙氧基)，戊氧基(1-戊氧基和2-戊氧基)，己氧基(1-己氧基和3-己氧基)等。

本文所用的术语“C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被C_1-6-烷氧基取代的C_1-6-烷基。有代表性的实例为甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丙-1-基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷氧基羰基”意旨基团C_1-6-烷氧基-C(＝O)-。有代表性的实例为甲氧基羰基，乙氧基羰基，1-丙氧基羰基，2-丙氧基羰基，1-丁氧基羰基，2-丁氧基羰基，2-甲基-2-丙氧基羰基，3-甲基丁氧基羰基，1-己氧基羰基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基”表示具有1至6个碳原子的饱和支链或直链烃基，例如C_1-3-烷基，C_1-4-烷基，C_2-6-烷基，C_3-6-烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基(例如丙-1-基和丙-2-基(或异丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔-丁基)，丁-1-基和丁-2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基和戊-3-基)，2-甲基丁-1-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-1-基)，庚基(例如庚-1-基)等。

类似地，本文所用的术语“C_1-8-烷基”表示具有1至8个碳原子的饱和支链或直链烃基，例如C_1-3-烷基，C_1-4-烷基，C_1-6-烷基，C_2-6-烷基，C_3-6-烷基，C_1-8-烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基(例如丙-1-基和丙-2-基(或异丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔-丁基)，丁-1-基和丁-2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基和戊-3-基)，2-甲基丁-1-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-1-基)，庚基(例如庚-1-基)，辛基(例如辛-1-基)等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基羰基”意旨基团C_1-6-烷基-C(＝O)-。有代表性的实例为乙酰基(例如甲基羰基)，丙酰基(例如乙基羰基)，丁酰基(例如丙-1-基羰基和丙-2-基羰基)等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基羰基氨基”意旨基团C_1-6-烷基-C(＝O)-NH-。有代表性的实例为乙酰基氨基，丙酰基氨基，新戊酰基氨基，戊酰基氨基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基羰基氨基-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被C_1-6-烷基羰基氨基取代的C_1-6-烷基。有代表性的实例为乙酰基氨基甲基，1-(乙酰基氨基)乙基，丙酰基氨基甲基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基羧基”意旨基团C_1-6-烷基-C(＝O)O-。有代表性的实例为甲基羧基，乙基羧基，丙基羧基(例如丙-1-基羧基，丙-2-基羧基)等。

本文所用的术语“C_1-6-烷硫基”意旨基团C_1-6-烷基-S-。有代表性的实例为甲硫基，乙硫基，丙硫基(例如1-丙硫基，2-丙硫基和3-丙硫基)，丁硫基，戊硫基，己硫基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基亚磺酰基”意旨基团C_1-6-烷基-S(＝O)-。有代表性的实例为甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，戊基亚磺酰基，己基亚磺酰基等。

本文所用的术语“C_1-6-烷基磺酰基”意旨基团C_1-6-烷基-S(＝O)₂-。有代表性的实例为甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基，戊基磺酰基，己基磺酰基等。

本文所用的术语“C_3-8-炔基”表示具有3至8个碳原子和至少一个三键的支链或直链烃基。有代表性的实例为丙炔基(例如丙炔-1-基和丙炔-2-基)，丁炔基(例如丁炔-1-基和丁炔-2-基)，戊炔基(例如戊-1-炔基和戊-2-炔基)，己炔基(例如己-1-炔基和己-2-炔基)，1-乙基丙炔-2-基，1，1-(二甲基)丙炔-2-基，1-乙基丁-3-炔基，1，1-(二甲基)丁炔-2-基等。

本文所用的术语“芳基”用以包括单环、双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为苯基，萘基(例如萘-1-基和萘-2-基)，蒽基(例如蒽-1-基和蒽-9-基)，菲基(例如菲-1-基和菲-9-基)等。芳基还用以包括被碳环芳族环取代的单环、双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为联苯基(例如联苯-2-基，联苯-3-基和联苯-4-基)，苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基和2-苯基萘-1-基)等。芳基还用以包括含至少一个不饱和结构部分(例如苯并结构部分)的部分饱和双环或多环碳环。有代表性的实例为茚满基(例如茚满-1-基，茚满-5-基)，茚基(例如茚-1-基和茚-5-基)，1，2，3，4-四氢萘基(例如1，2，3，4-四氢萘-1-基，1，2，3，4-四氢萘-2-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基)，1，2-二氢萘基(例如1，2-二氢萘-1-基，1，2-二氢萘-4-基和1，2-二氢萘-6-基)，芴基(例如芴-1-基，芴-4-基和芴-9-基)等。芳基还用以包括含一个或两个桥的部分饱和双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为苯并降冰片基(例如苯并降冰片-3-基和苯并降冰片-6-基)，1，4-乙-1，2，3，4-四氢萘基(例如1，4-乙-1，2，3，4-四氢萘-2-基和1，4-乙-1，2，3，4-四氢萘-10-基)等。芳基还用以包括含一个或多个螺原子的部分饱和双环或多环碳环芳族环。有代表性的实例为螺[环戊烷-1，1′-茚满]-4-基，螺[环戊烷-1，1′-茚]-4-基，螺[哌啶-4，1′-茚满]-1-基，螺[哌啶-3，2′-茚满]-1-基，螺[哌啶-4，2′-茚满]-1-基，螺[哌啶-4，1′-茚满]-3′-基，螺[吡咯烷-3，2′-茚满]-1-基，螺[吡咯烷-3，1′-(3′，4′-二氢萘)]-1-基，螺[哌啶-3，1′-(3′，4′-二氢萘)]-1-基，螺[哌啶-4，1′-(3′，4′-二氢萘)]-1-基，螺[咪唑烷-4，2′-茚满]-1-基，螺[哌啶-4，1′-茚]-1-基等。

本文所用的术语“芳基-C_1-6-烷氧基羰基”意旨基团芳基-C_1-6-烷氧基-C(＝O)-。有代表性的实例为苄氧基羰基，苯基乙氧基羰基(例如(2-苯基乙氧基)羰基和(1-苯基乙氧基)羰基)等。

本文所用的术语“芳基羰基”意旨基团芳基-C(＝O)-。有代表性的实例为苯甲酰基，萘基羰基，4-苯基苯甲酰基，蒽基羰基，菲基羰基等。

本文所用的术语“芳基羰基氨基”意旨基团芳基-C(＝O)-NH-。有代表性的实例为苯甲酰基氨基，萘基羰基氨基，4-苯基苯甲酰基氨基等。

本文所用的术语“芳基羰基氨基-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被芳基羰基氨基取代的C_1-6-烷基。有代表性的实例为苯甲酰基氨基甲基，萘基羰基氨基甲基，2-(4-苯基苯甲酰基氨基)乙基等。

本文所用的术语“芳基磺酰基”意旨基团芳基-S(＝O)₂-。有代表性的实例为苯基磺酰基，(4-甲基苯基)磺酰基，(4-氯苯基)磺酰基，萘基磺酰基等。

本文所用的术语“氰基-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被氰基取代的C_1-6-烷基。有代表性的实例为氰基甲基，2-氰基乙基等。

本文所用的术语“C_3-8-环烯基”表示具有3至8个碳原子和至少一个双键的部分饱和单环碳环。有代表性的实例为环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环己-1，3-二烯基等。

显然，本文所用的术语“C_3-8-环烯基-C_1-3-烷基”是C_3-8-环烯基和C_1-3-烷基的组合。有代表性的实例为环戊烯-1-基甲基，3-(环己烯-1-基)丙基等。

本文所用的术语“C_3-8-环烷基”表示具有3至8个碳原子的饱和单环碳环，例如C_3-6-烷基等。有代表性的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。C_3-8-环烷基还用以表示具有4至8个碳原子的饱和双环碳环。有代表性的实例为十氢萘基，二环[3.3.0]辛烷基等。C_3-8-环烷基还用以表示具有3至8个碳原子和含一个或两个碳桥的饱和碳环。有代表性的实例为金刚烷基，降冰片烷基，降三环基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[2.2.2]辛烷基，三环[5.2.1.0/2，6]癸烷基，二环[2.2.1]庚基等。C_3-8-环烷基还用以表示具有3至8个碳原子和含一个或多个螺原子的饱和碳环。有代表性的实例为螺[2.5]辛烷基，螺[4.5]癸烷基等。

显然，本文所用的术语“C_3-8-环烷基-C_1-3-烷基”是C_3-8-环烷基和C_1-3-烷基的组合。有代表性的实例为环丙基甲基，2-环己基乙基，3-环戊基丙-1-基，1-环己基乙基，金刚烷基甲基等。

本文所用的“C_3-8-环烷基羰基氨基-C_1-6-烷基”的有代表性的实例为环戊基羰基氨基甲基，3-(环己基羰基氨基)丙基等。

本文所用的术语“卤代-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被任一卤素取代一次或多次的C_1-6-烷基。有代表性的实例为三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。

本文所用的术语“卤代-C_1-6-烷氧基”意旨在任一碳原子上被任一卤素取代一次或多次的C_1-6-烷氧基。有代表性的实例为三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基等。

本文所用的术语“卤素”或“卤代”意旨氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“杂芳基”用以包括含一个或多个选自氮、氧、硫、SO和S(＝O)₂的杂原子的单环杂环芳族环。有代表性的实例为吡咯基(例如吡咯-1-基，吡咯-2-基和吡咯-3-基)，呋喃基(例如呋喃-2-基和呋喃-3-基)，噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)，噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基和噁唑-5-基)，噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基，咪唑-4-基和咪唑-5-基)，吡唑基(例如吡唑-1-基，吡唑-3-基和吡唑-5-基)，异噁唑基(例如异噁唑-3-基，异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)，异噻唑基(例如异噻唑-3-基，异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)，1，2，3-***基(例如1，2，3-***-1-基，1，2，3-***-4-基和1，2，3-***-5-基)，1，2，4-***基(例如1，2，4-***-1-基，1，2，4-***-3-基和1，2，4-***-5-基)，1，2，3-噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑-4-基和1，2，3-噁二唑-5-基)，1，2，4-噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-3-基和1，2，4-噁二唑-5-基)，1，2，5-噁二唑基(例如1，2，5-噁二唑-3-基和1，2，5-噁二唑-4-基)，1，3，4-噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基和1，3，4-噁二唑-5-基)，1，2，3-噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基和1，2，3-噻二唑-5-基)，1，2，4-噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基)，1，2，5-噻二唑基(例如1，2，5-噻二唑-3-基和1，2，5-噻二唑-4-基)，1，3，4-噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-噻二唑-5-基)，四唑基(例如四唑-1-基和四唑-5-基)，吡喃基(例如吡喃-2-基)，吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基)，哒嗪基(例如哒嗪-2-基和哒嗪-3-基)，嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)，吡嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，噻二嗪基，吖庚因基，氮杂环辛烷基(azecinyl)等。杂芳基还用以包括含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的双环杂环芳族环。有代表性的实例为吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基和吲哚-5-基)，异吲哚基，苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基，苯并[b]呋喃-3-基，苯并[b]呋喃-5-基，苯并[c]呋喃-2-基，苯并[c]呋喃-3-基和苯并[c]呋喃-5-基)，苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基，苯并[b]噻吩-3-基，苯并[b]噻吩-5-基，苯并[c]噻吩-2-基，苯并[c]噻吩-3-基和苯并[c]噻吩-5-基)，吲唑基(例如吲唑-1-基，吲唑-3-基和吲唑-5-基)，吲嗪基(例如吲嗪-1-基和吲嗪-3-基)，苯并吡喃基(例如苯并[b]吡喃-3-基，苯并[b]吡喃-6-基，苯并[c]吡喃-1-基和苯并[c]吡喃-7-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-5-基)，苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基和苯并噻唑-5-基)，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噁嗪基，苯并***基，萘啶基(例如1，8-萘啶-2-基，1，7-萘啶-2-基和1，6-萘啶-2-基)，酞嗪基(例如酞嗪-1-基和酞嗪-5-基)，蝶啶基，嘌呤基(例如嘌呤-2-基，嘌呤-6-基，嘌呤-7-基，嘌呤-8-基和嘌呤-9-基)，喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基，喹唑啉-4-基和喹唑啉-6-基)，噌啉基，噌啉基(例如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基和喹啉-6-基)，异喹啉基(例如异喹啉-1-基，异喹啉-3-基和异喹啉-4-基)，喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基和喹喔啉-5-基)，吡咯并吡啶基(例如吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基和吡咯并[3，2-c]吡啶基)，呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-b]吡啶基，呋喃并[2，3-c]吡啶基和呋喃并[3，2-c]吡啶基)，噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2，3-b]吡啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩并[3，2-c]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如咪唑[4，5-b]吡啶基，咪唑[4，5-c]吡啶基，咪唑[1，5-a]吡啶基和咪唑[1，2-a]吡啶基)，咪唑并嘧啶基(例如咪唑[1，2-a]嘧啶基和咪唑[3，4-a]嘧啶基)，吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基，吡唑并[3，4-c]吡啶基和吡唑并[1，5-a]吡啶基)，吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基和吡唑并[3，4-d]嘧啶基)，噻唑并吡啶基(例如噻唑并[3，2-d]吡啶基)，噻唑并嘧啶基(例如噻唑并[5，4-d]嘧啶基)，咪唑并噻唑基(例如咪唑[2，1-b]噻唑基)，***并吡啶基(例如***并[4，5-b]吡啶基)，***并嘧啶基(例如8-氮杂嘌呤基)等。杂芳基还用以包括含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的多环杂环。有代表性的实例为咔唑基(例如咔唑-2-基，咔唑-3-基，咔唑-9-基)，吩噁嗪基(例如吩噁嗪-10-基)，吩嗪基(例如吩嗪-5-基)，吖啶基(例如吖啶-9-基和吖啶-10-基)，吩噻嗪基(例如吩噻嗪-10-基)，咔啉基(例如吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基，吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)，菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)等。杂芳基还用以包括含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的部分饱和单环、双环或多环杂环。有代表性的实例为吡咯啉基，吡唑啉基，咪唑啉基(例如4，5-二氢咪唑-2-基和4，5-二氢咪唑-1-基)，二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚-1-基和2，3-二氢吲哚-5-基)，二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-基和2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基)，二氢苯并噻吩基(例如2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-基和2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)，4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-5-基)，二氢苯并吡喃基(例如3，4-二氢苯并[b]吡喃-3-基，3，4-二氢苯并[b]吡喃-6-基，3，4-二氢苯并[c]吡喃-1-基和二氢苯并[c]吡喃-7-基)，噁唑啉基(例如4，5-二氢噁唑-2-基，4，5-二氢噁唑-4-基和4，5-二氢噁唑-5-基)，异噁唑啉基，噁吖庚因基，2，4-二氧代二氢嘧啶-3-基，四氢吲唑基(例如4，5，6，7-四氢吲唑-1-基，4，5，6，7-四氢吲唑-3-基，4，5，6，7-四氢吲唑-4-基和4，5，6，7-四氢吲唑-6-基)，四氢苯并咪唑基(例如4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-基和4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-基)，四氢咪唑[4，5-c]吡啶基(例如4，5，6，7-四氢咪唑[4，5-c]吡啶-1-基，4，5，6，7-四氢咪唑[4，5-c]吡啶-5-基和4，5，6，7-四氢咪唑[4，5-c]吡啶-6-基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹喔啉基(例如1，2，3，4-四氢喹喔啉基和5，6，7，8-四氢喹喔啉基)，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基，4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基等。杂芳基还用以包括含一个或多个螺原子的部分饱和双环或多环杂环。有代表性的实例为螺[异喹啉-3，1′-环己烷]-1-基，螺[哌啶-4，1′-苯并[c]噻吩]-1-基，螺[哌啶-4，1′-苯并[c]呋喃]-1-基，螺[哌啶-4，3′-苯并[b]呋喃]-1-基，螺[哌啶-4，3′-香豆素]-1-基等。

