TW200911811A - Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors - Google Patents
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Description
200911811 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於啼嗤⑧场比P井化合物，其可作為蛋白質 _抑制劑、調節劑或調制劑使用，含有此等化合物之醫 二、、口物，及使用此等化合物與組合物之治療方法，以治 。、：丙例如癌症、發炎、關節炎、病毒疾病，神經變性 、病舌如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病及真菌疾病。 本發月化合物尤其可作為極光體激酶抑制劑使用。 【先前技術】 蛋白質激酶為-種酵素族群，其會催化蛋白質之鱗酿化 作用，特別是蛋白質中之特定酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘 基之經基。i自質激酶在極多種細胞過程之調節上係為框 紐，_包括新陳代謝作肖、細胞增生、細胞分化及細胞存活。 未、&控制之增生為癌細胞之正字標記，且可藉由細胞*** 循％之失調作為表象，以兩種方式之…造成刺激性基因活 動過度或抑制性基因不活性。蛋白質激酶抑制劑、調節劑 或調制劑會變更激酶之功能，譬如環素依賴性激酶(CDK)、 有絲***原活化蛋白質激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3 (GSK3灼、查核點（Chk)激酶（例如di、等）、akt激 酶、概等。}白質激酶抑制劑之實例係在WO 02/22610 A1 中且由Y. Mettey等人，於』施^㈤所，（2〇〇3) 46 222 236中描 述。 裒素依賴性激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其係為細 CDK功能之錯誤調節係 胞循環與細胞增生背後之驅動力 131964-1 200911811 以高頻率發生在許多重要的固態腫瘤中。個別CDK，譬如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6 及 CDK7、CDK8 等，係在細胞循環進展中表現獨特角色，且可被分類為無 論是G卜S或G2M期酵素。CDK2與CDK4係特別令人感興趣， 因其活性係頻繁地在極多種人類癌症中被錯誤調節。CDK2 活性係為進展經過細胞循環之G1至S期所需要，且CDK2為 G1查核點之關鍵成份之一。查核點係用以保持細胞循環事 件之正確順序’並允許細胞對侵入或對增生訊息有回應， 然而癌細胞中適當查核點控制之喪失會助長腫瘤發生。 CDK2途徑會在腫瘤抑制基因功能（例如p52、RB及p27)與致 癌基因活化作用（環素E)層次下影響腫瘤發生。許多報告已 証實’ CDK2之共活化劑環素E與抑制劑p27，兩者係無論是 個別過度或不足地表現於***、結腸、非小細胞肺臟、胃、 ***、膀胱、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、卵巢及其他癌 症中。其經改變之表現已被証實係與增加之CDK2活性程度 及不良整體存活相互關聯。此項觀察使得CDK2及其調節途 徑成為所激起興趣之標的，供癌症治療藥品之發展。 許多腺甞5'-三磷酸（ATP)競爭性小有機分子以及肽已於文 獻中被報告作為CDK抑制劑，以有潛力地治療癌症。u.S. 6,413,974，第1攔，第23行-第15攔，第1〇行，係提供各種 CDK及其與各種癌症類型之關係之良好描述。黃酮吡啶醇 (下文所示）為一種非選擇性CDK抑制劑，其目前正在進行 人類臨床試驗，A. M. Sanderowicz 等人，J· c/如. 0«(%»/. (1998) 16, 2986-2999。 131964-1 200911811
CDK之其他已知抑制劑，包括例如歐羅莫辛（〇l〇moucine)(J. Vesely 等人，五wr· J·所(1994) 224，771-786)與洛斯可維、;丁 (roscovitine)(I. Meijer 等人，五所oc/zew·, (1997) 243, 527-536)。U.S. 6,107,305係描述某些吡唑并[3,4-b]吡啶化合物作為CDK抑制 劑。一種得自'305專利之說明性化合物為：
、入 Η’ Κ· S. Kim 等人，《/· MM. C〜m· 45 (2002) 3905-3927 與 WO 02/10162 ，係揭示某些胺基嘧唑化合物作為CDK抑制劑。咪唑并吡 畊係為已知。例如，U.S. 6,919,341 (其揭示内容係併於本文 供參考）與US2005/0009832係揭示各種咪唑并吡畊。亦被指出 者為下列：W02005/047290 ; US2005/095616 ; W02005/039393 ; W02005/019220； W02004/072081 ； W02005/014599 ； W02005/009354 ； W02005/005429 ； W02005/085252 ； US2005/009832 ； US2004/220189 ； W02004/074289 ； W02004/026877 ； W02004/026310 ； W02004/022562 ； 131964-1 200911811 W02003/089434 ； W02003/084959 ； W02003/051346 ； US2003/022898 ； W02002/060492； W02002/060386； W02002/028860； JP (1986)61-057587； J_ Burke 等人，·/·历o/og/ca/ 第 278(3)卷，1450-1456 (2003);與 F. Bondavalli 等人MM. C/zem·,第 45(22)卷，4875-4887 (2002)。 亦參考 US 2004/0220189 (2004 年 11 月 4 日公告）；US 2005/0009832 (2005 年 1 月 13 日公告）；US 2006/0084650 (2006 年 4 月 20 日公告） ，其係描述激酶抑制劑，及US 2006/0106023 (2006年5月18曰 公告）’其係描述p米π坐并p比11井，作為環素依賴性激酶抑制劑。 此外，US 2007/0117804 (2007年5月24日公告）係描述咪唑并吡 畊，作為下列結構之蛋白質激酶抑制劑： 下式化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中： R為Η、CN、-NR5R6、環烷基、環烯基、雜環烯基、雜芳基、 -C(0)NR5R6、-N(R5)C(0)R6、雜環基、被 代之雜芳基、未經取代之烷基或被一或多個可為相同 或不同之部份基團取代之烷基，各部份基團係獨立選 自包括-OR5、雜環基、-N(R5 )C(0)N(R5 R6)、-N(R5 )-C(0)0R6、 -(CH2 )卜 3 -N(R5 R6)及-NR5 R6 ; R1為H、_基、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可 為未經取代，或被一或多個可為相同或不同之部份基 團取代，各部份基團係獨立選自包括_基、烷基、烯 131964-1 -10- 200911811 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、_CH2〇R5、 -C(〇)NR5R6、·ί：(0)ΟΗ、_C(〇)NH2 ' _nr5r6 (其中 r5^r% 該-NR5R6iN 一起形成雜環基環）、·8(〇)^、_s(〇2)R5、 -CN、-CHO、-SR5、-C(0)〇R5、_c(〇)r5 及 _〇r5 ; R2為H、函基、芳基、芳烧基或雜芳基，&中各該芳基、 芳烧基及雜芳基可為未經取代，或視情況獨立地^一 或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團 係獨立選自包括齒基、醯胺、烷基 '烯基、炔基、環 烷基、芳基、-C(0)0H、-C(〇)NH2、-NR5R6(其中尺5與 r6 和該-nr5r6之N 一起形成雜環基環）、_cn、芳烷基、 -ch2〇r5、_s(0)R5、卻2)r5、_CN、CH〇 SR5 c(〇)◦土R5、 -C(0)R5、雜芳基及雜環基； R3為H、燒基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中： -上文關於R3所示之該烷基可為未經取代，或被一或多 個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係 獨立選自包括_0R5、烷氧基、雜芳基及-NR5R6 ; 上文關於R3所示之該芳基係為未經取代，或視情況被 鹵基雜芳基、雜環基、環烷基或雜芳燒基取代， 或視情況與其稠合’其中各該雜芳基、雜環基、環 烷基及雜芳烷基可為未經取代，或視情況獨立地被 或夕個可為相同或不同之部份基團取代，各部份 基團係獨立選***基、-OR5、-N(R5 R6)及-S(〇2 )R5 ; 且 文關於R所不之該雜芳基可為未經取代，或視情況 131964-1 200911811 :-或多個可為相同或不同之部份基團取代，或視 情況與其稠合，其中各部份基團係獨立選自包括鹵 基、胺基、烧氧幾基、视5、烧基、^视… -s(〇2)n(r5r6)、_c(0)n(r5r6)、·、烯基、炔基、環 烷基芳基、雜芳基、雜環烯基及雜環基； R5為H、烧基、胺純基、芳基、雜芳基、雜環基或環烧 基；且 R為Η烧基、方基、芳烧基、雜芳基、雜環基或環烧基； 再者，其中於式！中，在任何视5r6中，該以於可視情況 和該-NR5R6之N接合在—起，以形成環狀環。 另-糸列蛋白質激酶為在細胞循環進展中扮演—項作為 查核點之重要角色者。查核點會防止細胞循環在不適當時 間下進展，譬如回應舰傷害，且當細胞被遏制時，保持 細胞之新陳代謝平衡，而在一些情況中，當查核點之要求 條件尚未被滿足時，可引致細胞〉周零（程式化之細胞死亡 查核點控制可發生在⑴期（在職合成之前）與在㈤中，於 進入有絲***中之前。 -系列查核點係監控基因組之完整性’而在感測舰傷 T時，此等"DNA傷害查核點"會在& &G2期中阻斷細胞循 衣進展並減緩經過s期之進展。此作用使得DNA修補過程 \夠在發生基因，、且之複製及此基因物質之後續分離至新子 體細胞中之前完成其卫作。咖之失活已被註實會轉導來 自DNA-傷害感覺複合物之訊息’以抑制環素霞紀激酶之 活化作用’其會促進有絲***進人，及消除因無論是抗癌 131964-1 12 200911811 劑或内源DNA傷害所施加之DNA傷害所引致之Gsub.2遏制， 以及會造成優先殺死所形成查核點缺損細胞。參閱，例如 Peng 等人，^ 277，1501-1505 (1997) ; Sanchez 等人，Science 277, 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997) ； Weinert, Science 111, 1450-1451 (1997); Walworth 等人，Nature 363，368-371 (1993);及 AI-Khodairy 等人，Mo/ec.所〇/. Cell” 5, 147-160 (1994)。 於癌細胞中查核點控制之選擇性操控，可在癌症化學治 療與放射療法使用法中提供寬廣利用性，且可另外提供人 類癌症”基因組不安定性”之共同正字標記，其係欲被開發 作為癌細胞摧毁之選擇性基礎。多種因子係將CHK1放置為 DNA-傷害查核點控制中之樞紐標的。此種及功能性上相關 激酶，譬如CDS1/CHK2，一種最近發現會與CHK1合作調節S 期進展之激酶（參閱Zeng等人，Nature 395，507-510 (1998); Matsuoka，Sc/e/ice 282, 1893-1897 (1998))，其抑制劑之說明可提供 有價值之新穎治療實體，用於治療癌症。 另一組激酶為酪胺酸激酶。酪胺酸激酶可為受體類型（具 有胞外、跨膜及胞内功能部位）或非受體類型（完全為胞内） 。受體類型酪胺酸激酶係包含大數目之跨膜受體，具有各 式各樣生物學活性。事實上，受體類型酪胺酸激酶之約20 種不同亞族群已被確認。一種酪胺酸激酶亞族群，稱為HER 亞族群，係包含EGFR (HER1)、HER2、HER3及HER4。至目 前為止經確認之此受體亞族群之配位體，係包括上皮生長 因子、TGF- α、兩性調節素、HB-EGF、/3細胞素及遺傳素。 此等受體類型酪胺酸激酶之另一亞族群為胰島素亞族群， 131964-1 • 13 - 200911811 其包括 INS-R、IGF-IR、IR 及 IR-R。PDGF 亞族群包括 PDGF- α 與yS受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK族群包含激酶***功 能部位受體（KDR)、胎兒肝臟激酶-1 (FLK-1)、胎兒肝臟激酶 -4 (FLK-4)及似fms酪胺酸激酶-1 (flt-1)。關於受體類型酪胺酸 激酶之詳細討論，可參閱Plowman等人，DN&P 7(6) : 334-339, 1994。 咸認至少一種非受體蛋白質酪胺酸激酶，意即LCK，會 媒介來自細胞表面蛋白質（Cd4)與交聯抗-Cd4抗體交互作用 之訊息在T-細胞中之轉導。非受體酪胺酸激酶之更詳細討 論係提供於Bolen，衮；#差冱，8, 2025-2031 (1993)中。酪胺酸激 酶之非受體類型亦包含許多亞族群，包括Src、Frk、Btk、 Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack 及 LIMK。各此等 亞族群係進一步再分成不同受體。例如，Src亞族群為最大 之一，且包括 Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及 Yrk。酵素之Src亞族群已被連結至腫瘤生成。關於酪胺酸 激酶之非受體類型之更詳細討論，可參閱Bolen,致癌基因， 8 : 2025-2031 (1993)。 除了蛋白質激酶在細胞循環控制中之角色以外，其亦在 血管生成中扮演一項決定性角色，其係為新微血管藉以製 自現有血管之機制。當需要時，此血管系統具有產生新微 血管網絡之可能性，以保持組織與器官之適當功能。但是， 於成人中，血管生成相當地有限，僅發生在傷口癒合之過 程，及在月經期間子宮内膜之新血管生成作用中。另一方 面，不期望之血管生成為數種疾病之正字標記，譬如視網 131964-1 -14- 200911811 膜病、牛皮癬、風濕性關節炎、與老化有關聯之斑點變性 及癌症（固態腫瘤）。已被証實涉及血管生成過程之蛋白質 激酶，包括生長因子受體酪胺酸激酶族群之三個成員； VEGF-R2 (血管内皮生長因子受體2，亦稱為KDR (激酶*** 功能部位受體）與FLK1) ; FGF-R (成纖維細胞生長因子受 體）；及TEK (亦稱為Tie-2)。 僅被表現於内皮細胞上之VEGF-R2會結合有效血管原生 長因子VEGF，且經過其胞内激酶活性之活化作用，媒介後 續訊息轉導。因此，預期VEGF-R2激酶活性之直接抑制，將 會造成降低血管生成，即使於外源VEGF存在下亦然（參閱 Strawn 等人，癌症部克YCiwcer 56, 3540-3545 (1996))，其 已以VEGF-R2之突變種証實，其未能媒介訊息轉導。Millauer 等人，癌症研究（Cancer Research)，56, 1615-1620 (1996)。再者， VEGF-R2顯示在成人中，除了媒介VEGF之血管生成活性之 外，未具有功能。因此，預期VEGF-R2激酶活性之選擇性抑 制劑會顯示極少毒性。 同樣地，FGFR會結合血管原生長因子aFGF與bFGF，且媒 介後續胞内訊息轉導。最近，已有人指出生長因子，譬如 bFGF，可在已達到一定大小之固態腫瘤中，於引致血管生 成上扮演一個關鍵角色。Yoshiji等人，痛症部克（Cancer /^earc/2人 57, 3924-3928 (1997)。但是，與 VEGF-R2 不同，FGF-R 係在全身被表現於多種不同細胞類型中，且可以或可以不 在成人之其他正常生理過程中扮演重要角色。雖然如此， FGF-R激酶活性之小分子抑制劑之系統投藥已被報告，在老 131964-1 -15 - 200911811 鼠中阻斷bFGF所引致之血管生成，未具有顯見毒性。 Mohammad 等人，五MBO 鎊办，17, 5996-5904 (1998)。 TEK (亦稱為Tie-2)為另一種僅被表現於内皮細胞上之受 體酪胺酸激酶，其已被証實在血管生成中扮演一項角色。 因子血管生成素-1之結合會造成TEK之激酶功能部位之自 磷醯化作用，且會造成訊息轉導過程，其顯示會媒介内皮 細胞與周圍内皮支持細胞之交互作用，於是幫助新形成血 管之成熟。於另一方面，因子血管生成素-2顯示會拮抗血 管生成素-1對於TEK之作用，且瓦解血管生成。Maisonpierre 等人，Science, 277, 55-60 (1997)。 激酶JNK係歸屬於有絲***原活化蛋白質激酶（MAPK)超 族群。JNK係在炎性回應、壓力回應、細胞增生、細胞)周 零及腫瘤發生上扮演一項決定性角色。JNK激酶活性可藉 由各種刺激而被活化，包括預發炎細胞活素（TNF- α與間白 血球活素-1)、淋巴細胞共刺激受體（CD28與CD40)、DNA-傷 害性化學品、輻射及Fas發出訊息。得自JNK被剔除老鼠之 結果顯示JNK係涉及細胞凋零誘發與T輔助細胞分化。
Pim-1為小的絲胺酸/蘇胺酸激酶。Pim-1之提高表現程度 已在淋巴樣與髓樣惡性病症中被檢出，且最近，Pim-1係經 確認為在***癌中之預後標記物。K. Peltola, ”於癌症中發 出訊息：Pim-1 激酶及其配對物"，Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa-Tom. 616, (2005 年 8 月 30 曰）， http://kiriasto.utu.fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616_html_。Pim-1 係充 作細胞存活因子，且可防止惡性細胞中之細胞凋零。K. 131964-1 -16- 200911811
Petersen Shay 等人，分子癌症研究（Molecular Cancer Research), 3 ·. 170-181 (2005)。 激酶之又另一種組群為極光體激酶。極光體激酶（極光體 _A、極光體-B、極光體-C)為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶， 其係牵連人類癌症，譬如結腸、***及其他固態腫瘤。咸 認極光體-A (有時亦被稱為AIK)係涉及會調節細胞循環之 蛋白質磷醯化事件。明確言之，極光體-A可在有絲***期 間，於控制染色體之精確分離上扮演一項角色。細胞循環 之錯誤調節可能會導致細胞增生及其他異常。於人類結腸 癌組織中，已發現極光體-A、極光體-B、極光體-C係被過 度表現（參閱 Bischoff 等人，EMBO J·, 17 : 30513065 (1998); Schumacher 等人，J. Cell Biol. 143 : 1635-1646 (1998); Kimura 等人，J. Biol. Chem_, 272 : 13766-13771 (1997))。 仍需要蛋白質激酶之有效抑制劑，尤其是極光體激酶， 以治療或預防與異常細胞增生有關聯之疾病狀態。再者， 一般期望具有激酶抑制劑，尤其是小分子化合物，其可容 易地被合成。 【發明内容】 在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎咪唑并 [1,2-a]!1比p井化合物種類，製備此種化合物之方法，包含一或 多種此類化合物之醫藥組合物，製備包含一或多種此類化 合物之醫藥配方之方法，及使用此種化合物或醫藥組合物 治療、預防、抑制或改善一或多種與蛋白質激酶有關聯疾 病之方法。 131964-1 -17- 200911811
R3 丨n、H 式I 於一方面，本發明係提供以式〗表示之化合物：
代之雜芳基、未經取代之烧基或被一或多個可為相同 或不同之部份基團取代之烧基，各部份基團係獨立選 -(CH2 )! _ 3 -N(R5 R6 )及 _NR5 R6 ; R為Η自基、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可 為未絰取代，或被一或多個可為相同或不同之部份基 團取代，各部份基團係獨立選自包括_基、院基、婦 基炔基、核烷基、芳基、雜芳基、雜環基、_CH2 〇R5、 -c(o)m5R6、_C(0)0H、_c(〇)NH2、视5R0(其巾 R5與作 該视5R6之N 一起形成雜環基環）、-s(o)R5、_s(〇2)r5、 -CN、-CHO、-Sr5、_c(〇)〇r5、·〇(〇)κ5 及 〇r5 ; R為H鹵基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中各該芳基、 芳烷基及雜芳基可為未經取代，或視情況獨立地被一 或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團 係獨立選自包括齒基、醯胺、烷基、烯基、炔基、環 烷基、芳基、-C(0)0H、-C(0)NH2、_NR5R6(其中尺5與 r6 131964-1 •18· 200911811 和該-NR5 R6之N—起形成雜τ班甘e 雜％基％ )、-CN、芳炫_基、 -CH2 OR5 ' -S(0)R5 ' -S(〇9 )R5 λ CN、-CHO、-SR5、-C(〇)〇R5、 -C(0)R5、雜芳基及雜環基； R3為雜環I -(Cr7rVx、雜環稀基_(CR7R8)n_x、雜芳基 -(c^Vx或芳基观RVx，其中該R3之各雜環基、 雜環烯基-、雜芳基-或芳基·部份基團可為未經取代， 或被一❹個獨立選自包括_c〇nr5r6、视5及院基之部 份基團取代， η 為 1-6 ， X 係選自包括-NRW、_0R5、_SaR5、_SR5、s〇2R5、雜芳基、 雜環基及芳基，其中該雜芳基或芳基可為未經取代， 或被一或多個獨立選自包括_〇_烷基 '烷基、鹵基或 NR5R6之部份基團取代； R與R8係各獨立為氫H雜環基、芳基、雜芳基或環 烧基； R係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧烧基、_烷基_s_烷基、 胺基烧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環烷基、環 烷基、環稀基、雜環基烧氧基、各炫基雜環基、雜環基、 雜環烯基、烷基N(烷基)2、烷基NH(烷基）、烷基N(烯基)2、 -烧基N(烧氧基h、-院基_SH、經烧基、三鹵烧基、二_ 烷基、單齒烷基’其中各該烷基、烯基、烷氧烷基、. 烷基-S-烷基、胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜 環燒基、環烧基、環稀基、雜環基烧氧基、_8_烧基雜環 基、雜環基、雜環烯基、烷基N(烷基)2、院基NH(烷基）、 131964-1 -19- 200911811 烷基N(烯基）2、-烷基N(烷氧基）2、-烷基-SH、羥烷基、 三鹵烷基、二烷基、單i烷基可為未經取代，或被 一或多個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括烷 基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、芳烷基、環烯基 烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜 芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基及胺 基烧基； R6係選自包括氳、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、 芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環烯 基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷 基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基-〇C(0)烷基、-烷基OC(O) 環烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基 0C(0)NR5芳基、-烷基0C(0)NR5烷基、-烷基0C(0)NR5雜環 基、-烷基OC(0)NR5雜芳基、-烷基0C(0)NR5環烷基、-烷 基OC(O)雜環基、烷基C(0)0H、烷基c(o)o烷基、-烷基c(o)o 環烷基、-烷基c(o)o芳基、-烷基c(o)o芳烷基、-烷基 C(0)ONR5芳基、-烷基C(0)0NR5烷基、-烷基C(0)0NR5雜環 基、-烷基C(0)0NR5雜芳基、-烷基C(0)0NR5環烷基、-烷 基C(0)0雜環基、烷基C(0)0H及烷基C(0)0烷基，其中各 該芳基、環烯基、環烷基、芳烷基、環烯基烷基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜芳烷基、 雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、-烷基-〇c(o)烷基、-烷 131964-1 -20* 200911811 基〇c(o)環烷基、-烷基oc(o)芳基、-烷基oc(o)芳烷基、-烷基0C(0)NR5芳基、-烷基OC(0)NR5烷基、-烷基0C(0)NR5 雜環基、-烷基0C(0)NR5雜芳基、-烷基0C(0)NR5環烷基、 -烷基OC(O)雜環基、烷基C(0)0H、烷基C(0)0烷基、-烷基 c(o)o環烷基、-烷基C(0)0芳基、-烷基C(0)0芳烷基、-烷 基 C(0)ONR5 芳基、-烷基 C(0)ONR5 烷基、-烷基 C(0)0NR5 雜環基、-烷基C(0)0NR5雜芳基、-烷基C(0)0NR5環烷基、 -烷基C(0)0雜環基、烷基C(0)0H及烷基C(0)0烷基可為未 經取代，或被一或多個部份基團取代，該部份基團獨 立選自包括烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、芳 烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環烯基、 雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、 烧氧烧基、-烧基-S-烧基、-烧基SH、烧氧基、-S-烧基、 經烧基、胺基烧基、胺基、胺基二烧基、胺基環炫基、 _基、三鹵烧基、二_烧基及单lil烧基； 再者，其中於式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可視情況 和該-NR5R6之N接合在一起，以形成環狀環或經橋接之 環狀環，其中各該環狀環或經橋接之環狀環可為未經 取代，或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代， 該部份基團獨立選自包括羥基、-SH、烷基、烯基、羥 烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-C02-烷基、-C02-烯基、芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、 雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、芳基、環烯 基、環烷基、螺雜環基、螺雜環烯基、螺雜芳基、螺 131964-1 -21 - 200911811 %基、螺環烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-s-烷基、 雜％基、雜環烯基、鹵基、三_烷基、二_烷基、cn 及單_烷基。 式1化合物可作為蛋白質激酶抑制劑使用。式I化合物亦 可作為極光體激酶抑制劑使用。式丨化合物可用於治療與預 防增生疾病，例如癌症、發炎及關節《，神經變性疾病， 譬如阿耳滋海默氏疾病，心企f疾病、病毒疾病及真菌疾 病0 詳細說明 在一項具體實施例中，本發明係提供味峻并口比吨化合物， 尤其是以結構式I表示之咪唑并Ha]吡畊化合物或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或前體藥物，其中各種 部份基團均如上述。 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式Z表示之化合 物：
式I 或其藥學上可接受之鹽、溶劑入铷 -^ ^ ^ , Μ σ物、酯或前體藥物，其中： R 為 Η、CN、-NR5R6、規说发 環埽基、雜環烯基、_C(〇)nr5r6、 -N(R5)c(o)R6或被一或多個可為 J两相同或不同之部份基團 取代之炫基，各部份基團係3® hA A κ A < 1系獨立選自包括-OR5與-NR5R6 ;
Rl為Η、鹵基、芳基或雜芳基， — 具中各s亥方基與雜芳基可 131964-1 -22- 200911811 為未經取代，或被—或 _ 可為相同或不同之部份基 團取代，各部份基團係 % m ” 立選自包括鹵基、烷基、烯 基、炔基、環烷基、关其 及〇r5 土 雜芳基、雜環基、-C(0)NR5 R6 R2為Η、鹵基或雜芳基，盆 Τ。亥雜方基可為未經取代，或 破一或多個可為相同式 Π或不同之部份基團取代各部份 基團係獨立選自包括齒基 口丞烷基、烯基、炔基、環烷 土、^•基、雜芳基及雜環基； R3 為雜環基-(CR7R8)n_X、M ^ n 雜％烯基_(CR7R8)n-X、雜芳基 -(CR7 R8 )n-X 或芳基 _(cr7 R8 八K )n-X，其中該R3之各雜環基_、 雜環稀基-、雜芳基-咬关其加八甘㈤ 4方基-部份基團可為未經取代， 或被一或多個獨立選自句枯 、曰匕栝-CONR5 R6、-OR5及烷基之部 份基團取代， η為1， Χ係選自包括视5R6、-OR5、-SO-R5及_sr5， R7與R8係各獨立為氫或院基； R5係選自包括氫、燒基、烯基、烧氧烧基、_院基各烧 基、胺基烧基、芳基、雜芳基、雜環稀S、雜環烧 基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、各烷基雜環 基、雜環基、雜環烯基、烷基N(烷基）2、烷基(烷 基）、烷基N(烯基h、_烷基N(烷氧基）2、_烷基_SH及 羥烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環 烷基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、_s_烷基雜 環基、雜環基、雜環烯基可為未經取代，或被一或 131964-1 -23 - 200911811 多個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括境 基、烧基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、芳烷基、 環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環烯基、雜 %基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、 烷氧烷基、-烷基-s-烷基、_烷基SH、烷氧基、各燒 基、羥烷基及胺基烷基； R6係選自包括氫、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、 芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環 烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷 基烷基、烷氧烷基、-烷基各烷基…烷基阳、烷氧 基、各院基、經院基及胺基烧基，其中各該芳基、 環烯基、環烧基、芳烧基、環烯基⑨基、環烧基燒 基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、㈣烷基、雜環 烯基烧基、料烧基烧基可為未經取代，或被一或 多個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括烷 基、烧基、烯基、芳基、環稀基、環院基、芳院基、 環埽基烧基、㈣聽基、雜芳基、雜環稀基、雜 每基、雜Μ基、雜環職Μ、雜環炫基烧基、 燒氧院基、炫基-s-烧基、-院基SH、 基、羥烷基及胺基烷基； 再者’其中於式1中’ S任何顿¥中，該R5與R6可視 情況和該-NR5R6之N接合在一扣 在起，以形成環狀環或 二環狀環，其中各該環狀環或經橋接之環狀 為未經取代，或被—或多個可為相同或不同之 131964-1 •24- 200911811 部份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥基、 -SH、烷基、烯基、羥烷基、_烷基_SH、烷氧基、-& 烷基、-C〇2·烷基、_c〇2_烯基、芳烷基、環烯基烷基、 環烧基烧基、料録、雜環縣縣、雜環烧基 院基雜芳基、芳基、環烯基、環烧基、螺雜環基、 螺雜環烯基、螺雜芳基、螺環基、螺環烯基、螺芳 基、烧氧烧基、_# I & 此泰-b-坑基、雜環基及雜環烯基。 於一項具體實施例中，RR丨β T尺尺及^不同時全為！！。 於另一項具體實施例 中在式I中，R2為未經取代之雜芳 基或被院基取代之雜芳基。 於另一項具體實施例 ^甘 中在式1中，R2為被烷基取代之雜 方基。 'R2為ρ比11坐基。 R2為被烷基取代之吡 R2為1-甲基-吡唑-4- R為Η。 R 為 CN。 R 為-C(0)NR5R6。 R 為-C(0)NH2。 R為雜環烯基。 R為四風ρ比咬基。 R為1，2,3,6-四氫ρ比咬 於另一項具體實施例中，在式工中 於另—項具體實施例中，在式工中 唾基。 於另一項具體實施例中，在式工中 基。 於另一項具體實施例中，在式工中 於另一項具體實施例中，在式1中 於另一項具體實施例中，在式工中 於另—項具體實施例中，在式工中 於另一項具體實施例中，在式工中 於另—項具體實施例中，在式 於另一項具體實施例中，在式工中 131964-1 -25· 200911811 基。 於另一項具體實施例中，在式！中，R為被一或多個可為 相同或不同之部份基團取代之烧基，各部份基團係獨立選 自包括-OR1與-NR5 R6。 於另項具體實施例中，在式I中，R為被一或多個-NR5 R6 取代之烧基。 於另項具體實施例巾’在式〖巾，R為被取代之炫 基。 於另一項具體實施例中，在式j中，R為被(甲基）取代 之烷基。 於另一項具體實施例中，R為未經取代之院基。 於一些具體實施例中，尺與尺1兩者不同時為Η。 装Γ —項具體實施财，在式1中，R3為雜芳基偶-X， 其中 X 為-OR5、_s〇r5、_nr5r6 ，κ為虱、-烷基N(烷基）2、 雜％、基烷基或雜環烯美,Ρ其. NR5p6 ⑽與R6可視情況和該 接合在— ^ ^ 办成％狀裱或經橋接之環狀環， 〃中該環狀環或經橋接之環狀 多個可為相Π η 农了為未經取代，或被一或 Ί馬相同或不同之部份某圃 自台_ 土團取代，該部份基團獨立選 基、芳 土烷虱基烷基、羥烷基、芳烷 方基、雜螺環基、雜嫘提 於另 職、雜螺芳基及偶烧基。 於另一項具體實施例中， 雜芸Ιρτ 飞中尺為雜芳基-ch2-x或 雜方基-CH甲基-X，其中乂為 飞 、p A R為-烧基N(烷基）2、 烷基、烷氧烷基、羥烷基'芳 基、枣俨A p i 土、雜環烯基烷基、環烷 烷基烷基、雜芳烷基或-烷美ς;Μ , 沉基SH，R6為氫、烷基、羥 131964-1 -26- 200911811 二：貌氧燒基或-院基職)2;或咖可視情況和該 -接合在-起’以形成環狀環或經橋接之環狀環， ，中該環狀環或經橋接之環狀環可為未經取代或被一或 多個可為相同或不同之部份基團取代，該部份基團獨立選 自包f羥基、烷基、烷氧基'烷氧基烷基、羥烷基'芳烷 基方基、雜螺環基、雜螺環烯基、雜螺芳基及_c〇2烧基。 於另—項具體實施例中，在式Ϊ中，r3為雜芳基偶I， 其中該雜芳基U之料基係被絲或·⑺取代， /、中X為NR R，R為烧基，R6為燒基，或r^r6係視情況 和該挪接合在—起，以形成環狀環。 於另—項具體實施例中，在式I中，R3為芳基偶-χ，其 中該芳基·Οί2·Χ之芳基係被烧基取代，其中χ為雜環基。
於另—項具體實施例中，在式丨中，R3為U Vx x χ或U χ，其中χ 係選自包括-NR5 R6、-〇R5 _S〇_r5 及 _sr5 R5係選自包括氫、院基、烯基1氧烧基、_烧基·城 基、胺基炫基、芳基、雜芳基、雜環稀基、雜環烧 基、裱烷基、環烯基、雜環基烷氧基、各烷基雜環 基、雜環基、雜環烯基、烷基N(烷基）2、烷基nh(烧 基）、烷基N(烯基L、_烷基N(烷氧基)2、_烷基_sh及 ㈣基’其中各該芳基、雜芳基、雜環稀基、雜環 燒基H基、環_基、雜環基燒氧基、各烧基雜 環基、雜環基、雜環烯基可為未經取代，或被一或 131964-1 -27- 200911811 多個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括烷 基、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、芳烷基、 環細基烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜環稀基、雜 環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、 烷氧烷基、-炫基-S-烷基、-烧基SH、烷氧基、_s-院 基、羥炫基及胺基烧基； R6係選自包括氫、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、 芳院基、環晞基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環 烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷 基烧基、烧氧烧基、-烧基_S-烧基、_烧基SH、烷氧 基、-S-烷基、羥烷基及胺基烷基，其中各該芳基、 %、烯基、環烷基、芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環 烯基烷基、雜環烷基烷基可為未經取代，或被一或 多個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括烷 基、烧基、烯基、芳基、環烯基、環烧基、芳貌基、 衣烯基烧基、基烧基、雜芳基、雜環埽基、雜 環基、雜芳院基、雜環稀基烧基、雜較基烧基、 ^烧基、似-S似、嘴純、院氧基、各烧 土、輕烧基及胺基炫基； ^^^'NR5R6t ==一接合在一起，以形成環狀環或 環可其中各該環狀環或經橋接之環狀 為未經取代’或被-或多個可為相同或不同之 131964-1 •28- 2〇〇9ll8li π份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥基、 _SH、烷基、烯基、羥烷基、_烷基_SH、烷氧基、各 烷基、-C〇2·烷基、-C〇2_烯基、芳烷基、環烯基烷基、 環烷基烧基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基 烷基、雜芳基、芳基、環烯基、環烷基、螺雜環基、 螺雜環烯基、螺雜芳基、螺環基、螺環烯基、螺芳 基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環基及雜環烯基。 於另一項具體實施例中，在式1中，R3為異喧《坐、違吩或 σ密咬，被以下取代：
131964-1 -29- 200911811
「卜 或 HO.
