CN113754715B

CN113754715B - （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法

Info

Publication number: CN113754715B
Application number: CN202111256351.5A
Authority: CN
Inventors: 郭朋; 朱文峰
Original assignee: Shanghai Vastpro Technology Development Co ltd
Current assignee: Shanghai Vastpro Technology Development Co ltd
Priority date: 2021-10-27
Filing date: 2021-10-27
Publication date: 2023-03-17
Anticipated expiration: 2041-10-27
Also published as: CN113754715A

Abstract

本发明涉及一种(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法，具体公开一种以雷公藤内酯酮(式II化合物)作为原料，经氧化、还原得到(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇(式I化合物)纯品的方法。该方法原料来源简单且稳定、后处理操作简单、易于工业化。

Description

（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法。

背景技术

(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇片(商品名：雷腾舒)是上海医药集团股份有限公司开发的化学药新药，系由雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的化合物。非临床研究表明雷腾舒具有良好的免疫抑制作用，在关节炎疾病动物模型中产生显著性疗效，同时亦具有稳定的药代动力学参数。预期雷腾舒以类风湿性关节炎为临床适应症，能发挥较好的疗效，符合安全、有效、质量可控的治疗药物标准，为广大的类风湿性关节炎患者提供一种有效的治疗途径。

目前，制备(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的方法有如下几种：

方法(1)：CN1511838A公开了以雷公藤内酯酮作为原料，经氧化得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮，再经羰基还原得到非对映异构体混合物，将非对映异构体混合物经柱层析分离后得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇纯品。

该方法缺点在于合成方法的第二步骤(即实施例2)没有手性选择性，最终得到的是手性异构体混合物，其中目标手性与非目标手性异构体的比例大致为1:1，该混合物只能通过制备分离以得到目标手性结构，导致该路线总收率低(约为30％)，且后处理操作需要柱层析分离，不能满足工业化要求。

方法(2)：WO2005/000291A1公开了一种直接由手性纯的雷公藤甲素为原料，经过一步氧化得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇。但是该方法收率太低(约46％)。

方法(3)：CN110759929为了提高收率，公开了一种由手性纯的雷公藤甲素为原料，经过保护、氧化、脱保护三步获得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的方法。该方法收率大大提高，各步骤操作具备工业化放大可能。

然而，方法(2)和(3)虽然避免了方法(1)中使用色谱柱分离过程的缺点，但是因为均以手性纯的雷公藤甲素为起始物料。然而，雷公藤甲素基本为天然提取物，价格极高(4000元/克)，且来源不稳定。雷公藤全根中雷公藤甲素的含量为0.0018％，因此几乎不可能大批量持续获得，不能满足未来临床用药需求。而且，雷公藤甲素毒性极大，合成操作过程对劳动人员保护及环境保护要求极高。方法(2)(3)合成过程中以雷公藤甲素为起始物料，工艺安全风险较大，对生产车间、设备要求极高，生产成本上升。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料来源简单且稳定、后处理操作简单、易于工业化的(5R) -5-羟基雷公藤内酯醇的合成方法。

本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在惰性溶剂中，在氧化剂存在下，将如式II所示的化合物进行氧化反应，从而形成式III所示化合物；

(2)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式III所示化合物进行还原反应，从而形成式I所示化合物；所述还原剂不为硼氢化钠。

在一实施例中，步骤(1)为：在惰性溶剂中，在氧化剂存在下，将如式II所示的化合物进行氧化反应，从而得到含有式III所示化合物的粗品。

在一实施例中，步骤(1)中，氧化反应结束后，反应混合物过滤，滤液浓缩后在有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷等)和水中分液，然后浓缩有机相，从而得到含有式III 所示化合物的粗品。

在一实施例中，步骤(2)为：在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将步骤(1)得到的含有式III所示化合物的粗品进行还原反应，从而得到式I所示化合物。

在一实施例中，步骤(2)中，还原反应结束后，将反应混合物淬灭(例如用水淬灭)并调节pH(例如使用盐酸水溶液进行调节)至中性(例如6.5-8)后分液；有机相浓缩得到粗品；粗品醇类溶剂(例如甲醇或乙醇)热打浆提纯，从而得到式I所示化合物。

在一实施例中，所述淬灭在0-10℃下进行。

在一实施例中，步骤(2)得到的式I所示化合物纯度超过95％。

在一实施例中，步骤(1)和步骤(2)的总收率高于60％。

在一实施例中，所述的氧化反应中，所述的氧化剂为本领域该类反应已知的可商业化的氧化剂。例如，所述氧化剂为二氧化硒。

在一实施例中，所述的氧化反应中，氧化剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如氧化剂的用量与式II所示的化合物的摩尔比可以为4～20:1，较佳地为4～8:1。

在一实施例中，所述的氧化反应在回流温度或100℃-120℃下进行。

在一实施例中，所述的氧化反应中，惰性溶剂可以为本领域该类反应的常规溶剂。例如，所述惰性溶剂为二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种或几种。

在一实施例中，所述的还原反应中，所述的还原剂为本领域该类反应已知的可商业化的具有大位阻的烷基硼氢化试剂。例如，所述还原剂为三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、9-硼双环(3,3,1)-壬烷等中的一种或几种。

在一实施例中，所述的还原反应中，还原剂的用量可为本领域该类反应的常规用量。例如所述还原剂的用量与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可以为1～3:1。

在一实施例中，所述的还原反应在0-10℃下进行。

在一实施例中，所述的还原反应中，惰性溶剂可以本领域该类反应的常规溶剂。例如，所述惰性溶剂可以为丙酮、四氢呋喃、***或甲基四氢呋喃中的一种或几种；较佳地，所述惰性溶剂为无水四氢呋喃。