本文所用的术语“杂芳基羰基”意旨基团杂芳基-C(＝O)-。有代表性的实例为吡啶基羰基(例如吡啶-2-基羰基和吡啶-4-基羰基)，喹啉基羰基(例如2-(喹啉-2-基)羰基和1-(喹啉-2-基)羰基)，咪唑基羰基(例如咪唑-2-基羰基和咪唑-5-基羰基)等。

本文所用的术语“杂芳基羰基氨基”意旨基团杂芳基-C(＝O)-NH-。有代表性的实例为吡啶基羰基氨基(例如吡啶-2-基羰基氨基和吡啶-4-基羰基氨基)，喹啉基羰基氨基(例如2-(喹啉-2-基)羰基氨基和1-(喹啉-2-基)羰基氨基)等。

本文所用的术语“杂芳基羰基氨基-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被杂芳基羰基氨基取代的C_1-6-烷基。有代表性的实例为吡啶基羰基氨基甲基(例如吡啶-2-基羰基氨基甲基和吡啶-4-基羰基氨基甲基)，2-(喹啉基羰基氨基)乙基(例如2-(2-(喹啉-2-基)羰基氨基)乙基和2-(1-(喹啉-2-基)羰基氨基)乙基)等。

本文所用的术语“杂环基”表示含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的3至8元单环。有代表性的实例为氮丙啶基(例如氮丙啶-1-基)，氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基和氮杂环丁烷-3-基)，环氧丙烷基，吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)，2-氧代吡咯烷-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，咪唑烷基(例如咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)，2，4-二氧代-咪唑烷-3-基，2，4-二氧代-1-甲基咪唑烷-3-基，2，4-二氧代-1，5，5-三甲基咪唑烷-3-基，2，4-二氧代-5，5-二甲基咪唑烷-3-基，噁唑烷基(例如噁唑烷-2-基，噁唑烷-3-基和噁唑烷-4-基)，2-氧代-噁唑烷-3-基，噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基和噻唑烷-4-基)，2，4-二氧代-噻唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基，1，1-二氧代-[1，2，5]异噻唑烷-2-基，哌啶基(例如哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基和哌啶-4-基)，2-氧代哌啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，高哌啶基(例如高哌啶-1-基，高哌啶-2-基，高哌啶-3-基和高哌啶-4-基)，哌嗪基(例如哌嗪-1-基和哌嗪-2-基)，吗啉基(例如吗啉-2-基，吗啉-3-基和吗啉-4-基)，2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基，硫代吗啉基(例如硫代吗啉-2-基，硫代吗啉-3-基和硫代吗啉-4-基)，1-氧代-硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢噻吩基，四氢-1，1-二氧代噻吩基，四氢吡喃基(例如2-四氢吡喃基)，四氢硫代吡喃基(例如2-四氢硫代吡喃基)，1，4-二氧杂环基，1，3-二氧杂环基等。杂环基还用以表示含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子的饱和6至12元双环。有代表性的实例为八氢吲哚基(例如八氢吲哚-1-基，八氢吲哚-2-基，八氢吲哚-3-基和八氢吲哚-5-基)，十氢喹啉基(例如十氢喹啉-1-基，十氢喹啉-2-基，十氢喹啉-3-基，十氢喹啉-4-基和十氢喹啉-6-基)，十氢喹喔啉基(例如十氢喹喔啉-1-基，十氢喹喔啉-2-基和十氢喹喔啉-6-基)等。杂环基还用以表示含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子并且具有一个或两个桥的饱和6至12元环。有代表性的实例为3-氮杂二环[3.2.2]壬基，2-氮杂二环[2.2.1]庚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，阿托品基，托品基，奎宁环基，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基等。杂环基还用以表示含一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)₂的杂原子并且含一个或多个螺原子的6至12元环。有代表性的实例为1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷基(例如1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基和1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基(例如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)，8-氮杂螺[4.5]癸烷基(例如8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基和8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)，2-氮杂螺[5.5]十一烷基(例如2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷基(例如2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基和2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)，2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷基(例如2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷基(例如1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-1-基和1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)等。

本文所用的术语“杂环基-C_1-6-烷氧基”意旨基团杂环基-C_1-6-烷氧基。有代表性的实例为哌啶-1-基甲氧基，2-(哌啶-1-基)乙氧基，3-(哌啶-1-基)丙-3-氧基，哌嗪-1-基甲氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙-3-氧基，吗啉-4-基甲氧基，2-(吗啉-4-基)乙氧基，3-(吗啉-4-基)丙-3-氧基等。

本文所用的术语“杂环基-C_1-6-烷基”意旨基团杂环基-C_1-6-烷基。有代表性的实例为哌啶-1-基甲基，2-(哌啶-1-基)乙基，3-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基，哌嗪-1-基甲基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙基，吗啉-4-基甲基，2-(吗啉-4-基)乙基，3-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基等。

本文所用的术语“杂环基羰基”意旨基团杂环基-C(＝O)-。有代表性的实例为哌啶基羰基(例如哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基和哌啶-4-基羰基)，哌嗪基羰基(例如哌嗪-1-基羰基和哌嗪-2-基羰基)等。

本文所用的术语“羟基-C_1-6-烷基”意旨在任一碳原子上被羟基取代的C_1-6-烷基。有代表性的实例为羟基甲基，羟基乙基(例如1-羟基乙基和2-羟基乙基)等。

本文所用的术语“N-(C_1-6-烷基羰基)-N-(C_1-6-烷基)氨基”是具有两个取代基的氨基，即C_1-6-烷基羰基和C_1-6-烷基。类似地，下列术语覆盖基团，其中氨基具有两个取代基：N-(C_3-8-环烷基羰基)-N-(C_1-6-烷基)氨基和N-(C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基羰基)-N-(C_1-6-烷基)氨基。类似地，下列术语覆盖基团，其中在氨基-C_1-6-烷基结构部分上的氮上存在两个取代基：N-(C_1-6-烷基羰基)-N-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基，N-(C_3-8-环烷基羰基)-N-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基和N-(C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基羰基)-N-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基。有代表性的实例为N-环己基羰基-N-甲基氨基，2-(N-环戊基羰基-N-甲基氨基)乙基等。

本文所用的术语“桥”表示在饱和或部分饱和环上两个不相邻原子之间通过选自碳、氮、氧和硫的1至4个原子的链的连接。这类连接链的有代表性的实例为-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂NHCH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂OCH₂-等。

本文所用的术语“螺原子”表示在连接3至8个选自氮、氧和硫的原子的链末端的饱和或部分饱和环上的碳原子。有代表性的实例为-(CH₂)₅-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-CH₂NHCH₂CH₂-，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-，-CH₂NHCH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂OCH₂-，-OCH₂CH₂O-等。

本文所用的术语“任选取代的”意旨所述基团未被取代或被一个或多个具体取代基取代。当所述基团被一个以上取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。

某些定义的术语可以在结构式上出现一次以上，并且在这类情况出现时，每个术语应彼此独立地定义。

某些定义的术语可以以组合形式出现，并且应理解第一次提及的基团是随后提及基团上的取代基，其中取代点，即与分子另一部分连接的点位于最后提及的基团上。

本文所用的术语“溶剂合物”是溶质(在本文中是指本发明的化合物)和溶剂形成的确定化学计量的复合物。溶剂是常用于制药领域的那些，作为实例有水、乙醇、乙酸等。本文所用的术语“水合物”意旨复合物，其中溶剂分子是水。

本文所用的术语“治疗”意旨处置和护理患者，目的在于抗击疾病、疾患或病症。本文所用的该术语用以包括延缓疾病、疾患或病症发展，缓解或减轻疾病、疾患或病症的症状和并发症和/或治愈或消除它们。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。

本文所用的术语“疾病”，“疾患”和“病症”可以互换使用以指非正常人体生理状态的患者的状态。

本文所用的术语“药物”意旨适合于对患者给予药物活性化合物的药物组合物。

本文所用的术语“前体药物”包括生物可水解酰胺类和生物可水解的酯类并且还包括：a)化合物，其中在这类前体药物上的生物可水解官能基包括在本发明化合物中；和b)可以在指定官能基上以生物学方式氧化或还原而产生本发明药物物质的化合物。这些官能基的实例包括1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4-环己二烯，叔-丁基等。

本文所用的术语“生物可水解的酯”是药物物质(本发明中，式I的化合物)的酯：a)它不干扰母体物质的生物活性，但赋予该物质有利的体内特性，例如作用期限，作用开始等；或b)它不具有生物活性，但在体内易于被受试者转化为生物活性成分。优点在于，例如，生物可水解的酯通过口服从肠吸收并且在血浆中转化为(I)。许多这类实例是本领域公知的并且作为实例包括低级烷基酯类(例如C_1-4)，低级酰氧基烷基酯类，低级烷氧基酰氧基烷基酯类，烷氧基酰氧基这类，烷基酰基氨基烷基酯类和胆碱酯类。

本文所用的术语“生物可水解的酰胺”是药物物质(本发明中，式I的化合物)的酰胺：a)它不干扰母体物质的生物活性，但赋予该物质有利的体内特性，例如作用期限，作用开始等；或b)它不具有生物活性，但在体内易于被受试者转化为生物活性成分。优点在于，例如，生物可水解的酰胺通过口服从肠吸收并且在血浆中转化为(I)。许多这类实例是本领域公知的并且作为实例包括低级烷基酰胺类，α-氨基酸酰胺类，烷氧基酰基酰胺类和烷基氨基烷基羰基酰胺类。

本文所用的术语“药学上可接受的”意旨适合于正常药物用途，即不在患者等中产生不良反应的形式。

本文所用的术语“有效量”意旨与不进行治疗相比足以有效治疗患者的剂量。

本文所用的术语化合物的“治疗有效量”意旨足以治愈、缓解或部分阻止指定疾病临床表现及其并发症的用量。足以达到这一目的的用量定义为“治疗有效量”。用于每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性和受试者体重和一般状况。可以理解可以使用常规实验，通过构建数值矩阵和测试该矩阵内的不同点确定适当剂量，这均于受过训练的临床医师或兽医的范围。

本文所用的术语“代谢物”是因代谢产生任一中间体或产物。

本文所用的术语“代谢”意旨对患者给予的药物物质(本发明中，式I的化合物)的转化。

上述有代表性的实例为本发明的具体实施方案。

在如下实例中，指定下列术语具有如下一般含义：d是天，g是克，h是小时，Hz是赫兹，kD是千道尔顿，L是升，M是摩尔/升，mbar是毫巴，mg是毫克，min是分钟，ml是毫升，mM是毫摩尔/升，mmol是毫摩尔，mo1是摩尔，N是正常，ppm是每百万中的份数，psi是每平方英寸的磅数，APCI是大气压化学电离，ESI是电喷雾电离，I.v.是静脉内，m/z是质荷比，mp/Mp是熔点，MS是质谱法，HPLC是高效液相色谱法，RP是反相，HPLC-MS是高效液相色谱法-质谱法，NMR是核磁共振光谱法，p.o.是口服，R_f是相对TLC移动性，rt是室温，s.c.是皮下，TLC是薄层色谱法，t_r是保留时间，BOP是(1-苯并***基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，CDI是羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，CH₂Cl₂是二氯甲烷，DIBAL-H是二异丁基氢化铝，DBU是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，DEAD是偶氮二甲酸二乙酯，DIC是1，3-二异丙基碳二亚胺，DIPEA是N，N-二异丙基乙胺，DMA是N，N-二甲基乙酰胺，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMPU是N，N′-二甲基亚丙基脲，1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶，DMSO是二甲亚砜，EDAC是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，Et₂O是***，EtOAc是乙酸乙酯，HMPA是六甲基磷酸三酰胺，HOAt是1-羟基-7-氮杂苯并***，HOBt是1-羟基苯并***，LAH是氢化铝锂(LiAlH₄)，LDA是二异丙基氨基锂，MeCN是乙腈，MeOH是甲醇，NMM是N-甲基吗啉(4-甲基吗啉)，NMP是N-甲基吡咯烷-2-酮，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃，THP是四氢吡喃基，TTFH是氟-N，N，N′，N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐，9-BBN是9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，CDCl₃是氘代氯仿，CD₃OD是四氘代甲醇且DMSO-d₆是六氘代二甲亚砜。

发明概述

本发明涉及如下权利要求中指定的式I的化合物。本发明的化合物在结构上不同于已知化合物。

本发明还涉及所述化合物在疗法中的用途且特别涉及包含所述化合物的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的一种或多种式I的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物在制备药物中的用途。

发明详述

因其与组胺H3受体的相互作用，所以如下文权利要求和本说明书额外部分中定义的本发明化合物用于治疗广泛的疾患和病症，其中与组胺H3受体的相互作用是有益的。因此，所述化合物应用于，例如治疗中枢神经***、外周神经***、心血管***、肺***、胃肠道***和内分泌***疾病。

在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物。

本发明的优选特征

本发明的优选特征如下：

1)式I的化合物或其盐或溶剂合物

其中W，X，Y，Z彼此独立地为式-C(R¹)＝或-N＝(即氮)的结构部分，条件是1至2个(但并非更多的)符号W，X，Y或Z必须是结构部分-N＝；R¹是氢或C_1-3烷基，V是-N＜或-CH＜，A是键或亚烷基连接基-(CH₂)_n-，其中n是1至3，条件是当A是键时，V必须是-CH＜，R是乙基、丙基、支链C_3-6烷基或环C_3-8烷基，m是1、2或3，n是1、2或3，D是任选地被取代的杂芳基卤素，羟基，氰基，C_1-6-烷基，C_3-8-环烷基，C_1-6-烷氧基，-(CH₂)_o-(C＝O)_p-NR²R³或D是任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代的芳基：氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6-烷基，C_3-8-环烷基，卤代-C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤代-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷基磺酰基，C_1-6-烷基亚磺酰基，杂环基，杂环基-C_1-6-烷基，杂环基-C_1-6-烷氧基，杂环基羰基，C_1-6-烷基羰基，C_1-6-烷氧基羰基，C_1-6-烷基羧基，氰基-C_1-6-烷基，羟基-C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基，C_1-6-烷基羰基氨基，C_1-6-烷基羰基氨基-C_1-6-烷基，芳基羰基氨基，芳基羰基氨基-C_1-6-烷基，杂芳基羰基氨基或杂芳基羰基氨基-C_1-6-烷基，-(CH₂)_o-(C＝O)_p-NR²R³，o是0(零)，1，2或3，p是0(零)或1且R²和R³独立地为氢，C_1-6-烷基或C_3-8-环烷基；或R²和R³可以一起与所连接的氮形成杂环基。

2)条款1的化合物，其中R是异丙基，环丁基，环戊基或3-戊基。

3)条款1或2的化合物，其中R是异丙基或环丁基。

4)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中m是1。

5)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中m是2。

6)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中V是＞CH-。

7)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中V是＞N-。

8)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中A是键或亚甲基(-CH₂-)。

9)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中A是亚甲基。

10)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中仅1个W，X，Y和Z是氮，而另3个各自是-CH＝。

11)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中2个W，X，Y和Z各自是氮，而另外2个各自是-CH＝。

12)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中W，X，Y和Z分别是-CH＝，＝CH-，＝N-和-CH＝。

13)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中W，X，Y和Z分别是-CH＝，＝CH-，＝CH-和-N＝。

14)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中W，X，Y和Z分别是-CH＝，＝CH-，＝N-和-N＝。