於另一項具體實施例中，在式 代之嘧啶基。 R為被雜環基曱基取 於另-項具體實施例中，在式 或—基甲基取代之射基。Μ被嗎福《甲基 代項施例中，在式1中，R3為被雜環㈣取 代之“，、中_環純基可為未經取代，或被一 個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選 自包括烷基。 於另-項具體實施财，在式】中，r3為苯基_ch甲基_x 或笨基CH2 X其中X為六氫吨。井基、六氫吨咬基、四氣 吡咯基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基，其中該六氫吡呼基、 六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基可為 未經取代，或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代， 各部份基團係獨立選自包括& λ。 131964-1 ** 3〇 · 200911811 於另一項具體實施例中，在式I中，R3為被雜環基曱基取 代之苯基’其中該苯基係進一步被烧基取代。 於另一項具體實施例中’在式I中’ R3為被六氫吡啶基曱 基、嗎福啉基甲基或硫代嗎福啉基甲基取代之苯基，其中 該苯基係進一步被甲基取代。
於另一項具體實施例中，在式I中，R3為 或 ，其中x為雜環基，其中該雜環基可為未經取 代，或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部 份基團係獨立選自包括羥基、烷基 '羥烷基、烷氧基、 烷基、芳烷基、芳基、烷氧烷基及雜環基。 '/ννΧΛ
Ν' 於另一項具體實施例中，在式ί中，R3為，其中χ為 雜環基’纟中該雜環基可為未經取代，或被_或多個可為 相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括 燒基。 於另一項具體實施例中’ r个發2明係揭示下式化合物：
R、 * 131964-1 31 200911811 同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵基、醯 胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、_C(〇pH、_C(〇)NH2、 -NR5R6(其中R5與R6和該_NR5R6之N —起形成環狀胺）、 -CN、芳烷基、-CH2OR5、-S(0)R5、-S(〇2)r5、_CN、-CHO、-SR5、 -C(0)0R5、-C(0)R5、雜芳基及雜環基；R為未經取代之烷基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烷基，各 部份基團係獨立選自包括-OR5、雜環基、_N(R5 )c(〇)N(R5 R6 )、 芳基-CH2-x或雜芳基_CH甲基_x，其中χ為n6，R5為烷 基N(院基)2、烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環烯基 烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳烷基或_烷基SH , Μ為氮、 烷基、羥烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基）2 ;或尺5與r6可視 情況和該-NR5R62N接合在一起， ，以形成環狀環或經橋接之 %狀環，其中該環狀環或經橋接 或被一或多個π或h ^ b ^ %:狀％ ’其中該環狀環或經橋接之環狀環可為未經取代 或被一或多個可i 4q m > π e a ,、„
基、雜螺環基、雜螺環烯基、雜螺 _C〇2燒基；其中”與圮均如上文定義。 、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷 _螺環基、雜螺環烯基、雜螺芳基及 院基、芳基、雜螺環基、雜螺习 基；其中{^與圮均如上文定義。 一項具體實
之鹽、溶劑合物或I旨， 其中R2為雜芳基’
131964-1 -32- 200911811 同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵基、醯 胺院基、稀基、炔基、環炫基、芳基、_c(0)〇H、-C(0)NH2、 NR R (其中R5與R6和該-NR5R6之N —起形成環狀胺）、 -CN、芳烧基、_CH2〇r5、_s(〇)r5、_s(〇2)r5 cn、ch〇、观5 -C(0)〇R5、_C(〇)R5、雜彡基及雜環基；R為未經取代之烷基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烷基，各 部份基團係獨立選自包括_〇R5、雜環基、-n(r5)c(〇)n(r5r6)、 _N(R5K_R6、_(CH2)1 3 _n(r5r6)及视5r6 ; R1^; R3 為雜 芳基-〇vx ’其中該雜芳基_CH2_X之雜芳基係被烧基或 -CONR5r6取代’其中m_nr5r6，係視情況和該 -NR5R6之N接合在—起，以形成雜環基；其中r^r6均如上 文定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或直 基，其中該雜芳基可為未經取代，或被—或;二= 或不同之部份基團取代’各部份基團係獨立選自包㈣基、 醯胺、烷基、烯基、炔基'環烷基、芳基，〇h、_c(〇)碼、 -NR5R6(其中R5與R6和該H6之N —起形成環狀胺卜 -CN、芳燒基、_CH2〇R5、_s(〇)R5、_s(〇2)r5、謂、彻观5、 -C(0)0R5、-C(〇)R5、雜芳基及雜環基;R為未經取代之烷基， 或被-或多個可為相同或不同之部份基團取代之烧基，各 131964-1 -33- 200911811 部份基團係獨立選自包括_〇R5、雜 嶮基、-N(R5 )C(0)N(R5 R6)、 -N(R5)-C(〇)〇R6、·(。灿厂寧弓尺”及 口塞唆、嘍吩或嘧咬，被以下取代·、以
， CH3 ，H3C 「V 「V I Μ
-NR5 R6 ; R1 為 Η ; R3 為異
「V
,H3c, 、CH: H3C. n,
,H3C"
CH, d，cf * OH , <y ? HO- rv
「V
ή
产 h3C-
5 H3C"
_K / M.^/ ? \ CH3 n 〇- o 0=SN_ _^OH N— Vv^N^^ 5 r V0H. rl· ' 或
;其中R5與R6均如上文定義 於另—項具體實施例中，本發 明係揭示下式化合物：
R1 R2 R
N R3N'h 或/、藥予上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中r2為 雜芳基， 131964-1 -34- 200911811 其中該雜芳基可為未經取代，或被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括A基、醯 月女、燒基、稀基、炔基、環烧基、芳基、_C(〇)〇h、_C(p)NH2、 _NR5 r6 (其中R5與R6和該-NR5 R6之N —起形成環狀胺）、 -CN、芳烷基、_ch2〇R5、_S⑼R5、_s(〇2)R5、_CN、-CH〇、_sr5、 -C(0)0R5、-C(0)R5、雜芳基及雜環基；r為未經取代之烧基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烧基，各 部份基團係獨立選自包括_〇r5、雜環基、_n(R5)c(〇)n(r5r6)、 -^5)-(：(()^6'__2)1-3->^46)及视5：^;111為^3為苯 基-CH甲基-X或苯基_CH2_x，其中各該苯基_CH甲基_χ或苯 基-CH^X之苯基可為未經取代’或被烷基取代再者，其 中X為六氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基 或硫代嗎福啉基，其中各該六氫吡畊基、六氯吡啶基、四 氫吡咯基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基可為未經取代，或被 烷基取代；其中尺5與^6均如上文定義。 R1 R2
於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基 其中該雜芳基可為未經取代，或被一适 同之部份基團取代，各部份基團係獨3 胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 _nr5r6(其中 R5 與 R6 和該-NR5R6 之 N — 一或多個可為相同或不 各部份基團係獨立選自包括鹵基、醯 ‘、環烧基、芳基、-C(〇)〇H、、 Μ該-NR5R6之Ν —起形成環狀胺）、 131964-1 -35- 200911811 _CN、芳烷基、_CH2〇R5、-S(0)R5、-S(〇2)R5、-CN、-CHO、-SR5、 、-C(〇)R5、雜芳基及雜環基；R為未經取代之烷基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烷基，各 部伤基團係獨立選自包括_〇R5、雜環基、_N(R5 )C(〇)N(R5 R6 )、 -N(R5)-C(0)0R6、兴cha 3_n(r5r6) 及-NR5R6 ; R1 為 Η ; R3 為
S—N
或 〆’其中χ係選自包括-NR5 R6、-OR5 -SO-R5及-SR5， R5係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧烷基、_烧基各烷 基、胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環烷 基、環说基、環烯基、雜環基烷氡基、_s_烷基雜環 基、雜環基、雜環烯基、烷基N(烷基）2、烷基_(烷 基）、烷基N(烯基h、-烷基n(烷氧基）2、-烷基_SH及 經烧基，其中各該芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環 烷基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、_s_烷基雜 環基、雜環基及雜環烯基可為未經取代，或被—或 多個烷基取代， R6係選自包括氳、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、 芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環 烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環燒 基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基sh、燒氧 基、-S-烧基、羥烷基及胺基烷基，其中各該芳基、 環烯基、環烷基、芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環 131964-1 -36- 200911811 烯基烷基及雜環烷基烷基可為未經取代，或被一或 多個烷基取代， 再者’其中於式I中，在任何娜R6tf7，該r5^r6可視 情況和該卿u接合在—起，以形成環狀環或 經橋接之環狀環，其中各該環狀環或經橋接之環狀 環可為未經取代H或多個可為相同或不同之 部份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥基、 -阳、院基、稀基、經烧基、_院基观、烧氧基、各 烷基、-C〇2_烧基、_C(V烯基、芳烷基、環烯基烷基、 每院基絲、雜芳烧基、雜環烯基烧基、雜環烧基 燒基雜芳基、芳基、環烯基、環燒基、螺雜環基、 螺環基、螺環烯基、螺芳 螺雜環烯基、螺雜芳基 於另 基烷氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環基及雜環烯基。 —項具體實施例中，f發明係揭#下式化合物： R1 〇2
R3% 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為雜芳基， 其中該雜芳基可為未經取代’或被一或多個可為相同或不 狀部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括_基、醯 胺烷基烯基、炔基、環烧基、芳基、___、、 视5R6(纟中R5與R6和該视¥之N-起形成環狀胺）、 -CN、芳燒基、_CH2〇R5、_s(〇)R5、s(〇2)r5、⑶、彻、_sr5、 -C(〇)〇R5、-C(0)R5、雜芳基及雜環基；r為未經取代之烷基， 131964-1 -37- 200911811
或被-或多個可為相同或不同之部份基團取代之燒基，各 部份基®係獨立選自包括_QR5、雜環基、_N(R5 )C(〇)N(R5 r6 )、 -N(R5)-C(0)⑽、_(CH2)1 3 傳5R6)、及锻5R6 ; R1為 H;以為 Q
O.C0
0=S HN-
S .W， 其中R5與R6均如上文定義 於另一項具體實施例中，午發明係揭示下式化合物：
π% 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為峨唑基， 其中該P比嗤基可為未經取代，或被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代’各部份基團係獨立選自包括齒基、醯 胺、烧基、細基、快基、壞炫基'芳基' _C(〇)〇h、、 -NR R6 (其中r5與r6和該-NR5 R6之ν —起形成環狀胺）、 -CN、芳烷基、_Ch2 OR5、-S(0)R5、-S(〇2 奸、·ί：Ν、_CH〇、sr5、 131964-1 • 38 - 200911811 、_Κ e(C>)R5' # U雜環基；R為未經取代之烷基， 或被或^個可為相同或不同之部份基團取代之烧基，各
部份基團係獨立選自七紅A 进自包括-OR ' 雜環基、_N(R5)c(〇)n(r5r6)、 -N(R5)-C(0)0R6 , rrw , H2)1-3-N(R5R6)及-NR5R6 ; R、H; r3 為雜 务基-CH2 -X或雜芳其田盆v 方基-CH曱基-Χ，其中X為-NR5R6 , R5為-烷 基N(炫基h、烷基、 ，，-p A , — s 沉氧烷基、經烷基、芳烷基、雜環烯基 说基、㈣基、環院基烧基、雜芳烧基或-院基SH，R6為氫、 院基、㈣基、貌氧院基或成基峨基)2 ;可視 情況和該-NR5 R6之N M人 接合在一起，以形成環狀環或經橋接之 環狀壤’其中該環壯、+ a k … 、 /%狀丨衣或經橋接之環狀環可為未經取代，
或被一或多個可凫如ρη + A 為相冋或不同之部份基團取代，該部份基 團獨立選自包括羥基、护其、甘 — 基烷基烷虱基、烷氧基烷基、羥烷 基、芳烧基、芳基、雜螺環基、雜螺環烯基、雜螺芳基及 C02烧基，其中以㈣如上文定義；其中R^R6均如上 文定義。 於另-項具體實施例中个發明係揭示下式化合物： ? R2 R、 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或_，其中r2為咐嗤基， 其中動b絲可為未經取代，或被—或多個可為相同或不 同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括以、酿 胺、烧基、歸基、炔基、環烧基、芳基、c(〇) 〇; -NR5R6(其中R5與R6和該-nw 起形成環狀胺）、 131964-1 -39- 200911811 -CN、 芳烷基、-CH2 OR5、 -S(0)R5、_s(02 )R5、-CN、-CHO、-SR5 -C⑼OR5、-C(0)R5、雜芳基及雜環基;R為未經取代之烷基， 或被-或多個可為相同或不同之部份基團取代之烧基，各 邛伤基團係獨立選自包括_〇r5、雜環基、_n(r5)c^^r5r6)、 _N(R5)_C(〇)〇R6、_(CH2)H-N(R5R6)及视¥ ; R、H; R3 為雜 芳基-CH^X，其中該雜芳基_CH2_x之雜芳基係被烷基或 CONR R取代，其中χ為视5 r6，r5為烧基，尺6為烧基或 R5與R6係視情況和該接合在__起，以形成雜環 基；其中R5與R6均如上文定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物：
R3% 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑基， 其中該吡唑基可為未經取代，或被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代’各部份基團係獨立選自包括画基、醯 胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、_c(〇)〇H、_c(〇)NH2、 -NR R (其中R5與R6和該起形成環狀胺）、 -CN、芳院基、_CH2〇r5、_s(〇)r5、_s(〇2)r5、CN、ch〇、观5、 -C(0)0R5 ' -C(〇)R5、雜芳基及雜環基；R為未經取代之烷基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烷基，各 «ΙΜ刀基團係獨立選自包括_〇r5、雜環基、_N(R5 )c(〇)N(R5 R6)、 -N(R5 )-C(0)OR6、_仰2 )卜 3 -N(R5 R6)及 _NR5 R6 ; Ri 為 H ; r3 為異 嗓唑、嘍吩或嘧咬，被以下取代： 131964-1 -40- 200911811
或 ;其中R5與R6均如上文定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭 不
下式化合物 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或6旨，其中R2為❹基 其中糧基可為未經取代，或被-或多個可為相同… 同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵基、g 胺、烷基、烯基 '炔基、環烷基、芳基、-C(0)0H、-C(0)NH2 131964-1 •41 · 200911811 -NR5R6(其中R5與R6和該起形成環狀胺）、 -CN、芳烧基、-CH2 0R5、_s⑼r5、_s(〇2 )r5、cn、_ch〇、观5、 •C(0)0R5、-C(0)R5、雜芳基及雜環基；R為未經取代之烷基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烷基，各 部份基團係獨立選自包括_〇R5、雜環基、_n(r5)c(〇)n(r5r6)、 -N(R5)-c(o)〇R6、_(CH2)1 3_n(r5r6)及视5r6 ; Rl 為 R3 為苯 基-CH甲基-X或苯基_CH2_x，其中各該苯基_CH曱基或苯 基-CH^X之苯基可為未經取代，或被烷基取代，再者，其 中X為，、氫吡畊基 '六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基 或硫代嗎福啉基’纟中各該六氫吡畊基、六氫吡啶基、四 氫吡咯基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基可為未經取代，或被 烧基取代，其中R5與R6均如上文定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： R2
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑 基’、中°亥比坐基可為未經取代，或被一或多個可為相同 或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括齒基、 醯胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、-C(0)0H、-C(0)NH2、 -NR R (其中R5與R6和該视5圮之N一起形成環狀胺）、 -CN 芳烧基、-CH2 OR5、_s(〇)R5、_s(〇2 )r5、_CN、_CH〇、_sr5、 -C(0)0R、-C(〇)R5、雜芳基及雜環基；尺為未經取代之烷基， 或被一或多個可為相同或不同之部份基團取代之烷基，各 131964-1 •42- 200911811 邻伤基團係獨立選自包括-OR5、雜環基、_N(R5 )C(〇)N(R5 R6)、
其中R5與R6均如上文定義。
於另一項具體實施例中 R 午發明係揭示下式化合物 R1 D2
R3% 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1_Η_ρ比岐 斗基；R為未經取代之烷基，或被一或多個可為相同或不同 之部份基團取代之烷基，各部份基團係獨立選自包括_〇R5、 雜環基、-N(R5)C(〇)N(R5R6)、_N@5W〇pR6、3_n(r5r6) 及-NR5R6 ; R1為Η ; R3為雜芳基_Ch2_X或雜芳基_CH甲基_χ， 其中X為-NR5R6，圮為_烷基Ν(烷基）2、烷基、烷氧烷基、羥 烷基' 芳烷基、雜環烯基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 131964-1 -43- 200911811 芳炫基或-燒基SH，R6為氫、燒基、經烧基 烷基N(烷基弋5 6 燒氧烧基或- I凡丞）2，或尺5與尺6可視情況和該_nr5r6 起，以形成if 1班十、立 接合在一 橋接…t 或 之環狀環，其中該環狀環或經 & %可為未經取代’或被-或多個可為相同或不 部份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥基、烷基、 烷氧基、烷氧基烷基'經烧基、 方烷基、方基、雜螺環基、 ”螺科基、雜螺芳基及_〇)2院基；其中以㈣如上文 定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化人物.
