CN101508697B - 一种长春瑞滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长春瑞滨的制备方法。本发明以脱水长春碱为原料，经溴化反应制得溴化物后，用氧化铝柱分离，在柱层析分离过程中溴化物缩环为长春瑞滨，无需使用四氟硼酸银和四氢呋喃，产品纯度可达65％(HPLC)以上。该方法避免了使用价格昂贵的四氟硼酸银试剂，缩短了工艺流程，降低了原料成本，并减少了环境污染；同时，该方法还解决了四氟硼酸银工艺中产品质量和收率不稳定等缺点，具有很好的推广应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体而言，涉及一种长春瑞滨的制备新技术。
背景技术
长春瑞滨是一种半合成长春碱类生物碱抗肿瘤药，与长春碱、长春新碱、长春地辛相比，长春瑞滨具有更低的神经毒性、更强的抗肿瘤活性。目前，有多种合成长春瑞滨的方法，但由于长春瑞滨结构复杂，这些方法均存在工艺流程长，使用的化学试剂种类多、耗用大、收率低、成本高等问题。
长春瑞滨及其酒石酸盐一般是由脱水长春碱经卤化、缩环、成盐等工艺过程而制得。在-78℃下，脱水长春碱与N-溴代丁二酰亚胺反应得到溴代物，然后用四氟硼酸银和水进行处理得到长春瑞滨，再经氧化铝柱和硅胶柱分离纯化，最后与酒石酸成盐制得酒石酸长春瑞滨。其反应化学式如下：
该工艺流程长，操作繁琐，四氟硼酸银试剂价格昂贵，四氢呋喃为一类危险物品，并且用量较大，回收困难。
发明内容
本发明的目的在于针对现有长春瑞滨合成方法上存在的问题，提出一种流程简单、成本低且安全的长春瑞滨的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种长春瑞滨的制备方法，包括如下步骤：
(1)将脱水长春碱在低温下与卤化试剂反应得到卤化物；
(2)将卤化物上氧化铝柱，在柱层析分离过程中卤化物缩环为长春瑞滨。
其流程式为：
在上述制备方法中，所述卤化试剂优选为溴化试剂。例如N-溴代丁二酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代乙酰胺等。
在上述制备方法中，所述卤化物上氧化铝柱后，需要用有机溶剂洗脱。有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或几种混合。
在上述制备方法中，所述氧化铝柱中的氧化铝优选为中性氧化铝或碱性氧化铝。氧化铝柱中的氧化铝的重量为脱水长春碱的20～40倍。氧化铝柱中的氧化铝的粒度优选为100～200目，更小粒度也是可以的。
据资料介绍：氧化铝柱层析会引起一些副反应，例如某些化合物在层析过程中会发生异构化、氧化、皂化、水合以及脱氯化氢形成双键等反应(《中草药有效成分提取与分离》中国科学院上海药物研究所编著)。本发明人经过长期的研究，发现脱水长春碱经溴化反应后生成的溴化物在氧化铝柱层析分离过程中能缩环转化为长春瑞滨，通过本发明的新方法可以得到长春瑞滨，纯度达65％以上。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明通过对脱水长春碱的溴化物进行氧化铝柱层析，使溴化物在层析过程中缩环转化为长春瑞滨，同时长春瑞滨也得到初步纯化，为下一步硅胶柱层析分离作了预处理，从而使工艺流程大为缩短。同时，本发明避免了使用四氟硼酸银和四氢呋喃等化学试剂，四氟硼酸银试剂价格昂贵，四氢呋喃有危险性，从而降低了成本和提高了安全性。而且也更有效地解决了酒石酸长春瑞滨产品质量中有关杂质问题，如欧洲药典中规定的硼、氟、银等杂质的控制指标，使长春瑞滨制备工艺得到较大程度的优化。故本发明提供的制备长春瑞滨的新方法具有广阔的产业化应用前景。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
氮气保护下，将10g脱水长春碱(纯度90.3％HPLC)溶于100ml二氯甲烷中，降温至-65℃，缓慢加入由2ml三氟乙酸、50ml二氯甲烷和2.3g N-溴代丁二酰亚胺组成的溶液，加毕，于-70℃以下反应2小时(薄层色谱显示原料消失)。加入60ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌均匀后，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(25ml×2)，合并有机相，用30ml水洗涤，减压浓缩，得溴化物浓缩液。
将溴化物浓缩液上氧化铝柱(氧化铝用量为200g)，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，薄层色谱(氯仿∶甲醇＝95∶5)监控，收集含长春瑞滨馏分，合并后减压浓缩，得9.2g长春瑞滨，纯度为66.2％。
实施例2
将48.5g脱水长春碱纯度(91.36％)、485ml二氯甲烷加入反应烧瓶中，氮气保护下搅拌使溶解，降温至-65℃，缓缓加入由5ml三氟乙酸、300ml二氯甲烷和11g N-溴代邻苯二甲酰亚胺组成的溶液，加毕，于-70℃以下反应2小时(薄层色谱显示原料消失)。加入500ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌均匀后，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(100ml×2)，合并有机相，用200ml水洗涤，减压浓缩，得溴化物浓缩液。
将溴化物浓缩液上氧化铝柱(氧化铝用量为1500g)，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，薄层色谱监控，收集含长春瑞滨馏分，合并后减压浓缩，得42.6g长春瑞滨，纯度为65.8％。
Claims (6)
1.一种长春瑞滨的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将脱水长春碱在低温下与卤化试剂反应得到卤化物；
(2)将卤化物上氧化铝柱，在柱层析分离过程中卤化物缩环为长春瑞滨；
所述卤化试剂为溴化试剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺或N-溴代乙酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤化物上氧化铝柱后，用有机溶剂洗脱；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝柱中的氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝柱中的氧化铝的重量为脱水长春碱的20～40倍。
6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述氧化铝柱中的氧化铝的粒度为100～200目。
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