15)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中D是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自甲酰基，乙酰基，苯胺基，氨基，氰基，二异丙基羰基，乙基磺酰基，氟，甲基羰基氨基，4-甲基哌嗪基羰基，吗啉-4-基，吗啉-4-基羰基，吗啉-4-基磺酰基，N，N-二乙基氨基羰基，N，N-二乙基氨基甲基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基磺酰基，哌啶基磺酰基，吡咯烷基羰基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，或如果在苯环上的两个不同碳原子上被取代，那么是亚甲二氧基。

16)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中D是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自甲酰基，氨基，氰基，乙基磺酰基，氟，甲基羰基氨基，4-甲基哌嗪基羰基，吗啉-4-基，吗啉-4-基羰基，吗啉-4-基甲基，吗啉-4-基磺酰基，N，N-二乙基氨基羰基，N，N-二乙基氨基甲基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基磺酰基，哌啶基磺酰基，吡咯烷基羰基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，或如果在苯环上的两个不同碳原子上被取代，那么是亚甲二氧基。

17)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中D是被甲基或氧代-基团取代的吡啶基。

18)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中D是4-N-乙酰基苯基，4-甲酰基苯基，4-苯胺基苯基，4-氨基苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-(二异丙基羰基)苯基，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基，4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯基，3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基，4-乙基磺酰基苯基，4-(甲基羰基氨基)苯基，1-甲基-2-氧代吡啶-5-基，4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基，2-甲基吡啶-4-基，4-吗啉-4-基苯基，4-(吗啉-4-基羰基)苯基，4-(吗啉-4-基甲基)苯基，4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基，1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基，4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基，4-(哌啶-1-基羰基)苯基，4-(吡咯烷-1-基羰基)-3-氟苯基，4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基，4-(吡咯烷-1-基乙基)苯基或4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基。

19)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中D是4-甲酰基苯基，4-氨基苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基，4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯基，3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基，4-乙基磺酰基苯基，4-(甲基羰基氨基)苯基，1-甲基-2-氧代吡啶-5-基，4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基，2-甲基吡啶-4-基，4-吗啉-4-基苯基，4-(吗啉-4-基羰基)苯基，4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基，1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基，4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基，4-(哌啶-1-基羰基)苯基，4-(吡咯烷-1-基羰基)-3-氟苯基，4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基，4-(吡咯烷-1-基乙基)苯基或4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基。

20)上述任一条款的可能扩展的化合物，其中D是2-甲基-4-吡啶基，N-甲基-2-氧代-5-吡啶基-，5-甲氧基-3-吡啶基或3，4-亚甲二氧基苯基。

21)任一上述条款的化合物作为药物的用途。

22)任一上述条款的化合物作为治愈或研发任一本文所述疾病的药物的用途。

式I的具体化合物的实例是：

1)5-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-2，4′-联吡啶；

2)1′-异丙基-5-(4-吗啉-4-基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶；

3)1-异丙基-2″-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶；

4)5-(4-乙磺酰基苯基)-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶；

5)4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

6)[2-氟-4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮；

7)3-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

8)N，N-二乙基-4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯甲酰胺；

9)[4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

10)1″-异丙基-1-甲基-1″，2″，3″，4″，5″，6″-六氢-1H-[3，3′；6′，4″]三联吡啶-6-酮；

11)[4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮；

12)1′-异丙基-5-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶；

13)3-(4-乙磺酰基苯基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪；

14)[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

15)4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

16)4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；

17)[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮；

18)4-[6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；

19)3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)哒嗪；

20)5-[6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪-3-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；

21)1′-环丁基-5-(4-乙磺酰基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶；

22)4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

23)1-环丁基-2″-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶；

24)[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苄基]二乙基胺；

25)1′-环丁基-5-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶；

26)[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苄基]二甲基胺；

27){4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

28)4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；

29)6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-2′-甲基-[3，4′]联吡啶；

30)4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

31){4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]苯基}吗啉-4-基甲酮；

32){4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]苄基}二甲基胺；

33)2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-5-(4-乙磺酰基苯基)吡啶；

34)N-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；

35)4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基胺；

36)1-[6-(4-乙磺酰基苯基)吡啶-3-基甲基]-4-异丙基哌嗪；

37)1-异丙基-4-{6-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]吡啶-3-基甲基}哌嗪；

38)5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶；

39)1-(6-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪；

40)4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}吗啉；

41)4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

42)4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

43)1-环丁基-4-[5-(4-乙磺酰基苯基)吡啶-2-基甲基]哌嗪；

44)1-[5-(4-乙磺酰基苯基)吡啶-2-基甲基]-4-异丙基哌嗪；

45){4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

46){4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

47){4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

48)4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；

49)4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯磺酰基}吗啉；

50)1-环丁基-4-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]吡啶-2-基甲基}哌嗪；

51)1-异丙基-4-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]吡啶-2-基甲基}哌嗪；

52)1-环丁基-4-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)吡啶-2-基甲基]哌嗪；

53)4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苄腈；

54)4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苄腈；

55)4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲醛；

56)4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

57)4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；

58)4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

59){4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]苯基}吗啉-4-基甲酮；

60)3-(4-乙磺酰基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪；

61){4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]苯基}哌啶-1-基甲酮；

62){4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；和

63)1-异丙基-4-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)吡啶-2-基甲基]哌嗪。

并且，在一个方面中，本发明特别地分别涉及这些化合物中的每一种。在另一个方面中，本发明特别地分别涉及这些化合物各自的药学上可接受的盐，更具体地说，涉及如下具体实施例中提及的具体盐。

合并一种或多种本文所述的实施方案，任选还与一种或多种如下权利要求，产生额外的实施方案，且本发明涉及所有可能的所述实施方案和权利要求的组合。

在一个方面中，本发明提供了式I的化合物在药物组合物中的用途。在本发明的另一个方面中，该药物组合物可以包含至少一种式I的化合物作为活性成分与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个方面中，本发明提供了单位剂型形式的这类药物组合物，其包含约0.05mg至约1000mg，例如约0.1mg至约500mg，例如约0.5mg至约200mg的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了如上述所定义的式I的化合物在制备治疗其中抑制H3组胺受体具有有益作用的疾病和病症的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备具有组胺H3拮抗剂活性或组胺H3反向激动剂活性的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备用于减体重的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗超重或肥胖的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备抑制食欲或诱导饱满感的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备预防和/或治疗涉及超重或肥胖的病症和疾病的药物组合物中的用途，所述病症和疾病例如血脂异常，冠心病，胆囊疾病，骨关节炎和各种类型的癌症，例如子宫内膜、乳腺、***和结肠的癌症。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备预防和/或治疗进食障碍，例如食欲亢进或进食过量的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗IGT(葡萄糖耐量降低)的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗2型糖尿病的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在延缓或预防IGT发展成2型糖尿病的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在延缓或预防非胰岛素依赖性的2型糖尿病发展成胰岛素依赖性的2型糖尿病的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗其中刺激H3组胺受体具有有益作用的疾病和病症的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备具有组胺 3激动剂活性的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗过敏性鼻炎、溃疡或食欲减退的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗阿尔茨海默病、发作性睡病、注意缺陷障碍或减弱的觉醒状态或调节睡眠的药物组合物中的用途。

在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物在制备治疗气道病症，例如哮喘，调节胃酸分泌或治疗腹泻的药物制剂中的用途。

在另一个方面中，本发明提供了治疗涉及H3组胺受体的病症或疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的如上述所定义的式I的化合物或包含这类化合物的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供了如上述所定义的方法，其中如上述所定义的式I的化合物的有效量在约0.05mg至约2000mg，优选约0.1mg至约1000mg且更优选约0.5mg至约500mg/天的范围。

在一个方面中，本发明涉及表现出组胺H3受体拮抗剂活性或反向激动剂活性并且由此可以用于治疗其中组胺H3受体阻断是有益的广泛疾患和病症的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了减体重的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的如上述所定义的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了治疗超重或肥胖的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了抑制食欲或诱导饱满感的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了预防和/或治疗涉及超重或肥胖的病症或疾病的方法，所述病症和疾病例如血脂异常，冠心病，胆囊疾病，骨关节炎和各种类型的癌症，例如子宫内膜、乳腺、***和结肠的癌症，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了预防和/或治疗进食障碍，例如食欲亢进或进食过量的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了治疗IGT(葡萄糖耐量降低)的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了治疗2型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了延缓或预防IGT发展成2型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明提供了延缓或预防非胰岛素依赖性的2型糖尿病发展成胰岛素依赖性的2型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的式I的化合物。

在另一个方面中，本发明涉及表现出组胺H3受体激动剂活性并且由此可以用于治疗其中组胺H3受体活化是有益的疾患和病症的化合物。

本发明的化合物还可以用于治疗气道病症(例如哮喘)，用作抗腹泻药和用于调节胃酸分泌。

此外，本发明的化合物可以用于治疗与睡眠和觉醒状态相关的疾病并且用于治疗发作性睡病和注意缺陷障碍。

此外，本发明的化合物可以用作CNS刺激剂或镇静剂。

本发明的化合物还可以用于治疗与癫痫症相关的病症。另外，本发明的化合物可以用于治疗晕动病和眩晕。此外，它们可以用作下丘脑-垂体分泌调节剂，抗抑郁药，脑循环调控剂且用于治疗肠易激综合征。

此外，本发明的化合物可以用于治疗痴呆和阿尔茨海默病。

本发明的化合物还可以用于治疗过敏性鼻炎、溃疡或食欲减退。

本发明的化合物还可以用于治疗偏头痛[例如，参见The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998；287：43-50]和用于治疗心肌梗死[参见Expert Opinion on InvestigationalDrugs 2000；9：2537-42]。

在本发明的另一个方面中，使用本发明的化合物与膳食和/或锻炼联合治疗患者。

在本发明的另一个方面中，将本发明的一种或多种化合物与一种或多种额外的活性物质按照任意合适的比例联合给药。这类额外的活性剂例如可以选自减肥药、抗糖尿病药、抗血脂异常药、抗高血压药、用于治疗因糖尿病导致或与之相关的并发症的活性剂和用于治疗因肥胖导致或与之相关的并发症和病症的活性剂。

因此，在本发明的另一个方面中，可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种减肥药或食欲调节剂联合给药。这类活性剂例如可以选自CART(***安非他明调节的转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocortin激动剂、β3肾上腺素能激动剂例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140、MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂、MCH(黑素细胞-浓集激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、血清素上调抑制剂例如氟西汀、赛乐特或西酞普兰、血清素和去甲肾上腺素上调抑制剂、混合血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙素拮抗剂、生长激素、生长因子例如催乳素或胎盘催乳素、生长因子激素释放化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP 2或3(偶联蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴麦角环肽，doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)调节剂、RXR(类维生素AX受体)调节剂、TRβ激动剂、AGRP(野灰蛋白相关蛋白)抑制剂、阿片类拮抗剂(例如纳曲酮)、胰高血糖素样肽的抑制剂-4、GLP-1和睫状神经营养因子。

在本发明的一个实施方案中，与本发明的一种或多种化合物联合给予的减肥药是瘦素。

在另一个实施方案中，这类减肥药是右旋***或***。

在另一个实施方案中，这类减肥药是芬氟拉明或右芬氟拉明。

在另一个实施方案中，这类减肥药是***。

在另一个实施方案中，这类减肥药是奥利司他。

在另一个实施方案中，这类减肥药是马吲哚或芬特明。

在另一个实施方案中，这类减肥药是苯甲曲秦，安非拉酮，氟西汀，安非他酮，托吡酯或依考匹泮。

在本发明还另一方面中，可以将一种或多种本发明化合物与一种或多种抗糖尿病药物联合给药。有关的抗糖尿病药物包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，例如下列文献中公开的胰岛素、胰岛素类似物和衍生物：EP 0792290(Novo Nordisk A/S)，例如N^εB29一十四酰des(B30)人胰岛素，EP 0214826和EP 0705275(Novo Nordisk A/S)，例如Asp^B28人胰岛素，美国5,504,188(Eli Lilly)，例如Lys^B28Pro^B29人胰岛素，EP 0368187(Aventis)，例如

其全部引入本文作为参考，GLP-1衍生物，例如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中所公开，本文引用作为参考，以及口服活性降血糖药。

口服活性降血糖药优选包含咪唑啉类、磺酰基脲类、双胍类、美格列奈、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、胰岛素致敏物质类、α-葡糖苷酶抑制剂类、作用于β-细胞ATP依赖性钾通道的药物，例如钾通道开放剂，例如公开于WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474Novo Nordisk A/S)的钾通道开放剂，将其引入本文作为参考，或者米格列奈，或钾通道阻断剂，例如BTS-67582，那格列奈，高血糖素拮抗剂，例如公开于WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)，将其引入本文作为参考，GLP-1激动剂，例如公开于WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)，将其引入本文作为参考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制剂，与涉及刺激糖质新生和/或肝糖分解的肝酶抑制剂，葡萄糖上调抑制剂，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，调节脂质代谢的化合物例如降血脂药物，降低食物摄入的化合物，PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)和RXR(类维生素AX受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。

在本发明的一个实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与胰岛素或者胰岛素类似物或衍生物例如N^εB29-十四酰des(B30)人胰岛素、Asp^B28人胰岛素、Lys^B28pro^B29人胰岛素、

或包含其中的一种或多种的混合制剂联合给药。

在本发明的另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与磺酰基脲例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格拉本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)或格列本脲。

在本发明的另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与双胍例如二甲双胍联合给药。

在本发明的还另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与氯茴苯酸例如瑞格列奈或那格列奈联合给药。

在本发明的还另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与与噻唑烷二酮胰岛素致敏物质例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、伊格列酮(isaglitazone)、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者WO 97/41097、WO 97/41119、WO97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292中公开的化合物联合给药，上述全部文献引入本文作为参考。

在本发明的另一个实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与胰岛素致敏物质例如GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242，KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102，CLX-0940，GW-501516或WO 99/19313，WO 00/50414，WO00/63191，WO 00/63192或WO 00/63193或WO 00/23425，WO 00/23415，WO 00/23451，WO 00/23445，WO 00/23417，WO 00/23416，WO 00/63153，WO 00/63196，WO 00/63209，WO 00/63190或WO 00/63189(Novo NordiskA/S)中披露的化合物联合给药，上述全部文献引入本文作为参考。

在本发明的另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖联合给药。

在本发明的另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与作用于β-细胞ATP依赖性钾通道的药物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈联合给药。

在本发明的还另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与那格列奈联合给药。

在另一个实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与抗高脂血症的药物或抗脂血症的药物例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右甲状腺素钠联合给药。

在本发明的还另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与抗脂血症的药物例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右甲状腺素钠联合给药。

在本发明的另一实施方案中，可以将一种或多种本发明化合物与一种或多种上述化合物联合给药，例如与二甲双胍和磺酰基脲例如格列本脲；磺酰基脲和阿卡波糖；那格列奈和双胍；阿卡波糖和双胍；磺酰基脲和曲格列酮；胰岛素和磺酰基脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰基脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀等联合给药。

此外，可以将一种或多种本发明化合物与一种或多种降高血压药联合给药。降高血压药的实例是β-阻断剂例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、***和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂例如贝纳普利、卡托普利、依那普利、福辛普利拉、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉铂米，以及α-阻断剂例如多沙唑嗪、乌拉地尔、胍唑嗪和特拉唑嗪。可以进一步参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19^th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。

应当理解，本发明化合物与饮食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和任选一种或多种其它活性物质的任何适宜的联合被认为属于本发明的范围之内。