本发明的积极进步效果在于：提供了一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法。

本发明所使用的原料和试剂均市售可得，来源稳定且价格便宜。而且本发明方法以雷公藤内酯酮作为起始原料，相对于雷公藤甲素来说，毒性大大降低，因此实验人员在操作时保护要求较低，可大大节约成本。而且雷公藤内酯酮脱离了对天然产物提取方法的依赖，解决了原料来源问题。

本发明方法采用了具有大位阻的烷基硼氢化试剂，相较于使用位阻小的还原试剂(例如CN1511838A)的合成方法，反应的手性选择性接近100％，后处理完全不需要层析柱分离，完全可以实现产品的工业化生产。

总之，本发明的方法解决了原料来源问题且原料更安全、实验操作更加安全，而且本发明的方法合成步骤短、产物手性选择性高，后处理避免了柱层析分离等操作，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例3得到的产品核磁谱图。

图2为实施例3得到的产品HPLC图。

图3为实施例4得到的产品HPLC图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

向三口烧瓶中加入50g(1eq)雷公藤内酯酮(式II化合物)和二氧六环500mL，然后加入二氧化硒124g(8eq)，加热至回流搅拌至反应完全。降至室温后过滤除去不溶物。滤液浓缩后，加入二氯甲烷和水萃取。有机层继续水洗，浓缩得到式III化合物粗品，淡黄色固体，收率88％。该粗品产物不经纯化可直接用于下一步反应。

实施例2

向三口烧瓶中加入3g(1eq)雷公藤内酯酮(式II化合物)和二甲基亚砜20mL，然后加入二氧化硒3.7g(4eq)，加热至100至120℃搅拌至反应完全。降至室温后过滤除去不溶物。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯和水萃取。有机层继续水洗，浓缩得到式III化合物粗品，收率80％。该粗品产物不经纯化可直接用于下一步反应。

实施例3

向三口烧瓶中加入式III化合物17g(来自实施例1，1eq)和无水四氢呋喃170mL，溶解后降温至-60～50℃。维持此温度，滴加1M三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液100mL(2.2eq)。搅拌至反应完全后，升至0-10℃。维持此温度滴加水170mL，然后用5％盐酸溶液调节pH至中性后，分液。水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，经50g硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯充分淋洗，滤液浓缩得到粗品。粗品过滤乙醇热打浆提纯后，得到式 I化合物，白色粉末，收率83％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ＝5.34(s,1H),4.87(s,2H), 4.60(d,J＝7.2Hz,1H),3.73(d,J＝3.2Hz,1H),3.53(d,J＝2.8Hz,1H),3.37(d,J＝7.2Hz, 1H),3.34(d,J＝4.8Hz,1H),2.23-2.03(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.04(dd, J＝12.4,5.2Hz,1H),0.99(s,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H),0.76(d,J＝6.9Hz,3H)。核磁谱图如图1所示。HPLC纯度98.5％，如图2所示。

实施例4

向三口烧瓶中加入式III化合物10g(来自实施例1，1eq)和无水四氢呋喃100mL，溶解后降温至-60～50℃。维持此温度，滴加1M三仲丁基硼氢化钾四氢呋喃溶液84mL (3eq)。搅拌至反应完全后，升至0-10℃。维持此温度滴加水100mL，然后用5％盐酸溶液调节pH至中性后，分液。水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相浓缩得到粗品。粗品乙醇热打浆提纯后，得到式I化合物，收率80％，HPLC纯度是98.2％，HPLC谱图如图3所示。

实施例5

向三口烧瓶中加入式III化合物1g(来自实施例1，1eq)和无水四氢呋喃10mL，溶解后降温至-60～50℃。维持此温度，滴加0.5M 9-硼双环(3,3,1)-壬烷四氢呋喃溶液8.4mL(1.5eq)。搅拌至反应完全后，加入丙酮1mL后，升至0-10℃。维持此温度滴加水10mL，然后用5％盐酸溶液调节pH至中性后，分液。水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相浓缩得到粗品。粗品乙醇热打浆提纯后，得到式I化合物，收率80％。

对比例1

式III化合物1g(来自实施例1，1eq)和1.4g Eu(FOD)₃(0.5eq)溶解于20mL无水甲醇中，冷却至-60℃，加入0.2g硼氢化钠(2eq)。混合物在-60℃下反应完全后，升至室温加水淬灭。用乙酸乙酯萃取，有机层用食盐水洗涤，浓缩后的粗产品中，(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(即式I化合物)及(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇(即式IA化合物)混合物(HPLC显示两个化合物的比例约为1:1)。粗品经制备色谱分离后得到式I化合物，类白色固体约300mg；收率约为30％。

比较本发明的合成方法与对比例1或CN1511838A实施例2可知，本发明合成方法手性选择性显著提高，可直接高收率地得到目标手性产物(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(即式I化合物)，在后处理步骤中避免了柱层析等操作，完全满足了(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇工业化生产要求。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）在惰性溶剂中，在氧化剂存在下，将如式II所示的化合物进行氧化反应，从而形成式III所示化合物；所述氧化剂为二氧化硒；所述惰性溶剂为二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种或几种；

（2）在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式III所示化合物进行还原反应，从而形成式I所示化合物；所述还原剂为三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾；所述惰性溶剂可以为四氢呋喃、***或甲基四氢呋喃中的一种或几种；其中，还原反应结束后，将反应混合物淬灭并调节pH至中性后分液；有机相经浓缩得到粗品；粗品经醇类溶剂热打浆提纯，从而得到式I所示化合物；所述淬灭在0-10℃下进行；

步骤（2）得到的式I所示化合物纯度超过95%；

步骤（1）和步骤（2）的总收率高于60%。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与式II所示的化合物的摩尔比为4~20:1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂与式III所示的化合物的摩尔比为1~3:1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。