R. '1 ^ 〇 或八樂予上可接文之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為丨-^—峨〇坐 基，R為未經取代之烧基，或被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代之烷基，各部份基團係獨立選自包括 _〇R5、雜環基、-n(r5)c(o)n(r5r6)、·Ν(κ5κχο)ΟΚ6、_(αί2)ι 3· N(R5R6)及-NR5r6 ; R1為Η;且R3為雜芳基_Ch2_x，其中該雜 芳基-CH2_X之雜芳基係被烷基或-CONR5R6取代，其中X為 -NR5 R6 ’ R5為烷基’ R6為烷基’或R5與R6係視情況和該-NR5 R6 之N接合在一起，以形成雜環基； 其中R5與R6均如上文定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： R2
R、丄 N, 131964-1 • 44 - 200911811 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為ι_私毗唑 -4-基:R為未經取代之烧基’或被—或多個可為相同或不 部份基團取代之烷基，各部份基團係獨立選自包括 咖、6雜環基、-n(r5)c(〇)n(r5r6)、-N(R5)-C(0)〇r6、_(Ch2“ n(r5r6)及挪r6 ; r、h; r3為異心卜♦吩m，被以
於另—項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物 131964-1 • 45- 200911811 R2
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為丨#吡唑 -4-基；R為未經取代之烷基，或被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代之烷基’各部份基團係獨立選自包括 -OR5、雜環基、-N(R5)c(o)N(R5R6)、_N(R5>C(0)0R6、_(CH2)1 3 N(R5R6)及-NR5R6 ; R1為Η ; R3為苯基-CH甲基_χ或苯基 -ανχ ’其中各該苯基_CH甲基_x或苯基_CH2_x之苯基可為 未經取代，或被烷基取代，再者，其中X為六氫吡畊基、 六氫峨。定基、四氫吡咯基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基，其 中各该六氫p比畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基 或硫代嗎福啉基可為未經取代，或被烷基取代；其中R5與 R6均如上文定義。
於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為丨丑-吡唑 冰基，R為未經取代之烷基，或被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代之烷基，各部份基團係獨立選自包括 _〇R5、雜環基、-N(R5 )C(0)N(R5 R6)、-N(R5 )-C(〇)〇R6、_(CH2 ^ 3 N(R5R6)及 _NR5R6 ; Ri 為η; r3為
200911811
Ο ’Ώ^ι- °-ν (，CG〇0
^0- s Ν- c
0=S
Ν- Ν- ;其中R5 與R6均如上文定義 於另一項具體實施例中，千發明係揭示下式化合物：
ψ R2 R、 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中“為^乩吡唑 -4-基，R為未經取代之烧基，R1為Η，R3為雜芳基_ch2 _χ或 雜芳基-CH甲基-X，其中X為-NR5R6，115為_烷基Ν(烷基）2、 烷基、烷氧烷基、羥烷基、芳烷基、雜環烯基烷基、環烷 基、環烷基烷基、雜芳烷基或-院基SH , R6為氫、烷基、羥 烷，j烷氧烷基或-烷基Ν(烷基h ;或尺5與r6可視情況和該 JL 接合在—起，以形成環狀環或經橋接之環狀環，
夕個x讀％或L橋接之環狀環可為未經取代，或被一或 夕個可為相同或；^ Θ + A 自自赵 〆 。卩份基團取代，該部份基團獨立選 a巴括羥基、烷基、 基、芳基Lt基H炫氧基燒基、㈣基、芳炫 其中R5與R6均如上文定義讀基、雜螺芳基及-C〇2燒基； 131964-1 •47- 200911811
R3N'H ? 員具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： 或其筚學 h 'οΓ 4；*. ’、 接党之鹽、溶劑合物或醋，其中R2為0生 _4—基，R為未經取代之烷基；R1為Η ; R3為雜芳基_CH2-X， 八中及雜芳基_CH2 -X之雜芳基係被烷基或_c〇nr5 R6取代， 其中X為-NR5 R6 R5為烷基’ R6為烷基’或R5與R6係視情況 矛忒NRR之n接合在一起，以形成雜環基；其中R5與r6 均如上文定義。 ' >只井體貫施例中
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1-H-吨唾 -4-基；R為未經取代之烷基；Rl為η ; R3為異噻唑、嘍吩或 嘧啶，被以下取代：
131964-1 • 48- 200911811 N /N、
;其中R5與R6均如上文定義。 R2
於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為1_H_吡唑 -4-基；R為未經取代之烷基；Ri為H; R3為苯基_CH甲基_χ 或苯基-〇νχ ’其中各該苯基_ch曱基-X或苯基_Ch2_x之苯 基可為未經取代’或被烷基取代，再者，其中X為六氫吡 畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福琳基或硫代嗎福啉 基’其中各該六氫p比畊基、六氫p比咬基、四氫？比洛基、嗎 福啉基或硫代嗎福啉基可為未經取代，或被烷基取代； 其中R5與R6均如上文定義。
於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： 131964-1 -49- 200911811 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為i_H-吨唾 -4-基’ R_為未經取代之烷基；Rl為η ;且R3為
於力-項具體實施例中’肀發明係揭示下式化合物 R、？ R2
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物_，其巾r2^_h 冬基1為甲基，R、H;R3為雜芳基偶_χ或雜芳基切 甲基-X，其中X為视5R6，R5為似峨基)2、燒基 炫基、經院基、芳院基 '雜環婦基㈣、繼、環燒： =、雜芳烧基或-院基SH，R6為氯、烧基、經燒基二 炫基或-院基戦基)2;或以於可視情況和該视¥之$ 合在-起’以形成環狀環或經橋接之環狀環 環或經橋接之環狀環可為未經取代，或被一或多個： 131964-1 -50- 200911811 同或不同之部份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥 基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、芳烷基、芳基、 雜螺5衣基、雜螺環稀基、雜螺芳基及偶炫基；其中R5與 R6均如上文定義。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物··
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為-吡唑 -4-基；R為曱基，Ri為H ; R3為雜芳基_CH2_X，其中該雜芳 基-CH2 -X之雜芳基係被烷基或_c〇NR5 R6取代，其中X為 -NR5 R6，R5為烷基，R6為烷基，或R5與r6係視情況和該_顺5 r6 之N接合在一起，以形成雜環基；其中R5與R6均如上文定 義。
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯’其中圮為丨七^比嗤 -4-基；R為甲基，R1為Η ; R3為異p塞唾、p塞吩或。密咬，被以 下取代：
131964-1 -51 - 200911811
於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物：
R3N、H 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R2為吡唑 -4-基；R為甲基，R1為H;R3為苯基_CH甲基_χ或苯基_Ch2_x， 其中各該苯基-CH甲基_X或苯基_CH2_X之苯基可為未經取 代，或被烷基取代，再者，其中χ為六氫吡啩基、六氫吡 啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基，其中各該 六氫吡呼基、六氫吡啶基 '四氫吡咯基、嗎福啉基或硫代 131964-1 -52- 200911811 嗎福p林基可為未經取代，或被烧基取代。 於另一項具體實施例中，土發明係揭示下式化合物：
R3N、H 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中以為^凡吡唑 -4-基；R為甲基，Ri為H;R3為
於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R5為烷基； R6係選自包括烷氧烷基、羥烷基、環烷基，其中該環烧基 131964-1 -53· 200911811 ，被㈣基，代；或^於和該视5r6之N —起形成環狀 壞其中該％狀環係被—或多個獨立選自包括烧氧&基、 羥烷基及烷基之部份基團取代。 於另一項具體實施例中，本發明係揭示下式化合物： Λν hn\^\ ^Va S、N NR5R6 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中R5為甲基、 乙基或丙基；R6係選自包括乙氧基乙基、U-二甲基羥乙A基、 環戊基、環己基’纟中各該環戊基與環己基係、被經甲基取 代，或R5與R6和該-NR5R62N__起形成環狀環，其中該環狀 環係被一或多個獨立選自包括乙氧基甲基、甲氧基甲基、 羥甲基及甲基之部份基團取代。 式Ϊ化合物之·非限制性實例包括：
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或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 當使用於上文及整個本揭系内容時，下列術語，除非另 有指出，否則應明瞭係具有下述意義，包括所述基團或部 份基團之任何可能取代： 一…〆、w六初鄉兩者。 哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物 131964-1 -58- 200911811 π燒基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烧基係含有約1至約12 個碳原子在此鏈中。更佳烷基係含有約1至約6個碳原子在 此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基’譬如甲基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基”係意謂具有 、’’勺1至約6個碳原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝 狀。"烷基"可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同 或不同之取代基取代’各取代基係獨立選自包括齒基、烧 基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、 月亏（例如=Ν-ΟΗ)、-ΝΗ(烷基）、-ΝΗ(環烷基）、_Ν(烷基)2、_〇_c(〇)_ 烷基、-O-C(O)-芳基、_0_C(0)_環烷基、羧基及/…)^烷基。 適當院基之非限制性實例’包括曱基、乙基、正_丙基、異 丙基及第三-丁基。 稀基係思§胃含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較L烯基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。"低碳 烯基係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。”烯基，，可為未經取代，或視情況被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括幽 基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）。適當 稀基之非限制性實例，包括乙晞基、丙烯基、正-丁烯基、 3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 131964-1 -59- 200911811 •'次烷基"係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原 子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括 亞甲基、次乙基及次丙基。 π炔基”係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳炔基係具有約2至約π個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。，，低碳 炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙块基、丙快基、 2-丁炔基及3_甲基丁炔基。”块基，,可為未經取代，或視情況 被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨 立選自包括烷基、芳基及環烷基。 方基意明方族單環狀或多環狀環系統，包含約6至約 14個碳原子’較佳為約6至約1〇個碳原子。芳基可視情況被 一或多環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均 如二文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與蓁基。 :橋接之環狀環"為煙環，譬如環烧基、環 或含有雜原子夕搭 μ , . 、，s如雜環基、雜環烯基或雜芳基，如 本文中所述，其含有 連接竽严> a , "彳、係為—個價鍵或一個原子或 逐按。亥ί衣之兩個不同 接之兩個三级之原子之未分枝鏈。經過橋基連 —、，及反原子係被稱為”橋頭，，。 雜芳基”係意謂芳族單 姐 至約14個環原子，妒杜、衣狀或多裱狀環系統，包含約5 、又為約5至約10個環原子，其中一或多 131964-1 200911811 個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧“，單獨或併^ 較佳雜芳基係含有約5至約6個環原 ”— 雜方基”可視愔、、 被-或多個"環系統取代基”取代’其可為相同或不同，且 均如本文^義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，传 意謂至少-個氮、氧或硫原子個财在作為環原子。雜芳 基之-個氮原子可視情況被氧化成其相應之怵氧化物。” 雜芳基’’亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上 雜芳基。ϋ當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡畊 基、咬絲”塞吩基m ”比。定_(包括n_取代之吨咬 _)、異十坐基、異心坐基、号哇基”塞唾基”比嗤基 '呋 。占基”比咯基”比唑基、三。坐基、u,4•遠二唾基”比呼基、 塔呼基、4嗜啦基、吹呼基、^卜朵基、嗦n坐并叩#比咬 基、咪峻并[2,坐基、苯并吱咕基、令朵基、氮•基、 苯并㈣基、苯并4吩基、料基、❹基”塞吩并峨咬 基、喳唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、味唑并吡 咬基、異料基、苯并氮俩基、1，2,4·三_基、苯并口塞啥 基等。雜芳基"一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如 四氣異ρ奎卩林基、四氫峻淋基等。 芳烷基"或"芳基烷基”係意謂芳基_烷基_基團，其中芳 基與烷基均如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烷基之非限制性實例，包括苄基、2_苯乙基及莕基甲 基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 炫基芳基”係意謂烧基_芳基·基團，其中烧基與芳基均 如岫文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳 131964-1 -61 - 200911811 基之非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經 過芳基。 ’’锿烷基”係意謂非芳族單_或多環狀環系統，包含約3至 約1〇個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基環 ，含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多^固^ 環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。 適田單％狀％烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、 環己基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性實例， 包括1-十氫萘基、正蓓基、金鋼烷基等。 %烧基烧基”係意謂如上文定義之環燒基部份基團，經 由院基刀基團（上文定義）連結至母體核心。適當環燒基 烷基，非限制性實例包括環己基甲基、金鋼烷基甲基等。 %烯基”係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含約3至 約10個碳原子，較佳為約5至約職碳原子其含有至少一 個碳-碳雙鍵。較佳環縣環含有約5至約7個環原子。環 婦基可視情況被-或多個”㈣統取代基，，取代，其可為相 同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環稀基之非限制 性實例，包括環戊稀基、環己烯基、環庚 當多環狀環稀基之非限制性實例為正7|婦基。 ”環稀基炫基"係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經
由燒基部份基團（上文定蠢彳;t 2； π A (疋義）連結至母體核心。適當環稀基 “之非限制性實例’包括環戊婦基歹基、環己稀基尹基 等。 '，齒素，，係意謂氣、氯、漠或礙。較佳為氣、氯及漠。 131964-1 -62· 200911811 環系統取代基係意S胃連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、 雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧 基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、 烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳 基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、醯胺、 -CHO、·〇·(：(〇)_ 烷基、·〇_c(〇)_ 芳基、_〇 c(〇)環烷基 _C(=N_CN>Nh2、、_C(=NH)·丽(烷基）、肟（例如 =N-〇H) ' YlY2N_、Υιγ2Ν院基 _、YiY2NC(〇)、YiA職广 及-S〇2NYlY2,其中1與1可為相同或不同，且獨立選自包 括虱 '烷基、芳基、環烷基及芳烷基。，，環系統取代基"亦 可意謂單一部份基團，其同時在環系統之兩個相鄰碳原子 上，置換兩個可取用氫（在每一個碳上之一個H)。此種部份 基團之實例為亞曱二氧基、次乙二氧基、_C(CH士等其 係形成例如以下部份基團：
—雜芳烷基”係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由 烷基。卩伤基團（上文定義）連結至母體核心。適當雜芳基之 非限制性實例，包括2-吡啶基曱基、喹啉基曱基等。 雜王衣基’’係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包 131964-1 •63- 200911811 含約3至約1〇個環原+，較佳為約5至約1〇個環原子’其中 在此％系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 ，或硫，單獨或制。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環 …統中。車交佳雜S基係含有約5至約6個環原子。在雜環武 字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧： 硫原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何_顺可以 被保護成例如娜_、_N(CBz)、_N(T。料而存在；此種保護 «視為本發明之—部份。雜環基可視情況被—或多個" 環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定 義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N_氧 化物、S-乳化物或S，S_二氧化物。適當單環狀雜環基環之非 限制性實例，包括六氫，比咬基、四氫峨略基、六氫^井基、 嗎福啉基、硫代嗎福啉基”塞唑啶基、i，二氧陸圜基、四 氫吱2基、四氫硫苯基、内醯胺、内料。”雜環基"亦可 意明早-部份基團（例如幾基），其係同時置換環系統之相 同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四氫 p比17各酮： "雜環基烷基"係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經 由烷基部伤基團（上文定義）連結至母體核心。適當雜環基 烷基之非限制性實例，包括六氫吡啶基甲基、六氫吡^井基 131964-1 • 64· 200911811 甲基等。 ^ =以係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統 ==個環原子’較佳為約5至約_環原子 此裱系統中之一或多個原 在 E v 為反以外之元素，例如氮、 乳或k原子，單獨或併用，且並 π #雒& ' 、3有至'一個奴_碳雙鍵或 反-氮雙鍵。沒有相鄰氧及/ $ A 及&原子存在於此環系統中。 較么雜環烯基環含有約5 … 原子。在雜環烯基字根 名稱别之予百氮、氧或 忍明至少一個氮、氧或硫原 子個別存在作為環原子。雜環婦基可視情況被-或多個環 糸統取代基取代，其m統取代基，，係如上文定義。雜 環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之n•氧化 物、S·氧化物或s，s_二氧化物1當雜環烯基之非限制性實 例，包括1，2,3,4·四氫峨咬基、u_二氫峨唆基、M二氯峨啶 基、1，2,3,6-四氫吡啶基、M，5,6_四氫嘧啶基、厶二氫吡咯基、 3-二氫峨咯基、2-二氫咪唑基、2_二氫峨唑基、二氯味唑基' 二氫十坐基、二氫吟二嗤基、二氫喧。坐基、3,4_二氫_2时 喃基 '二、I基二氫咬喃基、7_氧雙環并[2.21]庚 烯基、二氫硫苯基、i氫硫代味。南基#。"雜環烯基”亦可 意謂單一部份基團（例如羰基），其係同時置換環系統之相 同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四氫 吡咯酮： 131964-1 -65- 200911811
雜锿烯基烷基"係意謂如 m 丄a * 又疋義之雜環烯基部份基 團’、、!由烷基部份基團(上文 * ,± ^ θ 7咬，、'口主母體核心。 應主意的疋，在本發明含雜 λ m Ίτχί γλ ^ 之J衣糸統中’沒有羥基 在郇近N、〇或s之碳原子上， 另一個雜原子之碳 ®k u此例如在以下環中，
4rA · v2 沒有-OH直接連接至標示為2與5之碳。 亦應注意的是，互义異構形式，例如以下部份基團：
Η 與 Υ'οη 在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 二块基烷基’’係意謂炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基^ 如前文所述。較佳炔基烷基係含有低碳炔基與低碳烷基 對母體部份基®之鍵結缝祕基m聽基之非p 制性實例包括炔丙基甲基。 "雜芳烷基”係意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基與浐 基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳 烷基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喳啉；基甲基。 對母體部份基團之鍵結係經過烧基。 131964-1 -66 - 200911811 "螺環系統"具有藓A . 有藉由—個共同原子所連結之兩個或多個 m括螺㈣基、螺雜環縣、螺雜環基、 二 =螺環稀基及螺芳基。螺環系統可視情況被—或 衣…先取代基取代，其巾"環系統取代基”係如上 9 10 1 ^
A ° ^ t 4累環产 '統之非限制性實例包括 ΗΐΓνΎ ft〇〇 癸烷 二埽
8·氮螺[4.5]癸-2-烯及 螺[4.5] 螺[4.4]壬-2,7- 經坑基"係意謂HO-烧基-基團，其中烧基係如前文定 士。較佳㈣基係含有低碳炫基。適當經烧基之非限制性 貫例包括羥甲基與2-羥乙基。 1醯基”係意謂H-C(0)-、烧基-C(〇)-或環烷基-C(0)_基團， 其I各種基®均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 、幾基。：fe：佳醯基係含有低碳烧基。適當酸基之非限制性 實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 .方醯基係意謂芳基_c(〇)_基團，其中芳基係如前文所 乂十母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制14實例，包括苯甲醯基與1·!；曱酿基。 ' 1 燒氧基"係意謂烷基_〇_基團，其中烷基係如前文所述。 適田烷氧基之非限制性實例，包括曱氧基、&氧基、正. 丙氧Λ W /- _ 土 、丙氧基及正_丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過鱗氧。 ”芳氧基”係意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如前文所述。 131964-1 -67- 200911811 適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與莕氧基。對母體 部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烷氧基”係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括芊氧基與1-或 2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”烷硫基”係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基''係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫基。 對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 〃芳氧基羰基”係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基"係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中 131964-1 -68- 200911811 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 芳基V、&&基係意謂芳基_S(〇2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 經取代一 5司係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂”安定化合物，，或"安定結構"，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純 度，及調配成有效治療劑。 視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之”經純化”、"呈純化形式”或，，呈單離與純 化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 «物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之"經純化”、”呈純化形式”或，，呈單離與純化形式" 術吾，係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 ^師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵蓉定。 亦應/主思的疋，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 母化合物中之官能基被稱為”經保護"時，這意謂該基團 131964-1 -69- 200911811 係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. w 〇1^加等 人，才满合滅、之保護差（1991), Wiley, NewY〇rk。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組成或式工 中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個 其他存在處之定義無關。 於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於THiguchi與vsteik，歲邀濞 勿作4鄱罃/# #肩巍（1987) A.cs.論集系列之14，及在痹勿說 縿户之立# ^逆歲齋，（1987) Edward B R〇che編著，美國醫藥 協會與Pergamon出版社。”前體藥物，，一詞係意謂會在活體内 轉變而產生式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由 各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生 經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由^^2 崎，’’前體藥物作為新穎傳輸系統"，A.C.S·論m系列之第14 卷’及j藥物科中之生物可逆载劑，Edwafd β _ 編^ 美國醫藥協會與Pergamon出版社，ι987中提供。 例如，若式⑺化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 合物或溶劑合物含有㈣官能基，則前體藥物可包括經由 131964-1 -70- 200911811 以-種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (q-Q)烷基、（C2-Cu)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烧酿氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基小(烧醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個碳原子之烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基-1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烧 氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之N(N_(烧氧羰基）胺 基）乙基、3項太基、4-巴豆内酯基、丁内酯斗基、二_N，N_(Ci -Q) 烷胺基（<：2_(：3)烷基（譬如房二甲胺基乙基）、胺甲醯基_(Ci_C2) 烷基、N，N-二-C2)烷基胺甲醯基_(C1_C2)烷基，及六氫吡啶 并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（c2 _c3)烷基等。 同樣地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 ((VQ)烷醯氧基甲基' Η%%)烷醯氧基）乙基、卜曱基 -ι-(((ν(：6)烷醯氧基）乙基、（Ci_C6)烷氧羰基氧基曱基、 N-CQ-C：6)烷氧羰基胺基曱基、琥珀醯基、（Ci_C6)烷醯基、$ 胺基（c]-c：4)烷基、芳基醯基及α_胺醯基或胺醯基•胺醯 基，其中各π胺酿基係獨立選自天然生成之1_胺基酸類、 P(0)(0H)2、4(0)(0(0^ -C6 )娱:基）2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若式（I)化合物併入胺官能基’則前體藥物可經由以一種 基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、 RO-幾基、NRRi-幾基，其中汉與R，各獨立為（c「Ci〇)烷基、 (CVC7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然α_胺醯基或天然仏 131964-1 71 200911811 胺醢基、-CCOI^CXOPY1，其中Y1為Η、（q -c6)烷基或芊基， -C(OY2)Y3，其中Y2為（Ci-CJ烷基，且Y3為（CVQ)烷基、羧基 (q -C6)烷基、胺基（Ci -C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C〗-C6)烷胺基 烷基，-C(Y4 )Y5，其中Y4為Η或甲基，且Y5為單-N-或二 -Ν,Ν-CCi -C6)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶-1-基或四氫吡咯-1-基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。”溶劑 合物”係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被摻入結晶性固體之晶格中時。" 溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合 物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。'’水合物" 為溶劑合物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，·/ 尸/zarwacewma/ 5W·, 93(3), 601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康吐 (fluconazole)在醋酸乙S旨中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，乂4P51 P/2arm*SW7^c/2.，5(1)，論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，C/zem. Comww?·, 603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 131964-1 -72- 200911811 要量之所要溶劑(有機或水或其混合物) :形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離= ♦例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水 溶劑合物(或水合物)。 在於…曰中，作為 t效I 4治療上有效量Μ係意欲描述本發明化合物 ^且口物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之 治療、改善、抑制或預防作用。 式I化口物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。本文對式 I化合物之指稱，應明瞭的是，除非另有指出，否則係包括 指稱其鹽。#於本文中採用時’"鹽"―詞係表示以無機及/ 或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成 之鹼〖生现此外，當式1化合物含有鹼性部份基團譬如但不 限於峨唆或味哇，與酸性部份基團譬如但不限於叛酸兩者 時，則可形成兩性離子（"内鹽"），且係包含在如本文令使用 之鹽一岡内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接 受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式J化合物之鹽可例 如經由使式I化合物與某一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒 質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接 著冷凉乾燥而形成。 舉例之酸加成鹽’包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 复蛾酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、荅磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 131964-1 -73- 200911811 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯續酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，Camille G.(編著）夢#簠手册·性質、選擇及用途. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 等人，##矜#謗办（1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, S ^ Μ Μ Ψ M f/(1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，磬濞允學貪務（1996),大學出版社，NewYork;及在#犮 #(食品藥物管理局，Washington, D.C.