本发明化合物可以是手性的，任何对映体(分离的、纯的或部分纯化的对映体)或其外消旋化合物意图包含在本发明的范围之内。

而且，如果双键、或者完全或部分饱和环***、或者一个以上不对称中心、或者受限可旋转性的键存在于分子中，那么可以形成非对映异构体。任何非对映体，分离的、纯的或部分纯化的非对映体或其混合物意图包括在本发明范围之内。

此外，本发明的某些化合物可以不同的互变异构形式存在，而本发明化合物能够形成的任何互变异构形式意图包括在本发明的范围之内。

本发明还包括本发明化合物的可药用盐。这样的盐包括可药用酸加成盐、可药用金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适宜的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适宜的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、宁糠酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。可药用无机或有机酸加成盐的另外的实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的可药用盐，该文献引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、钙、镁盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。

本发明化合物能够形成的水合物也还意图作为可药用酸加成盐。

酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。或者，可以将游离酸溶解在含有适当的酸的适宜的溶剂中，然后通过蒸发溶剂将盐分离或者将盐和溶剂分离。

使用本领域技术人员众所周知的方法，可以将本发明化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂合物。所述溶剂化物也应当被理解为属于本发明的范围之内。

本发明还包括本发明化合物的前药，所述前药在给药后通过代谢作用经历化学转化变成活性物质。通常，这样的前药是易于在体内转化为所需的式I化合物的本发明化合物的官能团衍生物。选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法描述在例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。

本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。

合并一种或多种本文所述的各个实施方案，任选还与一种或多种如下的各个权利要求，产生额外的实施方案并且本发明涉及所述实施方案和权利要求的所有可能的组合。

在一个实施方案中，本发明涉及具有本文给出的定义的式I的化合物，条件是当R¹是氢，C_1-6-烷基，C_2-6-烯基，C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，R²是氢或C_1-6-烷基；或R¹和R²与所连接的原子一起形成含氮环，任选地另一个杂环基；m是0(零)，1或2；四个取代基R³，R⁴，R⁵和R⁶之一是卤素，羟基，氰基或C_1-6-烷基的任一种，且四个取代基R³，R⁴，R⁵和R⁶中的三个是氢时，X不是-S-，且在另一个实施方案中，本发明涉及这类化合物在药物中的用途，且在另一个实施方案中，本发明涉及这类化合物在治疗任一本文所述疾病或任一本文所述具体病症中的用途。

药物组合物

本发明化合物可以单独或者与可药用载体或赋形剂结合，采用单一或多个剂量给药。本发明药物组合物可以按照常规技术用可药用载体或稀释剂以及任何其它已知的辅助剂和赋形剂来配制，上述常规技术例如公开于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19^th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的技术。可以将药物组合物进行特别配制以便通过任何适宜的途径给药，例如口服、直肠、鼻，肺部、局部(包括口和舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、***内或肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)给药途径，口服途径为优选。应当理解，优选的途径将取决于被治疗受试者的一般状况和年龄、被治疗疾病的性质和选择的活性成分。

用于口服给药的药物组合物包括固体剂型例如胶囊剂、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉末剂和颗粒剂。在适当的情况下，可以将固体剂型用包衣例如肠衣制备，或者将其按照本领域众所周知的方法配制以便能够提供活性组分的控制释放，例如持续或延长释放。

用于口服给药的液体剂型包括溶液剂、乳剂、悬混剂、糖浆和酏剂。

用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌水和非水注射溶液、分散液、悬混液和乳化液以及在使用前配制在无菌注射液溶液或分散液中的无菌粉末。长效可注射制剂也应当理解属于本发明的范围之内。

其它适宜的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。

典型的口服剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天、优选约0.01至约50mg/kg体重/天、而更优选约0.05至约10mg/kg体重/天，采用一次或多次剂量方式给药，例如1至3次剂量。确切的剂量将取决于给药频率和方式，被治疗个体的性别、年龄、体重和一般状况，被治疗的疾病的性质和严重程度和被治疗的任何伴发疾病，以及对于本领域的专业人员显而易见的其它因素。

用本领域技术人员已知的方法，可以将制剂方便地提供在单位剂型中。用于每日一次或多次例如每日1至3次口服给药的典型单位剂型可以含有约0.05至约1000mg、优选约0.1至约500mg、而更优选约0.5mg至约200mg本发明化合物(或其上文定义的盐或其它衍生物)。

对于肠胃外途径，例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，典型的剂量为大约用于口服给药的剂量的一半。

本发明化合物通常是作为游离物质或作为其可药用盐的形式使用的。一个实例是具有游离碱官能团的化合物的酸加成盐。如果式I化合物含有游离碱官能团，那么所述盐是用常规方法，通过将该游离碱形式的式I化合物的溶液或悬浮液用化学当量(酸-碱当量)的可药用酸处理制备的。有关无机酸和有机酸的代表性实例如上文所描述。具有羟基的本发明化合物的可药用盐包括所述化合物的阴离子与适宜的阳离子例如钠或铵离子结合。

对于肠胃外给药，可以使用式I新化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻或花生油中的溶液。如果需要应当将上述水溶液适当缓冲，并首先将液体稀释剂用足够的盐水或葡萄糖变成等张。该水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所使用的无菌水介质都是易于通过本领域技术人员已知的标准技术获得的。

适宜的可药用载体包括惰性固体稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、白明胶、琼脂、胶质、***胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。同样，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放材料，例如单独或与蜡混合的硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过将式I新化合物与可药用载体混合所形成的药物组合物，可以很容易地采用适用于所公开的给药途径的各种剂型给药。用药剂学领域已知的方法，可以将制剂方便地提供在单位剂型中。

可以将适用于口服给药的本发明制剂提供为分散的单位例如胶囊剂或片剂形式，每一胶囊或片剂含有预先确定量的活性组分，并且其可以包含适宜的赋形剂。这些制剂可以是粉末或颗粒形式，作为水或非水液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油或油包水的液体乳液。

如果将固体载体用于口服给药，那么制剂可以将制剂制片、以粉末或小丸的形式装入硬凝胶胶囊，或者制剂可以采用糖剂或锭剂的形式。固体载体的量可以变化很大，但是通常为约25mg至约1g。如果使用液体制剂，那么制剂可以是糖浆、乳液、软胶囊或无菌注射液的形式，例如水或非水液体悬浮液或溶液。

可以通过常规制片技术制备的典型片剂，可以在核里含有5.0mg本发明化合物，67.8mg乳糖Ph.Eur.，31.4mg纤维素、微晶纤维素(Avicel)，1.0mg

IRP88(即聚克立林钾NF，片剂崩解剂，Rohm和Haas)和硬脂酸镁Ph.Eur.q.s.，以及大约9mg羟基丙基甲基纤维素和大约0.9mg Mywacett 9-40 T的包衣(是酰化的甘油一酸酯，用作薄膜包衣的增塑剂)。

如果需要，本发明药物组合物可以包含式I化合物以及一种或多种另外的药学活性物质，例如选自前文描述的物质。

所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，都全文引入本文以供参考，引用程度就象每一参考文献都单独且专门被提出引入以供参考，并且是全文引入(法律所容许的最大程度)。

所有标题和小标题仅为了便利并且不应将其视为以任何方式限制本发明。

除非另外指出，否则使用本文中提供的任何以及所有实例示例性语言(例如“例如”)仅仅是为了更好地举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。说明书中没有任何语言应当被理解为表示任何非保护的要素对于本发明的实施是必需的。

本文中提及和引用的专利文件仅是为了方便起见，不是反映这样的专利文件的有效性、可被授予专利权和/或强制性。本文中提及的文献并非承认他们构成现有技术。

本文的措词“包含”解释为宽范的含义“包括”，“含有”或“包含”(EPO指南C 4.13)。

本发明包括权利要求书中提及的技术方案的在适用法律容许下的所有变型和等同物。

下列实施例作为示范，而非限定提供。下文提及的有代表性的实施例是本发明的具体实施方案。

简而言之，本发明化合物可以用本身已知的方法或者与已知方法类似的方法制备。

一般实验方法

NMR光谱是在Bruker DRX 300，Avance 300，DRX400或AV400装置上在300和400MHz记录的，所述装置装配有5mm选择性-反向(SEI、¹H和¹³C)、5mm宽带反向(BBI、¹H、宽带)和5mm四极核磁(QNP，¹H，¹³C)探头。位移(δ)是以相对于作为内标的四甲基硅烷低场的百万中的份数(ppm)给出的。

HPLC方法A.RP-分析在Merck-Hitachi系列7000***(Merck-Hitachi泵L-7100和Merck-Hitachi自动取样仪L-7200或Rheodyne样本注射器)上进行，使用Hibar^TMRT 250-4，Lichrosorb^TMRP-18，5.0μm，4.0×250mm；梯度洗脱，20％-80％溶剂B(0.1％TFA在乙腈中的溶液)在溶剂A(0.1％TFA在水中的溶液)的混合物，30min内，1.0ml/min，在210nm检测，温度30℃。

HPLC方法B.RP-纯化在Gilson***(3 Gilson 306泵，Gilson 170DAD检测器和Gilson 215液体处理器)上进行，使用

Prep RP₁₈(10μm，30mm×150mm)，梯度洗脱，5％-95％溶剂B(乙腈)在溶剂A(0.05％TFA在水中的溶液)的混合物，15min内，40ml/min，在210nm检测，室温。将汇集的级份真空蒸发至干，或者真空蒸发直至乙腈被除去，然后冷冻，并且把冷冻物干燥。

HPLC方法C.RP-分析在Shimadzu LC-20上进行，使用YMC-ODS，5.0μm，4.6×50mm；梯度洗脱，0％-30％溶剂B(0.1％TFA在乙腈中的溶液)在溶剂A(0.1％TFA在水中的溶液)中的混合物，6min内，然后保持2min，2.5ml/min，在220nm检测，温度30℃。

HPLC方法D.RP-分析在Shimadzu LC-20上进行，使用YMC-ODS，5.0μm，4.6×50mm；梯度洗脱，0％-60％溶剂B(0.1％TFA在乙腈中的溶液)在溶剂A(0.1％TFA在水中的溶液)中的混合物，8min内，然后保持2min，2.5ml/min，在220nm检测，温度30℃。

HPLC方法E.RP-分析在Shimadzu上进行，使用YMC-ODS，5.0μm，4.6×50mm；梯度洗脱，10％-80％溶剂B(0.1％TFA在乙腈中的溶液)在溶剂A(0.1％TFA在水中的溶液)中的混合物，6min内，然后保持2min，2.5ml/min，在220nm检测，温度30℃。

HPLC方法F.RP-纯化在Gilson Nebula Series***上进行，使用Luna，5μm，21.2mm×250mm，梯度洗脱，5％-30％溶剂B(0.1％TFA在乙腈中的溶液)在溶剂A(0.1％TFA在水中的溶液)中的混合物，15min内，80ml/min，在220nm检测，温度25℃，注射体积30ml。将汇集的级份真空蒸发至干，或者真空蒸发直至乙腈被除去，然后冷冻，并且把冷冻物干燥。

HPLC-MS方法G.柱：Waters Xterra MS C-18X3mm id缓冲液：线性梯度5％-95％，4min，乙腈，0.01％TFA，流速1.0ml/min.在210nm检测(从二极管阵列检测器类似输出)，MS-检测电离模式API-ES，扫描100-1000amu步0.1amu。

微波合成.当采用微波炉合成时，在来自

的单模式Emrys Optimizer EXP内，在密封的微波容器中通过微波辐射来加热反应。

下面的实施例和本文中描述的一般方法是指在说明书与合成方案中确定的中间体化合物和通式I的最终产物。使用下面的实施例详细描述了本发明通式I化合物的制备。反应有时可能不适用于包括在本发明公开范围内的每一化合物。发生这种情况的化合物可由本领域技术人员容易地认识到。在这些情况下，反应可通过本领域技术人员已知的常规变型来成功地进行，即通过把干扰性基团适当地保护，通过改变其他常规试剂，或者通过对反应条件进行常规调整来进行。或者，本文公开的其他反应或其他常规反应将适用于制备相应的本发明化合物。在所有制备方法中，所有原料都是已知的或者可由本领域技术人员按照类似于制备类似已知化合物的方法制得或者通过本文中描述的一般方法A-N制得。给出下列实施例是为了举例说明，而不是对本发明的限制。

一般方法A

可以如下文概括的制备式I的化合物，其中Y和/或W是-N＝且R，D，X各自如式I所定义，将本文的这些化合物命名为式Ia：

可以使如本文定义的式A-1的胺在金属配合物，如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷配合物催化的偶联反应中与式A-2的卤素取代的杂芳基反应，其中D，X，Y，Z且W各自如本文所定义且Hal表示氯或溴，得到Ia的化合物。该反应可以在适当溶剂例如，DMSO，THF，DMA，DMF中进行，反应温度最高达回流，并且该反应使用碱，如t-BuONa，NaOH，TEA，K₂CO₃或Na₂CO₃。式A-1的化合物是如本文所定义的胺的Zn衍生物，可以通过本身公知的方法合成。

可以根据例如，WO 03/066604A2，Tetrahedron 2000，56，9655-9662和Tetrahedron Lett.2001，42，2779-2781中所述的公知方法制备式A-2的化合物。

一般方法B

可以如下文概括的制备式Ib的化合物，其中Y和/或W是-N＝且A是亚甲基，B，D，X，且各自如对式I所定义，将本文的这些化合物命名为式Ib：

可以使如本文定义的式B-1的胺与9-BBN在THF中在金属配合物，如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷或Pd(dppf)Cl₂·二氯甲烷配合物催化的偶联反应中与式B-2的卤素取代的杂芳基在最高达回流的反应温度下进一步反应，其中D，X，Y，Z和W各自如本文所定义且Hal表示氯或溴，得到Ia的化合物。该反应可以在适当溶剂例如，二甲亚砜，四氢呋喃，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺中进行，反应温度最高达回流，并且该反应使用碱，如t-BuONa，NaOH，TEA，K₂CO₃或Na₂CO₃。在式B-1的化合物中，Pg意旨如本文所定义的胺的Boc或Cbz保护的衍生物，可以根据文献合成它们：S.Vice等JOC，2001，66，2487-2492和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2167-2172。

一般方法C

可以如下文概括的制备式Ic的化合物，其中Y和/或W是-N＝且A是亚甲基，B，D，X，且各自如对式I所定义，将本文的这些化合物命名为式Ic：

可以使如本文定义的式C-1的胺与9-BBN在THF中在金属配合物，如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷或Pd(dppf)Cl₂·二氯甲烷配合物催化的偶联反应中与式C-2的卤素取代的杂芳基在最高达回流的反应温度下进一步反应，其中D，X，Y，Z和W各自如本文所定义且Hal表示氯或溴，得到Ic的化合物。该反应可以在适当溶剂例如，二甲亚砜，四氢呋喃，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺中进行，反应温度最高达回流，并且该反应使用碱，如t-BuONa，NaOH，TEA，K₂CO₃或Na₂CO₃。式C-1的化合物可以是如本文所定义的胺的Boc或Cbz保护的衍生物并且可以根据文献合成：S.Vice等在JOC，2001，66，2487-2492和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2167-2172中所述。

一般方法D

可以如下文概括的制备式Id的化合物，其中Y和/或W是-N＝，D，X，且各自如对式I所定义，将本文的这些化合物命名为式Ib：

可以使如本文所定义的式Ib的被保护的胺与酸，如HCl，HBr或TFA在适当溶剂，如THF，二氯甲烷或***在最高达回流的温度下反应，以使式Id1的化合物脱保护。可以使式Ic1的胺，其中Y和/或W是-N＝，D，X，且各自如式I所定义，与酮或醛在还原剂存在下反应，得到式Id的化合物。该反应可以在适当溶剂，例如水，甲醇，四氢呋喃或1，2-二氯乙烷中和最高达回流的温度下进行。所述还原剂可以是，例如，NaCNBH₃或NaBH(OAc)₃，最终存在酸性催化剂，例如，乙酸。可以根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2167-2172和J.Med Chem.Chim.Ther.1991，26，6，625-637中所述的其它一般方法制备式Ib的化合物。

