CN106810555B - 一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法。该方法是先将纯度为65%‑100%的氧化苦参碱溶于含水50%‑100%的强极性溶剂中，向溶液中加入金属还原剂和电解质，于40℃‑100℃反应0.5小时‑8小时，减压浓缩至50℃热测相对密度为1.02～1.06，浓缩液采用极性2.0‑4.5的不溶于水的有机溶剂进行萃取，萃取液经蒸发、结晶、离心分离、干燥，得到白色晶体苦参碱。本发明工艺方法操作简便，成本低廉，易于工业化生产。转化收得率可达96%以上，产物纯度可达98%以上。对于苦参碱和氧化苦参碱生产企业，可以实现两个主要产品之间的灵活转化，以适应市场对氧化苦参碱和苦参碱的需求变化。

Description

一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法
技术领域
本发明涉及天然药物化学技术领域，特别是涉及一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法。
背景技术
豆科植物苦参、苦豆子和山豆根都具有清热解毒、祛风杀虫、利咽消肿等功效，物质基础研究发现这些植物中含有不同程度的喹诺里西丁类生物碱，如苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱等。其中，氧化苦参碱的含量最高。
氧化苦参碱，又名苦参素，分子式为C15H24N2O2，分子量为264.36。白色针形棱柱形晶体或白色结晶性粉末，无臭、味苦。熔点207℃-208℃，易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、苯，难溶于***。药效学研究表明，氧化苦参碱具有利尿，抗乙型和丙型肝炎病毒，免疫调节等作用，此外，对肺癌、胃癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用。目前以氧化苦参碱为原料的药物主要有苦参素注射液和苦参素胶囊等。
苦参碱分子式为C15H24N2O，分子量为248.37。白色针状或棱柱晶体，无臭，味苦。现代药理研究表明，苦参碱具有抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗心律失常和抗癌等作用，临床常用于治疗细菌性痢疾和肠炎。目前以苦参碱为原料的药物主要有苦参碱栓等。
苦参碱具有很高的药用价值。目前，从豆科植物苦参、苦豆子和山豆根中提取分离苦参碱的专利技术主要用于制备氧化苦参碱和苦参碱。专利文献CN102617575A公布了一种将苦参碱转化为氧化苦参碱的方法，但未见有由氧化苦参碱制备苦参碱的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，对于生产苦参碱和氧化苦参碱的企业来说，可以实现两个主要产品间的灵活转换，以适应市场对氧化苦参碱和苦参碱的需求变化，实现效益最大化。
为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a. 将氧化苦参碱溶于含水50%-100%的强极性溶剂中；
b. 向溶液中加入金属还原剂和电解质，于40℃-100℃反应0.5小时-8小时；
c. 减压浓缩至50℃热测相对密度为1.02～1.06；
d. 浓缩液采用极性2.0-4.5的不溶于水的有机溶剂进行萃取；
e. 萃取液经蒸发、结晶、离心分离、干燥，得到白色晶体苦参碱。
步骤a中所述原料氧化苦参碱纯度为65%-100%。这是本发明的一个显著优势，采用本发明方法，即使使用较低纯度的氧化苦参碱原料，也可以得到纯度达到98.0%以上的苦参碱产品。
步骤a中所述含水50%-100%的强极性溶剂为水，或水和甲醇、乙醇中的任意一种或两种的混合溶液，用量为氧化苦参碱的30倍-100倍。其中加入一定量的甲醇、乙醇可以达到很好的增溶作用，有利于氧化苦参碱原料，得到纯度较低的氧化苦参碱原料的快速溶解。
步骤b中所述金属还原剂的加入量与步骤a中氧化苦参碱加入量的摩尔比为0.5-5:1，优选的，反应温度为60℃-80℃，反应时间为2小时-4小时。
步骤b中所述金属还原剂为碱金属、碱土金属、铝、锡、铁，以及这些金属的合金及其盐类中的任意一种或多种。
所述金属的合金为钠汞齐、锌汞齐、铝汞齐或镁汞齐中的任意一种或多种，所述盐类为这些金属的硫酸盐、盐酸盐或硝酸盐中的任意一种或多种。
步骤b中所述电解质为无机酸、无机酸盐、有机酸盐中的任意一种或多种，加入量与步骤a中氧化苦参碱加入量的摩尔比为0.1-1:1。优选的，所述无机酸为盐酸；无机酸盐为无机酸的铵盐、铁盐、钠盐、钙盐、钡盐、钾盐中的任意一种或多种；有机酸盐为有机酸的钠盐、钾盐、铵盐中的任意一种或多种。
步骤b反应原理方程式如下：
。
步骤c中所述减压浓缩至50℃热测相对密度为1.02～1.06的主要目的有两个，其一是适度缩小溶液体积以利于下一步的萃取操作；其二是尽可能除去有机溶剂，以保证萃取效果、收率及所得到苦参碱产品纯度。