在其網站上）所討論者。 此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之驗性鹽，包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如鈉、鐘及钾 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類） 之鹽，該鹼類譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類，及與胺 基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基 團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如曱基、乙 基及丁基之氯化物、漠化物及蛾化物）、硫酸二院醋（例如 二曱基、二乙基及二丁基之硫酸酯）、長鏈iS化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基之氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基 鹵化物（例如字基與苯乙基漠化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：（1)藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 131964-1 -74- 200911811 乙醯基、正-丙基、第三_丁基或正_丁基）、烷氧烷基（例如 曱氧基甲基）、芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如苯氧 基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如鹵素、Ci *烷 基或C!_4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳 烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L-異纈 草胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及⑶單·、二-或 =碌酸㈣。璘酸醋類可進_步被例Μ"。醇或其反應性 衍生物，或被2,3-二（C6-24)醯基甘油酯化。 式I化合物，以及其鹽、溶劑合物 '自旨及前體藥物，可以 其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此 種互變異構形式係、意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一 部份。 式（I)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體 異構形式存在1意欲的是，式（1)化合物之所有立體異構 形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之 -部份。、此外，本發明係包括所有幾何與位置異構物。例 如’若式（I)化合物併入雙鍵或稠合冑，則順式·與反式形 式兩者’以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，好 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌显構 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 當光學活性化合物（例如對掌性辅助劑，譬如對掌性醇或 Mosher氏氯化醯）反應’分離非對映異構物，及使個別非對 131964-1 •75· 200911811 之純對掌異構物。一些 (例如經取代之聯芳基 對掌異構物亦可利用對 映異構物轉化（例如水解）成其相應 式（I)化合物亦可為非向性異構物 類），且被認為是本發明之一部份。 掌性HPLC管柱分離。 式⑴化合物 'ΛΙ、1 Μ个冋互變 ^ , 惲形式存在，且所有此種 形式係被包含在本發明之範圍内。 化合物之所有酮 基-烯醇與亞胺·烯胺形式，亦被包含在本發明中 :發明化合物(包括該化合物之鹽、溶劑合物、醋及前體 樂物，以及該前體藥物之鹽、溶劑合物及醋)之所有立體異 構物（例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同 =代基上之㈣稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（其 甚至可於不對稱碳不存在下存.絲田 )方疋轉異構形式、非向性 異構物及非對映異構物形式，係意欲被涵蓋在本發明之範 圍内，譬如位置異構物（例如4♦定基與3_基）(例如，若 式（I)化合物併入雙鍵或稠合環 Ώ „ Α 衣則順式-與反式-形式兩者， 以及混合物，係被包含在本 之範圍内。例如，該化合 物之所有酮基-烯醇與亞胺 Α式，亦被包含在本發明 中）。本發明化合物之個別立fI1 J立體異構物可例如實質盆 他異構物，或可例如經混合成 '、 八 取马外4鉍物，或與所有豆他 或其他經選擇之立體里減輪、曰人 r韦八他 體異構物混合。本發明之對掌中心可呈 有如由1974建議所定義之$弋 我或R組態。術語” _ "、"，交 劑合物”、丨丨酯"、丨，前體藥物 孤/ ^ , ^ α 寺之使用，係意欲同樣地適 用於本發明化合物之斜堂 1 構物、立體異構物、旋轉異構 物、互變異構物、位里 、構物、外消旋物或前體藥物之鹽、 131964-1 -76- 200911811 溶劑合物、酯及前體藥物。 本發明亦包括以同位音 盘本文中所if心 …式‘識之本發明化合物，其係 文中所迷者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係 1丹：=原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現 =…或質量數之原子所置換。可被 =同:素實例，包括氫、碳、氮、氧、鱗、氟及氯： 同位素’言如個別為2H、3H、13c、14c、i5N、i8〇、、 3 丨P ' 32p、35S、丨 8F 及 36C1。 某些以同位素方式標識之式（I)化合物（例如W4C 標識者）係可用於化合物及/或受分佈檢測中 化（意即洵與碳_14 (意即14c)同位素係為特佳，因Μ 製備與可树。再者，以較重質同位素譬如氛(意即2Η) 取代’可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 (例如’增加活體内半生期或降低劑量需要量），因此在一 些情況中可能較佳。以π Μ主+ i, 同位素方式標識之式（i)化合物一般 可按照類似下文圖式；5 /七杳么，& 園式及/或實例中所揭示之程序製成，其方 式疋以適當同位素方或辦 气識之试劑取代未以同位素方式標 識之試劑。 式化口物之夕日日形式，及式1化合物之鹽、溶劑合物、 酯類及前體藥物之多晶形式’係欲被包含在本發明中。 根據本發明之化合物π g + e
σ物可具有樂理學性質；特定言之，式I 化合物可為蛋白質激西备# %也丨令， 敦酶之抑制劑、調節劑或調制劑。可被
抑制、調節或調制之幕白暂、私A 蛋白餐激酶之非限制性實例，包括環 素依賴性激酶（CDK)，链V ^ 、汉’ + 如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、 131964-1 -77- 200911811 CDK5、CDK6及CDK7、CDK8，有絲***原活化蛋白質激酶 (MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3 (GSK30)，Pim-1 激酶，Chk 激酶（譬如Chkl與Chk2)，酪胺酸激酶，譬如HER亞族群（包 括例如EGFR (HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰島素亞族群（包 括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亞族群（包括例如 PDGF-α與召受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK族群（包括例 如激酶***功能部位受體（KDR)、胎兒肝臟激酶-1 (FLK-1)、 胎兒肝臟激酶-4 (FLK-4)及似fins酷·胺酸激酶-1 (fit-1))，非受 體蛋白質酪胺酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl ' Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack 及 LIMK，生長因子受體酪胺 酸激酶，譬如VEGF-R2、FGF-R、TEK、AKT激酶、極光體激 酶（極光體A、極光體B、極光體C)等。 式I化合物可為蛋白質激酶之抑制劑，例如查核點激酶， 譬如Chkl、Chk2等之抑制劑。較佳化合物可展示IC5〇值低於 約5 //M，較佳為約0.001至約1.0 μΜ，而更佳為約0.001至約 0.1 /ζΜ。檢測方法係描述於下文所述之實例中。 式I化合物可用於增生疾病之療法，該疾病譬如癌症、自 身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經病/神經變性病症、 關節炎、發炎、抗增生（例如眼部視網膜病）、神經元、禿 髮及心血管疾病。許多此等疾病與病症係列示於前文引述 之U.S. 6,413,974中，併於本文供參考。 更明確言之，式I化合物可用於治療多種癌症，包括（但 不限於）下列：膀胱、***（包括BRCA-突變乳癌、結腸直腸、 結腸、腎臟、肝臟、肺臟、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、 131964-1 -78 - 200911811 頭部與頸部、食道、膀胱、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮 頸、甲狀腺、***及皮膚之腫瘤，包括鱗狀細胞癌； 白血病、急性淋巴球白血病、急性淋巴胚細胞白血病、 B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非霍奇金 (non-Hodgkin)氏淋巴瘤、有毛細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、 骨髓細胞瘤及Burkett氏淋巴瘤； 慢性淋巴球白血病（"CLL")， 急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良徵候簇及前骨 髓細胞白血病； 纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤； 頭部與頸部、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤； 生細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細 胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星細胞瘤、肝細胞癌、胃腸基 質腫瘤（"GIST”）及神經鞘瘤； 黑色素瘤、多發性骨髓瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、 異皮著色、角質棘皮瘤、曱狀腺錢癌及卡波西氏肉瘤。 由於激酶一般性地在調節細胞增生上之重要角色，故抑 制劑可充作可逆細胞抑制劑，其可用於治療特徵為里常細 胞增生之任何疾病過程，例如良性***增生、家族性腺 瘤病息肉广丙、神經纖維瘤生成、動脈粥瘤硬化、肺纖維變 性' 關節炎、牛皮癖、絲球體性腎炎、於血管造形術後之 再狹窄或血管手術、肥大傷范形成、炎性腸疾病、移植排 斥、内毒素休克及真菌感染。 式1化合物亦可用於治療阿耳滋海默氏疾病，如由CDK5 131964-1 -79- 200911811 係涉及Γ蛋白質磷醯化作用之最近發現所指出(乂歸⑽ (1995) 117, 741-749)。 式I化合物可引致或抑制細胞凋零。細胞凋零回應係在多 種人類疾病中迷行。式I化合物，作為細胞调零之調制劑， 將可用於治療癌症（包括但不限於上文所提及之類型）、病 毒感染（包括但不限於癌療病毒、殖病毒、愛氏.Μ (Epstein-B㈣病毒、S祕is病毒及腺病毒）、預防聰感染之個 人中之細發展、自身免疫疾病(包括但不限於系統性狼 瘡、紅斑、自身免疫所媒介之絲球體性腎炎、風濕性關節 炎、牛皮癖、炎性腸疾病及自身免疫糖尿病）、神經變性病 症（包括但不限於阿耳滋泡點# — N十滋海默氏疾病、AlD^g關之癡呆症、 巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊柱 肌肉萎縮及小腦退化）、脊髓發育不良徵候蔟、再生障礙性 貧企、與心肌梗塞形成有關聯之絕血性損傷、中風與再灌 注損傷、節律不齊 '動脈粥瘤硬化、毒素引致或酒精相關 之肝病、錢學疾病（包括但不限於慢性貧血與再生障礙性 貧」肌月系統之變性疾病(包括但不限於骨質疏鬆症與 1 ~斯匹靈敏感性鼻竇炎、膽囊纖維變性、多發性 硬化、腎臟疾病及癌症疼痛。 式I化合物， 合成之程度。 作為激酶之抑制劑，可調制細胞奶八與DNA 因此’此#藥劑可用於治療病毒感染（包括但 u峭狀溜病毒、疱疹病每、m炳每、夏 氏嘲-巴爾（Epstein_Barr)病毒、制咖病毒及腺病毒）。 彡 亦可用於癌症之化學預防。化學預防係被定義 131964-1 200911811 為無論是經由阻斷起始致突變事件，或經由阻斷已經遭受 侵入之前惡性細胞之進展，而抑制侵入性癌症之發展，或 抑制腫瘤復發。 式I化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成與轉移。 幻化合物亦可充作環素依賴性激酶及其他蛋白質激酶 之抑制劑’例如蛋白質激酶C ' her2 ' rafl、ΜΕΚ1、驗激 酶、雕受體、觸F受體、IGF受體、pi3_、Weem酶、
SrC、AW，且因此有效治療與其他蛋白質激酶有關聯之疾 病。 本發明之另一方面為一種治療患有與激酶（例如CDK、 CHK及極光體激酶）有關聯疾病或症狀之哺乳㈣⑼如人 類）之方法，其方式是對該哺乳動物投予治療上有效量之至 少-種式!化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合 物、酯或前體藥物。 較佳劑量為約刪至麵毫克/公斤體重/天之式！化合 物。尤佳劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式“匕合物， 或該化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、醋或前體藥物。 二本發明化合物亦可併用(一起或相繼投藥卜或多種抗癌 。療法J放射療法，及/或一或多種不同於式工化合物 之抗癌劑。本發明化合物可存在於相同劑量單位中作為抗 癌劑’或於個別劑量單位中。 几 本發明之另-方面為治療一或多種與激酶（例如咖、 CHK及極光體)有關聯疾病之方法，其包括對需要此 之哺乳動物投予-數量之第—種化合物，其係為式i之化合 131964-1 •81 · 200911811 物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物； 與一數量之至少一種第二種化合物，第二種化合物為不同 於式1之化合物之抗癌劑，其中第一種化合物與第二種化合 物之量會造成治療效果。 適當抗癌劑之非限制性實例係選自包括細胞生長抑制 劑、順氯胺始、多克索紅菌素、微脂粒多克索紅菌素（例如 Caelyx®、Myocet®、Doxil®)、紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、 衣托糖嘗（etoposide)、伊利諾提肯（irinotecan)、段普托史塔 (camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索（paclitaxel)、多 謝他索（docetaxel)、艾波希嗣（epothilone)、他摩西吩（tamoxifen)、 5-氟尿嘴α定、胺甲嗓呤、天莫洛醯胺（temozolomide)、環填醯 胺、SCH 66336、R115777R、L778，123®、BMS 214662®、Iressa®、 Tarceva®、EGFR之抗體、IGFR之抗體（包括例如2005年6月23 曰公告之US 2005/0136063中所發表者）、KSP抑制劑（例如WO 2006/098962與WO 2006/098961中所公告者；意斯平席伯 (ispinesib)、SB-743921，得自 Cytokinetics)、中心體有關聯蛋白 質 E ("CENP-E”）抑制劑（例如 GSK-923295)、Gleevec®、因特隆 (intron)、ara-C、亞德里亞霉素、環磷醯胺、真西塔賓 (gemcitabine)、尿嘧啶芥、氯甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、 ***酸氣介、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、雙漠丙基辰'1 井、 三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代鱗胺、白血福恩（Busulfan)、 亞确基脉氮介、環己亞确腺、鍵霉亞破基素、氛稀p米胺、 5-氟脫氧尿甞、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、弗 達拉賓（Fludarabine)鱗酸鹽、草酸鉑、甲醯四氫葉酸、 131964-1 -82- 200911811 ELOXATINtm、戊托制菌素（Pentostatine)、長春花驗、長春新 鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多 克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共 間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼甞（Teniposide) 17 α-炔***、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥曱睪 酮、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕 酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟 羥脫氫皮質错酵、三對曱氧苯氣乙烯、羥孕留酮、胺基導 眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芥（Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、 留普内酯（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩 (Toremifene)、郭捨瑞林（Goserelin)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥 基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、曱基苄肼、米托坦(Mitotane)、 絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Naveibene)、安 那史唑（Anastrazole)、列措唑(Letrazole)、卡配西塔賓（Capecitabine) 、瑞羅沙吩（Reloxafme)、卓羅沙吩（Droloxafine)、六甲三聚氰 胺、阿威斯汀（Avastin)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、 博替左米（bortezomib)(” 維爾卡得(Velcade)'，）、吉維林(Zevalin)、 三仙諾（Trisenox)、愛西若達（Xeloda)、威諾賓（vinorelbine)、波 非莫（Porfimer)、部比圖斯（Erbitux)、微脂粒、p塞替p底、 阿催塔胺（Altretamine)、***酸氮芥、搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、列若嗤（Lerozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、約 克美斯烧（Exemestane)、弗爾威斯傳、愛弗醯胺 (Ifosfomide)、利圖西馬伯（Rituximab)、C225⑨、沙催鉑胺（satriplatin) 、米若塔革（mylotarg)、阿威斯汀（Avastin)、利圖散(Rituxan)、 131964-1 -83- 200911811 片尼圖必馬伯（panitubimab)、蘇坦特（Sutent)、索拉非尼伯 (sorafinib)、史普利習爾（Sprycel)(達斯汀尼伯（dastinib))、尼洛提 尼伯（nilotinib)、太可伯（Tykerb)(拉巴提尼伯（lapatinib))及肯巴斯 (Campath)。 若被調配成固定劑量，則此種組合產物係採用本發明化 合物在本文所述之劑量範圍内，及另一種醫藥活性劑或治 療藥物在其劑量範圍内。例如，已發現CDC2抑制劑歐洛姆 新（olomucine)會在引致細胞〉周零上，與已知細胞毒劑增效地 發生作用〇/ CW/ *Scz_·, (1995) 108, 2897)。當組合配方不適當時， 式I化合物亦可與已知抗癌或細胞毒劑相繼投藥。本發明並 不限於投藥之順序；式I化合物可無論是在已知抗癌或細胞 毒劑投藥之前或之後投藥。例如，環素依賴性激酶抑制劑， 黃酮吡啶醇，其細胞毒活性係受到與抗癌劑一起投藥之順 序所影響。癌症碎笼 (Cawcer (1997) 57，3375。此種技 術係在熟諳此藝者以及負責醫師之技術範圍内。 因此，在一方面，本發明包括一些組合，其包含一數量 之至少一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯及前體藥物，與一數量之上文列示之一或多種抗癌治療 法及抗癌劑，其中化合物/治療法之量會造成所要之治療效 果。 本發明之另一方面為一種在有需要之病患中抑制一或多 種極光體激酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量 之至少一種式1化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、s旨或前體藥物。 131964-1 -84- 200911811 本發明之另一方面為一種在有需要之病患中治療或減緩 與一或多種極光體激酶有關聯疾病進展之方法，其包括投 予治療上有效量之至少一種式丨化合物，或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 本發明之又另一方面為一種治療一或多種與極光體激酶 有關％疾病之方法’其包括對需要此種治療之哺乳動物投 :一數量之第-種化合物，其係為請求項!之化合物，或其 樂學上可接受之鹽、溶劑合物 '酯或前體藥物；與一數量 之至少-種第二種化合物1二種化合物為抗癌劑，宜中 第一種化合物與第二種化合物之量會造成治療效果。 ^發明之另_方面為—種在有需要之病患中治療或減緩 ”、或多種極光體激酶有關聯疾病進展之方法，其包括投 予冶療上有效量之一種醫藥組合物，纟包含併用至少一種 可㈣之載_至少—種根據以之化合物，或其藥 子上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物。 極方法中’欲被抑制之極光體激酶可為極光體A、 極光體B及/或極光體C。 +货叨之另 你士 巧而n涡思〒抑制一或多 種查核點激酶之方法，甘 、 ’、匕括對該病患投予治療上有效量 至>、一種式1化合物，或盆 t 次/、樂予上可接受之鹽、溶劑合 物、自曰或前體藥物。 本發明之另一方面為一 一或多種與查核點激酶有 予治療上有效量之至少一 種在有需要之病患中治療或減缓 關聯疾病進展之方法，其包括投 種式1化合物，或其藥學上可接受 131964-1 •85· 200911811 之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 本發明之又另一方面為—種治療一 及夕種與查核點激酶 有關聯疾病之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投 予-數量之第-種化合物，其係為請求们之化合物，或立 樂學上可接受之鹽、溶劑合物'醋或前體藥物；盘一數量 之至少-種第二種化合物，第二種化合物為抗癌劑，苴中 弟-種化合物與第二種化合物之量會造成治療效果。 盥一：月之#方面為-種在有需要之病患中治療或減缓 ”〆多種查核點激酶有關聯疾病進展之方法，其 予治療上有效量之一種醫藥纟人 # 寬迸 裡晉樂組合物’其包含併用至少一種 樂學上可接受之載劑與至少一 夕種根據式1之化合物，或其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、_或前體藥物。 ο!上述方法中，欲被抑制之查核點激酶可為㈤及/或 本發明之另一方面為一種在兩 稀 在有而要之病患中抑制一或多 種被素依賴性激酶之方法，i ”匕括對s亥病患投予治療上有 >里之至少一種式丨化合物， 厶胳 次其樂學上可接受之鹽、溶劑 σ物、自曰或前體藥物。 -或夕^另#面為—種在有需要之病患中治療或減緩 括投二療激酶有關聯疾病進展之方法，其包 接 . 種式1化合物，或其藥學上可 -、溶劑合物、酯或前體藥物。 本發明之又再另—太 酶有關面為b療一或多種與環素依賴性激 病之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物 131964-1 -86 - 200911811 投予一數量之第—種化合物，其係為式1化合物，或其藥學 上可接欠之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物；與一數量之至 少-種第二種化合物’第二種化合物為抗癌劑，其中第一 種化合物與第二種化合物之量會造成治療效果。 本發明之另—方面為—種在有需要之病患中治療或減緩 與-或多種環素依賴性激酶有關聯疾病進展之方法：其包 括技:冶療上有效量之一種醫藥組合物，其包含併用至少 —種藥學上可接受之载劑與至少一種根據式【之化合物，或 其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 於上述方法中，欲被抑制之查核點激酶可為Chlcl及/或
Chk2 〇 本發月之另方面為一種在有需要之病患中抑制一或多 赂胺酸激酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量 ，至少-種式1化合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或前體藥物。 k x再另方面為-種在有需要之病患中治療或 /〔與一或多種赂胺酸激酶有關聯疾病進展之方法，其包 2予治療上有效量之至少一種幻化合物，或其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酿或前體藥物。 一 面為治療一或多種與酪胺酸激酶有關聯 1、； *方'去*包括對需要此種治療之哺乳動物投予一數 *種化δ物，其係為式1化合物，或其藥學上可接受 ^鹽、溶劑合物、酉旨或前體藥物；與一數量之至少一種第 種化合物，第二種化合物為抗癌劑，其中第一種化合物 *31964-1 •87- 200911811 與第二種化合物之量會造成治療效果。 本發明之另一方面為一種在有需要之病患中治療或減緩 與一或多種路胺酸激酶有關聯疾病進展之方法，1包括^ 予治療上有效量之一種醫藥組合物，#包含併用：少二 樂學^可接受之載劑與至少一種式κ化合物，或其藥學上 可接叉之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 於上述方法中，酪胺酸激酶可為VEGFR (VEGF_R2)、EGFR、 HER2、SRC、JAK 及/或丁跋。 么明之另-方面為一種在有需要之病患中抑制一或多 編激酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之 至少-種式1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯或前體藥物。 σ 本發明之又再另—& 減缓斑一 .，、、、—種在有需要之病患中治療或 、3、夕種ΡΐΠΗ激酶有關聯疾病進展之方法，笪包 括投予治療上有效量之至少_ /、 夕—種式1化合物，或其藥學上可 又之1、溶劑合物、酯或前體藥物。 本發明之另一方面為一 .^ ^ ^ ^ Λ ^ 種~療一或多種與Pim-i激酶有 關聯疾病之方法，其包括 -數量之第㈣人 十而要此種治療之哺乳動物投予 数里之弟一種化合物，复 /、係為式1化合物，或其藥學上可 又之廉、溶劑合物、酷赤此触— 次刖體樂物；與一數量之至少一 種第一種化合物，第二猫儿人 一種化δ物為抗癌劑，盆中一 合物與第二種化合物 U第種化 里θ造成治療效果。 本發明之另一方面為— 與一種$ &锸Ρ. !, 在有兩要之病患中治療或減緩 丹植或多種pim_l激酶右 有關胳疾病進展之方法，其包括投 131964-1 _88< 200911811 予治療上有效晉夕_级@ # 心 西樂組合物，其包含併用至少一種
梁予上可接受之載杳丨丨盘5小 你L 戰幻〃、至^ —種式1化合物，或其藥學上可 又之鹽、洛劑合物、酯或前體藥物。 气本：月化合物之樂理學性f可藉由多種藥理學檢測確 吻。後文料之舉㈣理學H㈣根 物及其鹽、溶劑合物、醋或前體藥物進行。 本發明亦針對醫藥組合物，其包含至少一種式！化合物， 或該化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥 物，及至少一種藥學上可接受之載劑。 +對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性 樂學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製 劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體 載劑為此項技藝中已知’例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖或乳糖。片齊卜粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投 藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例及各種組^ 物之製法，可參閱A· Gernmro (編著），代黌痹荇學 第 18 版（1990)，Mack 出版公司，Easton，Pennsylvania。 ’ 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例，可指出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 增甜劑與遮光劑，用於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體 形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 131964-1 -89- 200911811 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使 -I义用之刖不久，被轉 化成液體形式製劑’無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥中，如同此項括 丨J此貝技藝中習用於此項目 的之方式。 本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。 化合物較佳係以經口方式或靜脈内方式投藥。 亦意欲涵蓋在内者為傳輸方法，其係為上文所指傳輸方 法之組合。此種方法典型上係由熟諳此藝者決定。 、此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係 被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份， 例如達成所要目的之有效量。 …活性化合物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整， 仗約1毫克至約100毫克，較佳為約1毫克至約50毫克，更佳 為約1毫克至約25毫克，根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 而改憂。測疋對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總曰服劑量區分， 並在—天期間内分次投予，按需要而定。 月化〇物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量盥頻率 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到-些因I譬如 131964-1 200911811 病患之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服投樂之典型建議每日劑量服法，可涵蓋從約！毫克/天至 j毫克/天之1已圍，較佳為1毫克/天至200毫克/天，在 二至四份分離劑量中。 本：明之另-方面為一種套件，其包含治療上有效量之 至少-種式I化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、酷或前體藥物，及荜學 稀釋劑。 及樂子上了接叉之載劑、媒劑或 效果 本發明之又另-方面為一種套件，其包含量至少一種幻 化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯 或前體藥物’及一數量之上文列示之至少一種抗癌療法及/ 或抗癌劑’其中該兩種或多種成份之量會造成所要之治療 【實施方式】 於本文中所揭示之本發明，係以下述製備與實例舉例， 其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與 類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。 在提出NMR數據之情況下，lH光譜係於無論是Varian VXR-200 (200 MHz, ^ H) ^ Varian Gemini-300 (300 MHz)XL-400 (400 MHz)上獲得，且以距Me4SH&磁場之ppm作報告，其中質子 數、多重性及偶合常數(以赫茲表示)係以括弧方式指示。 在提出LC/MS數據之情況τ，分析係使用却啊Bi〇轉⑽ API-100質譜儀與Shimadzu SCL_1〇A LC管检進行：崖此舶⑽， 3微米，33毫米x7毫米内徑；梯度液流量：〇分鐘_i〇%ch3cn， 131964-1 -91 - 200911811 5 分鐘-95% CH3 CN, 7 分鐘-95% CH3 CN, 7_5 分鐘-10% CH3 CN，9 分鐘-終止。給予滯留時間與所發現之母離子。 下列溶劑與試劑可藉由其在括弧中之縮寫指稱：
薄層層析法：TLC 二氯甲烷：CH2C12 醋酸乙酉旨：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟醋酸酯：TFA
三乙胺：Et3 N或TEA 丁氧幾基：n-Boc或Boc
核磁共振光譜學：NMR
液相層析法質量光譜法：LCMS
高解析質量光譜法：HRMS
毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：Μ 克：g 毫克：mg
室溫或rt (環境）：約25°C 二甲氧基乙烷：DME 本發明化合物之合成係說明於下文。亦應指出的是，共 同持有之U.S. 6,919,341與美國專利案號11/598186之揭示内容 係併於本文供參考。 131964-1 -92- 200911811 實例1
Br
1.25 當量 NaSMe MeOH, rt, 95% 部分A
三甲基環硼氧烷：DMF 100°C, 90%
NIS, DMF
60°C, 95% 部分D 部分c
SEM 觸媒 PdCI2(dppf) k3po4,二羥基硼烷酯 DME,水
100°C, 60-75% 部分E 部份 A :根據 US20060106023 (Al)製成。 部份B:於得自實例1部份A之化合物（2.00克，8.19毫莫耳） 在DMF (50毫升）中之溶液内，添加N-碘基琥珀醯亞胺（1.84 克，8.19毫莫耳）。將反應混合物在60°C下攪拌16小時。使 混合物冷卻至25°C，及濃縮。使殘留物以少量甲醇溶於DCM 中，然後裝填於管柱上。藉管柱層析純化（Si02，40%醋酸 乙酯/己烷），獲得化合物4,為白色固體2.30克（76%)。iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 2.6 (s, 3H). HPLC-MS tR=1.87分鐘（UV254毫微米）_對式C7H5BrIN3S之質量計算值370.01， 發現值 LC/MS m/z 370,9 (M+H). 部份C :將得自部份B之溴化物（45.6克）、Pd(PPh3)4 (10.8 131964-1 •93- 200911811 克）、碳酸鉀（77.4克）、if基環硼氧烷（46·9克）及碳酸鉀（774 克）在DMF (樣毫升）中之懸浮液，於氮氣及丨机下加熱過 夜。於冷卻後，以醋酸乙酯（1升）稀釋混合物，以鹽水（2。〇〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮，及在矽膠上 藉層析純化。獲得標題化合物，為淡黃色固體（214克， 64%)。 部份D:於得自實⑷部份c之化合物⑽克）之卿（侧 毫升）溶液中，添加N_碘基琥雖醯亞胺（26·9克），並將所形 成之混合物在60t下加熱過夜。使混合物漢縮，並添加水 (400毫升)。在室溫下攪拌i小時後，添加飽和碳酸鈉(毫 升接著於室溫下再攪拌3〇分鐘。將混合物過減以水、 甲知（100笔升）洗牙条’及使遽餅在真空下乾燥過夜。獲得褐 色固體（31.4克，87%)。 邓伤E ·於燒瓶中，裝填得自部份D之碘化物（1㈨當量）、 Bpin-化合物5a (1.3當量）、pda2(dppf) (〇1當量）及磷酸鉀單水 〇物（3.〇虽里）。將燒瓶以氬滌氣後，添加1,4-二氧陸圜（5〇 毫升）〃水（5)，並將所形成之混合物在8〇它下加熱過夜（μ 小時)。使反應物冷卻至室溫。將Ε·添加至反應混合物 中’並經過石夕藻土過濾。於濃縮後，使殘留物藉管柱層析 純化（石夕膠，25% EtOAc/己燒），而得標題化合物。 邠伤F .於彳于自實例1部份E之化合物（1.0當量）在DCM (10 毫升）中之溶液内，以—份添加m-CpBA (2 當量）。將所形 成之此口物於至溫下授掉3〇分鐘。使混合物濃縮，然後於 EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以腺肋3 (飽和水溶 131964-1 -94- 200911811 液，兩次）、鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S〇4)。於濃縮後 獲得標題化合物， 化。 且直接使用於下一步驟，無需進一步純 實例2