一般方法E

可以如下文概括的制备式Id的化合物，其中Y和/或W是-N＝，D，X，且各自如对式I所定义，将本文的这些化合物命名为式Ie：

可以使如本文定义的式E-1的被保护的胺与式E-2的化合物反应，其中Y和/或W是-N＝，D，X，且各自如对式I所定义且Hal表示氯，溴或三氟磺酸酯，在溶剂中形成式Ie的化合物，所述溶剂如甲醇，二甲亚砜，四氢呋喃，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或1，2-二氯乙烷，反应温度最高达回流，其中使用碱，如t-BuONa，NaOH，TEA，K₂CO₃或Na₂CO₃。

可以根据J.Med.Chem.1992，35，3，438-450；J.Heterocycl.Chem.1986，23，149-152；和J.Med.Chem.SIR 2005，48，5，1367-1383中所述的其它一般方法制备式E2的化合物。

一般方法F

可以如下文概括的制备式I的化合物，其中A，B，X，Y，W，Z和D各自如对式I所定义，将本文的这些化合物命名为式Ii：

可以使式F-1的化合物，其中A，R，V，X，Y，W和Z各自如本文所定义且Hal表示氯，溴或碘，与式F-2的硼酸衍生物或相应的硼酸酯衍生物，其中D如本文所定义，反应，得到式Ii的化合物。该反应可以在适当溶剂中和适当催化剂存在下进行，所述溶剂例如乙腈/水，反应温度最高达150℃，所述催化剂例如双三苯膦钯(II)二氯化物和碳酸钠。该反应可以以反应剂为原料物质进行，在反应剂中，卤素和硼酸结构部分已经被互换。该反应可以在如上所述类似的条件下进行。

实施例1(一般方法A)

5-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-2，4′-联吡啶二盐酸盐：

步骤1：

5-1，3-[苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-2，4′-联吡啶-1′-甲酸叔丁酯二盐酸盐：

在5ml微波小瓶中混合5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.33g，0.97mmol)，硼酸(0，18g，1.06mmol)，双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.032g，0.046mmol)，1M Na₂CO₃(4ml)和乙腈(4ml)。将该反应混合物在80℃下加热1000秒。LC-MS显示较多的原料物质，在80℃下再出现加热2000秒。分离两相，蒸发乙腈相并且用硅胶柱纯化粗产物，使用EtOAc/庚烷(1∶4)作为洗脱剂。产率：250mg白色晶体(68％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：383(M+1)，Rt＝1.47min.

步骤2：

5-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-2，4′-联吡啶：

将5-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-2，4′-联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.250g，0.65mmol)溶于DCM(12ml)，加入TFA(3ml)并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入和1N NaOH，洗涤DCM相并且用Na₂SO₄干燥。蒸发得到150mg白色结晶化合物(81％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.8(1H，s)，8.5(2H，d)，8.3(1H，br s)，7.1(d，d，2H)，6.95(d，d，1H)，6.1(s，H)，3.6-3.7(m，3H)，3.2-3.4(2H)，2.4(m，2H)，2.2-2.3(2H，m)，1.55(1H，s)

步骤3：

将5-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-2，4′-联吡啶(0.15g，0.53mmol)溶于THF(4ml)，加入水(10μL)，丙酮(70μL，0.8mmol)，乙酸(100μL)和在THF中1M氰基硼氢化钠(80μL，0.8mmol)。将该混合物在60℃下搅拌过夜。

LC-MS仍然显示较多的原料物质，再加入丙酮(70μL，0.8mmol)和在THF中1M氰基硼氢化钠(80μL，0.8mmol)。在RT下再搅拌，仍然有较多的原料物质。再加入丙酮(70μL，0.8mmol)和在THF中1M氰基硼氢化钠(80μL，0.8mmol)。在RT下搅拌过夜。加入1N HCl(1ml)并且用制备型Gilson(HPLC方法B)纯化该反应混合物。蒸发含有产物的级分并且蒸发1M HCl(3ml)且蒸发。用1M NaOH(3ml)进行碱化并且用DCM萃取。蒸发有机层并且加入1M HCl(1ml)。分离标题化合物的二盐酸盐，为淡黄色晶体。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.00(d，J＝2.02Hz，1H)8.82(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.09(d，J＝8.59Hz，1H)7.35-7.36(m，1H)7.32-7.34(m，1H)7.03(d，J＝8.59Hz，1H)6.08(s，2H)3.49-3.71(m，4H)3.32-3.37(m，2H)2.32-2.42(m，4H)1.45(d，J＝6.57Hz，6H)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：325(M+1)Rt＝0，8min(方法D)

实施例2(一般方法A)

1′-异丙基-5-(4-吗啉-4-基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶二盐酸盐：

步骤1：

5-(4-吗啉-4-基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯：

在5ml微波小瓶中混合5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.6g，1.8mmol)，4-吗啉基苯基硼酸(400mg，1.9mmol)，双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.06g，0.09mmol)，1M Na₂CO₃(4ml)和乙腈(4ml)。将该反应混合物在85℃下加热1500秒。除去水层。过滤乙腈相并且蒸发。用硅胶柱纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(1∶1)作为洗脱剂。分离730mg(98％)，为游离碱。

LC-MS(电喷雾)：m/z：424产物且还有324产物，无BOC

步骤2：

5-(4-吗啉-4-基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶：

将5-(4-吗啉-4-基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.37g，0.874mmol)溶于DCM(12ml)，加入TFA(4ml)并且将该反应混合物在RT下搅拌1小时，直到全部原料物质消失。加入水和1N NaOH至pH＝12。在用DCM(4×40ml)萃取后，用Na₂CO₃干燥DCM相，过滤并且蒸发而得到280mg(100％)白色晶体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(d，1H)；7.75(d，d，1H)，7.5(d，d，2H)，7.2(d，1H)，6.9(d，2H)，3.9(m，4H)，3.2(m，6H)，2.7-2.9(m，3H)，1.95(br，d，2H)，1.6-2.05(m，2H)，1.55(br s，2H)。

步骤3：

将5-(4-吗啉-4-基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.28g，0，87mmol)溶于含2％乙酸(10ml)的MeOH。在RT下和搅拌中加入丙酮(255uL，3.46mmol)和Na(CN)BH₃(109mg，1.7mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。需要添加丙酮(60uL，0.87mmol)和Na(CN)BH₃(50mg，0.87mmol)并且进一步搅拌3小时以使反应完成。蒸发该反应混合物。添加1M HCl(2ml)甲醇(2ml)和几滴DMF溶解粗产物。用制备型HPLC(方法B)进一步纯化得到标题化合物，为TFA盐。将TFA盐再溶于MeOH并且加入在***中的HCl。在真空中蒸发得到标题化合物，为黄色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：366(M+1)；Rt＝0.85min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.1(s，1H)，8.85(d，d，1H)，8.1(d，1H)，7.95(d，2H)；7.55(d，2H)，4.05(m，4H)，3.5-3.7(m，10H)，2.35(m，4H)，1.45(d，6H)。

实施例3(一般方法A)

1-异丙基-2″-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶二盐酸盐：

步骤1：

2″-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[4，2′；5′，4″]三联吡啶-1-甲酸叔丁酯：

在5ml微波小瓶中混合5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.6g，1.76mmol)，2-甲基吡啶-4-硼酸(264mg，1.9mmol)，双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.06g，0.09mmol)，1M Na₂CO₃(4ml)和乙腈(4ml)。再加入(2ml)和乙腈(2ml)。将该反应混合物在85℃下加热1500秒。除去水层。向乙腈相中加入DCM(20ml)。过滤有机相并且在真空中蒸发。用使用EtOAc/庚烷(4∶1)且然后使用EtOAc/庚烷(9∶1)庚烷∶EtOAc(1∶1)的硅胶柱纯化粗混合物。收集产物，为澄清油(540mg，87％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：354(M+1)；Rt＝1.12min.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.85(d，1H)，8.6(d，1H)，7.48(s，1H)，7.35(d，1H)，7.28(d，2H)，4.2(m，2H)，2.8(m，3H)，2.65(s，3H)，1.95(m，2H)，1.65-1.8(m，2H)，1.5(d，9H)。

步骤2：

2″-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶：

将2″-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[4，2′；5′，4″]三联吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.54g，1.528mmol)溶于DCM(12ml)，加入TFA(4ml)。将该反应混合物在RT下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和1N NaOH，直到pH＝12。洗涤有机相，用Na₂CO₃干燥，过滤并且蒸发而得到310mg(80％)黄色晶体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.8(d，d，1H)，8.55(d，1H)，7.8(d，d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(m，2H)，3.25(br.d，2H)，2.9(t，t，1H)，2.8(d，t，2H)，2.6(s，3H)，1.9(br.d，2H)，1.7(m，2H)。

步骤3：

将2″-′甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶(0.31g；1，22mmol)溶于在甲醇中2％的乙酸(eddikesyre)(10ml)。加入丙酮(360uL，4.9mmol)和Na(CN)BH3(153mg，2.5mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。LC-MS显示存在一些原料物质，再加入丙酮(90uL，1.2mmol)和Na(CN)BH3(75mg，1.2mmol)，进一步在RT下搅拌3小时。在真空中蒸发该反应混合物，再溶于1N HCl(1ml)，MeOH(2ml)和几滴DMF。用制备型HPLC(方法D)纯化该混合物。分离TFA盐，将TFA盐溶于MeOH，添加在***中的HCl，蒸发得到标题化合物的二盐酸盐，为黄色晶体210mg(50％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：(M+1)；Rt＝0.56min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.35(s，1H)，8.9(m，2H)，8.45(s，1H)，8.35(d，1H)，8.1(1H)，3.45-3.7(m，5H)，2.9(s，3H)，2.3-2.45(m，4H)，1.45(d，6H)。

实施例4(一般方法A)

5-(4-乙磺酰基苯基)-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶二盐酸盐：

步骤1：

5-(4-乙磺酰基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯：

在5ml微波小瓶中混合5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.6g，1.8mmol)，硼酸(414mg，1.9mmol)，双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.06g，0.09mmol)，1M Na₂CO₃(4ml)和乙腈(4ml)。将该反应混合物在85℃下加热1500秒。除去水相并且向乙腈相中加入DCM(20ml)，过滤并且在真空中蒸发。用使用EtOAc/庚烷(1∶1)作为洗脱剂的硅胶柱纯化粗混合物。分离产物，为油(760mg，100％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：431(M+1)；Rt＝1.48min.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.8(d，1H)，7.9(d，2H)，7.85(d，d，1H)，7.7(d，2H)，7.25(d，1H9，4.25(m，2H)，3.2(q，2H)，2.8-2.9(m，3H)，1.95(d，2H)，1.75(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35(t，3H)。

步骤2：

5-(4-乙磺酰基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶：

将5-(4-乙磺酰基苯基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(0.76g，1.675mmol)溶于DCM(12ml)并且加入TFA(4ml)。将该反应混合物搅拌4小时。加入1N NaOH(20ml)并且洗涤DCM相且用Na₂CO₃干燥，过滤并且蒸发而得到462mg(79％)白色结晶化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.85(s，1H)，7.95(d，2H)，7.8(d，d，1H)，7.7(d，2H)，7.25(d，1H)，3.2(m，2H)，3.15(q，2H)，2.9(t，t，1H)，2.7(t，d，2H)，1.95(m，2H)，1.7(d，t，2H)，1.3(t，3H)。

步骤3：

将5-(4-乙磺酰基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.462，1.4mmol)溶于在MeOH中2％的乙酸(10ml)。加入丙酮(410uL，5.6mmol)和Na(CN)BH₃(175mg，2.8mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。LC-MS显示剩余一些原料物质。再加入丙酮(100uL，1.4mmol)和Na(CN)BH₃(88mg，1.4mmol)并且再持续搅拌3小时。在真空中蒸发该反应混合物，再溶于1M HCl(2ml)，MeOH(2ml)和几滴DMF。过滤该化合物并且用制备型HPLC(方法B)纯化。

分离TFA盐，再溶于MeOH并且加入1N HCl(10ml)。蒸发得到标题化合物的二盐酸盐，为白色晶体，300mg(50％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：373(M+1)；Rt＝0.92min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.15(s，1H9，9.0(d，1H)，8.15(d，2H)，8.05(s，5H)，3.6-3.8(m，4H)，3.2-3.4(6H)，2.35(m，4H)1.45(d，6H)，1.25(t，3H)。

实施例5(一般方法A)

4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯：

Pd-催化剂＝[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷配合物

步骤1：

首先合成4-锌-碘哌啶-1-甲酸化合物。在氮气环境中将CelpureP65与锌粉在DME中混合并且分小部分加入溶于1，2-二溴甲烷的TMS-C1。将该反应混合物在RT下再搅拌30min。以将温度保持在58℃至60℃的速度加入溶于干DME的4-碘哌啶-1-甲酸。为了确保总转化率，将该反应混合物再加热30min。在通过使用Celpure P65的柱过滤后，将该反应混合物用于下一步。用额外体积的干DME洗涤柱以确保全部物质来自该柱。

步骤2：

将2，5-二溴吡啶(10.26g，43.29mmol)与Cu(I)I(干燥)(0.495g，2.597mmol)和Pd-催化剂(1.06g，0.03mmol)在干DME(30ml)中混合，形成淤浆。在N₂环境中和充分搅拌下将新近从步骤1过滤的产物直接加入反应混合物。将该反应混合物在80℃下加热18小时。向该反应混合物中加入1M NH₄Cl/水(100ml)并且用乙酸乙酯4×100ml萃取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相并且用MgSO₄干燥。过滤并且在真空中蒸发而得到油。6,9g(48％)。

步骤3：

5-溴-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶：

将5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(6.9g，20.22mmol)溶于DCM。因释放出一定的CO₂而缓慢加入TFA(25ml)并且适度加热该反应混合物。将该反应混合物搅拌35min，然后在真空中蒸发溶剂。添加***得到TFA盐，为白色晶体。产率：6.55g(91％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：242(M+1)，Rt：0，771min.

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：8.6(d，1H)，8.0(d，d，1H)，7.25(d，1H)，3.5(m，2H)，3.05(m，3H)，1.75-2.05(m，4H)。

步骤4：

5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶：

将5-溴-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(6.7g，18.9mmol)溶于在MeOH中2％的乙酸(40ml)。加入丙酮(8ml，113mmol)和Na(CN)BH₃(3.6g，57mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。LC-MS显示仅有产物。向该反应混合物中加入1N HCl，过滤并且在真空中蒸发。将化合物溶于水，将pH调整至pH＝12，用DCM(3×200ml)萃取。用Na₂CO₃干燥DCM相，过滤并且蒸发而得到4.4g(82％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：284(M+1)，Rt＝0.89min.