步骤d中所述极性2.0-4.5的不溶于水的有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或多种。采用这些有机溶剂可以取得最佳的萃取效果
步骤e中所述白色晶体苦参碱的纯度为98.0%以上。
与现有技术相比，本发明具有以下优点。
1. 产品纯度高：采用高效液相色谱面积归一化法检测所得产物，以干燥品计算，苦参碱纯度可达98%以上。
2. 转化率高：采用本发明提供的方法，可以使氧化苦参碱定量转化为苦参碱，转化收得率以摩尔数计算，可达96%以上。
3. 制备工艺简单、成本低廉，适用于工业化生产。
4. 对于生产氧化苦参碱的企业，采用本发明提供的方法，可以很容易实现由氧化苦参碱到苦参碱的转化，以适应市场对氧化苦参碱和苦参碱的需求变化。
附图说明
图1为苦参碱、氧化苦参碱对照品的高效液相色谱色谱（HPLC）图（图1a）及由实施例3得到的苦参碱样品的高效液相色谱色谱（HPLC）图（图1b），保留时间在10.5min左右的为苦参碱的色谱峰，保留时间在20.6min左右的为氧化苦参碱的色谱峰，证明由实施例3得到的苦参碱样品的纯度；图2为由实施例3得到的苦参碱样品的1H-NMR谱，图3为由实施例3得到的苦参碱样品的13C-NMR谱，证明产物为苦参碱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1
将氧化苦参碱纯品100g溶于水中，转移至反应釜中，加入40g二氯化锡，20g硫酸铵，于50℃下反应4小时后，停止反应，减压浓缩至比重为1.03，用甲苯萃取；将萃取液减压回收甲苯完全，加入丙酮热熔、冷却结晶，离心分离得到苦参碱精品91.5g，高效液相归一化法测得纯度为99.5%，氧化苦参碱转化为苦参碱的转化收得率以摩尔数计算为96.9%。
实施例2
将氧化苦参碱粗品（含氧化苦参碱75%）100g溶于50%乙醇中，转移至反应釜中，加入35g金属镁，20g醋酸钠，于80℃下反应6小时后，停止反应，减压浓缩至比重为1.03，用二甲苯萃取；将萃取液减压回收二甲苯完全，加入丙酮热熔、冷却结晶，离心分离得到苦参碱精品72.3g，高效液相归一化法测得纯度为98.3%，氧化苦参碱转化为苦参碱的转化收得率以摩尔数计算为100.9%。
实施例3
将氧化苦参碱粗品（含氧化苦参碱65%）1600g溶于水中，转移至反应釜中，加入250g金属铁，500g氯化钠，于60℃下反应8小时后，停止反应，减压浓缩至比重为1.03，用甲苯萃取；将萃取液减压回收甲苯完全，加入丙酮热熔、冷却结晶，离心分离得到苦参碱精品992.5g，高效液相归一化法测得纯度为99.0%，氧化苦参碱转化为苦参碱的转化收得率以摩尔数计算为100.6%。
对所得产品进行高效液相色谱（HPLC）分析，HPLC色谱条件为：以十八烷基键合相硅胶为固定相，甲醇-0.2%磷酸溶液（10:90，V/V）为流动相，流速为1mL/min，检测波长为205nm，柱温为25-50℃。
图1为苦参碱、氧化苦参碱对照品及由实施例3得到的苦参碱样品的高效液相色谱（HPLC）图。其中，图1a为苦参碱、氧化苦参碱对照品的高效液相色谱图，图1b为由实施例3得到的苦参碱样品的高效液相色谱图。保留时间在10.5min左右的为苦参碱的色谱峰，保留时间在20.6min左右的为氧化苦参碱的色谱峰。
经对由实施例3得到的苦参碱样品，用高效液相色谱归一化法（对应图1b）进行纯度测定，具体结果见表1。
表1、苦参碱样品的高效液相色谱归一化法结果
由表1可见，测得苦参碱的纯度为99.27%。
图2和图3为由实施例3得到的苦参碱样品的核磁共振图谱，证明产物为苦参碱。其中，图2为1H-NMR图谱（CDCl3-d，400MHz），图3为13C-NMR图谱（CDCl3-d，100MHz）。具体信号归属如下：
。
1H NMR（CDCl3-d，400MHz）：4.40（dd，1H，J=12，4Hz，H-17e），3.82（dt，1H，J =8，8Hz，H-11），3.05（t，1H，J=12Hz，H-17a），2.81（m，2H， H-2e，H-10e），2.43（dt，1H，J=4，16Hz，H-14e），2.27（ddd，1H，J=4，8Hz，H-14a），2.09（m，2H，H-4e，H-7），1.98（m，3H，H-2a，H-10a，H-8e），1.66（m，1H，H-5），1.58（m，6H，H-9e，H-6，H-8a，H-12，H-13e），1.43（m，5H，H-3，H-4a，H-9a，H-13a）。
13C NMR（CDCl3-d，100MHz）： 57.28（C-2），20.84（C-3），27.23（C-4），35.37（C-5），43.27（C-6），63.83（C-7），26.52（C-8），21.25（C-9），57.36（C-10），53.25（C-11），27.81（C-12），19.07（C-13），32.93（C-14），169.48（C-15），41.48（C-17）。
上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，可以设计出很多其他的修改或优化实施方式，这些修改或优化实施方式将落在本申请公开的范围之内。