於I1 (1.04克，5.98毫莫耳）在2〇毫升DMF中之溶液内，添 加K2C〇3(2_48克’ 17.9毫莫耳）與MeI (1 π克，8 90毫莫耳）。 將反應物在室溫下攪拌過夜《將其以2〇〇毫升5〇% Et〇Ac/己 烷稀釋，並以水(200毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機物 質濃縮。於殘留物中，添加20毫升己烷。藉過濾收集固體， 獲得2。使濾液濃縮，及藉管柱純化，以25% Et〇Ac/己烷溶 離’而得另外量之2。2之合併產量為1〇5克。iH NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.37 (s, 1H), 4.05 (S} 3H). 實例3
於2 (260毫克，1.38毫莫耳）在6毫升AcOH中之溶液内，添 加鐵粉（774毫克，13·8毫莫耳）。將反應混合物在70-75°C下加 熱12分鐘。使混合物冷卻至室溫，然後添加20毫升MeOH。 使所形成之混合物經過矽藻土（將矽藻土以另外量之MeOH 沖洗）過濾。濃縮濾液’以移除大部份AcOH。於殘留物中， 添加15毫升20% MeOH/CH2Cl2，接著為20毫升飽和NaHC03水 131964-1 -95- 200911811 溶液。將混合物攪拌’直到停止起泡。藉由Et〇Ac(6〇毫升χ 2)萃取混合物，以Na2S〇4水乾燥，然後濃縮。於殘留物 中’添加5毫升醚’接著為5毫升己烷。藉過濾收集固體， 獲知160毫克粗製3，其係含有少量醯基化胺，但足夠純， 以供颯置換反應。使濾液藉管柱，以2〇% Ac〇Et/CH2邙純化， 而得另外 30 毫克 3。1H NMR (400 MHZ，CDCl3) 5 6·85 (s，1H)，4.61 (brs，2H)，3.92 (s，3H)_ 實例4
SEM
N
SEM
S、N ~C〇2Me
於化合物3 (89毫克，0.56毫莫耳）與6_溴基冬甲烷磺醯基 -3-[l-(2-二曱基矽烷基_乙氧基甲基）1H_吡唑斗基]-咪唑并 [l，2-a]吡畊（258毫克，〇·55毫莫耳）在2毫升DMF中之溶液内， 添加NaH (在油中之60%分散液，44毫克，丨丨毫莫耳）。將 反應物在室溫下攪拌15分鐘。以5毫升飽和ΝΗ4α水溶液使 其淬滅，並以30毫升水稀釋。藉過濾收集固體，以水與Me〇H 洗條使其在真空下乾燥，而得255毫克化合物4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 1.83 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). ’ 131964-1 •96- 200911811 實例5 SEM \
步驟A_.於4(76毫克，0.14毫莫耳）在6毫升頂中之溶液 ^ - ^^Pd(PPh3),(16¾^ , 〇-〇14^^ ^)^0.35 *^MeZnCl (在THF中之2M ♦ /夜’ 〇·69毫莫耳）。將反應物在8〇ι下攪拌 2〇分鐘。使#冷卻至室'溫，並藉由添加〇5毫升觸使反 應淬滅。將其以30毫升CH2a2稀釋，且以2G毫升讀Ηα水 溶液洗滌。在真空下移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純 化，以5%MeOH/CH2Cl2溶離，獲得5〇毫克5_{6_甲基_Η1_(2·三 甲基石夕烧基-乙氧基曱基邮咐。坐冰基]_味*并[以风呼冬 基胺基}-異嘧唑-3-羧酸甲酯，被少量氧化三苯膦污染。 步驟Β:使上述粗製物質溶於5亳升ΤΗρ中。於此溶液中， 添加0.5毫升LiBHEt3(在THF中之1M溶液）。將反應物在室溫 下授拌30为鐘。藉由添加5毫升飽和a水溶液使其淬 滅。藉由30毫升CH2 (¾萃取混合物。使有機物質濃縮，並 藉急驟式層析純化，以5% Me〇H/CH2Cl2溶離，獲得25毫克化 合物 5。NMR (4〇〇 mhz，CDCl3)占 7 9〇 (s，1H), 7 82 (s，1H), 7 6〇 (s， 1H), 7.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.75 (brs, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.00 (t, 2H), 〇.〇〇 (s, 9H). 131964-1 •97- 200911811 實例6 SEM l
5
於化合物5(200毫克，〇·438毫莫耳）在2〇毫升中之溶液 添加三乙胺_毫升，h5毫莫耳）與氣化甲烧確轉ι〇 *升’ 1.3毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘。藉由 添力1毫升MeOH使其淬滅。將溶液藉由3〇毫升CH2 cl2稀釋， 以15毫升2N HC1水溶液、水及鹽水連續洗滌。在真空下移 除溶劑，獲得230毫克粗製化合物6，將其使用於進一步轉 變，無需進一步純化。 實例7 SEM SEM SEM 1 ' 1
步驟A :將化合物6 (17毫克，〇 〇32毫莫耳）與疊氮化鈉（15 毫克’ 0.23毫莫耳）在1毫升DMF中之混合物，於7(rc下加熱 3小時。使其冷卻至室溫，並添加10毫升水。藉過濾收集所 形成之固體，及藉急驟式層析純化，以5% MeOH/CH2Cl2溶離， 獲得12毫克（3-疊氮基甲基-異嘧唑-5-基）-{6-甲基-3-[l-(2-三甲 131964-1 -98- 200911811 基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡畊各 基}-胺。 步驟B.使上述物質溶於3毫升MeOH中。於此溶液中，添 加15毫克10重量％ pd/c。將混合物於吒（1大氣壓）下攪拌} 小時。使其經過矽藻土過濾。在真空下濃縮濾液，獲得12 毫克化合物 7。NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.88 (s，1H)，7.80 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), l.〇〇 (tj 2H), 0.00 (s, 9H). 實例8
於化合物7 (12毫克’ 0.026毫莫耳）在2毫升THF中，已於 70°C下加熱之溶液内，添加〇_5毫升在二氧陸圜中之4Ν Ηα。 於所形成之混合物中，添加MeOH，直到其變成均句為止。 將反應物在70 C下授拌1小時’然後冷卻至室溫。藉過滤收 集固體，並以醚洗滌’獲得9毫克化合物8，為其Ηα鹽形 式。NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 8.23 (s，1H)，8.20 (s，2H)，8.03 (s，1H), 7·20 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2.59 (s, 3H). HPLC-MS tR= 1.82 分鐘（υγ254 毫微米）·對式Ci 4 Hi 4N8 S之質1計箅值326.1;發現值(lcms) 327.2 (m/z). 131964-1 -99- 200911811 實例9
步驟A .於化合物7 (9毫克，〇 〇2毫莫耳）在丨毫升Me〇H/ CH2Ci2(i:i)中之溶液内，添加甲醛（40重量％，在水中，6毫 克，〇·2毫莫耳）。當以兩份添加NaBH4(16毫克，〇.4毫莫耳） 時’將其在室溫下攪拌15分鐘。使混合物藉急驟式層析純 化，以NH4C1 (水溶液）/MeOH/CH2Cl2(1:5:19〇)溶離，獲得5毫克 (3-二甲胺基甲基-異噻唑_5_基>{6_曱基冰卜仏三甲基矽烷基_ 乙氧基曱基）-1Η-吡唑·4_基；μ咪唑并[丨,^吡畊各基丨_胺。 步驟Β :然後，使上述物質溶於2毫升THF中。當添加〇 5 毫升在二氧陸圜中之4N HC1時，將所形成之溶液在70〇c下 加熱。於所形成之混合物中，添加丨毫升Me〇H。將反應物 在C下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。在真空下移除大部 份溶劑。於殘留物中，添加5毫升醚。藉過濾收集固體，並 以鍵洗務’獲得5毫克化合物9，為其HC1鹽形式^ (4〇〇 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.30 (s5 1H), 4·42 (s，2H)，2.95 (s，6H)，2.59 (s，3H)_ HPLC-MS tR= 2.04 分鐘（uv254 毫微米）·對式CwHuNsS之質量計算值354 1;發現 355.2 (m/z). 131964-1 -100 - 200911811 實例ίο
SEM \
5 10 於化合物5 (2.50克，5_47毫莫耳）在100毫升THF中之溶液 内’添加0_3毫升水，接著為Dess-Martin過碘烷（6.96克，16.4 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體。將濾 液以200毫升¢:¾¾稀釋，並以1〇〇毫升飽和NH4C丨水溶液洗 務。使有機物質以無水Na2S04脫水乾燥，然後濃縮。於殘 留物中’添加30毫升乙腈。藉過濾收集固體，獲得2 〇5克化 合物 10。NMR (400 MHz, DMSO-d6) (M2.38 (s，1H)，9.84 (s，1H)，8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). 實例11
步驟A:將化合物l〇 (100毫克，〇22〇毫莫耳）與四氫吡咯 (156毫克，2·20毫莫耳）在14毫升cj^ci2中之溶液於室溫下 131964-1 -101 - 200911811 攪拌20分鐘。於此溶液中，添加兩滴醋酸，接著為Ν&ΒΗ4(67 笔克，1.8¾莫耳）。當添加3毫升MeOH時，將所形成之混 合物於室溫下攪拌5分鐘。再持續攪拌2〇分鐘。藉由添加15 毫升飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。在以2〇毫升CH2a2稀 釋後’卓離有機物質。在真空下移除溶劑。使殘留物藉急 驟式層析純化，以NH4C1 (水溶液）/MeOH/CH2Cl2(l:10:190)溶 離’獲得98毫克{6-曱基-3-[l-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[i，2-a]吡畊-8-基卜(3-四氫吡咯小基曱 基-異嘧唑-5-基）_胺。NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.88 (s, 1H)，7.81 (s， 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.55 (s5 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.70 (brs, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.85 (brs, 4H), 0.96 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). 步驟B :於{6-甲基-3-[l-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_1H_ 峨唾冰基]-咪唑并[l，2-a]吡p井_8_基}-(3-四氫吡咯基甲基_異 塞唾-5-基）-胺（98毫克，0.19毫莫耳）在8毫升THF中，已於70 C下加熱之溶液内，添加2毫升在二氧陸圜中之4Ν HC1。於 所形成之混合物中，添加MeOH，直到其變成均勻為止。將 反應物在70。(：下授拌1小時，然後冷卻至室溫。於混合物中， 添加3毫升謎。藉過濾收集固體，並以趟洗滌，獲得79毫克 化合物 11 ’ 為其 HC1 鹽形式。NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 8.18 (s， 2H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.95-2.22 (m, 4H). HPLC-MS tR = 2·〇3分鐘（UV254毫微米）·對式q 8H20N8 S之質量計算值380.2 ; 發現值 MH+(LCMS) 381.2 (m/z). 131964-1 •102- 200911811 實例12 基本上藉由實例11中所述之相同程序，僅於步驟A中， 以其他個別脂族胺類置換四氫吡咯，製成表1第2欄中所示 之化合物。 SEM SEM μ
Rl
10 12
131964-1 -103 - 200911811 12-3 Η 严Ν Ά S^N υ 396.5 229.2 1.49 12-4 Η />、Ν Ά S—N Νι Ο 394.5 395.2 2.18 12-5 Λν νΥ^ν Ά S^N Νι 408.5 409.2 2.26 12-6 Η Λν νΥ^ν Ά S-N Ν^, L〇h 424.5 425.2 1.95 131964*1 104- 200911811 12-7 Η /Ν、Ν Νγ^Ν7 Ά S'N 408.5 409.2 2.35 12-8 NyS/ Ά S、N H~y \ 409.5 410.2 1.76 12-9 Η /ν、ν νΥ^ν ΗΝτ^ S〜N Q OMe 424.5 425.2 2.18 12-10 Η Λν Νγ^Ν hnTVa S^N Ν—\ Οοη 410.5 411.2 2.04 131964-1 -105, 200911811 12-11 Η Λν ΗΝΤ>^ U 412.5 413.2 2.23 12-12 Η /、Ν ΗΝτ^ /七 430.5 431.2 2.35 12-13 Η /Ν、Ν NyV ΗΝΤ^ S^N 444.6 445.2 2.40 12-14 Η ν-ν NyV Ά s^N Ν—\ 422.5 423.2 2.50 131964-1 106- 200911811 12-15 Η /、M Νγ^Ν Ά S〜N 448.6 449.2 2.69 12-16 H /'N NyV Ά S、N N-^ $ 428.5 429.2 2.34 12-17 H /N、N nY^n Ά S〜N N—v 445.5 446.2 1.76 12-18 H /N、N Ά S'N Ν-χ 442.5 443.2 2.39 131964-1 107- 200911811 12-19 Η /琍 Νγ^Ν HNtKv Ο 408.5 409.2 2.15 12-20 Νγ^Ν ηντ>^ S〜Ν Ν-λ 466.6 467.3 2.23 12-21 Η ν、ν Νγ^Ν Ά -λ S^N Ν—, 0 <y\ 466.6 467.3 2.24 12-22 Νγ^Ν ηντ>^ S—N Ν-^\ Ο 422.5 423.2 2.41 131964-1 108- 200911811 12-23 Η 严Ν S、N’ \_r 442.5 443.2 3.51 12-24 H /、N Νγ^Ν ΗΝγν^ , S~N o 408.5 409.2 2.32 12-25 nY^n S〜N N—< ) O7 448.5 449.2 2.65 12-26 ΗΝΤ>-λ S〜N N-^ OH Qy 424.5 425.2 2.07 12-27 /、N HNT^ S'-N Ni 484.6 485.3 2.79 131964-1 -109· 200911811 12-28 Η /、Ν Ά S'N Ν—χ 470.6 471.3 2.60 12-29 Η /Ν、Ν Ν C〇 428.5 429.2 3.27 12-30 Η ，、Ν ν^ν ΗΝΤ>- / S、N Η-/ 382.17 393.17 1.97 12-31 Η /Ν、Ν Ά / S〜N /Η\~ 396.18 397.18 2.01 131964-1 110- 200911811 12-32 Η /n、n NyV Ά / S-N "O 410.20 411.20 2.04 12-33 H /、N NyV HNTK^ 422.20 423.20 2.52 12-34 H /N、n HNry^ / S、N〈八 396.18 397.18 2.25 12-35 H /N、N nY^n hntv-n N^s 406.17 407.17 2.24 131964-1 -Ill - 200911811
實例13
SEM \
基本上藉由實例4中所述之相同程序，僅以8-曱烷磺醯基 -3-[l-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并 [l，2-a]吡畊置換6-溴基-8-甲烷磺醯基-3-[l-(2-三甲基矽烷基-乙 氧基甲基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡畊，製成化合物13。 131964-1 -112- 200911811 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.40 (s, 1H), 0.95 (t, 2H), 0.02 (s, 9H). 實例14
SEM
HNT>^ b、N OH 14 於化σ物13 (830毫克，丨·76毫莫耳）在5〇毫升CH2Cl2中，已 在〇c下攪拌之溶液内，添加7〇5毫升LiBHEt〆在THF中之1M 浴液）。將反應物在室溫下攪拌1〇分鐘。藉由添加飽和 水溶液使其淬滅。分離有機物質，並以飽和NaHC03水溶液 洗滌。在真空下移除溶劑。於殘留物中，添加1〇毫升Me〇H。 藉過濾收集固體，獲得53〇毫克化合物14。(4〇〇 MHz， CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.00 (s, 9H). 實例15
SEM
SEM
HN thCH0 131964-1 •113- 15 200911811 於化合物14 (258耄克，0.582毫莫耳）在2〇毫升THF中之溶 液内’添加0.05宅升水，接著為Dess-Martin過碘烧（740毫克， 1.75毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌15小時。濾出固體。 以100宅升CH2 (¾稀釋濾液’並以水與鹽水洗滌。在真空下 移除溶劑，使殘留物藉急驟式層析純化，以5% Me〇H/CH2 溶離，獲得230毫克化合物15。 實例16
基本上藉由實例丨丨中所述之相同程序，表2第2欄中所示 之化合物係經由以化合物1S置換化合物1〇，且於步驟A中， 以其他個別脂族胺類置換四氫吡咯而製成。 表2 一 實例 第2攔 MW LCMS ΜΗΓ m/z HPLC MStR 16-1 Η Λν 394.5 395.2 2.02 ----- ΗΝγνχ S^N Νι 131964-1 -114- 200911811 16-2 Η Λν νΥ^ν υ 394.5 395.2 2.13 16-3 Η /Ν、Ν NySZ ΗΝΤ^ S-N Ν-Λ 434.6 435.2 2.50 16-4 Η /Ν、Ν ar NyV ΗΝΤ^λ 428.5 429.2 2.22 16-5 Η ，、Ν ar NyV ΗΝτ^ S〜Ν Ν^\ Ο 408.5 409.2 2.18 131964-1 -115 - 200911811
1) Walsh R.J.A. ； Wooldridge, K. R. H. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1972, 1247. 131964-1 116- 200911811 實例17
部份A :於室溫下，將酯（2 38克，4·91毫莫耳，i當量）在 DMF (4〇毫升）中之溶液，以NaH (在油中之60%分散液，1.5 當量）處理20分鐘，此時，使反應混合物冷卻至_1〇乞，並將 2_(三曱基石夕烷基）乙氧基氣化曱烷（0.87毫升，1當量）添加至 反應混合物中。使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫，且於 室溫下再持續攪拌丨小時。LC_MS分析顯示反應已完成。以 甲醇（15毫升）使反應淬滅，以醋酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋，並 以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），及 派縮。藉管柱層析純化（Si〇2，40。/。醋酸乙酯/己烷），獲得所 要之產物’為黃色固體丨.2克（4〇%)。HPLCMS屯=2·79分鐘 (UV254毫微米）.對式C27H41N704SSi2之質量計算值615.25,發現 值 LC/MS m/z 616.2 (M+H). 部份B .在室溫下，於得自部份A之化合物2克，19〇毫 莫耳，1當量）在THF (100毫升）中之溶液内，添加超氫化物 溶液（4當量）。將所形成之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，此時， 131964-1 -117- 200911811 LC-MS分析顯示反應已完成。以飽和氯化銨水溶液使反應 淬滅，然後以二氯甲烷萃取（x2)。使合併之有機層脫水乾燥 (硫酸納）’及濃縮。藉管柱層析純化（Si〇2，6〇%醋酸乙酯/ 己烷）’獲得醇’為透明油（47%)。HPLC-MS tR= 2.49分鐘（UV254 毫微米）·對式C26H41N7〇3SSi2之質量計算值587.25,發現值 LC/MS m/z 588.3 (M+H). 部份C :於〇。(：（冰浴）下’將得自部份b之醇（0 52克，0.88 毫莫耳，1當量）在DCM (15毫升）中之溶液，以三乙胺（1.5當 量）處理15分鐘，此時於〇°c下，將氣化甲烷磺酿（12當量） 添加至反應物中。使所形成之溶液慢慢地溫熱至室溫，並 於至溫下再持續攪拌3小時。LC-MS分析顯示反應已完成。 將反應混合物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，且以水、鹽水洗 滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及濃縮，而得曱烷磺酸鹽， 為紅色/褐色油〇.59克（1〇〇%)，使用之而無需進一步純化。 HPLC-MS tR= 2.66 分鐘（UY254 毫微米）·對式 C27H43N7〇5S2Si2 之 質量計算值 665.23，發現值 LC/MS m/z 666_1 (M+H). 邰伤D .於室溫下，將個別醇（3當量）在THF (1 5毫升）中 之浴液’以NaH (在油中之60%分散液，2當量）處理15分鐘， 此時，將得自部份C之甲烷磺酸鹽（40毫克，〇 〇6毫莫耳，i 當ΐ )添加至反應混合物中。在室溫下攪拌i小時後，LC_MS 分析顯不反應已完成。以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅， 然後以醋酸乙酯萃取（兩次）。使合併之有機層脫水乾燥（硫 酋文納），及濃縮，而得粗製趟，使用之而無需進一步純化。 邛伤E.將得自部份d之化合物在ι，4_二氧陸圜中之溶液〇 131964-1 •118- 200911811 毫升），在60°C下，以Μ-二氧陸圜溶液中之4N HCl (1毫升） 處理10分鐘，此時HPLC-MS顯示反應已完成。移除溶劑， 並使殘留物藉預備-LC純化。轉化成鹽酸鹽，獲得表3中所 列示之化合物。 表3 實例 第2欄 MW LCMS Ml·^ m/z HPLC MS 17-1 Η ν-ν I'/ \ 398.2 399.2 2.55 17-2 Η /N、N >。'〇 438.2 439.3 2.79 17-3 Η Λν ν^ν ΗΝγν^ 广 S'N 。'厂 \^ 426.2 427.3 2.68 131964-1 -119- 200911811 17-4 Η ν、ν HNTV\ S-N 〇-\_^ (Ν_Λ \ 440.2 441.2 2.75 17-5 Η /、Ν νΥ^ν \ 424.2 425.2 2.59 17-6 Η /Ν、Ν νΥ^ν HN^Sn 0 乂 Ν/ \ 412.2 413.2 2.54 17-7 ην~ν Νγ^Ν Χι 0 0 \ 424.2 425.2 2.61 131964-1 -120- 200911811 17-8 ην~ν 410.1 411.1 1.113 17-9 hn-n Νγ^Ν 424.1 425.2 1.290 17-10 hn-n N^^'N HN^S、 气b 396.1 397.1 1.103 17-11 hn、n Νγ-^Ν HN^/S, v 438.2 439.1 1.343 131964-1 -121 - 200911811 17-12 hn~n π/ T^N \ /=^M 377.1 378.2 1.94 17-13 hn、n Νγ^Ν HN^/S, 377.1 378.2 2.65 17-14 HN'N Νγ^Ν 394.1 395.2 3.96 17-15 hn、n HNv^S、 NwNH 409.1 410.8 3.17 131964-1 122- 200911811 17-16 HN'N Νγ^Ν HN^S、 〇K .〇 480.2 481.3 3.54 17-17 HN-m HN^S、 423.2 424.3 3.15 17-18 hn、n HN^/Sn 八 438.2 439.1 3.32 17-19 HN'N Νγ^Ν HN^S、 438.2 439.1 3.32 131964-1 -123 - 200911811 17-20 hn、n HN^S、 452.2 453.3 .3.55 17-21 hn-n Νγ^Ν HN^S、 452.2 453.1 3.55 17-22 p Νγ^Ν HN々 u 〇 405.1 406.2 2.57 17-23 H /N、N nY^n HN Sv V 0’ 482.0 483.3 2.98 131964-1 -124- 200911811 17-24 HN〜n Νγ^Ν HN^Sn 410.1 411.1 2.77 17-25 H /、N nY^n HNYV^ 广 424.1 425.1 3.06 17-26 hn~n Νγ^Ν HN^/SV MLK p NWN^CH3 0 487.1 488.4 3.82 17-27 hn~n HN^S、 气〜 ch3 451.2 452.2 3.40 131964-1 125 - 200911811 17-28 HN〜n HN^S、 408.2 409.6 3.87 17-29 H /、N nY^n7 0 530.3 531.3 3.34 17-30 H /、N nY^n HN 丫 S、 X/ 418.5 419.2 3.00 17-31 H /、N P S'N υ〇 473.1 131964-1 -126- 200911811 17-32 Η Λν .W 473.1 17-33 Η Ην^Ρ s'乂：Γ 473.1 17-34 Η Λν Νγ^Ν ΗΝΤ>^ί3Η 5'Ν〇^0τ 465.2 17-35 Η /、Ν Νγ^Ν ηνυ>^ S'N 〇 隱 467.1 131964-1 •127- 200911811 17-36 y Νγ^Ν HN 丫^ S^m N~(\ \ 445.1 17-37 H Λμ ΗΝγν^ s'乂。Ό 445.1 17-38 Η Λν Νγ^Ν hW^_^n S'N 0zQ ° 0 445.1 17-39 H ，、N NyV u 0 445.1 131964-1 128- 200911811 17-40 Η 广Ν NyS/ HNrv^ Ά V /0 472.1 17-41 n^n NyV HNry^ /=. ΐ 457.1 17-42 Η nY^n HNrv^ S、V? 409.1 17-43 6 Νγ^/ HNry^ 〇 ° N 1 451.2 131964-1 129- 200911811
基本上藉由製備實例17中所示之相同程序，可製成表4 中所示之化合物。 表4
131964-2 130- 200911811
實例19
實例19係以類似實例4之方式製成。1 H NMR (300 MHz, 131964-2 -131 - 200911811 DMSO-d6) δ 12.4 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). 實例20
實例20係以類似實例17部份A之方式製成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8 Hz, 2H), -0.83 (s, 9H). 實例21
於自旨（2.4〇克’ 4.40毫莫耳）在四氫呋喃（96毫升）中之正在 攪拌溶液内，在-78°C下，逐滴添加DIBAL-H (1M，在二氣甲 烧中’ 11.0毫升，11.0毫莫耳）。將混合物於_78〇c下攪拌3小 時’此時’薄層層析法（3〇%醋酸乙酯/己烷）顯示反應已完 成°將混合物迅速地倒入攪拌之飽和酒石酸鈉鉀水溶液中， 並於室溫下攪拌14小時。將混合物以醋酸乙酯（2 X 250毫升） 萃取’合併有機層，以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得化合物21，為黃色固 體 2.20 克（97%)。NMR (3〇〇 MHZ，CDCl3) 6 9 99 (s，1H), 7.74 〇, 131964-2 •132· 200911811 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.64 (s 3H), 0.94 (t, J = 8 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H). 實例22
於醛（1.30克，2 52毫莫耳）、六氫吡啶（257毫克，3 〇2毫莫 耳）及醋酸（150微升，2.52毫莫耳）在1，2-二氯乙烷（17毫升）中 之正在授拌溶液内’在室溫下，以一份添加三乙醯氧基蝴 氫化納（801毫克，3.78毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小 時’此時’薄層層析法（4〇%醋酸乙酯/己烷）顯示反應已完 成。以1N氫氧化鈉（25毫升）使反應淬滅，並攪拌2〇分鐘。 將品合物以氯仿（3 X 20毫升）萃取’合併有機層，以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。獲得化合物22，為黃 色固體 1.35 克（92%)。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.70 (s, 1H)，7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 1.58 (m, 6H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 2H), -0.086 (s, 9H). 實例23
κ例23係以類似實例22之方式，以3_甲基六氫吡啶取代 131964-2 -133. 200911811 六氫吡啶而製成。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7·7〇 (s 1H) 7 59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H)) 2 85 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 6H), 0.93 (t τ - 1 ’ 、 、’ J 〜8 Hz，2H)， 0.84 (d, J = 6 Hz, 3H), -0.076 (s, 9H). 實例24
實例24係以類似實例23之方式，以四氫吡咯取代六氫吡 啶而製成。NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.70 (s，1H)，7 7-23 (s, 1Η), 6.58 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 61 (m 4H), 2.59 (Sj 3H), 1.81 (m, 4H), 0.92 (t, J = 8 Hz, 2H), -〇.9〇 (3' 9H) 實例25 ’ '
將得自實例24之碘化物（20毫克，〇〇35毫莫耳）在丨，4二氧 陸圜（1毫升）中之溶液，以二氧陸圜中之4N HC1 (1毫升） 處理。使混合物在室溫下音振2.5小時，此時肌。顯示反應 已凡成。在減壓下濃縮混合物，並使所形成之殘留物藉預 備HPLC純化，且轉化成其鹽酸鹽，獲得化合物乃，為白色 固體 15 毫克（83%)。1H NMR (3〇〇 MHz，Cd3 〇D)占 7 88 (s，1H), 7 % 131964-2 -134- 200911811 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2·07 (m，4H). HPLC tR= 4.83 分鐘（清254 _)·對式 Ci5Hi7iN6s 之質量計算值44〇.03 ;發現值MH+(MS) 441.5 實例26
實例26係以類似實例25之方式製成。1HNMR (300 MHz， CD3OD) ^ 7.87 (s5 1H), 7.79 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90 (m5 4H), 1.21 (m, 1H), 謂⑷卜6HZ，3H). HPLCtR=5〇6分鐘（W254毫微米）對 Q 7 H2 i IN6 S之質1計算值468 3 ;發現值歷+ (MS) 7 (疏)· 實例27 表5第2攔中所示之化合物係按下述製成： %
N
N SEM
N
TiS - R
N
Rl Rl 將含有已製成之芳基碘化物骨架(得自實例22、Μ或Μ 之化合物，1當量），其係為市購可得或容易地以！至3個步 驟製成，方基/雜方基/烷基二羥基硼烷/酯硼 基/雜芳基/烷基溴化鎂或芳美w 飞方 旦 ， 婊次方基/雜芳基/烷基氯化鋅（1.5·3當 里）、磷酸鉀或碳酸細ρ ς a θ 欠鉀（2-3 當量）及 Pd(PPh3)4 或 Pda2dPPf 131964-2 •135- 200911811
(0.05-0.10當量）之燒瓶抽氣，以氮回填，並重複。添加1A 二氧陸圜或N，N-二甲基甲醯胺或1，2-二甲氧基乙烷（丨_ 3毫 升），並將混合物在50-130°C下攪拌，直到反應已完成為止， 如藉薄層層析法（醋酸乙酯/己烷）或HPLC判斷。將混合物以 水（3-10毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2_3 X 10-30毫升）萃取。合 併有機層’以鹽水（15-30毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’濃縮，及藉管柱層析純化（Si〇2，醋酸乙酯/己烷）。 使所得之產物溶於1，4-二氧陸園（1毫升）中，並以丨，4_二氧陸 園中之4N HC1 (1毫升）處理，且在室溫下音振丨_5小時，此時 HPLC顯示反應已完成。在減壓下濃縮混合物，並使所形成 之殘留物藉預備HPLC純化，及轉化成其鹽酸鹽，獲得化合 物 27-1 至 27-7。 表5 實例 第2棚 MW MS ΜΙ^ m/z HPLC tR 27-1 ch3 NyV 328.4 329.1 3.52 27-2 H3Cvch3 H3Cy^H 370.5 371.1 4.34 131964-2 -136- 200911811 27-3 ^ch3 H3C-rH Νγ^Ν X/ 乂〇 356.4 357.4 3.98 27-4 h3c /、N X,N 408.5 409.6 4.21 27-5 ch3 Η3γ、 Νγ^Ν ^CHJ 356.4 357.4 3.91 27-6 ch3 H3Cy-nA nY^n HNyS、 X/ 342.4 343.2 3.71 27-7 々n、nh X/ 422.5 423.2 3.87 131964-2 •137- 200911811
CF H3C
•HC1
使碘化物（60毫克，0.103亳莫耳）、三曱基（三氟甲基)石夕烷 (44毫克，0.308毫莫耳）、碘化銅（73毫克，〇 385毫莫耳）、氟 化鉀（15毫克，0.257毫莫耳）及無水DMF (1〇毫升）之混合物 以氮脫氣，然後在密封管中，於8〇〇c下加熱過夜。使混合 物冷卻至室溫，以水（30毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（ι〇〇毫升） 萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮。 及藉管柱層析純化（Si〇2，9〇:1〇:〇_25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化 銨）。使所形成之殘留物溶於無水M二氧陸圜（1毫升）中， 並添加二氧陸園中之4ΜΗα(1毫升）。使所形成之溶液在室 下θ振2小時，及在減壓下濃縮至乾涸。藉預備純 化並轉化成其鹽酸鹽，獲得標題化合物，為灰白色固體 3.1 毫克（6%)。iH nmR (3〇〇 MHz，CD3〇D)占 8 〇7 & ιη)，7別 & 1H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.75-2.03 (m, 5H), 1.56 (m, 1H). HPLC tR= 7.19 刀鐘.對式Cl?Hi9F3N6S之質量計算值396.13 ;發現值MH+ 397.2 (m/z). 131964-2 -138- 200911811 實例29
使碘化物（100毫克，0.171毫莫耳）在無水(2 〇毫升）中 之混合物冷卻至-78°C ’並逐滴添加正_丁基鋰（在己烷中之 2.5M溶液’ 89微升，0.222毫莫耳）。在攪拌15分鐘後，逐滴 添加六氣乙烷（45毫克’ 0.188毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液。將反應物在-78°C下攪拌30分鐘後，以飽和氣化銨水溶 液（3.0毫升）使溶液淬滅’並溫熱至室溫。使反應物在減壓 下濃縮’以醋酸乙酯（50毫升）萃取，且使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾，在減壓下濃縮，及藉管柱層析純化（si〇2， 90:10:0.25二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨）。使所形成之殘留物 溶於無水1，4-二氧陸圜（1毫升）中，並添加二氧陸圜中之4M HC1 (1毫升）。使所形成之溶液在室溫下音振2小時，及在減 壓下濃縮至乾涸。藉預備HPLC純化，並轉化成其鹽酸鹽， 獲得標題化合物’為灰白色固體3〇毫克（40%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.59 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.75-2.03 (m, 5H), 1.56 (m, 1H). HPLC tR= 4.79 分鐘.對式 C! 6 氏 9 C1N6 S 之質 量計算值362.11 ;發現值mh+363 7 131964-2 -139-
I 200911811 實例30
實例30係如實例29之類似方々 々八製成。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, lm 7 h (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.47-3.67 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H) 2 ^ . (m, 1H), LOO (d, __ Λ (s, 3H), 1.77-2.01 (m, 4H), 1.20 6 4 Hz, 3H). HPLC tR= 4 98 分鐘對式 發現值MH+377.6 (m/z).