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：8.6(d，1H)，8.45(d，d，1H)，7.26(d，1H)，2.85(br.D，2H)，2.65(p，1H)，2.6(t，t，1H)，2.15(d，t，2H)，1.78(br.D，2H)，1.65(m，2H)，0.98(d，6H)。

步骤5：

在N₂环境中和微波小瓶(20ml)中将5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.400g，1.412mmol)，N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.327g，1.2mmol)和双(三苯膦)钯(II)_氯化物(50mg，0.07mmol)溶于乙腈(4ml)和1M Na₂CO₃(4ml)。将该反应混合物在85℃下加热1200秒。分离该反应混合物并且用制备型HPLC(方法D)纯化乙腈相。在真空中蒸发得到TFA盐，将其溶于MeOH并且加入在***中的HCl。在真空中蒸发而得到二盐酸盐，为白色晶体。350mg(58％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：352(M+l)，Rt＝1.403min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.15(d，J＝2.02Hz，1H)8.94(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)8.17(d，J＝8.59Hz，1H)7.94(d，J＝8.08Hz，2H)7.65(d，J＝8.08Hz，2H)3.48-3.77(m，4H)3.32-3.41(m，2H)3.14(s，3H)3.04(s，3H)2.27-2.47(m，4H)1.45(d，J＝6.57Hz，6H)。

实施例6(一般方法A)

[2-氟-4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮二盐酸盐：

在20ml微波小瓶中将5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)，2-氟苯基吡咯烷-1-基甲酮-4硼酸(401mg；1.7mmol)和双(三苯膦)钯(II)氯化物(50mg，0.07mmol)溶于4ml乙腈和4ml 1M Na₂CO₃。将该反应混合物在85℃下加热1500秒。除去水相，乙腈相中加入1NHCl(3mL)，过滤并在真空中蒸发。将该粗反应产物溶解在乙腈和MeOH中并且用制备型HPLC(方法D)纯化。将产物分离为TFA盐。再溶于1HCl(5ml)并且在真空中蒸发而得到标题化合物，为二盐酸盐。382mg(58％)晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：396(M+1)，Rt＝0.75min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.04(d，J＝2.02Hz，1H)8.59(d，J＝8.08Hz，1H)7.87(d，J＝8.08Hz，1H)7.70(d，J＝9.10Hz，2H)7.61(t，J＝7.33Hz，1H)3.55-3.72(m，5H)3.38(t，J＝6.57Hz，3H)3.25-3.33(m，2H)2.17-2.43(m，4H)1.87-2.13(m，4H)1.44(d，J＝6.57Hz，6H)

实施例7(一般方法A)

3-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)和N，N-二甲基苯甲酰胺-3-硼酸(0.327g；1.7mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，368mg(61％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：352(M+1)，Rt＝0.78min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.06(d，J＝2.02Hz，1H)8.74(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)8.00(d，J＝8.59Hz，1H)7.90(d，J＝7.58Hz，1H)7.85(s，1H)7.67(t，J＝7.58Hz，1H)7.59(d，1H)3.54-3.75(m，3H)3.40-3.53(m，1H)3.23-3.37(m，2H)3.14(s，3H)3.05(s，3H)2.20-2.44(m，4H)1.44(d，J＝7.07Hz，6H)

实施例8(一般方法A)

N，N-二乙基-4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)和N，N-二乙基苯甲酰胺-3-硼酸(0.327g；1.7mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，200mg(33％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：380(M+1)，Rt＝0.99min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：10.73(s，1H)9.05(s，1H)8.57(d，J＝7.07Hz，1H)7.88(d，J＝8.59Hz，2H)7.74(d，J＝8.08Hz，1H)7.51(d，J＝8.08Hz，2H)3.41-3.57(m，4H)3.31-3.40(m，2H)3.19-3.28(m，2H)3.04-3.18(m，2H)2.27-2.43(m，2H)2.15-2.27(m，2H)1.33(d，J＝6.57Hz，6H)1.02-1.22(m，6H)。

实施例9(一般方法A)

[4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸，频哪醇酯(0.56g；1.7mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，250mg(37％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：407(M+1)，Rt＝0.50min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.16(s，1H)8.96(d，J＝8.29Hz，1H)8.20(d，J＝8.29Hz，1H)7.98(d，J＝7.91Hz，2H)7.73(d，J＝7.54Hz，2H)3.47-3.78(m，8H)3.16-3.44(m，6H)2.97(s，3H)2.35-2.47(m，4H)1.46(d，J＝6.41Hz，6H)。

实施例10(一般方法A)

1″-异丙基-1-甲基-1″，2″，3″，4″，5″，6″-六氢-1H-[3，3′；6′，4″]三联吡啶-6-酮二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)和N-甲基吡啶-2-酮-5-硼酸频哪醇酯(0.398g；1.7mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，100mg(18％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：312(M+1)，Rt＝0.57min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.05(d，1H)，8.8(d，d，1H)，8.4(d，1H)，8.1(d，1H)，7.95(d，d，1H)，6.72(d，1H)，3.7(s，3H)，3.4-3.6(m，4H)，3.3-3.35(m，2H)，2.3-2.4(m，4H)，1.4(d，6H)。

实施例11(一般方法A)

[4-(1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)和N-吡咯烷基-1-羰基苯基-4-硼酸(0.327g；1.7mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，300mg(47％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：378(M+1)，Rt＝0.93min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.1(s，1H)，8.9(d，d，1H)，8.15(d，1H)，7.9(d，2H)，7.7(d，2H)，3.45-3.8(m，8H9，3.3-3.45(m，2H)，2.5-2.45(m，4H)，1.85-2.05(m，4H)，1.5(d，6H)。

实施例12(一般方法A)

1′-异丙基-5-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(400mg；1.4mmol)和4-(1-哌啶基磺酰基)苯基硼酸(0.327g；1.7mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，300mg(47％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：428(M+1)，Rt＝1.19min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.16(d，J＝2.02Hz，1H)，8.88(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)，)8.12(d，J＝8.08Hz，1H)，8.05(d，2H)，7.94(d，J＝8.08Hz，2H)，3.46-3.73(m，6H)，3.28-3.38(m，2H)，2.99-3.06(m，4H)，2.28-2.47(m，4H)，1.59-1.68(m，4H)，1.41-1.50(m，8H)。

实施例13(一般方法A)

3-(4-乙磺酰基苯基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪二盐酸盐：

使5-溴-1′-异丙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.500g；2mmol)和4-乙磺酰基苯基硼酸(0.377g；2mmol)反应并且按照与实施例6相同的方式纯化。分离标题化合物，为二盐酸盐，413mg(46％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：377(M+1)，Rt＝0.947min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：8.9(d，1H)，8.55(d，1H)，8.48(d，2H)，8.15(d，2H)，3.6-3.75(m，4H)，3.25-3.4(m，4H)，2.45(m，4H)，1.46(d，6H)，1.25(t，3H)。

实施例14(一般方法A)

[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮三盐酸盐：

步骤1：

5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶：

将5-溴-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(6.4g，18.02mmol)溶于在MeOH中2％的乙酸(40ml)。加入丙酮(8ml，113mmol)和Na(CN)BH₃(3.6g，57mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。将该反应混合物加入到1N HCl中，过滤并且在真空中蒸发。将化合物溶于水并且将pH调整至12，然后用DCM(3×200ml)萃取。用1N HCl将粗产物处理1小时并且用***萃取以便除去杂质。将水相的pH调整至pH＝5.8-9。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用Na₂CO₃干燥有机相，过滤并且蒸发而得到4.6g(86％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：295(M+1)，Rt＝0.95min.

Mp＝122.3-124.3℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.6(d，1H)，7.9(d，d，1H)，7.5(s，1H)，7.1(d，1H)，3.2(m，2H)，2.62-2.79(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，1.6-1.97(m，10H)。

步骤2：

在N₂气环境中的20ml微波小瓶中将5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0，8g；2.7mmol)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(1.07g；3.3mmol)和双(三苯膦)钯(II)氯化物(100mg，0.14mmol)在乙腈(7ml)和1M Na₂CO₃(7ml)中混合。将该反应混合物在85℃下加热1500秒。除去水相，向乙腈相中加入1N HCl(3ml)并且用制备型HPLC(方法B)纯化溶液。将产物分离为TFA盐。再溶于MeOH并且添加1N HCl(5ml)，在真空中蒸发后得到标题化合物，为三盐酸盐。产率：1g(67％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：419.8(M+1)，Rt＝1.05min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.16(d，J＝2.02Hz，1H)8.94(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.18(d，J＝8.59Hz，1H)7.98(d，J＝8.08Hz，2H)7.73(d，J＝8.08Hz，2H)3.51-3.82(m，8H)3.30-3.35(m，2H)3.20-3.29(m，2H)3.04-3.15(m，2H)2.97(s，3H)2.24-2.53(m，8H)1.81-1.99(m，2H)。

实施例15(一般方法A)

4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

在N₂气环境中的20ml微波小瓶中将5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0,8g；2.7mmol)，N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.627g；3.3mmol)和双(三苯膦)钯(II)氯化物(100mg，0.14mmol)在(8ml)和1M Na₂CO₃(8ml)中混合。将该反应混合物在85℃下加热1500秒。除去水相，向乙腈相中加入1N HCl(3ml)并且用制备型HPLC(方法B)纯化溶液。将产物分离为TFA盐。再溶于MeOH并且添加1N HCl(5ml)，在真空中蒸发后得到标题化合物，为二盐酸盐。产率：500g(42％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：364.6(M+1)，Rt＝0.767min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.14(d，J＝2.02Hz，1H)8.92(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.15(d，J＝8.59Hz，1H)7.93(d，J＝8.59Hz，2H)7.65(d，J＝8.08Hz，2H)3.64-3.82(m，3H)3.48-3.60(m，1H)3.14(s，3H)3.06-3.12(m，2H)3.04(s，3H)2.23-2.51(m，8H)1.80-1.99(m，2H)。

实施例16(一般方法A)

4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐：

混合5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0，7g；2.37mmol)，N，N-二乙基苯甲酰胺-4-硼酸(0.577g；2.61mmol)并且使其反应且实际按照与实施例15相同的方式纯化。

产率：900mg(81％)白色晶体，为标题化合物的二盐酸盐。

LC-MS(电喷雾)：m/z：392.6(M+1)，Rt＝0.881min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.15(d，J＝2.02Hz，1H)8.94(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.17(d，J＝8.08Hz，1H)7.94(d，J＝8.59Hz，2H)7.60(d，J＝8.08Hz，2H)3.64-3.88(m，3H)3.46-3.63(m，3H)3.27-3.39(m，2H)2.98-3.16(m，2H)2.18-2.54(m，8H)1.72-2.03(m，2H)1.28(t，J＝7.07Hz，3H)1.15(t，J＝6.82Hz，3H)

实施例17(一般方法A)

[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮二盐酸盐：

混合5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.73g；2.5mmol)，N-吡咯烷基-1-羰基苯基-4-硼酸(0.65g；3.0mmol)并且使其反应且实际按照与实施例15相同的方式纯化。

产率：710mg(62％)白色晶体，为标题化合物的二盐酸盐。

LC-MS(电喷雾)：m/z：390.6(M+1)，Rt＝0.937min.

¹H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ：9.15(s，1H)，9.89(d，d，1H)，8.18(d，2H)，7.95(d，2H)，7.75(d，2H)，3.5-3.8(m，6H)，3.1(d，t，2H)，2.2-2.5(m，8H)，1.8-2.1(m，8H)。

实施例18(一般方法A)

4-[6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐：

步骤1：

6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪-3-酮

按照与Wermuth等在J.Med.Chem.1987，30(2)，246中所述相同的方式，将肼水合物(10ml)加入到4-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-吗啉-4-基-4-氧代-丁酸(99.9g，0.25mol)在2-丁醇(500ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h，随后回流过夜。在冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(SiO₂，含3％甲醇，随后是5％和7％的二氯甲烷)。蒸发含所需产物的级分而得到黄色固体，将其照此使用。

产率；16.0g＝3个反应步骤内29％。

LC-MS(电喷雾)：m/z：222(M+1)；Rt＝0.26min.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：12.6(v.br.s，1H，7.23(d，J＝9.6Hz，1H)，6.92(d，J＝9.60Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.84(七重峰，J＝6.57Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.26(dt，J＝11.12，3.54Hz，2H)，1.85(m，4H)，1.10(d，J＝6.57Hz，6H)。

步骤2

3-氯-6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪盐酸盐：

将6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪-3-酮(5.76g，26mmol)加入到POCl₃(50ml)中并且将该反应混合物在60℃下加热2小时。在真空中蒸发过量的POCl₃并且在放热反应中加入乙醇(96％)。冷却该反应混合物并且得到沉淀。在真空中干燥后过滤出产物并且分离6.34g(88％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：240(M+1)；Rt＝0.53min.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：10.50(br.s，1H)，7.95(d，1H)7.80(d，1H)，3.51(m，3H)，3.31(m，1H)，3.18(m，2H)，2.30(m，2H)，2.18(m，2H)，1.35(d，6H)。

步骤3：

在5ml MW小瓶中将3-氯-6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪盐酸盐(0.5g，1.6mmol)，N，N-二甲基-4-二羟硼基磺酰胺(0.4g，1.76mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(0.056g，(0.08mmol)在1N Na₂CO₃(3ml)和乙腈(2ml)中混合。将该反应混合物在130℃下和微波烘箱内加热500秒。向该反应混合物中加入水(5ml)并且用DCM(3×10ml)萃取。在真空中蒸发DCM相，再溶于乙腈和几滴TFA并且再蒸发。用制备型HPLC(方法B)纯化TFA盐。将标题化合物分离为TFA盐。将该盐溶于MeOH(3ml)并且加入在***中的HCl。蒸发得到标题化合物，为二盐酸盐438mg(59％)，浅褐色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：390(M+1)；Rt＝1.04min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.8(d，1H)，8.45(d，1H)，8.45(d，2H)，8.02(d，2H)，3.55-3.75(m，4H)，3.35(m，2H)，2.25(s，6H)，2.3-2.5(m，4H)，1.45(d，6H)。

实施例19(一般方法A)

3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)哒嗪三盐酸盐：

将3-氯-6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪盐酸盐(0.5g，1.6mmol)和2-甲基吡啶硼酸(0.241g，1.76mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：164mg(25％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：298(M+1)；Rt＝0.544min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.88(d，d，1H)，8.75(s，1H)，8.68(d，2H)，8.12(d，1H)，3.45-3.7(m，4H)，3.3(m，2H)，2.9(s，3H)，2.35(m，3H)，1.45(d，6H)。

实施例20(一般方法A)

5-[6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪-3-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮二盐酸盐：

将3-氯-6-(1-异丙基哌啶-4-基)哒嗪盐酸盐(0.422g，1.35mmol)和N-甲基吡啶-2-酮-5-硼酸(0.349g，1.485mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：300mg(58％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：314(M+1)；Rt＝0.708min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.75(d，1H)，8.7(d，1H)，8.4(d，1H)，8.2(d，d，1H)，3.7(s，3H)，3.45-3.65(m，5H)，3.3(m，1H)，2.35(m，4H)，1.45(d，6H)。

实施例21(一般方法A)

1′-环丁基-5-(4-乙磺酰基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶二盐酸盐：

将5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.387g；1.312mmol)和4-乙磺酰基苯基硼酸(0.337g；1.57mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：218mg(36％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：385(M+1)；Rt＝0.98min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.2(s，1H)，8.89(d，d，1H)，8.1(m，5H)，3.65-3.75(m，3H)，3.5(m，1H)，3.3(m，2H)，3.05(d，t，2H)，2.1-2.45(m，8H)，1.9(m，2H)，1.25(t，3H)。

实施例22(一般方法A)

4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐：

将5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.387g；1.312mmol)和N，N-二甲基-4-二羟硼基磺酰胺(0.361g；1.57mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：313mg(50％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：400(M+1)；Rt＝1.07min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.15(s，1H)，8.9(d，1H)，7.9-8.12(m，5H)，3.65-3.78(m，3H)，3.05(m，2H)，2.7(s，6H)，2.2-2.45(m，8H)，1.3-2.0(m，2H)。

实施例23(一般方法A)