Claims (9)

1.一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a. 将氧化苦参碱溶于含水50%-100%的强极性溶剂中；
b. 向溶液中加入金属还原剂和电解质，于40℃-100℃反应0.5小时-8小时；
c. 减压浓缩至50℃热测相对密度为1.02～1.06；
d. 浓缩液采用极性2.0-4.5的不溶于水的有机溶剂进行萃取；
e. 萃取液经蒸发、结晶、离心分离、干燥，得到白色晶体苦参碱；
其中，步骤b中所述金属还原剂为碱金属、碱土金属、铝、锡、铁，以及这些金属的合金和二氯化锡中的任意一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，步骤a中所述氧化苦参碱纯度为65%-100%。
3.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，步骤a中所述含水50%-100%的强极性溶剂为水，或水和甲醇、乙醇中的任意一种或两种的混合溶液，用量为氧化苦参碱的30倍-100倍。
4.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，步骤b中所述金属还原剂的加入量与步骤a中氧化苦参碱加入量的摩尔比为0.5-5:1，反应温度为60℃-80℃，反应时间为2小时-4小时。
5.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于所述碱金属、碱土金属、铝、锡、铁的合金为钠汞齐、铝汞齐或镁汞齐中的任意一种或多种。
6.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，步骤b中所述电解质为无机酸、无机酸盐、有机酸盐中的任意一种或多种，加入量与步骤a中氧化苦参碱加入量的摩尔比为0.1-1:1。
7.如权利要求6所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸；无机酸盐为无机酸的铵盐、铁盐、钠盐、钙盐、钡盐、钾盐中的任意一种或多种；有机酸盐为有机酸的钠盐、钾盐、铵盐中的任意一种或多种。
8.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，步骤d中所述极性2.0-4.5的不溶于水的有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或多种。
9.如权利要求1所述的一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法，其特征在于，步骤e中所述苦参碱的纯度为98.0%以上。
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CN107607665A (zh) * 2017-09-29 2018-01-19 贵州师范大学 一种苗药山豆根及其中药制剂质量控制方法
CN112047946A (zh) * 2020-09-08 2020-12-08 北方民族大学 一种利用转移氢化法由氧化苦参碱制备苦参碱的方法
CN114591329B (zh) * 2022-03-03 2023-07-28 西安岳达生物科技股份有限公司 一种苦参功效成分的相互转化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1793142A (zh) * 2005-12-27 2006-06-28 中国科学院山西煤炭化学研究所 由苦参生产高纯度氧化苦参碱的方法
CN104498558A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 遵义医学院 一种利用微生物制备槐定碱的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1793142A (zh) * 2005-12-27 2006-06-28 中国科学院山西煤炭化学研究所 由苦参生产高纯度氧化苦参碱的方法
CN104498558A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 遵义医学院 一种利用微生物制备槐定碱的方法

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