c17h21cin6s之質量計算值376 12 實例M
•HC1 實例31係以類似化合物29之方式，以四氯二溴乙烧取代 六氣乙烷而製成。1H NMR (300 MHZ, cd3 OD) (5 7_84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.77-2.03 (m5 5H), 1.55 (m, 1H). HPLC tR = 5.19分鐘.對式Ci69BrN0S之質量計算值406.06 ;發現值 MH+407.4 (m/z). 131964-2 -140· 200911811 實例32
Χτ
於胺基嘧啶（100毫克，0.452毫莫耳）在無水吡啶（2 0毫升） 中之溶液内，添加氣化3_氟苯甲醯（72毫克，〇 452毫莫耳）。 在室溫下攪拌過夜後，使反應物在減壓下濃縮，以水（30毫 升）稀釋’並以二氯甲烷（1〇〇毫升）萃取。使有機層以琉酸鈉 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為灰白色固 體 124 毫克（80%)。1 H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.95 〇, 2H)，8.72 〇, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 1.36 (s, 12H). 實例33
XT
如化合物31之類似方式製成 色固體131毫克（80%)。 獲得標題化合物，為灰白
實例34 131964-2 -141 - 200911811
使碘化物（6〇毫克，0.103毫莫耳）、 毫克，0.154毫莫耳）、二氣「u，、勢 ⑽宅旲耳）、三-正-丁基（吡啶基）錫（57 二氣[U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵]鈀（π)二氯甲烷加成物（8毫克，〇 〇1〇3毫莫耳）及氟化鉀（18 毫克，0.309毫莫耳）在無水丨，4_二氧陸圜（1〇毫升）中之混合 物以氮脫氣，然後在密封管中，於85〇c下加熱過夜。使混 合物冷卻至室溫，以水（30毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2 X 1〇〇 毫升）萃取。接著分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 在減壓下濃縮成殘留物，及藉管柱層析純化（si〇2, 9〇:1〇:〇25 二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨）。然後，使所形成之殘留物溶 於無水1，4 一氧陸圜（1毫升）中，並添加二氧陸圜中之々Μ (1毫升）。使所形成之溶液在室溫下音振2小時，接著在減 壓下濃縮至乾涸。藉預備HPLC純化，並轉化成其鹽酸鹽，
獲得經脫鹵化之產物3.2毫克（1〇%)，為灰白色固體：lHNMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.23 (s, 1H), 8.13 (s} 2H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 4H). HPLC tR = 3.49分鐘.對式.C,【Η, ,χτ, s夕哲县社..___ tR= 3_奶分鐘.對式之質量計算值3Mi3;發現值
A/TLJ+ ^1^0/ 一 1一\ 131964-2 -142- 200911811 8.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.3 Hz, 1H> 7.26 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.99-2.30 (m, 4H) HPLC tR= 4_80分鐘·對式QoHuNJ之質量計算值39116 ;發 現值 MH+392.5 (m/z). 實例35
將硼氫化鈉（3毫克，0.073毫莫耳）添加至峨化物（15毫 克，0.037)在甲醇（1毫升）中之室溫懸浮液内。將反應物搜拌 3〇分鐘，然後以水（20毫升）使反應淬滅。將混合物以***（2〇 毫升）稀釋，並將液相分離。使有機層脫水乾燥（硫酸納）， 過遽’及濃縮’而得經保護脫_化之中間物。使經還原之 產物（7毫克，0.017毫莫耳）接受先前所概述之酸性條件，而 得標題化合物’為黃色固體2毫克（17〇/〇)。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.94 (s,
3H), 2.50 (s, 3H). HPLC tR= 4.67分鐘（UV254毫微米）_對式
CuHuNsC^S之質量計算值289〇6;發現值丽-(£81 288 〇 (m/z). 實例36 131964-2 • 143 - 200911811
CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.06-1.70 (m, 5H), 1.65-1.44 (m, 1H). HPLC tR= 5.00 分鐘（UV254 毫微米）·對式 C16H19IN6S之質量 計算值 454.04 ;發現值 MH+(ESI MS) 455.0 (m/z). 實例37
I
CN h3c
•HC1
將Pd2 (dba)3 (5毫克，0.005毫莫耳）添加至DppF (6
^ Xj 7 U.IUJ 毫莫耳）在N，N'-二甲基甲醯胺（1毫升）中之室溫溶液内，並攪 拌10分鐘。然後，將混合物添加至碘化物（60毫克，〇1〇3毫 莫耳）、Zn(CN)2(12毫克’ 0·103毫莫耳）在順_二甲基甲酿胺 (4耄升）中之溶液内。將反應物在微波爐中，加熱至15〇充， 止、·工30刀鐘，冷卻至室溫，接著濃縮至乾酒。所形成之殘 留物藉急驟式層析之純化（Si〇2 ; 12克；·甲醇在二氯罗 貌中獲付不純腈’為黃色固體。使不純腈(22毫克，咖 宅莫耳）溶於2N HC1 (4毫升）中，盖+ ,隹v ^ ； Ύ 無而進一步純化。使所形 成之溶液在45r下音振2小時。 ^ ^ , K 70成時，使反應物濃縮至 131964-2 -144- 200911811 乾涸。所形成之殘留物藉預備HPLC之純化，獲得標題化合 物，為白色固體 8 毫克（18%)。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD)占 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.73-3.52 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.06-1.71 (m, 5H), 1.66-1.42 (m, 1H). HPLC tR= 4.50分鐘（UV254毫微米）.對式C17H19N7S之質量計算 值 353.14 ;發現值 MH+(ESI MS) 354.3 (m/z)· 實例38
將碘化物（70毫克，o.i2毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(9毫克，0.012 毫莫耳）、第三-丁醇鈉（35毫克，0.36毫莫耳）及硫代甲醇鈉 (17毫克’ 0.24毫莫耳）之混合物以氮沖洗，然後溶於丨，4-二氧 陸圜（5毫升）中。將溶液在微波爐中加熱至95。〇，歷經卯分 鐘。使反應物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，並 經過矽藻土過濾。將有機層以水（50毫升）與鹽水（5〇毫升） 洗滌，接著脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮至乾涸。所 形成之殘留物藉預備HPLC之純化，獲得經保護之硫基甲基 醚。使硫基甲基醚（35毫克，0.07毫莫耳）接受實例11〇中所 概述之反應條件，而得標題化合物，為白色固體6毫克 (11%)。1H NMR (300 膽，Cd3 〇D) 5 8 28 (s，1H)，8 25 (s，1H)，7 34 1H), 4.43 (s, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (s，3H)，2.05-1.71 (m，5H)，1.65-1.44 (m，1H). HPLC tR= 4.74 分鐘 131964-2 -145· 200911811 (W254毫微米）.對式¢^7¾2^^2之質量計算值374.13;發現值 MH+(ESI MS) 375.3 (m/z). 實例39
將碟化物（70毫克，0.12毫莫耳）、硫代乙醇鈉（2〇毫克，〇 24 毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(9毫克’ 0.012毫莫耳）及第三·丁醇鈉（35 毫克，0.36毫莫耳）之合併混合物以氮氣沖洗，接著溶於ι4_ 二氧陸圜（5毫升）中。將反應物加熱至95。〇，並攪拌72小時。 然後’使反應物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋， 並經過矽藻土過濾。將濾液以水（5〇毫升）與鹽水（5〇毫升） 洗膝’接著脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮至乾涸。所 形成之殘留物藉急驟式層析之純化（沿〇2 ; 12克；〇%至ι〇〇/0 曱醇在二氯曱烷中），獲得硫乙基醚中間物，為黃色固體。 使硫乙基鍵（10毫克’ 〇_019毫莫耳）接受實例110中所概述之 反應條件，而得標題化合物，為白色固體2毫克（4%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.07-1.71 (m, 5H), 1.65-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HPLCtR= 5.27分鐘（uv2 5 4毫微米）·對式c18h24N6S2之質量計算 值 388.15 ;發現值 MH+(ESI MS) 389.7 (m/z). 131964-2 -146- 200911811 實例40
DPPA/Et3N t-Bu〇H/80°C
PartB
部分A iS^Sn t-Bu M-二氧陵lT/ Pd(o> Nal04 / 0S04 二軋陸 S):H2〇(3;1) 2,$·二甲基吡啶/rt 部分C
部份A :於2-溴-u塞嗤-5-叛酸（2.0克，9.615毫莫耳）在第三_ 丁醇（30毫升）與三乙胺（1.5毫升，10.57毫莫耳）中之經授摔 溶液内，添加疊氮化二苯基磷醯（2.9克，10.57毫莫耳），並 將反應混合物加熱至80。(： ’且攪拌12小時，LCMS顯示起始 物質完全消失。使反應混合物冷卻至室溫，在真空下移除 溶劑，添加水（100毫升），並以醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取。 將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮， 使粗製物質通過小矽膠墊，並將所形成之（2_溴—塞唾_5_基 胺甲基酸第三-丁酯（固體）以本身使用於下一步驟中，產量 2·5 克（90%)。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.10 (s, 1Η)，7〇5 (s 1H)，1_5I (s，9H).對式QH〗丨BrN2〇2 S之質量計算值277 97;發現 值 MH+(LCMS) 279.0 (m/z). 部份B :於（2-溴-嘍唑_5_基）-胺甲基酸第三_丁酯（2 5克， 8.9928亳莫耳)在i，‘二氧陸圜(2〇 〇毫升)中之經攪拌溶液内， 添加二丁基（乙烯基）錫（2.9毫升，9.892毫莫耳）、26_-第- 131964-2 -147- 200911811 丁基-4-甲基酚（催化量）及肆（三苯膦）把⑼（506.0毫克，0.4496 毫莫耳）。將反應混合物加熱至l〇(TC，並攪拌12小時，LCMS 顯示起始物質完全消失。使反應混合物冷卻至室溫，過渡， 及將固體以醋酸乙酯洗滌’在真空下移除合併之濾液（有機 溶劑），將粗製物質使用biotage HPLC純化，使用己烷/醋酸 乙酯梯度液〇·〇至100%，以產生（2-乙烯基塞嗤-5-基）-胺甲基 酸第三-丁酯（固體）1.1 克（54%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.27 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.19 (brs, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H)，5.43 (d，J = 10.5 Hz，1H)，1.52 (s，9H).對式 C10叫4N2〇2S之質量計算值226.08 ;發現值MH+(LCMS) 227.1 (m/z). 部份C :於（2-乙烯基塞唑_5_基胺甲基酸第三_丁酯（〇 76 克，2.857毫莫耳）在丨，‘二氧陸圜：水（3〇:9毫升）中之經攪拌 溶液内’添加過碘酸鈉5克，U 43毫莫耳）、四氧化餓（在 2_丙酵中之2·5%溶液）（0.5毫升）及2,6-二甲基吡啶（0.663毫 升’ 5·714宅莫耳）’並將反應混合物攪拌4小時，LCMS顯示 起始物質幾乎消失。將反應混合物以水（100毫升）稀釋，並 以醋酸乙醋萃取’將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾餘’及在高真空下濃縮，而產生醛710毫克（92%)。將粗 產物以本身使用於下一反應中。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 占 U.45 (S，1Η)，9·76 (s，1H)，7_58 (s，1H), 1_40 (s，9H).對式 C9H12N2〇3S 之質量計算值 228〇6 ;發現值 229 1 (m/z). 份D ·於（2-曱醯基嘧唑-5-基）-胺曱基酸第三-丁酯（0.76 131964-2 200911811 克，2.857毫莫耳）在u二氯乙烧（1〇毫升）中之經授拌溶液 内，添加嗎福啉（250毫克，1.1135毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫 ㈣（472毫克，2.227毫莫耳）及催化量之醋酸（三滴），並於 室溫下攪拌兩小時。於反應混合物中，添加爛氫化納⑽ 毫克，3.3405毫莫耳），並㈣—小時。咖8顯示起始μ 消失。將反應混合物以水（100毫升）稀釋，並以二氯甲烷萃 取，將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 咼真空下濃縮，而產生（2-嗎福啉斗基甲基塞唑_5_基）·胺甲基 酸第三-丁酯298毫克（91%)。將粗產物以本身使用於下一反 應中。對式C14H25N303S之質量計算值315·43 ;發現值 MH (LCMS) 300.3 (m/z). 4伤E .於（2-嗎福啉_4_基甲基_p塞唑_5_基胺甲基酸第三· 丁酯（80.0毫克，0.268毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之經攪 拌溶液内，添加碘基三甲基矽烷（44微升，〇321毫莫耳）， 並攪拌10分鐘。LCMS顯示起始物質消失。將反應混合物以 水（10毫升）、IN NaOH水溶液（5毫升）稀釋，並以DCM中之1〇% 2-丙醇（3 X 25毫升）萃取，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 及在高真空下濃縮，而產生2_嗎福啉斗基甲基違唑_5_基胺 3〇·〇毫克（56%)。將粗產物以本身使用於下一反應中。對式 C8H13N30S 之質量計算值 199 27;發現值 MH+(LCMS) 2〇〇 l (m/z) 部份F .於2-嗎福啉-4-基甲基_p塞唑_5_基胺（30 0毫克，〇 151 毫莫耳）在DMSO (2.5毫升）中之經攪拌溶液内，添加8_曱烷 磺醯基-6-甲基-3·(1Η-吡唑斗基）-咪唑并[以纠吡畊（25.〇毫克， 〇_〇9〇45毫莫耳），接著為礦油中之NaH 60% (48毫克，1.206毫 131964-2 •149· 200911811 莫耳），並攪拌30分鐘。LCMS顯示起始物質消失。以乙腈 與飽和氯化銨之1:1混合物（10毫升）使反應混合物淬滅，並 以DCM中之10% 2-丙醇（3 X 25毫升）萃取，及使有機層在高真 空下濃縮，而產生粗製[6-甲基-3-(1Η-吡唑-4-基）-咪唑并[1,2-a] 吡畊-8-基]-(2-嗎福啉-4-基甲基-嘧唑-5-基）-胺，隨後，將其藉 Agilent逆相HPLC，使用甲酸方法純化，而產生10毫克（28%)。 HPLC-MS (10分鐘方法）tR= 2.06分鐘（UV2 5 4毫微米）·對式 C18H20N8OS 之質量計算值 396·47 ;發現值 MH+(LCMS) 397.5 (m/z). 表6中所示之化合物係使用實例40中所述之程序製成。
131964-2 -150- 200911811 40-3 Η /Ν、Ν χχΤ ΗΝ ς Ν XV 380.47 381.5 2.25 40-4 Η /Ν、Ν ΗΝ s Ν—1 XV 吣Ν 408.52 409.2 2.56 40-5 Η ν-ν <fΝ) ΗΝ 9 Ν—^ XV 409.51 410.3 2.14 40-6 Η /Ν、Ν / ) Νγ^Ν7 ^TVjnh 422.55 423.5 2.74 40-7 Η ν、ν Νγ^Ν ^SJNH ^ Ν 422.55 423.3 2.75 151 - 131964-2 200911811 40-8 h y Ch byNH N〆 449.58 450.3 1.85 40-9 H /N、N 、·^ ) Νγ^Ν ^Vjnh N-^ 382.49 383.2 2.28 40-10 H /N、n H9, νί VjNH 435.55 436.44 1.78 40-11 H n-n VJNH 463.60 464.27 1.90 40-12 V ^ ^~-NH S^/NH 411.53 412.25 1.76 131964-2 152 _ 200911811 Η 40-13 Λ Ln s ι!ιη 422.55 423.28 2.74 實例41
於5-硝基嘧吩-3-羧酸（5.00克，28.88毫莫耳）在二甲基甲醯 胺（40毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（11.98克，86.71毫莫耳） 與碘甲烷（2.70毫升，43.37毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌16小時。在起始物質已消耗後，將反應物以50%醋酸 乙酯/己烷（350毫升）稀釋，並以H2〇 (350毫升）萃取。以鹽水 (150毫升）洗滌有機層’及濃縮。將己烷（50毫升）添加至固 體中，並再一次濃縮’而產生5.456克（99%)產物。1 H NMR (400 MHz) CDC13 8.30 (s，1Η)，8.25 (s，1Η)，3.93 (s，3Η).對式 C6H5N04S 之質量計算值 187.17 ;發現值 M4H+(MS) 191.15 (m/z) 實例42 1 〇 H3C〇 Ok -" H3C0^V\ ^sAno2 ^s^nh2 於硝基-醋（1，006克，5.375毫莫耳）在TFA (15毫升）中之溶液 内，將Fe粉末（1.5135克，27.10毫莫耳）慢慢添加至圓底燒瓶 中。將反應物加熱至60°C，歷經45分鐘，此時TLC (1:1，醋 西文乙Sa對己烧）顯示起始物質之消耗。將反應物以醋酸乙酯 稀釋’並濾出Fe。以NaaCO3水溶液使濾液中和，並將其攪 拌1小時。以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌有機層，以Na2S〇4 131964-2 -153· 200911811 脫水乾燥’及濃縮’而得0.701克（83%)黃色固體。1 H NMR (400 MHz) CD3OD 5 7.29 (s，1H)，6.44 (s，1H)，3.79 (s，3H).對式 C6H7N02S之質量計算值157.19 ;發現值1581 扣/z) 實例43
於室溫下’將砜（1.27克，3.11毫莫耳）與2-胺基嘍吩-4-羧酸 曱醋（0.701克，4.46毫莫耳）在DMF (35毫升）中之溶液，以NaH (在油中之60%分散液，〇_4〇2克，l〇_〇5毫莫耳）處理，直到質 量光譜法與薄層層析法（5〇%醋酸乙酯/己烷）顯示反應已完 成為止。將飽和氣化銨（15毫升）與水（5〇毫升）添加至反應物 中。將反應物授拌10分鐘。經由過濾收集已沉澱之固體， 而產生所要之產物。iH NMR (400 MHz) CDCl3 5 8 78 (s，1H)，7 88 (s, 1H), 7.82 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 3H),5.54 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.97 (t, 2H), 0.01 (s，9H)_對式CnHuNgC^SSi之質量計算值484.65 ;發現值 MH+(MS) 485.1 (m/z).
實例44 131964-2 -154. 200911811 將實例43中製成之醋（〇·565克，U7毫莫耳）在卿 ^與Me〇H(3毫升）中之溶液，以固_a〇H(9顆丸粒），接 者以H2〇 (5毫升）處理。將反應物在室溫下攪拌激心小時 。於真空中移除THF與MeOH，並將殘留物以(3 χ 2〇毫 升）萃取。以HC1水溶液使水相達到ρΗ值為3_4。將酸化之水 相以EtOAc (5 χ 20毫升)萃取，及在真空中濃縮，獲得咖 克（71%)所要之羧酸。 實例45
將叛酸（在實例4中製成）_4克，〇.115毫莫耳）在卿（3 毫升）中之溶液，以胺（0.03毫升，0.262毫莫耳 毫升0.637毫莫耳）、接著HATU (0.141克，0.372毫莫耳）處 理。將反應物在室溫下攪拌16小時。添加水(15毫升），並 將反應物攪拌10分鐘。經由過濾收集已沉澱之固體，而產 生 0.038 克（60%)所要之醢胺。丨 H NMR _ CD% $ 9 13 & 1Η), 7.86 (s, 1Η), 7.80 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (s，3H), 5.83 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), =^ 10H)，〇·96 (t，邱_ (s，9H)對式之質 量計算值 551.78 ;發現值 MH+(MS) 552.1 基本上藉由實例45中所述之相同程序，僅取代表7第2欄 中所示之胺類，製成第3攔中之化合物： 131964-2 -155- 200911811 表7 實例 第2欄 第3欄 MW MH+ m/z LCM SMS tR 45-1 ό SEM HNrvf s-^y n—\ 0 523.7 524.1 45-2 Λ SEM HNrv/ s^/ n-\ o 539.7 540.2 45-3 Η Λ SEM /N、N Νγ^Ν HN Sv 552.8 553.3 45-4 Η 人 SEM 严N HN S、 r\ 497.7 498.3 4.16 131964-2 156- 200911811 45-5 HoN ό SEM /n、n HN_S. 於N'H ◦ 0 537.8 538.1 45-6 h2n〜oh SEM Λν HN S ^v^〇H 〇 513.7 514.3 45-7 h2n 〜0Me SEM 严N Νγ^Ν HN^SV 〇卜' OMe 527.7 528.2 45-8 1 η2ν^·^ν、 SEM H3V^ Ν-γ^Ν HN S 气 λ' /N' 540.8 541.2 45-9 SEM /'N HN S Ί O 497.7 498.1 131964-2 -157- 200911811 45-10 h2n— SEM Η3〇Υ-νΛ^ HN S ^Vv O 1 511.7 512.1 45-11 SEM <n'n HhVs、 r" 0 525.7 526.1 45-12 h2n-^0^ SEM Λν HN^Ss d^~NvL^ °Λ 541.7 542.2 45-13 〜k SEM N'N HN^S、 0^~V^ /卜 554.8 555.3 45-14 OH 0 H SEM ^Nr HN S 分〇- 553.8 554.2 -158- 131964-2 200911811 45-15 45-16 45-17 45-18 45-19
557.7 568.8 585.8 584.8 555.8 558.2 569.2 586.2 585.2 556.3 4.37 131964-2 159- 200911811 實例46
於醯胺（0.038克，0.069毫莫耳）在二氯曱烷（4毫升）中之溶 液内，添加氫化鋰鋁（0.029克’ 0.775毫莫耳）與***（〇.8毫 升）。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後在4(rc下回 流5小時。反應係藉質量光譜法監測。在起始醯胺之消耗時， 使反應物冷卻至室溫，並以馬〇(2毫升）使反應淬滅。將反 應物以DCM稀釋，並過濾。以％〇($8毫升）洗滌濾液。使 有機層濃縮，而得0.019克（52%)胺。將THF中之上述胺在6〇 C下，以4N HC1/二氧陸圜進一步處理i小時。於冷卻至室 溫時，添加Et2〇，並將混合物攪拌1〇分鐘。收集已沉澱之 固體，獲得13.9毫克（96%產率）所要之胺。
基本上藉由實例46中所述之相同程序，製成表8第2襴中 所示之下列化合物： 表8 實例 第2攔 MW LCMS MH+ m/z LCMS MS tR 46-1 — hn^lo 395.5 396.2 2.06 131964-2 -160- 200911811 46-2 Hfli S a .νΟ 379.5 381.2 2.12 46-3 η3°Ά Νγ^Ν HVS r 381.5 382.2 2.03 46-4 η3°υ-νΛ^ HN^-S 367.5 368.2 1.95 46-5 Λν HzCy^u^\ HNtK 一 / 353.4 354.2 1.97 46-6 Η Λν HaCrrV HN^Vx S~~~y N-\ 408.5 409.2 1.77 131964-2 -161 - 200911811 46-7 HVS 393.5 394.2 2.06 46-8 d s 369.4 370.2 1.76 46-9 >Ν ΗΝ S 383.5 384.2 1.78 46-10 ΗΝ S 1 396.5 397.2 1.52 46-11 ΗΝ S 353.4 354.2 1.79 131964-2 -162· 200911811 46-12 H《N、n HN S 397.5 398.2 1.93 46-13 X H3Cy^N^\ HNYS、 I 1 410.5 411.2 1.76 46-14 X HN\/S\ vX^^y-〇H 409.5 410.2 1.94 46-15 >u HN^/S OH 义（ V0H 413.5 414.2 1.87 46-16 HNYS、 r" HN/ 1 424.6 425.2 1.80 131964-2 163 - 200911811 46-17 H3CY^n^P _^OMe ~V〇Me 441.6 442.2 2.23 46-18 oh 440.6 441.2 1.78 1 實例47
將4-氯基-3-酮基丁酸乙酯（1415克，86毫莫耳）、氰醋酸 (8.00 克，86 亳莫耳）、NH4OAc (1_32 克，17_2 毫莫耳）、AcOH (2.46 耄升’ 43宅莫耳）及苯（4〇毫升），使用Dean-Stark集氣瓶，於 回流下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋，以 飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而 得粗產物 1 (9.29 克，58%)。HPLC-MS tR = 1.67 分鐘（UV2 5 4 毫微米） 對M+之質量計算值187.0，發現值lc/MS m/z 188.1 實例48
將嗎福p林（580微升’ 6.65宅莫耳）逐滴添加至3_(氯基甲 基)-4-氰基丁 -3-烯酸乙酯（622毫克，3.33毫莫耳）與&薄片（116 131964-2 -164- 200911811 毫克，3.63毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之混合物内。將反應物 在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮。將混合物以EtOAc稀釋， 以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。 藉預備-LC純化，獲得標題化合物（182毫克，20%)。HPLC-MS tR=0.80分鐘（UV2 5 4毫微米）.對M+之質量計算值270.1,發現值 LC/MS m/z 271.1 (M+H). 實例49
於室溫下，將5-胺基-3-(嗎福啉基甲基）噻吩-2-羧酸乙酯 (61.0毫克，0.225毫莫耳）與颯（71.0毫克，0·Π3毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液，以NaH (在油中之60%分散液，20.9毫克， 0.521毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌，直到LCMS顯 示反應已完成為止。以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NH4 C1 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物。 HPLC-MStR= 1.79分鐘（UV254毫微米）.對M+之質量計算值597.2, 發現值 LC/MS m/z 598.3 (M+H). 實例50 131964-2 -165 - 200911811
於-20°C下，將i-PrMgCl在THF中之溶液（0.78微升，1.56毫莫 耳）逐滴添加至得自實例49之粗製化合物（104.2毫克，0.173 毫莫耳）與二乙胺（91微升，0.782毫莫耳）在THF (3毫升）中之 溶液内。使混合物慢慢地溫熱至室溫，並於此溫度下攪拌， 直到LCMS顯示反應已完成為止。使反應混合物冷卻至0°C， 並以飽和NH4 Cl使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc萃取， 且使有機層以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物4。 HPLC-MS tR= 1.81分鐘（UV2 5 4毫微米）·對M+之質量計算值624.3, 發現值 LC/MS m/z 625·3 (M+H). 實例51
於〇°C下，將二氧陸圜中之4Ν HC1 (1毫升）添加至粗製化 合物4 (17毫克，0.027毫莫耳）中。使混合物溫熱至室溫，並 於此溫度下攪拌，直到LCMS顯示反應已完成為止。濃縮， 並藉預備-LC純化，且轉化成鹽酸鹽，獲得標題化合物。 HPLC-MS tR= 1.14分鐘（UV254毫微米）·對M+之質量計算值494.2, 131964-2 -166- 200911811 發現值 LC/MS m/z 495.2 (M+H). 基本上藉由相同程序’可製成表9第2欄中所示之化合 物〇 表9 實例 第2攔 MW LCMS MH" m/z LCMS MS tR 51-1 Η An Vn」 524.1 525.1 1.09 51-2 Η /、N 478.2 479.2 1.32 51-3 H Λν Νγ^Ν <^ί 490.2 491.2 1.35 實例52 ho2c
NHBOC 將噻吩-2,5-二羧酸(2.73克，15.84亳莫耳）、疊氮化二苯基 磷醯（3.41毫升克’ 15.84毫莫耳）及三乙胺（4.4毫升，31.68毫 莫耳）在第三-丁醇（80毫升）中之溶液，於回流下加熱5小 131964-2 -167- 200911811 時。使反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮，而得粗製標題 化合物。HPLC-MStR=1.52分鐘（UV2 5 4毫微来）·對M+之質量計 算值 243.0,發現值 LC/MS m/z 244.1 (M+H). 實例53
將Et3N(1261.6微升，9.05毫莫耳）在0°C下，添加至5-第三-丁氧羰基胺基-嘧吩-2-羧酸（550毫克，2.26毫莫耳）、EDCI (1086毫克，5.65毫莫耳）及六氫吡啶（447微升，4_52毫莫耳） 在DMF (6毫升）中之混合物内。使反應混合物溫熱至室溫， 並於此温度下攪拌過夜。將混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗 滌（2x)，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得粗製殘留物。藉 Biotage 純化，獲得化合物 2 (368 毫克，53%)。HPLC-MS tR= 1_89 分鐘（UV2 54毫微米）·對M+之質量計算值310.1,發現值LC/MS m/z 311.2 (M+H). HPLC-MS tR = 2.4 分鐘（UV2 5 4 毫微米）· 實例54
將得自實例53之化合物（90毫克，0.29毫莫耳）在20% TFA/ CH2C12溶液（5毫升）中，於室溫下攪拌1.5小時。使反應混合 物濃縮，以獲得化合物3。使用此粗產物，無需進一步純化。 HPLC-MS tR= 1.16分鐘（UV254毫微米）·對M+之質量計算值210.0, 發現值 LC/MS m/z 211.1 (M+H). 131964-2 -168- 200911811 實例55
S02Me
SEM