1-环丁基-2″-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶三盐酸盐：

将5-溴-1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶(0.387g；1.312mmol)和2-甲基-4-吡啶硼酸(0.215g；1.57mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：313mg(50％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：308.6(M+1)；Rt＝0.67min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.3(s，1H)，8.8(d，1H)，8.78(d，d，1H)，8.45(s，1H)，8.3(d，1H)，8.8(d，1H)，3.4-3.8(m，3H)，3.4(m，1H)，3.05(d，t，2H)，2.9(s，3H)，2.2-2.(m，8H)，1.8-1.95(m，2H)。

实施例24(一般方法A)

[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苄基]二乙基胺三盐酸盐：

将1-环丁基-2″-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，2′；5′，4″]三联吡啶(0.40g，0.86mmol)溶于干THF(15ml)，因剧烈放出气体而在N2气环境中通过注射器极为缓慢地加入在THF中5eq.2N LiAlH₄。该反应混合物变橙色。将该反应混合物在RT下搅拌3小时。谨慎加入水和10％在水中的K₂CO₃(1∶3)。过滤该反应混合物并且用THF(3×10ml)洗涤滤饼。在真空中蒸发THF相并且再溶于MeOH，然后加入1N HCl(1ml)并且用制备型HPLC(方法B)纯化。通过蒸发得到TFA盐，溶于MeOH并且添加在***中的HCl，在真空中蒸发得到标题化合物，为三盐酸盐。产率：35mg，(10％)白色晶体。

LC-MS(电喷雾)：m/z：378(M+1)；Rt＝0.44min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.10(s，1H)，8.79(d，J＝7.58Hz，1H)，8.05(d，J＝8.08Hz，1H)，7.95(d，J＝7.58Hz，2H)，7.77(d，J＝7.58Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.65-3.79(m，3H)，3.40-3.52(m，1H)，3.21-3.29(m，4H)，3.06(t，J＝12.13Hz，2H)，2.24-2.45(m，8H)，1.83-1.99(m，2H)，1.38(t，J＝7.07Hz，6H)。

实施例25(一般方法A)

1′-环丁基-5-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶三盐酸盐：

使[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苯基]吡咯烷-1-基甲酮二盐酸盐(0.35g，0.757mmol)反应并且按照与实施例24相同的方式纯化。

产率：50mg(16％)白色晶体，为三盐酸盐。

LC-MS(电喷雾)：m/z：376(M+1)；Rt＝0.99min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.11(s，1H)，8.83(d，1H)，8.08(d，1H)，7.95(d，2H)，7.78(d，2H)，4.49(s，2H)，3.49-3.82(m，6h)，3.17-3.28(m，2H)，3.06(t，2H)，2.17-2.48(m，10H)，2.01-2.09(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)。

实施例26(一般方法A)

[4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)苄基]二甲基胺三盐酸盐：

使4-(1′-环丁基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐(0.33g，0.687mmol)反应并且按照与实施例24相同的方式纯化。

产率：14mg(4％)白色晶体，为三盐酸盐。

LC-MS(电喷雾)：m/z：359(M+1)；Rt＝0.65min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.15(s，1H)，8.92(d，1H)，8.16(d，1H)，7.98(d，2H)，7.79(d，2H)，4.45(s，2H)，3.46-3.85(m，4H)，3.09(t，2H)，2.91(s，6H)，2.22-2.54(m，8H)，1.73-2.06(m，2H)。

实施例27(一般方法B)

{4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮三盐酸盐：

步骤1

4-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：

向9-BBN的溶液(0.5N在THF中，100ml)中加入4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.23g，1.5mmol)，将该反应混合物在回流状态下搅拌1h。将该反应混合物冷却至RT并且通过注射加入到2，5-二溴吡啶(11.3g，47.5mmol)和Pd(dppf)Cl₂·二氯甲烷(1.23g，1.5mmol)溶于DMF(100ml)和水(9.9ml)和K₂CO₃(8.29g)的溶液中。将该混合物在60℃下加热3小时。在真空中除去DMF。添加乙酸乙酯/庚烷仅产生一定程度的结晶。因此，将粗混合物再一次蒸发而得到油。用CombiFlash与乙酸乙酯/庚烷(9∶1)作为洗脱剂进一步纯化而得到4-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为棕色油。产率：8g，(45％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.6(d，1H)，7.7(d，d，1H)，6.99(d，1H)，4.1(br.M，2H)，2.6-2.7(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.45(s，9H)。

步骤2

4-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌啶，二三氟乙酸盐：

将4-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g，22.5mmol)溶于DMF。加入TFA(25ml)。反应放热并且释放出一定的丁烷。将该反应混合物在RT下搅拌1h。在真空中蒸发该反应混合物并且使用丙酮反萃取4次。分离胺，为二三氟盐酸盐，棕色油。产率：10.9g(100％)。LC-MS(电喷雾)：m/z：255和257(M+1)和(M+2)；Rt＝0.69min.

步骤3

5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶：

将4-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌啶，二三氟乙酸盐(10.9g，22.5mmol)和环丁酮(2.4g，34mmol)溶于乙酸(4.2g，68mmol)和MeOH(100ml)。将溶于水(20ml)的NaCNBH₃(2.1g，34mmol)加入到该反应混合物中。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。再加入环丁酮(1ml)和NaCNBH₃(830mg)并且将该反应混合物在40℃下搅拌4小时。在真空中将该反应混合物蒸发至得到浓稠油。加入DCM(100ml)和1N NaOH(100ml)。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机相。用Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中蒸发至得到油。用CombiFlash与乙酸乙酯且最终用至多20％MeOH的梯度纯化油。分离5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶，为色晶体2.6g(37％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：309(M+1)；Rt＝0.88min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.6(d，1H)，7.7(d，d，1H)，7.25(s，1H)，7.0(d，1H)，2.75(d，2H)，2.65(m，3H)，1.6-2.1(m，10H)，1.2-1.4(m，3H)。

步骤4

将5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶(0.277g，0.89mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(0.354g，1.075mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：230mg(47％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：433(M+1)；Rt＝0.58min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.75(d，d，1H)，7.78(d，d，1H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.2(d，1H)，3.8(br.S，2H)，3.5(br.S，2H)，2.85(d，2H)，2.75(d，2H)，2.65(m，1H)，2.3-2.6(m，2H)，2.3(s，3H)，2.0(m，2H)，1.8(m，4H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H)。

实施例28(一般方法B)

4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐：

将5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶(0.277，0.89mmol)和N，N-二甲基-4-二羟硼基苯磺酰胺(0.246g；1.075mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：190mg(44％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：414(M+1)；Rt＝0.95min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.78(d，1H)，7.88(d，2H)，7.8(d，d，1H)，7.74(d，2H)，7.2(d，1H)，2.85(br.d，2H)，2.78(d，2H)，2.7(s，6H)，2.65(m，1H)，2.0(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)，1.6-1.7(m，5H)，1.3-1.47(m，2H)。

实施例29(一般方法B)

6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-2′-甲基-[3，4′]联吡啶二盐酸盐：

将5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶(0.277，0.89mmol)和2-甲基-4-吡啶硼酸(0.147g；1.075mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：190mg(44％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：322(M+1)；Rt＝0.68min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.78(d，d，1H)，8.55(d，1H)，7.8(d，d，1H)，7.45(s，1H)，7.25(d，1H)，7.22(d，d，1H)，2.85(m，2H)，2.75(d，2H)，2.65(m，1H)，2.62(s，3H)，1.75-2.1(m，6H)，1.6-1.75(m，5H)，1.45(m，2H)。

实施例30(一般方法B)

4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

将5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶(0.500，1.617mmol)和N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.347g；1.94mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：160mg(26％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：322(M+1)；Rt＝0.68min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.77(d，1H)，7.78(d，d，1H)，7.60(d，2H)，7.35(d，2H)，7.20(d，1H)，3.14(s，3H)，3.04(s，3H)，2.86(d，2H)，2.76(d，2H)，2.60-2.69(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.79-1.93(m，3H)，1.62-1.71(m，6H)，1.31-1.43(m，2H)。

实施例31(一般方法B)

{4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]苯基}吗啉-4-基甲酮二盐酸盐：

将5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶(0.320，1.035mmol)和N-吗啉基-1-羰基苯基-4-硼酸(0.292g；1.24mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：200mg(46％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：420(M+1)；Rt＝0.68min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.76(d，1H)，8.08(d，d，1H)，7.62(d，2H)，7.52(d，2H)，7.2(d，1H)，3.44-3.83(m，8H)，2.86(d，2H)，2.77(d，2H)，2.58-2.71(m，1H)，1.94-2.1(m，2H)，1.8-1.92(m，3H)，1.63-1.75(m，6H)，130-1.48(m，2H)。

实施例32(一般方法B)

{4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]苄基}二甲基胺三盐酸盐：

使溶于干THF(10ml)的4-[6-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(0.160g，0.424mmol)反应并且按照与实施例24相同的方式纯化。

产率：25mg(16％)白色晶体，为三盐酸盐。

LC-MS(电喷雾)：m/z：374(M+1)；Rt＝0.99min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.15(d，1H)，8.9(d，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(d，2H)，4.45(m，2H)，3.65(m，1H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，2.9(s，6H)，2.75-2.9(m，2H)，2.2-2.45(m，6H)，1.7-2.1(m，4H)。

实施例33(一般方法B)

2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-5-(4-乙磺酰基苯基)吡啶二盐酸盐：

将5-溴-2-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)吡啶(0.360，0.8415mmol)和4-乙磺酰基苯基硼酸(0.197g；0.925mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：62mg(16％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：399(M+1)；Rt＝0.84min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.8(d，1H)，8.0(d，d，2H)，7.8(d，d，1H)，7.75(d，2H)，7.25(d，1H)，3.15(q，2H)，2.85(br.d，2H)，2.78(d，2H)，2.65(m，1H)，2.05(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，1.55-1.75(7H)，1.35-1.45(m，2H)，1.3(t，3H)。

实施例34(一般方法F)

N-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}乙酰胺三盐酸盐：

订正：在该式中，氢原子被添加到乙酰氨基的氮原子上。

步骤1

1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪：

在EtOH(50ml)中混合异丙基哌嗪(2.3g，17.94mmol)，2-氯-5-氯甲基吡啶(3.2g，19.73mmol)和K₂CO₃(26.91g，3.713mmol)，即强烈放热反应。将该反应体系在65℃下再加热12小时。过滤该反应混合物并且蒸发。不经任何进一步纯化使用粗产物。

HPLC(方法C)Rt＝0.49min，纯度＞92％。

步骤2

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.2g，0.788mmol)和4-乙酰氨基苯基硼酸(0.155g，0.867mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的黄色晶体。产率：231mg(64％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：353(M+1)；Rt＝0.667min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.7(s，1H)，8.5(d，d，1H)，8.2(d，1H)，7.77(d，2H)，7.6(d，2H)，4.2(s，2H)，2.9-3.6(m，9H)，2.1(s，3H)，1.2(d，6H)。

实施例35(一般方法F)

4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基胺三盐酸盐：

订正：在该式中，两个氢原子被添加到与苯环连接的氮原子上。

在微波小瓶(5ml)中将N-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}乙酰胺，三氟乙酸((0.427g，0.92mmol)溶于1NHCl(5ml)，将该反应混合物在130℃下加热900秒。在真空中蒸发该反应混合物，得到标题化合物，为三氟盐酸盐，黄色晶体，397mg(95％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：311(M+1)；Rt＝0.532min.

HPLC(方法C)Rt＝0.48min，纯度＝100％。

实施例36(一般方法F)

1-[6-(4-乙磺酰基苯基)吡啶-3-基甲基]-4-异丙基哌嗪二盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.2g，0.788mmol)和4-乙基磺酰基苯基硼酸(0.186g，0.867mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。

产率：260mg(72％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：388(M+1)；Rt＝0.867min.

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.83(s，1H)，8.28(d，2H)，8.2(m，2H)，8.0(d，2H)，4.5(s，2H)，3.4-3.65(m，8H)，3.3(q，2H)，1.25(d，6H)，1.1(t，3H)。

实施例37(一般方法F)

1-异丙基-4-{6-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]吡啶-3-基甲基}哌嗪二盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.2g，0.788mmol)和4-(1-哌啶基磺酰基)苯基硼酸(0.233g，0.867mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：295mg(73％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：443(M+1)；Rt＝1.134min.

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.82(d，1H)，8.32(d，d，1H)，8.2-8.25(m，3H)，7.96(d，2H)，4.15(s，2H)，3.3-3.7(m，7H)，3.05-3.25(m，2H)，3.05(m，4H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2h9，1.4(d，6H)。

实施例38(一般方法F)

5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶三盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.2g，0.788mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(0.119g，0.867mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的黄色晶体。产率：295mg(73％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：311(M+1)；Rt＝0.337min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.15(s，1H)，8.8(d，1H)，8.7(s，1H)，8.65(d，1H)，8.45(br.s，2H)，4.75(s，2H)，3.6-3.9(m，9H)，2.9(s，3H)，1.45(d，6H)。

实施例39(一般方法F)

1-(6-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.2g，0.788mmol)和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(0.144g，0.867mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的黄色晶体。产率：225mg(69％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：340(M+1)；Rt＝0.788min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.15(s，1H)，8.85(d，1H)，8.4(d，1H)，7.6(d，1H)，7.55(s，1H)，7.15(d，1H)，6.15(s，2H)，4.2(s，2H)，3.6-3.8(m，9H)，1.45(d，6H)。

实施例40(一般方法F)

4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}吗啉二盐酸盐：

1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.2g，0.788mmol)和4-吗啉代苯基硼酸(0.179g，0.867mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的黄色晶体。产率：216mg(52％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：381(M+1)；Rt＝0.79min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.48(s，1H)，7.75-7.85(m，4H)，7.05(d，2H)，3.83(m，4H)，3.68(s，2H)，3.22(，4H)，2.4-2.7(m，9H)，1.05(d，6H)。

实施例41(一般方法F)

4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

步骤1

1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪：

混合1-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌嗪(10g，39.04mmol)溶于THF(65ml)，水(0.6ml)，环丁酮(4.1g，58.6mmol)和乙酸(7.5g，125mmol)。然后加入1M在THF中的NaCNBH₃(3.68g，58mmol)(58ml)。然后加热该反应混合物并且加入21eq.水，以便溶解该混合物中剩余的物质。将该反应混合物在62℃下加热1.5小时(LC-MS显示完全转化)。然而，将该反应混合物在62℃下静置过夜。向该反应混合物中加入DCM(150ml)和水(100ml)。用4N NaOH将pH调整至pH＝10。用DCM(2×25ml)萃取水相。用水(2×25ml)，盐水(2×25ml)洗涤合并的DCM相，最终用MgSO₄干燥，过滤并且在真空中蒸发而得到7.65g(63％)，为粘稠油。

LC-MS(电喷雾)：m/z：312(M+2)；Rt＝0.74min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.6(d，1H)，7.78(d，d，1H)，7.3(d，1H)，3.6(s，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，2.3-2.65(m，7H)，2.05(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)。

步骤2

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪(0.596g，2mmol)和N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.463g；2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的黄色晶体。产率：455mg(50％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：379(M+1)；Rt＝0.78min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：DMSO；9.05(m，1H)，8.37(m，1H)，7.87(m，3H)，7.57(m，2H)，4.60(s，2H)，3.78(m，1H)，3.68(m，2H)，3.55(m，4H)，3.33(m，2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.39(m，2H)，2.16(m，2H)，1.73(m，2H)。

实施例42(一般方法F)