於室溫下，將得自實例54之粗製物質與颯（98 〇毫克，〇·24ι 毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液，以NaH (在油中之⑼％分 散液，29.0毫克，0.725毫莫耳）處理。將混合物攪拌直到 LCMS顯不反應已完成為止。以Et〇Ac稀釋反應混合物，以 飽和NI^Cl洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物 4。藉Biotage純化，獲得標題化合物（82毫克，63%)。册仏奶 tR=2.30分鐘（UV254毫微米）.對M+之質量計算值5372,發現值 LC/MS m/z 538.2 (M+H). 實例56
於醯胺（47.6毫克，0.089毫莫耳）在二氯曱烧（5毫升）中之 溶液内，添加氫化鋰鋁（39.9毫克，1.〇毫莫耳）與***（丨毫升） 。將反應混合物在室溫下擾拌10分鐘，然後在4〇°C下回流， 直到LCMS顯示反應已完成為止。使反應物冷卻至室溫，並 以Η2 Ο (0.5毫升）使反應淬滅。將反應物以二氯曱烧稀釋， 以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮，而得粗製標題化合物。HPLC-MS tR= 1.52分鐘（XJV2 54毫微米）.對M+之質量計算值523.2，發現值 131964-2 -169- 200911811 LC/MS m/z 524.2 (M+H). 實例57
% % 於〇°C下，將二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）添加至得自實 例56之粗製化合物中。使混合物溫熱至室溫，並於此溫度 下攪拌，直到LCMS顯示反應已完成為止。濃縮，獲得粗製 標題化合物。藉預備-LC純化，且轉化成鹽酸鹽，獲得標題 化合物。HPLC-MStR=0.91分鐘（UV2 5 4毫微米）·對M+之質量計 算值 393.1,發現值 LC/MS m/z 394.1 (M+H). 基本上藉由相同程序，製成表10中之化合物。 表10 實例 第3攔 MW LCMS MH+ m/z HPLC MS 57-1 Η /Ν、Ν 丫J： Ν·γ^Ν HNt> (Ο 411.1 412.1 1.05 131964-2 -170- 200911811 57-2 Η /Ν、Ν ν^ν ΗΝι 381.1 382.0 0.88 57-3 Η Λν Ν·γ^Ν 461.1 462.1 1.08 57-4 Η Λν νΥ^ν Xhc^ ψ ΟΗ 491.1 492.1 1.41 57-5 Η Λν νΥ^ν HNt^ 421.2 422.0 1.04 57-6 Η 严Ν N^Ssi ΗΝ众， (Ο 437.2 438.3 1.20 131964-2 -171 - 200911811 57-7 Η '、N Νγ^Ν 409.1 410 1.00 ΗΝ^ ΟΗ 實例58
so2ch3
於8-甲烧磺醯基_6_甲基_3_嘧唑_2_基-咪唑并[^小比畊 (0.070克；0.24毫莫耳）與5-胺基-3-甲氧羰基-異嘧唑（0.039克； 〇.25毫莫耳）在二甲基甲醢胺（DMF ; 0.8毫升）中之溶液内， 添加氫化鈉（NaH ; 60%，在油中；0.024克）。將反應混合物 在室溫下攪拌0.5小時’然後，以飽和氣化銨水溶液（NH4C1) 使反應淬滅。以更多水稀釋，並過濾。將濾餅以水與己烷 洗滌。使濾餅在真空中乾燥，以獲得標題化合物，為黃色 固體（0.078 克；87%)。WNMRGOOMH^DMSOO: 8.85(s，lH)， 8.42 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.85 (s, 3H) 2.5 (s, 3H). HPLC-MS tR= 4.35 (UV2 5 4 毫微米）_ 對(：151€12^[60282之質量計算 值 372.04 ;發現值 MH+(LCMS) 373.2 (m/z). 實例59 131964-2 -172. 200911811
h3c
將三乙基硼氫化鋰之溶液（超氫化物；1M，在THF中，； 0.32毫升）逐滴添加至甲酯（0.03克；〇.〇8毫莫耳）在無水THF (0.8毫升）中之溶液内。在室溫下攪拌L5小時後，以飽和 NH4 C1水溶液（8毫升）使反應混合物淬滅，並以水稀釋。過 濾少量已沉澱之黃色固體’且以水與醚洗滌。使固體在真 空中乾燥’獲得〜10毫克（36%) .JhnMRGOOMHaDMSOO: 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.4 (t, 1H). 4.5 (d，2H)，2.5 (S，3H). HPLC-MS tR= 2.98 (UY2 5 4 毫微米）.對 ChHu^OS2之質量計算值344 05 ;發現值丽+叹泌）345 2 (m/z). 實例60
將酯（0·113克；0.3毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液，以 NaH(6〇% ’在油中；〇.〇3克；〇76毫莫耳），接著以2(三甲基 矽烷基）乙氧基氣化甲烷（SEM_C1; 〇丨毫升；〇 61毫莫耳）處理。 ，並以飽和NH4C1水溶液 藉過濾收集已沉澱之黃色固體，以水洗 爵題化合物’為黃色固體（0.142克；92%)。 將反應混合物在室溫下攪拌3小時 與水使反應淬滅。藉過濾收集已幻 滌’及乾燥。獲得標題化合物，為 131964-2 -173 - 200911811 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.0 (t, 2H)，0_0 (s，9H). HPLC-MS tR=5.98 (UV254毫微米）·對 C2 i H2 6N6 03 S2 Si 之質量計算值502.13 ;發現值MH+(LCMS) 503.3 (m/z). 實例61
將三乙基硼氫化鋰之溶液（超氫化物；1M，在THF中，； 1毫升）逐滴添加至甲酯2在無水THF中之溶液内。在室溫下 攪拌1小時後，以飽和NH4C1水溶液（8毫升）與飽和洛瑟爾鹽 水溶液使反應混合物淬滅。將有機產物以二氯甲烷（CH2C12) 萃取，以水與鹽水洗滌。在真空中濃縮，獲得〜120毫克（100%) 醇。HPLC-MStR=4_22(UV2 5 4 毫微米）·對(：201126\〇282&之質量 計算值 474.13 ;發現值 MH+(LCMS) 475.3 (m/z). 實例62
將Dess-Martin過碘烷（0.147克；0.35毫莫耳）添加至醇（0.11 克；0.23毫莫耳）在無水THF中之溶液内，並於室溫下攪拌 40分鐘。以30毫升CH2C12稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫 鈉（NaHC〇3)溶液、水洗滌，及乾燥。濃縮，提供黃色固體， 131964-2 •174· 200911811 使其再溶於CH2 CL中，並過濾。使濾液濃縮，獲得12〇毫克 粗製化合物，為黃色固體’將其以本身使用於下一步 驟中。1H NMR (400 MHz, CDC13 ) : 10 (s，1H)，9.1 (s，1H), 8.1 (s, 1H)， 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.6 (s, 2H), 3.78 (t5 2H), 2.65 (s, 3H), 1.0 (t，2H)，00 (s，9H). HPLC-MS tR= 6_14 (UV254 毫微米）_ 對 C2 〇 H2 4 N6 02 s2 Si 之質量計算值 472.12 ;發現值 MH+ (LCMS>473.3 (m/z). 實例63
將路（0_05克；0.1毫莫耳）與六氫p比咬（〇_〇5毫升；ο』毫莫 耳）在C^Cldl毫升）中之溶液，以冰醋酸（AcOH; 1滴）處理， 並於室溫（RT)下攪拌3小時。添加固體硼氫化納（NaBH4 ; 0.016 克；0.42毫莫耳），並使反應混合物在冰/鹽水浴（_5°c )中冷 卻’且逐滴添加甲醇（0.2毫升）。在低溫下攪拌30分鐘後， 以飽和NI^Cl使反應淬滅，並於CH2 Cl2中萃取。將有機萃液 以飽和NH4C1、水及鹽水洗滌。移除溶劑，獲得粗產物，將 其藉預備薄層層析（預備TLC)，使用具有4% CH3 OH與1%氫 氧化銨之CH2C12純化。標題化合物係被單離成黃色薄膜（25 毫克；45%)。iHNMR (400 MHz, CDC13): 9.1 (s，1H), 8.1 (S，1H), 7.98 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s5 1H), 6.6 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.5 (br-s, 4H), 1.7 (br-s, 4H), 1.45 (br-s, 2H), 0.98 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). 131964-2 -175- 200911811 HPLC-MS tR= 3.82 (UV2 5 4 毫微来）·對 C25H35N7OS2Si之質量計算 值 541.21 ;發現值 MH+(LCMS) 542.3 (m/z). 實例64
將得自實例63之化合物（0.013克；0.02毫莫耳）在0.5毫升 THF中之溶液，以二氧陸圜中之HC1 (4M ; 0.5毫升）處理，並 置於70°C下之油浴中。於加熱30分鐘後，沉澱物形成，在 添加0.5毫升甲醇時，使其溶解。將反應混合物於7〇〇c之洛 溫下再加熱1小時。使反應内容物冷卻至室溫，並於迴轉式 蒸發器上移除所有揮發性物質。使殘留物懸浮於THF中， 並以醚研製。藉過濾收集沉澱物，以〜10毫升醚洗滌，且在 空氣中乾燥（0.5小時），及在真空中（16小時），提供10毫克 (93%)標題化合物，為黃色固體。1 H麵尺（4〇〇 MHz, CD3 OD): 9.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.0 (d, 2H), 1.85 (t, 4H), 1.6 (t, 1H). HPLC-MS tR= 2.96 (UV2 54 毫微米）·對 C19H21N7S2之質量計算值 411.13 ;發現值 MH+(LCMS) 412 2 扣句· 表11中之化合物係依照上文實例製成： 131964-2 -176- 200911811 表11 實例 結構 MW LCMS (m/z) HPLC MS 59-1 y=N H3CY^nA NyV hnTKh 344.05 345.2 2.98 59-2 HN-^\ H〇H 343.06 344.2 2.78 64-1 s^l \^N 邮丫、乂 V^N> ο HNrvN s〜N 411.13 412.2 2.96 64-2 S^l Ντ N 〇 HN / N」 TV7 S、N 397.11 398.2 3.11 64-3 o H3tV^N 乂 r。〉 TV7 S〜N 413.11 414.2 2.86 64-4 〇N 邮丫、乂 V^N> ο HNrvN 411.13 412.2 2.99 64-5 c, 0 H3CV-N 乂 ϊγ^Ν〉〇 HN ^ N^ Tv-7 S〜N 444.09 445.2 3.29 131964-2 •177- 200911811 實例65
部份A :於室溫下，將六甲基二矽氮化鋰（1M，在THF中； 0.18毫升）添加至4-嗎福啉-4-基甲基苯基胺（0.013克；0.068毫 莫耳）與8-甲烷磺醯基-6-甲基-3-[1-(2·三甲基矽烷基-乙氧基 曱基）-1Η-吡唑-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡畊（0.025克；0.061毫莫耳） 在2毫升THF中之琥珀色溶液内，造成紅葡萄酒色溶液。在 室溫下攪拌20分鐘後，以飽和NH4C1水溶液使反應混合物淬 滅。將内容物以醋酸乙酯稀釋，並以水與鹽水洗滌。使得 自有機萃液之粗製物質藉預備TLC純化（5%甲醇-CH2C12)， 以獲得標題化合物，為淡黃色油（0.025克；80%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) ： 8 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.75 (br-s, 4H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (br-s, 2H), 2.5 (br-s, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.6 (br-s, 2H), 0.95 (t, 2H), 0.0 (s, 9H). HPLC-MS tR= 3.05 (UY254 毫微米）.對 C27H37N702Si 之質量計算 值 519.27 ;發現值 MH+(LCMS) 520.3 (m/z). 部份B :使得自部份A之化合物（0.025克；0.048毫莫耳）懸 浮於無水THF中，並以二氧陸圜中之HC1 (4M; 1毫升）處理， 且當形成白色沉澱物時，在設定至70。(：之油浴中加熱15分 鐘。添加曱醇，以使一部份固體溶解，及將反應混合物持 續加熱45分鐘以上。於冷卻至室溫後，於迴轉式蒸發器上 131964-2 -178- 200911811 ㈣揮發性物質。使殘留物懸浮於曹中，並藉過遽 ::歲之固體，以醚洗滌，及在真空中乾燥過夜。標題化 口物係被單離成米黃色固體 類似物係以類似方式製成。 ⑨τ之所有
131964-2 -179- 200911811 65-6 ^,co2b\ 459.24 460.3 2.03 65-7 HN^a.〇 437.1 438.2 2.38 65-8 H /、N ΗΝΌ^Ο 373.2 374.2 1.65 65-11 / N BrV)^ nY^n hnxx〇h 452.11 453.3 1.93 65-12 hn〇Xnh 388.21 389.2 1.59 65-13 HNxxo^ 402.23 403.2 1.51 65-14 口、N NyS/ HNxxo 416.24 417.2 1.54 131964-2 180- 200911811 65-15 Η ΗΝ、八 χ\ο° 467.1 468.3 2.27 65-16 Η /ν'ν ΗΝ.- Όι Ο 403.21 404.2 1.9 65-17 Η 々Μ ΗΝ. μ 390.19 391.2 1.36 實例66
σΡ伤A .於室溫下’將4-胺基-2-甲基-苯曱酸甲酯（0.33克； 2笔莫耳’製自市購可得之4_硝基_2_甲基_苯甲酸）與8_曱烷磺 酿基溴基-3·Ι>(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-吡唑-4-基]-味唾并n，2_a]吡畊（0.472克；1.0毫莫耳）之溶液，以LiHMDS (1M ’在THF中；2毫升）處理。將所形成之紅葡萄酒色溶液 在室溫下攪拌20分鐘，然後，以飽和nh4C1水溶液使反應淬 滅°按關於實例65所述之標準處理，及急驟式矽膠層析（25% EtOAc在CH] Cl2中），提供標題化合物，為淡黃色泡沫物（0.48 克；86%)。NMR (400 MHz, CDC13): 8.18 (s, 1H)，8 (d，1H)，7.9 (s，1H), 131964-2 -181 - 200911811 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 0.98 (t, 2H), 0.0 (s, 9H).對 C24H29BrN603 Si 之質量計算值 556.13 ;發現值 MH+(CI-MS) 557/559 (m/z). 部份B :將得自部份A之化合物（0.48克；0.86毫莫耳）在2 毫升無水THF中之溶液，以二曱鋅之溶液（2M ; 4毫升）逐滴 處理。在起泡停止後，添加固體Pd(PPh3 )4，並將反應物以氮 沖洗，裝上回流冷凝管，及在65-7(TC下之油浴中加熱。0.5 小時後，反應混合物已從黃橘色轉變成深紅色，且再4小時 後，其已變成不透明黑色。TLC (25% EtOAc-CH2Cl2)顯示稍微 較具極性光點之形成。使反應物冷卻至室溫，以飽和nh4 C1 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。粗製物質之急驟式矽 膠層析，獲得6-甲基標題化合物，為黃色固體（〇 38克；9〇%)。 NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.1 (s, 1H), 8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (t，2H)，2_65 (s，3H)，2.4 (s，3H)，0.98 (t, 2H), 0·0 (s, 9H)_ 對 A5 H3 2 & 〇3 Si之質量計算值492.23 ;發現值MH+ (CI MS) 493 ]丄 (m/z). 實例67
部份A:首先，於室溫下使用_中之UBEt3H，使酯還原 131964-2 •182- 200911811 成醇’接著按前述，使用Dess-Marin過碘烧，氧化成搭。醛 以各種二級胺類之還原胺化作用係進行，提供SEM-保護之 標題化合物。SEM保護基之移除係在前述條件下進行。以 類似方式’表13中所列示之其他三級胺類亦藉由類似反應 圖式，使用其相應之二級胺類，接著為SEM保護基之移除 而製成。 表13 實例 結構 MW LCMS MH+ (m/z) HPLC MStR 67-1 hnoco 401.23 402.2 1.87 67-2 HNOCO 403.21 404.2 1.71 67-3 HNxxo 419.19 420.2 1.95 67-4 HNxxo 415.25 416.2 2.0 131964-2 -183- 200911811 實例68
使受質（1克’ 5·07毫莫耳）溶於1^:吒〇 (12毫升’ ι:ι， Wv)中，並於室溫下，以K2C〇3(1.4克’ 10.15毫莫耳）處理。 然後慢慢添加(2毫升）中之氯曱酸苄酯（0·79毫升，5.58 毫莫耳）。將混合物攪拌16小時。將其以醋酸乙酯（25毫升） 稀釋。分離兩液層’並以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取水層。 將合併之有機層以鹽水（1 X 30毫升）洗滌，脫水乾燥^^2；5〇4) ’過濾，及在減壓下蒸發’獲得粗產物，使其藉管柱層析 純化（Si02)，以醋酸乙酯-己烷溶離。 實例69
使受質縮醛（1.2克，3.64克）溶於丙酮（2〇毫升）中 溫下，以IN HC1水溶液（2毫升）處理，且將混合彩 時。然«發出丙酮，且以飽和贿％水溶 並在室 釋殘留物。 (2毫升）處理，且將混合物攪拌7小 且以飽和NaHC〇3水溶液（3〇毫升）稀 :2X30毫升）萃取水層。將合併之有 丨洗滌，脫水乾燥（N^SO4)，過濾， 电產物，為固體，將其使用於下— 枰殘W物。以醋酸乙酯（2χ3〇毫升）萃取水層 機層以鹽水（1 χ 30毫升）洗滌， 及在減壓下蒸發，獲得粗產物， 步驟，未進行任何進一步純化。 步純化。 實例70
131964-2 200911811 將1，2-二氣乙烧中之受質（1當量）、胺（4當量）、催化用 AcOH、NaB(〇Ac)3H(2當量）於室溫下攪拌2小時。然後添加 硼氫化鈉（3當量），並將混合物攪拌3〇分鐘，此時，l(>ms 分析顯示起始物質之完全消耗成產物。接著以2NNa〇H水溶 液使反應泮滅’並將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離 為止。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥,過濾， 及在減壓下濃縮，獲得產物。 使粗產物在醋酸乙酯中，使用1〇% Pd/C，於1大氣氫壓力 下氫化。濾出觸媒，並在減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物。 實例71
部份A :將1，2-二氣乙烷中之受質（1當量）、胺（4當量）、催 化用AcOH、NaB(OAC)3H於室溫下攪拌2小時。然後添加硼 氫化鈉（3當量），並將混合物攪拌30分鐘，此時，L(>MS分 析顯示起始物質之完全消耗成產物。接著以2NNa〇H水溶液 使反應淬滅，並將混合物激烈攪拌，直到兩透明層分離為 止。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及在減壓下濃縮，獲得產物。 部份B:使粗產物在醋酸乙酯中，使用1〇0/〇 pd/c，於1大 氣氫壓力下氫化。濾出觸媒，並在減壓下蒸發溶劑，獲得 粗產物。 131964-2 -185. 200911811 實例72
Nh
部分A
N丫N NHCbz
'] 部分B N -----_ 〇〆 〇 部份A :將1，2-二氯乙烷中之受質（1當量）、胺（4當量）、催 化用AcOH、NaB(OAc)3 Η於室溫下攪拌2小時。然後添加硼 氫化鈉（3當量），並將混合物授拌30分鐘，此時，LC-MS分 析顯示起始物質之完全消耗成產物。接著以2Ν NaOH水溶液 使反應淬滅，並將混合物激烈授拌，直到兩透明層分離為 止。將有機層以水、鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2 S04)，過渡， 及在減壓下濃縮，獲得產物。 部份B :使粗產物在醋酸乙酯中，使用10〇/〇 Pd/C，於i大 氣氫壓力下氫化。濾出觸媒’並在減壓下蒸發溶劑，獲得 粗產物。 實例73
部份A:於氬氣下，使受質（1當量）與胺（1.5-2當量）溶於 DMSO中，並以NaH (5當量，在油中之6〇%分散液）處理。3〇 分鐘後’ LC-MS分析顯示起始物質完全消耗。藉由添加飽 和NH4 C1水溶液-乙腈（1:1，v/v)使反應淬滅。分離兩液層， 且以醋酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機層，脫水 131964-2 -186- 200911811 乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物。 $伤B ·使受裊溶於二氧陸圜中之4N HC1内，並於室温下 攪拌30刀鐘。然後蒸發溶劑，及使殘留物藉預備丄c純化。 轉化成鹽酸鹽，獲得產物，為固體。 表14 實例 73-1 73-2 73-3 搁位 ~~---- MW LCMS MI^ m/z HPLC MStR oNH nyj-n> HnV^m ^Xo 375.4 376.1 0.83 oNH NYJ-n> 389.4 390.2 1.05 Oh NyV 391.4 392.1 0.78 73-4 <pH NyV ΗΝΧΧο 361.4 362.2 0.74 73-5 NyV _JX〇_ 375.4 376.2 0.85 131964-2 -187- 200911811 ϋΗ 73-6 rA Ν 丫V ΗΝγ、广。 377.4 378.3 0.87 ----- I人Ο 實例74
0 土本上藉由如關於實例1及13所述之相同程序。 P伤B .於得自實例74部份A之化合物（0.16克，〇·57毫莫 耳）在THF (2〇毫升）與水（〇 〇25毫升）中之溶液内，添加D^s-
Martin過蛾燒(3當量）。冑所形成之溶液在室溫下攪掉1 $小 時’此時LC-MS分析顯示反應已完成。將反應混合物以二 氯甲烷（75毫升）稀釋，以水洗滌脫水乾燥（硫酸鈉），及 辰鈿。藉官柱層析純化（Si〇2，1〇%甲醇mCM)，獲得標題化 a 物為貝色固體 〇·〇8 克（49〇/〇)。HPLC-MS tR= 1.59 分鐘（UV254 毫微米）·對式C13H11N50S之質量計算值285 〇7,發現值lc/ms m/z 286.1 (M+H). 部份C ·於得自部份b之化合物（3〇毫克，〇1〇5毫莫耳，i 當量）、3-甲基六氫吡啶（1〇當量）在二氯甲烷：甲醇（5:1) (3 毫升）中之溶液内，添加醋酸（丨滴）。將所形成之溶液在室 溫下攪拌30分鐘，然後，將硼氫化鈉（8當量）添加至反應物 中。將反應混合物在室溫下授拌1小時，此時LC-MS分析顯 示反應已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅’接著 131964-2 -188- 200911811 以二氯甲燒萃取（X2)。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鈉）， 及濃縮。藉預備-LC純化，且轉化成鹽酸鹽，獲得標題化合 物。HPLC-MS tR= 3.73 分鐘（UV2 5 4 毫微米）·對式 C19H24N6S 之質 量計算值 368.18，發現值 LC/MS m/z 369.2 (M+H). 實例75
部份A :於化合物1 (30毫克，0.105毫莫耳，i當量）、六 氫吡啶（10當量）在二氯甲烷：甲醇（5:1) (3毫升）中之溶液内， 添加醋酸（1滴）。將所形成之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，然 後’將删氫化鈉（8當量）添加至反應物中。將反應混合物在 室溫下攪拌1小時，此時LC-MS分析顯示反應已完成。以飽 和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅’接著以二氣甲烧萃取(^)。 使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鈉），及濃縮。藉預備1C純 化’且轉化成鹽酸鹽’獲得化合物2。HPLC-MS tR= 3.47分鐘 (UV2 5 4毫微米）.對式q 8 Η: 2 Ns S之質量計算值354.16，發現值 LC/MS m/z 355.1 (M+H). 實例76 131964-2 -189· 200911811
SEM
步驟A :於室溫下（藉助於室溫水浴），將氫化鈉（在礦油 中之60%分散液’ 6.68克，3.40當量）以一份慢慢添加至化合 物楓（20.0克，1.00當量）與胺基異嘍唑（115克，12〇當量，嬖 如HC1鹽）在DMF (490毫升）中之正在攪拌混合物内。將反應 物攪拌1小時’此時HPLC分析顯示反應已完成。以飽和碳 酸氫納水溶液（200毫升）小心地使反應淬滅，然後以水（1升） 稀釋。將此混合物在室溫下攪拌2〇分鐘，接著，藉過濾收 集所形成之沉澱物，以水（200毫升）洗滌，及在高真空下乾 燥16小時。使所形成之蠟狀固體溶於1·8升1:1氣仿：曱醇 中’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標 題化合物（22_3克，93%) ’為暗黃色固體。1 η NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) 5 12.3 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.88 (d，J = 8 Hz, 2H)，-0.026 (s, 9H).對式 C2 丨 H2 7 N7 03 SSi 之質量計算 值 485.63 ;發現值 MH+(MS) 486 6 (m/z). 131964-2 200911811 步驟B .使得自步驟A之化合物（4 27克，3 73毫莫耳）之混 合物溶於180毫升THF中。使所形成之溶液冷卻至〇。〇，並小 心添加UAIH4粉末（2.6克，68.5毫莫耳）。移除冷卻浴，並將 反應物在室溫及N2大氣下攪拌丨.5小時。使反應物冷卻至〇 °c，且藉由相繼添加2.6毫升玛〇; 26毫升i5% Na〇H (水溶 液），7.8毫升H2 〇小心地使反應淬滅。在攪拌1〇分鐘後，使 反應物經過矽藻土之極薄墊片過濾（以THF、Et〇Ac及dcm 冲洗）。/辰縮濾液，產生淡黃色固體。經由以Me〇H研製而 獲得純醇（2.66克，66%產率），並直接使用於步驟c。 步驟B(替代程序；例如實例76-39):於4,4-二氟六氫吡啶鹽 酸鹽（25.1毫克，0.16毫莫耳）在THF (2〇毫升）中之溶液内， 添加NaH (在礦油中之60%分散液，12毫克，〇 3〇毫莫耳）。 將混合物於N2大氣及室溫下攪拌1〇分鐘，然後，將甲烷磺 酸鹽（31_4毫克，〇.〇6毫莫耳）與NaI (4毫克，〇 〇3毫莫耳）添加 至反應燒瓶中。將反應物於&大氣及8〇t下加熱8小時。使 反應物冷卻至室溫，並添加15毫升飽和gCl (水溶液）溶 液。將反應物以二氯曱烷（20毫升）稀釋，且分離液層。以 二氣甲院（2 X 20亳升）萃取水層。將有機相以15毫升飽和 NaHCOd水溶液）’接著以鹽水（15毫升）洗滌。使有機相以 NaS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。經由預備之TLC純化 MeOH/CH2Cl2) ’獲得19_7毫克（60%產率）標題化合物。 步驟C :將得自步驟b之化合物（2.40克，4.49毫莫耳）、胺 (1_57克，13_46毫莫耳）及Nal (63_0毫克，0.449毫莫耳）在45毫 升THF中之混合物，於下加熱12小時。將其以2〇〇毫升 131964-2 -191- 200911811 CH2 CL稀釋’並以100宅升飽和NaHC〇3水溶液，接著以鹽水 (100毫升）洗滌。在真空下移除溶劑◎使殘留物藉急驟式層 析純化’以5%至10% MeOH/CH2 C】2溶離，獲得1.68克標題化 合物。iH NMR (400 MHz，CDC13) (5 9.49 (brs，1H), 7.89 (s，1H)，7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.79 (brs, 3H), 3.67 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.11 (s，6H)，1.02 (t, J = 7·1 Hz, 2H)，0.96 (t，J = 8.2 Hz，2H)，0.01 (s，9H)。 於Sem-保護之化合物（2·〇克，3.6毫莫耳）在36毫升Me〇R/ ch2ci2(i:i)中，已在8(rc下攪拌之溶μ 氧陸圜中之4N HCI。將反應物在崎下攪拌3Q分鐘。使其 冷卻至室溫後’添加12G毫㈣。藉過漉收集固體，以鍵洗 務’及在真空下乾燥，獲得2〇克標題化合物，為其肥鹽 形式。對式c20h26N8〇s之質量計算值4262;發現值麻 (LCMS) 427.2 (m/z). 同程序，製成下列化 使用基本上如關於實例76所述之相 合物。