4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

步骤1

1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪：

混合1-(5-溴吡啶-2-基甲基)哌嗪(10g，39.04mmol)溶于THF(65ml)，水(0.6ml)，丙酮(4.5g，78.08mmol)和乙酸(7.5g，125mmol)。然后加入1M在THF中的NaCNBH₃(3.68g，58mmol)(58ml)。然后加热该反应混合物并且加入21eq.水，以便溶解该混合物中剩余的物质。将该反应混合物在45℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入DCM(150ml)和水(100ml)。用4N NaOH将pH调整至pH＝10。用DCM(2×25ml)萃取水相。用水(2×25ml)，盐水(2×25ml)洗涤合并的DCM相，最终用MgSO₄干燥，过滤并且在真空中蒸发而得到7.56g(65％)，为粘稠油。

LC-MS(电喷雾)：m/z：298(M+1)；Rt＝0.67min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.62(d，1H)，7.78(d，d，1H)，7.3(d，1H)，3.65(s，2H)，2.75(m，1H)，2.55-2.7(m，8H)，1.1(d，6H)。

步骤2

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.596，2.0mmol)和N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.463g；2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的黄色晶体。产率：136mg(19％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：367(M+1)；Rt＝0.74min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：8.96(d，1H)，8.67(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.80(d，2H)，7.56(d，2H)，4.17(s，2H)，3.62(m，3H)，3.26(m，宽峰，4H)，3.06(s，3H)，2.97(s，3H)，2.86(m，宽峰，2H)，1.32(m，6H)。

实施例43(一般方法F)

1-环丁基-4-[5-(4-乙磺酰基苯基)吡啶-2-基甲基]哌嗪二盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪(0.62，2.0mmol)和4-乙基磺酰基苯基硼酸(0.514g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：260mg(28％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：400(M+1)；Rt＝0.86min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：9.13(d，1H)，8.79(dd，1H)，8.15(m，3H)，8.08(d，2H)，4.41(s，2H)，3.87(m，1H)，3.68(m，宽峰，2H)，3.48(m，2H)，3.42(m，宽峰，2H)，3.25(m，宽峰，2H)，3.06(m，宽峰，2H)，2.45(m，2H)，2.30(m，2H)，1.95(m，2H)，1.33(t，3H)。

实施例44(一般方法F)

1-[5-(4-乙磺酰基苯基)吡啶-2-基甲基]-4-异丙基哌嗪二盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.596，2.0mmol)和4-乙基磺酰基苯基硼酸(0.514g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：140mg(18％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：388(M+1)；Rt＝0.83min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：8.92(d，1H)，8.56(dd，1H)，7.93(m，3H)，7.87(m，2H)，4.21(s，2H)，3.49(q，3H)，3.29(Q，6H)，2.91(m，宽峰，2H)，1.26(d，6H)，1.11(t，3H)。

实施例45(一般方法F)

{4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮三盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪(0.62，2.0mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(0.73g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：260mg(28％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：434(M+1)；Rt＝0.57min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：9.05(d，1H)，8.63(d，d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，2H)，7.70(d，2H)，4.19(s，2H)，3.78(m，1H)，3.54(m，宽峰，8H)，3.24(m，宽峰，6H)，2.96(s，3H)，2.92(m，宽峰，2H)，2.35(m，4H)，1.91(m，2H)。

实施例46(一般方法F)

{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮三盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.596，2.0mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(0.73g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：226mg(23％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：422(M+1)；Rt＝0.55min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.61(d.2H)，7.50(m，3H)，3.83(m，宽峰，2H)，3.62(s，2H)，3.50(m，宽峰，2H)，2.69(m，1H)，2.62(m，宽峰，8H)，2.50(m，宽峰，2H)，2.38(m，宽峰，2H)，2.34(s，3H)，1.07(d，6H)。

实施例47(一般方法F)

{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮三盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.5g，1.97mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(0.716g，2.2mmol))与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：1.0g(96％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：422(M+1)；Rt＝0.548min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.88(s，1H)，8.55(d，d，1H)，8.3(d，2H)，7.75(d，2H)，4.2(s，2H)，3.1-3.7(m，17H)，3.0(s，3H)，1.4(d，6H)。

实施例48(一般方法F)

4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺三盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.5g，1.97mmol)和4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基硼酸(0.496g，2.2mmol))与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：660g(71％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：403(M+1)；Rt＝0.947min.

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.85(s，1H)，8.3(d，2H)，8.15(m，2H)，7.85(d，2H)4.45(s，2H)，3.3-3.65(m，9H)，2.66(s，6H)，1.25(d，6H)。

实施例49(一般方法F)

4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]苯磺酰基}吗啉二盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.5g，1.97mmol)和4-(N-吗啉基磺酰基)苯基硼酸(0.588g，2.2mmol))与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：554g(54％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：445(M+1)；Rt＝0.955min.

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.9(s，1H)，8.48(d，2H)，8.2(d，2H)，7.88(d，2H)，4.5(s，2H)，3.3-3.55(m，13H)，2.9(m，4H)，1.28(d，6H)。

实施例50(一般方法F)

1-环丁基-4-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]吡啶-2-基甲基}哌嗪三盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪(0.62，2.0mmol)和1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基}吡咯烷(0.723g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：380mg(47％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：405(M+1)；Rt＝0.66min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：8.77(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.44(d，1H)，7.32(d，2H)，3.72(s，2H)，2.90(m，2H)，2.75(m，3H)，2.61(m，8H)，2.42(m宽峰，4H)，2.02(m，2H)，1.87(m，6H)，1.69(m，2H)。

实施例51(一般方法F)

1-异丙基-4-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]吡啶-2-基甲基}哌嗪三盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.62，2.0mmol)和1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基}吡咯烷(0.723g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：352mg(45％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：393(M+1)；Rt＝0.63min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：8.87(d，1H)，8.61(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.65(d，2H)，7.42(d，2H)，4.09(s，2H)，3.56(m，2H)，3.46(m，4H)，3.19(m，5H)，3.05(m，4H)，2.76(m，2H)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H)，1.25(d，6H)。

实施例52(一般方法F)

1-环丁基-4-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)吡啶-2-基甲基]哌嗪三盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪(0.62，2.0mmol)和1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基}吡咯烷(0.723g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：391mg(48％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：391(M+1)；Rt＝0.65min.

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：8.69(d，1H)，8.61(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.72(d，2H)，7.56(d，2H)，4.10(s，2H)，3.63(m，1H)，3.42(m，宽峰，2H)，3.10(m，宽峰，2H)，2.97(m，宽峰，2H)，2.73(m，宽峰，2H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)。

实施例53(一般方法F)

4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苄腈：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-环丁基哌嗪(1.163，3.75mmol)和4-氰基苯基硼酸(0.82g，5.6mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为游离胺的白色晶体。产率：467mg(44％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：333(M+1)；Rt＝0.91min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.81(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.68(d，2H)，7.50(d，1H)，3.77s，2H)，2.86(m，1H)，2.68(m，宽峰，4H)，2.55(m，宽峰，4H)，2.05(m，4H)，1.73(m，2H)。

实施例54(一般方法F)

4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苄腈：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪(1.163，3.75mmol)和4-氰基苯基硼酸(0.82g，5.6mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为游离胺的白色晶体。产率：241mg(20％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：321(M+1)；Rt＝0.86min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.80(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.69(d，2H)，7.53(d，1H)，3.74(s，2H)，2.68(m，1H)，2.61(s，8H)，1.06(d，6H)。

实施例55(一般方法F)

4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲醛：

将4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]苄腈(0.066g，0.2mmol)溶于DCM(1ml)，加入在THF中的DIBAL 1M(0.2ml)。将该反应混合物在RT下搅拌1小时。LC-MS显示无产物。再加入1.5eq.DIBAL(0.2ml)并且持续搅拌1小时。LC-MS显示完全转化。将该反应混合物储存在-20℃下3天。向该反应混合物中加入DCM(5ml)和冷NH₄Cl水溶液(5ml)。用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤DCM相，用MgSO₄干燥，过滤并且蒸发而得到标题化合物，为游离碱。34.5mg(51％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：336.7(M+1)；Rt＝0.84min.

实施例56(一般方法F)

4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

将1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.5g，1.97mmol)和N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.418g，2.2mmol))与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：637g(74％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：367(M+1)；Rt＝0.723min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：9.2(s，1H)，8.9(d，d，1H)，8.5(d，1H)，8.1(d，2H)，7.7(d，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.8(m，9H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，1.45(d，6H)。

实施例57(一般方法F)

4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐：

步骤1

3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐：

在EtOH(10ml)中混合5-氯-3-氯甲基哒嗪(3.46g，21.2mmol)和异丙基哌嗪(2.99g，23.3mmol)。将搅拌的反应混合物加热1.5小时。冷却该混合物并且过滤出产物。分离4.29g(69％)白色结晶化合物，为盐酸盐。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.68(d，J＝9.10Hz，1H)，7.49(d，J＝9.10Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.65(七重峰，J＝6.57Hz，1H)，2.56(s，8H)，1.05(d，J＝6.57Hz，6H)。

步骤2

将3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐(0.291g，1mmol)和(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基硼酸(0.274g，1.2mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：226g(62％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：368(M+1)；Rt＝0.82min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.26(d，J＝8.59Hz，2H)，7.93(d，J＝8.59Hz，2H)，7.89(d，J＝8.59Hz，1H)，7.78(d，J＝8.59Hz，1H)，3.97(s，2H)，2.76(s，6H)，2.73-2.52(m，9H)，1.07(d，J＝6.57Hz，6H)。

实施例58(一般方法F)

4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐：

将3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐(0.291g，1mmol)和N，N-二甲基苯甲酰胺-4-硼酸(0.274g，1.2mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：226g(62％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：368(M+1)；Rt＝0.82min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.15(s，3H)，3.03(s，3H)，2.67(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，2.60(br.s，8H)，1.06(d，J＝6.4Hz，6H)。

实施例59(一般方法F)

{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]苯基}吗啉-4-基甲酮三盐酸盐：

将3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐(0.291g，1mmol)和N-吗啉基-1-羰基苯基-4-硼酸(0.291g，1.2mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：230g(44％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：410(M+1)；Rt＝0.81min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.82(br.s，4H)，3.68(br.s，2H)，3.51(br.s，2H)，2.67(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.62(br.s，8H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例60(一般方法F)

3-(4-乙磺酰基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪二盐酸盐：

将3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐(0.291g，1mmol)和4-乙基磺酰基苯基-4-硼酸(0.257g，1.2mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：236g(61％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：389(M+1)；Rt＝0.87min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.29(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.18(q，J＝7.6Hz，2H)，2.68(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，2.61(br.s，8H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例61(一般方法F)

{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]苯基}哌啶-1-基甲酮二盐酸盐：

将3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐(0.291g，1mmol)和N-吗啉基-1-羰基苯基-4-硼酸(0.279g，1.2mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：236g(61％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：408(M+1)；Rt＝1.01min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.69(d，J＝8.6Hz，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，4.81(s，2H)，3.92-3.55(m，11H)，3.42(br.s，2H)，1.73(br.s，4H)，1.58(br.s，2H)，1.45(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例62(一般方法F)

{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基]苯基}-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐：

将3-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)哒嗪盐酸盐(0.291g，1mmol)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(0.396g，1.2mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为二盐酸盐的白色晶体。产率：217g(51％)

LC-MS(电喷雾)：m/z：423(M+1)；Rt＝0.59min.

¹H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ：8.47(d，J＝9.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，2H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.51(s，2H)，3.72-3.18(m，17H)，2.98(s，3H)，1.43(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例63(一般方法F)

1-异丙基-4-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)吡啶-2-基甲基]哌嗪三盐酸盐：

将1-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-异丙基哌嗪(0.62，2.0mmol)和1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基}吡咯烷(0.723g，2.4mmol)与催化剂混合并且按照与实施例18相同的方式反应。分离标题化合物，为三盐酸盐的白色晶体。产率：453mg(46％)。

LC-MS(电喷雾)：m/z：379.8(M+1)；Rt＝0.62min.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.79(d，1H)，7.83(d，d，1H)，7.53(d，2H)，7.45(m，3H)，3.72(s，2H)，3.67(s，2H)，2.66(m，1H)，2.60(m，6H)，2.54(m，6H)，1.80(m，4H)，1.06(d，6H)。

试验结果

实施例序号	功能测定II人H3 GTPγSKi[nM]	开放笼方案-饲喂大鼠模型，剂量15mg/kg p.o.，在3h时食物摄取[％媒介物]
			11	26	85.9

实施例序号	功能测定II人H3 GTPγSKi[nM]	开放笼方案-饲喂大鼠模型，剂量15mg/kg p.o.，在3h时食物摄取[％媒介物]
			29	8.4	74.4
42	17	87.8

实施例序号	hH3-GTPgS)[Ki](nM)	Herg-结合(3H-阿司咪唑)[抑制率10μM](％)	CYP1Ainh[IC50](μM)	CYP2C19inh[IC50](μM)	CYP2C9inh[IC50](μM)	CYP2D6inh[IC50](μM)	CYP3A4inh[IC50](μM)	饲喂抑制率大鼠[反应3h](％)
									11	26	19	＞25	＞25	＞25	＞25	＞25	85.9
29	8.4	7	＞25	＞25	＞25	＞25	＞25	74.4
									42	17	7	＞25	＞25	＞25	＞25	＞25	87.8
2396	3.4	15	＞25	＞25	＞25	＞25	＞25	78.8

Claims (6)

1.式I的化合物

其中W，X，Y，Z彼此独立地为式-C(R¹)＝或-N＝(即氮)的结构部分，条件是1至2个(但并非更多的)符号W，X，Y或Z必须是结构部分-N＝；

R¹是氢或C_1-3烷基，

V是-N＜(即氮)或-C＜(即碳)，

A是键或亚烷基连接基-(CH₂)_n-，其中n是1至3，

条件是当A是键时，V必须是-CH＜，

R是乙基、丙基、支链C_3-6烷基或环C_3-8烷基，

m是1、2或3，

n是1、2或3，

D是任选地被卤素，羟基，氰基，C_1-6-烷基，C_3-8-环烷基，C_1-6-烷氧基，-(CH₂)_o-(C＝O)_p-NR²R³取代的杂芳基，

或D是任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代的芳基：氢，卤素，羟基，氰基，C_1-6-烷基，C_3-8-环烷基，卤代-C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤代-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷基磺酰基，C_1-6-烷基亚磺酰基，杂环基，杂环基-C_1-6-烷基，杂环基-C_1-6-烷氧基，杂环基羰基，C_1-6-烷基羰基，C_1-6-烷氧基羰基，C_1-6-烷基羧基，氰基-C_1-6-烷基，羟基-C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基，C_1-6-烷基羰基氨基，C_1-6-烷基羰基氨基-C_1-6-烷基，芳基羰基氨基，芳基羰基氨基-C_1-6-烷基，杂芳基羰基氨基或杂芳基羰基氨基-C_1-6-烷基，-(CH₂)_o-(C＝O)_p-NR²R³，

o是0，1，2或3，

p是0或1，

R²和R³独立地为氢，C_1-6-烷基或C_3-8-环烷基；或R²和R³可以一起与所连接的氮形成杂环基，

及其盐和溶剂合物，优选其药学上可接受的盐和溶剂合物。

2.上述产品权利要求中任一项的化合物，是在上述说明书，例如在具体实施例，尤其是任一实施例1至63中一般或具体提及的化合物中的任一种。

3.上述产品权利要求中任一项的化合物，用作药物。

4.上述产品权利要求中任一项的化合物，但不包括最后一种在制备治疗药物组合物中的用途。

5.治疗上述任一疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的上述产品权利要求中任一种，但不包括最后一种的化合物。

6.本文所述的任一新特征或特征的组合。