131964-2 -192- 200911811 76-2 Η Νγ^Ν (Χ^0Η 426.2 427.2 2.21 76-3 Η /*、Ν ν^ν ΗΝτ>^ Ο S〜Ν N—W 义、Η 452.2 453.2 2.26 76-4 Η Νγ^Ν HNTVx 〇 S 〜Ν N-j^/ ^ ΟΗ 466.3 467.3 2.48 76-5 Η /、Ν νΥ^ν ΗΝΤ>- _Λ°ν_ S〜N Ν—( '— Ο 452.2 453.2 2.35 76-6 Νγ^Ν ΗΝΤν^ _^〇η S〜N ζ~ρ^· 440.2 441.2 2.39 131964-2 -193 - 200911811 76-7 Η /ν、ν νΥ^ν 438.1 439.1 1.81 76-8 Η /ν、ν νΥ^ν UM ,ΟΗ 438.1 439.1 1.03 76-9 Η /Ν、Ν ΗΝτ>^ ν S~N 452.2 453.3 1.48 76-10 Η /、Ν NyS/ 452.2 453.1 1.48 76-11 Λν Νγ^Ν hntVa S、N 〇<Α 452.2 453.3 1.35 131964-2 194- 200911811 76-12 Η Λν S、N以 452.2 453.2 1.36 76-13 ά hnt^j〇 s^N OH 452.2 453.2 1.041 76-14 6 YY> NyV S、N OH 424.2 425.2 1.091 76-15 d / 乂。H 410.2 411.2 1.048 76-16 H /'N nY^n HN-ry^ S'VQ HO 426.2 427.1 1.16 131964-2 -195- 200911811 76-17 Ο HNry-x ΝγΝ 476.2 477.3 2.69 76-18 Ο Ά S'N Ν-Λ 424.2 425.2 2.15 76-19 6 NyV ΗΝΤ>-λ Ν (Λ0Η 426.2 427.2 2.21 76-20 ο Νγ^Ν S — N Ν—( / ^~0Η 412.2 413.1 1.086 76-21 6 Νγ^Ν 7 S 438.2 439.1 1.090 131964-2 -196- 200911811 76-22 6 Νγ^Ν ΗΝγν- j> s、n N-r^ 7 s 424.2 425.2 1.162 76-23 ο Νγ^Ν ? 452.2 453.3 1.286 76-24 6 Νγ^Ν HNrv^ S'N N"'V7 、0Et 424.2 425.2 1.12 76-25 ά Νγ^Ν HNrv^ S〜N N—λ 462.2 463.2 2.62 76-26 o nY^n HNr>^ S〜n N*^\ 6。、 452.2 453.2 2.58 131964-2 -197- 200911811 76-27 6 nY^n HNrv^ S〜N N"-\ ό ' 466.2 467.3 2.74 76-28 b nY^n S~~N N \ 6 ' 438.2 439.2 2.39 76-29 b nY^n ηνΤ^λ 〇 S'N 〇 / 466.2 467.2 1.553 76-30 6 nY^n ΗΝγν^ S〜N N—i —〇々,H u H 436.2 437.2 1.16 76-31 6 nY^n HNT^ S〜N \、OEt 438.2 439.1 1.48 131964-2 -198- 200911811 76-32 6 Νγ^Ν/ S'N Ν—1 、—'oh 466.2 467.3 2.62 76-33 d Νγ^Ν hnt>^ Π s〜n OH 454.2 455.0 0.910 76-34 6 nY^n Ά_Π ΐ 468.2 469.1 1.031 76-35 b Νγ^Ν ηνΤ>-λ _〇 S'N N-f^/ ^ OH 468.2 469.1 1.232 76-36 6 NyS/ Ά S^N HN飞 354.1 355.2 2.03 131964-2 199- 200911811 76-37 6 Νγ^Ν ΗΝ^ν-Λ 1 S'N HN-V" HO 398.2 399.2 1.95 76-38 6 Νγ^Ν S、N \ ΌΗ cf3 480.2 481.3 2.46 76-39 nY^n HNrv^ S'N Qf F 430.1 431.2 2.64 76-40 ά Νγ^Ν hntVa S'N Q F 412.2 413.2 2.53 76-41 o Νγ^Ν HNrv^ S、N (^CF3 462.2 463.3 2.99 131964-2 -200- 200911811 76-42 d HNrV^ /CF3 S~N N^A 448.1 449.2 3.33 76-43 o Νγ^Ν hny>^ S、N aF 398.1 399.2 2.41 76-44 fff nY^n HNrv^ S'N 〇 378.1 379.2 2.43 76-45 ά nY^n ΗΝΥ>λ S、N 〇; 430.1 431.2 2.45 76-46 6 ^ϊΛ nY^n ΗΝΥνΛ S'N Q cf3 462.2 463.3 2.62 131964-2 -201 - 200911811 76-47 ά HNYVx S、N CV F 416.1 417.2 2.37 76-48 ά Νγ^Ν ΗΝΤ^ ν S、N N-V 424.2 425.2 1.105 76-49 ά NyV ΗΝγ>^ S'N 412.2 413.2 2.48 76-50 δ NyV HNrv^ S、N HN^cf3 422.1 391.2 2.27 76-51 6 Νγ^Ν HNry^ S~N HN、^f F 390.1 391.2 2.27 131964-2 - 202- 200911811 76-52 6 Νγ^Ν HNr>^ (N^-cf3 518.1 519.3 3.32 76-53 6 丫 NyV HN 丫 S'N ^Lf 402.1 403.2 2.39 76-54 6 nY^n HNYVx S、N CXF 398.1 399.2 2.37 76-55 NyS/ HNry^ S、N o.',F 398.1 399.2 2.37 76-56 6 ^ϊΛ Νγ^Ν HN^^v m 444.2 445.2 2.61 131964-2 203 · 200911811 76-57 6 Νγ^Ν HNrv^ ,cf3 S、N 448.1 449.2 3.27 76-58 δ NyV HNrvx S~N V-N 467.2 468.4 3.90 76-59 6 HNYV^ S、N N-^\ N / Y' 466.2 467.4 3.59 76-60 b y^fS nY^n hn 丫Va S'N 户飞 473.1 474.2 3.67 76-61 o nY^n HNry^ S'N N) >r° 0 Ph 535.2 536.3 4.42 131964-2 -204- 200911811 76-62 6 HN 丫Va S'N (*>〇 ^NH 409.1 410.4 3.31 76-63 o hnyVa S'N ,Ν^Λ 423.2 424.1 3.24 76-64 6 HNrvx s-n Ν-Λ 0 F 489.2 490.4 4.64 76-65 〇 HNYVa S-N 〇 r° 437.2 438.2 3.45 76-66 b S〜N N—\ F 462.2 463.3 3.17 131964-2 -205 - 200911811 76-67 6 HNry^ S'N N-A V-N 户0 HN) 466.2 467.2 3.56 76-68 ά Νγ^Ν HNr>^ S~N N-\ V-N、 r /° 467.2 468.1 3.44 76-69 6 pi HNry-x S'N N^\ 473.2 474.3 3.92 76-70 6 丫ri Νγ^Ν hntv^ s、D〇 V-' 423.2 424.2 3.38 131964-2 -206- 200911811 76-71 Ο pi ΗΝ^ν-Λ S'N Ν-Λ Ns^~n 0 477.2 478.2 3.56 76-72 6 ΗΝ^νΛ S'N Ν·^\ Νν-Λ Ph 499.2 500.5 3.91 76-73 6 HNrvx S~N N 飞 v_N、 h0H 439.2 440.6 3.14 76-74 o NyV HNYVx S'N OH 384.1 385.1 0.981 76-75 6 NyV ΗΝΎ>-λ S'N HN-^\_^ \ OH 412.2 413.2 0.932 131964-2 -207 - 200911811 76-76 6 νΛ HNrvx S'N HN 〜OH 370.1 371.2 0.788 76-77 d HNT^ 422.2 423.3 1.224 76-78 ά hntv^ S'N Q CN 419.2 420.3 3.69 76-79 o HNYVx S'N Q NHAc 451.2 452.3 3.46 76-80 o pi ΗΝ^λ S'N T° 444.1 445.5 3.65 131964-2 208 - 200911811 131964-2
-209- 200911811 76-86 Η HNrv^_y 411.5 411.2 2.38 76-87 -rX NyV S-fsj HN-^\ HO 424.1 425.2 1.09 76-88 H /、N nY^n7 hnyv^ S-N N-^ V/N 、OH 453.2 454.3 0.86 76-89 H ，、N NyV HNt^M Λ" 432.1 433.1 1.05 131964-2 210- 200911811 76-90 Η /Ν、Ν νΥ^ν ηνύ>^ S — M Ν—y 429.1 430,2 0.99 76-91 Η ,ν、ν ΗΝτν-Ο S'N ^N-t—7 ΌΗ 438.1 439.1 0.97 76-92 6 NyV ΗΝ 丫>^Λ S'N Ν~Λ \^cf3 448.1 76-93 Η /、Ν ηντη' cf3 480.2 481.3 3.33 76-94 Η ，、Ν NyS/ ΗΝ 丫Va 1 S'N 462.2 131964-2 -211 - 200911811 76-95 6 H3CY> 夂 HNTVa s、n 〇 F 444.2 76-96 6 H3CY^A NyS HNry^ a 426.2 76-97 6 Η3〇Ύ^νΛ NyS HNrvx S'N a. 476.2 76-98 〇 nY^n s、N (、CF3 436.1 76-99 6 NyV HNrvx S~N HN--\ fVCH3 F 404.1 131964-2 -212- 200911811 76-100 6 νΥ^ν HNrv^ S'N ^CH3 HO 448.2 76-101 6 H3CY^nA NyH HNrv^ s'n pCF3 cf3 490.1 76-102 6 HN丫Va 丄0H S'N N-^CFa 478.2 76-103 o nY^n HNrv^ S、N Q 〇 477.2 478.3 1.85 131964-2 -213- 200911811 76-104 Η NyV S~N N—s ^pPh Ph 546.3 76-105 6 NyS HNrv^ S'N Q 〇 463.2 76-106 6 HNYVx S、N N-A '一P〇H Ph 468.2 76-107 6 Νγ^Ν HN 丫 S'N Q 476.2 214- 131964-2 200911811 76-108 6 NyV HNYVx S'N Ν--Λ 、"""""\^-nh2 423.2 76-109 p HNrv-x S'N Q〇H \ CF3 554.2 76-110 6 丫ri S'N 〇 378.1 379.2 2.43 76-111 Νγ^Ν7 HNry^ S〜N HN^\ cf3 408.1 409.2 2.59 76-112 H ，、N nY^n Ά_ο 〈CF3 OH 506.2 507.3 2.59 -215- 131964-2 200911811 76-113 Η /ν、ν HNrVx S'N Ν 一\ '一pC02Et F 484.2 485.3 2.54 76-114 Η n-n H3CN^n-\ ΗΝΥ>λ S-N OH 382.1 76-115 H /N、N hnyVa S、N CN 391.1 392.2 2.01 76-116 H /、N HN 丫Va S-N F 76-117 H /N、N S-N OMe -216- 131964-2 200911811 76-118 Η Λν ΗΝΥ>λ S、N OiPr 76-119 Ο Η3〇Υ^νΛ Νγ^Ν HNr>^ S'N 366.1 76-120 6 NyS/ hnyVa S-N 门 Q CN 467.2 76-121 Η 严N NyS HN 丫Vx S-N N 飞 V-fv0H F 442.2 76-122 o Η3〇υ^νΛ NyS HNrvA S'N 380.2 131964-2 -217- 200911811 76-123 6 νΥ^ν HNrvx S'N ^ Et 394.2 76-124 ν-ν y H3Cy^A nY^n HNrVx S'N Cl 400.1 76-125 6 Η3〇Υ^νΛ Νγ^Ν HNrv^ S'N Br 444.1 76-126 6 HsCY^A NyS ΗΝΤ>-λ S'N Q F 467.2 76-127 6 NyS ΗΝΤ>λ s~n ί~η~οπ cf3 450.1 131964-2 -218- 200911811
實例 76-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) <5 8.24 (s，1H)，8.23 (s, 2H)， 8.07 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.8, 2H), 3.57 (q, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7_2 Hz，3H)，1.21 (t，J = 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS tR= 2.28 分 鐘（UV2 5 4毫微米）·對式C2 〇 H2 6 N8 OS之質量計算值426.2 ;發現 值 MH+(LCMS) 427_2 (m/z). 實例 76-2 : 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.31 (s, 1H), 8·29 (s, 2H)， 7.32 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.46 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)，1.31 (t，J = 7.1 Hz, 3H). HPLC-MS tR= 2_26 分鐘（UV254 毫 微米)· 實例 76-3 : 1H NMR (400 MHz，CD3OD)占 8.16 (s, 2H)，8.13 (s，1H)， 7.99 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 15.6, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.33-0.95 (8H), 1.17 (t，J = 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS tR= 2.26 分鐘（UV2 54 毫微米）.對式 C2〇H26N8OS 之質量計算值 452.2;發現值 MH+(LCMS) 453.2 (m/z). 實例 76-4 : 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 8.16 (s，2H), 8.15 (s，1H), 8.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 131964-2 -219- 200911811 2.57 (s, 3H), 1.96-1.58 (10H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HPLC-MS tR= 2.48 分鐘（UV254毫微米）.對式C20H26N8OS之質量計算值466.3;發 現值 MH+(LCMS) 467.3 (m/z). 實例 76-5 : 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 8.28 (s，1H)，8_25 (s，2H)， 8.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H)，4.24 (d，J = 14.0 Hz，1H)，3.85 (d, J = 18_0 Hz，1H)，3.65-3.44 (4H)， 2.65 (s, 3H), 1.97-1.58 (6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS tR- 2.35 分鐘（UV254毫微米）.對式C20H26N8OS之質量計算值452.2;發 現值 MH+(LCMS) 453.2 (m/z). 實例 76-6 : 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 8.21 (s, 3H), 8·03 (s，1H), 7.23 (s, 1H), 4.38 (d, J - 5.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.10 (m5 1H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 3H). HPLC-MS tR= 2_39 分鐘（UV2 5 4 毫微米）·對式 C20H26N8OS 之質量計算值 440.2;發現值 MH+(LCMS) 441.2 (m/z). 實例 76-7 : 1H-NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.33 m (3H)，8·15 s (1H)， 7.41 s (1H), 4.80 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.58 (m, 1H)，2.68 (d，3H)，2.21 (m，1H)，1·81 (m，6H)及 1.45 (s，3H). HPLC-MS tR= 1.80分鐘（UV2 5 4毫微米）.對式C21H26N80S之質量計算值 438.55,發現值 LC/MS m/z 439.1 (M+H). 實例 76-8 : 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.73 bs (1H), 9.2 bs (1H), 8.28 s (2H), 8.09 s (1H), 8.08 s (1H), 7.36 s (1H), 4.71 m (1H), 4.05 m (1H), 3.82 m (1H), 3.63 m (1H), 3.25 m (2H), 1.97 m (1H), 1.65 m (6H) 及 1.30 s (3H). 實例 76-9 : 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.28 (1H)，8.25 (2H)， 131964-2 -220· 200911811 8.08 (1H), 7.32 (1H), 4.71 (1H), 4.08 (1H), 3.84 (1H), 3.52 (3H), 3.46 (1H), 2.63 (3H), 2.17 (2H), 1.87-1.73 (6H), 1.45 (3H). 實例 76-10 : 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.28 (1H)，8.25 (2H)， 8.08 (1H), 7.32 (1H), 4.71 (1H), 4.08 (1H), 3.84 (1H), 3.52 (3H), 3.46 (1H), 2.63 (3H), 2.17 (2H), 1.87-1.73 (6H), 1.45 (3H). 實例 76-11 : iH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.20 (s，2H)，8_14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91- 3.60 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.40-1.89 (m, 4H), 0.92 (s, 3H). 實例 76-12 : iH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.20 (s，2H)，8.14 (s， 1H), 8.03 (s5 1H), 7.25 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91- 3.60 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.40-1.89 (m, 4H), 0.92 (s, 3H). 實例 76-40 : NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.28 (s, 1H), 8.25 (s， 2H), 8.10 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.3-3.9 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 4H). 實例 76-42 : 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) ά 8.13 (寬廣 s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.10 (d, J~14 Hz, 1H), 3.96 (d, J~14 Hz, 1H), 3.54-3.66 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.82-2.21 (m, 4H). 實例77
將碘化乙烷（52.5克，336.5毫莫耳）與2-胺基-2-曱基-1-丙醇 (30.0克，336.5毫莫耳）之混合物在6〇。(：下攪拌15分鐘。將其 以500毫升醚稀釋，並藉由添加5N NaOH水溶液鹼化，直到 其達成pH=10為止。分離有機層。以醚（500毫升χ3)萃取水 131964-2 •221 · 200911811 層。將合併之有機物質相繼以100毫升水與丨⑻毫升鹽水洗 滌’然後以無水Na〗S〇4脫水乾燥。移除溶劑，提供2〇克粗 產物’使其藉由在150毫升己烷中再結晶而純化，而得13克 白色固體。使固體藉由在減壓下之昇華作用進一步純化， 獲得 12 克標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.28 (s, 2H), 2.54 (qt, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H). 實例78
3.對掌性分離 舟級A 吸收峰1 吸收峰2 吸收蜂1或 吸收峰2
Pd(〇H)2, h2 步驟C
Ο 步驟A :使受質（ίο克）懸浮於THF (200毫升）中。然後慢慢 添加氫化鋰鋁溶液（110毫升，2M，在THF中）。將混合物於 至溫下授拌12小時。使溶液冷卻至〇°C，並慢慢添加飽和 Naz SO4水溶液（2〇〇毫升）。使混合物經過石夕藻土過滤，且以 醋酸乙酯（400毫升）洗滌遽餅》將有機層以水（2〇〇毫升）與鹽 水(200毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（無水Na2s〇4)，過濾， 及蒸發’而得胺基醇（6.9克）。於室溫下，使胺基醇（6.9克） 溶於THF (8〇毫升）與水（80毫升）中。添加碳酸鉀（14.76克）。 接著逐滴添加THF (40毫升）中之氣甲酸苄酯（8.28毫升）。將 混合物於室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發出溶劑，並添 加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。分離兩層’且以醋酸乙酯（2 x 1〇〇毫 131964-2 -222- 200911811 升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水（200毫升）洗滌，脫水 乾燥（Na2S〇4) ’過濾，及在減壓下蒸發，獲得粗產物，使其 藉管柱層析純化。將外消旋胺基醇藉SFC HPCL方法對掌性 分離。然後’個別地繼續採用相應於吸收峰1與吸收峰2之 對掌異構物，以製備其相應之結構單位。 步驟B :使得自步驟A之醇（1.936克）溶於二氣曱燒（8〇毫 升）中’並於室溫下，以質子海綿（8.32克）處理。然後添加 三曱基鏆四氟硼酸鹽（5·69克）。將混合物攪拌1小時。以飽 和氣化敍水溶液（1〇〇毫升）使反應淬滅。分離兩液層，且以 二氣甲烷（2 X 1〇〇毫升）萃取水層。將合併之有機層相繼以鹽 (200毫升’ in)、飽和碳酸氫納溶液（2〇〇毫升）、鹽水(2〇〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（NazSO4)，過濾，及在減壓下蒸發， 獲得粗產物’使其藉管柱層析純化。 步驟C :將EtOH中之得自步驟B之對掌異構上純曱基醚， 以Pd(OH)2/碳（20重量％)處理’並在氫大氣中，於大氣壓力 及至溫下搜拌2小時。滤出混合物，及使渡液在減壓下蒸 發，獲得胺。
OEt LDA, THF; Mel
2. LiBHEt3 步驟A
、0H 、N i Boc
I.NaH, Mel, DMF
2· 20% TFA/DCM 步驟B
、0〆
1. CBZCI, K2C03 2.對掌性分離 步驟C • C^v ^ CK. Cbz Cbz
20% Pd(OH)2 步驟D
131964-2 -223 - 0、 200911811 步驟A :於-78°C下，將THF (50毫升）中之酯（6359毫克，24.7 毫莫耳）逐滴添加至THF (200毫升）中之LDA (1.8M，在THF中， 27.5毫升，49.4毫莫耳）内。使反應混合物慢慢地溫熱至室 溫，並於該溫度下攪拌過夜。使反應物冷卻至〇°C，並以飽 和NH4C1溶液使反應淬滅。以H20稀釋混合物，且以EtOAc 萃取（x2)。使合併之有機層以無水Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。 藉管柱層析純化，獲得標題化合物（6221毫克，93%)。LCMS tR= 2.27分鐘.對M+之質量計算值271.1,發現值LC/MS m/z 216·1 (M+H-C4H8)。於酯（4659 毫克，17.2 毫莫耳）在 THF (300 毫升）中之溶液内，添加LiBHEt3 (69毫升，1M，在THF中）。 將反應物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4C1使其淬 滅。將混合物以CH2C12萃取。使合併之有機層以無水Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。藉管柱層析純化，獲得標題化合物（3032 毫克，77%)。LCMS tR= 1.82分鐘·對M+之質量計算值229.1, 發現值 LC/MS m/z 174.1 (M+H-C4H8). 步驟B :於0°C下，將NaH (1324毫克，在礦油中之60%分散 液，33.1毫莫耳）分次添加至得自步驟A之化合物與Mel (3.3 毫升，52.9毫莫耳）在DMF (66毫升）中之混合物内。使反應 混合物慢慢地溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌過夜。使反 應物冷卻至0°C，並以飽和NH4C1溶液使反應淬滅。以H20 稀釋混合物，且以EtOAc萃取（x2)。使合併之有機層以無水 Na2S04脫水乾燥，及濃縮。藉管柱層析純化，獲得標題化 合物（2633毫克，82%)。LCMS tR= 2.32分鐘·對M+之質量計 算值 243.1,發現值 LC/MS m/z 188.1 (M+H-C4H8)。於 0°C 下，將 131964-2 -224- 200911811 化合物4 (901毫克，3.71毫莫耳）之溶液在CH2 Cl2中之20% TFA (20毫升）内授拌30分鐘’然後室溫15分鐘。使反應混合物 濃縮。將粗製殘留物使用於實例，無需進一步純化。LCMS tR= 0.26分鐘.對M+之質量計算值143.1,發現值LC/MS m/z 144.1 (M+H). 步驟C :於0°C下，將THF (1毫升）中之CbzCl (604微升，4.08 毫莫耳）添加至得自步驟B之化合物與K2C〇3 (1125毫克， 8.15毫莫耳）在THF (20毫升）與H20 (20毫升）中之混合物内。 在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物以EtOAc萃取（χ2)。 使合併之有機層以無水Na2S04脫水乾燥，及濃縮。藉管柱 層析純化，獲得標題化合物（965毫克，94°/。）。LCMS tR= 2.28 分鐘（UV25 4毫微米）·對M+之質量計算值277.1,發現值LC/MS m/z 278.1 (M+H)。將標題胺類利用具有HPLC能力之Gilson GX-281液體處理系統對掌性分離。分離係使用下列條件達 成：對掌性技術Chiral PAK AD管柱（5 X 50公分；20〆)；流率= 50毫升/分鐘；7.5%異丙醇在己烷中（恒定組成）；在210毫微 米下觀察。 步驟D :使得自步驟C之對掌異構上純異構物溶於EtOH (6 毫升）中之（1毫莫耳，277毫克）内，與20% Pd(OH)2(51毫克） 混合，並於H2氣瓶及室溫下攪拌2小時。經過矽藻土過濾， 及濃縮，獲得標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進 一步純化。LCMS tR= 0.26分鐘·對M+之質量計算值143.1，發 現值 LC/MS m/z 144.1 (M+H). 131964-2 •225 · 200911811 實例80
步驟A :母體化合物係使 酯，使用標準反應條件，製自實例76-2。 步驟B:使得自步驟A之Sem-保護之物質溶於M•二氧陸圜 G毫升。）中，並以二氧陸圜中之4ΝΗα(ι毫升）處理。然 後在60C下加熱!小時。在減壓下濃縮混合物，及使所形成 =物藉預備HPLC純化，並轉化成其鹽酸鹽，獲得標題 化口物，為無色固體。 合^用基本上如關於實㈣所述之相同程序，製成下列化
131964-2 -226- 200911811 80-2 6 HN、^S、 t Λ^〇λ〇 510.3 511.3 3.12 80-3 Ο V 496.2 497.3 2.98 80-4 ο ΛΤ〇 人。 496.2 497.3 2.98 80-5 h 处)X 482.2 483.3 2.82 131964-2 -227- 200911811 80-6 6 νΥ^ν 乂）I 494.2 495.3 2.83 80-7 6 Νγ^Ν HNYS、 八 Ϋ 530.2 531.3 3.34 80-8 a Νγ^Ν HN、^S、 ^ t AT入 508.2 509.3 3.03 80-9 a y^A nY^n HrVs、 \ ^r〇\ 510.3 511.3 3.08 131964-2 -228 - 200911811 80-10 6 Νγ^Ν HN、^S、 Λ^°Λ〇 525.3 526.3 2.21 80-11 Ο NyV 父）2 ^C〇\ 508.2 509.3 2.87 80-12 h χχ> HNyS、 ^Τ〇Λ〇 509.2 510.3 1.85 80-13 ο HNyS、 ^ ) Λ-η2 3〇Λ 525.3 526.3 2.37 131964-2 -229- 200911811 80-14 Ο r '〉γΝΗ2 ^Γ〇Λ〇 539.3 540.3 2.86 80-15 Ο ΗΝν5' 八 9 550.3 551.3 3.56 80-16 Ο ^ V ^〇〇Λο 497.2 498.3 2.65 80-17 Ο ΗΝγ3、 ^ 9 Λ"〇人 536.3 537.3 3.27 131964-2 230- 200911811
131964-2 231 - 200911811 80-22 Η Λν νΥ^ν HNYV^ 1 S'N〈七？ Λ^ΝΗ2 0; Ph 573.3 574.2 2.74 80-23 Η /、N nY^n HNrv^ i Si〈弋 H 523.2 524.2 2.38 80-24 H /'N nY^n ηνΎ>^ 1 S、N〈七 々H2 497.2 498.3 2.29 80-25 NyV HNYV^ 1 S'N (t 〇VH2 511.2 512.3 2.28 131964-2 232- 200911811 80-26 Η ，、Ν νΥ^ν HNh七 Λ 484.2 485.3 2.77 80-27 Η /Ν、Ν νΥ^ν HNb七 ^ 1 512.2 513.3 3.03 80-28 Η /Ν、Ν nY^n ΗΝΐλ> 七 ^ 1 °\ 498.2 499.3 2.65 80-29 Η 严Ν NyV A 0 551.3 554.3 1.98 131964-2 - 233 200911811 80-30 Η ，、Ν νΥ^ν HNrv^ ι S~N \ 540.3 541.3 3.21 80-31 Η /、Ν NyS ΗΝΤλ> 七 、1 511.2 512.2 3.32 80-32 Η Λν νΥ^ν ^ 1 F 563.2 564.2 3.36 80-33 Η '、Ν NyV HNyS、 ΗΝ) V V / 〜\ ΗΝ~-< ° r 583.3 584.2 3.52 131964-2 -234- 200911811 80-34 Η ΗΝ%七 〇χο 531.2 532.2 2.99 80-35 Η HN^S、 'Λ·λ )-〇η 0 / 569.2 570.2 3.16 80-36 Η /、Ν νΥ^ν ΗΝτ^> 七 14 664.4 665.3 6.22 80-37 Η 广Ν νΥ^ν ΗΝΐλ> 七 ^ 1 0^^ 497.2 498.2 3.09 131964-2 •235 - 200911811 80-38 Η /Ν'Ν ν^ν ΗΝ%七 511.2 512.2 3.32 80-39 Η /、Ν νΥ^ν ΗΝτ>^> 七 525.3 526.2 3.56 80-40 Η 7ν'Ν νΥ^ν ΗΝΜ七 0^>Η 525.3 526.2 3.53 80-41 Η /、Ν Νγ^Ν ΗΝΤλ> 七 〇^β 576.2 577.3 3.29 131964-2 -236 - 200911811 實例81
SEM \
步驟A :起始砜係基本上藉由實例6中所述之相同程序製 成，惟使用乙基二羥基硼烷或環丙基二羥基硼烷。表17中 所列示之最後產物係利用關於實例76所述之程序獲得。 表17 實例 第2欄 MW LCMS MH+ m/z HPLC MS 6 81-1 νΥ^ν； % 乂 N 440.2 441.2 1.21 131964-2 -237- 200911811 81-2 6 HN^Sn Μ：) 440.2 441.2 1.29 81-3 6 HNyS、 422.2 423.1 1.26 81-4 ο ΗΝγδ、 十 424.2 425.2 1.29 81-5 Η /Ν、ν Νγ^Ν ΗΝ S、 436.2 437.2 1.34 131964-2 -238 - 200911811 81-6 ft NyS/ HNyS、门 ^N^-OH 492.2 493.3 3.34 81-7 H /N、N Νγ^Ν HNyS、 478.2 479.3 3.17 81-8 Λ ^ ^ϊ3 nY^n HN^^s、广'0 ^P〇H 494.2 495.3 2.93 81-9 .p nY^n 434.2 435.3 3.08 HN^S, 乂 Ό 131964-2 -239- 200911811 81-10 νί Νγ^Ν ΗΝ S、 'π V 408.2 409.3 2.86 81-11 Η /Ν、Ν Νγ^Ν ΗΝγδ、 厂 422.2 423.3 2.97 81-12 Η 严Ν ν,Τ Νγ^Ν ΗΝγ3、 434.2 435.3 3.07 81-13 Λ Ρ Νγ^Ν HN^s, 436.2 437.3 3.12 131964-2 -240- 200911811 81-14 Η /Ν、Ν vr nY^n HN^Sn 432.2 433.3 2.98 81-15 Λ P NyS/ 452.2 453.3 2.97 81-16 Η /n、n v,r Νγ^Ν HN S、 V 452.2 453.3 3.15 81-17 Λ ^ Νγ^Ν 434.2 435.3 3.07 ΗΝγ3、 131964-2 •241 · 200911811 81-18 νί HN S、 448.2 449.3 3.29 V,? 81-19 NyV HN、-S、 478.2 479.3 3.35 實例82
步驟A :標題化合物係使用如關於實例7所述製成，惟使 用第三-丁基胺。 步驟B:在室溫下，於步驟a之產物（1當量）在THF (3毫升） 中之溶液内’添加DIEA (3當量）與個別三氟曱烷磺酸鹽（1.2 當量）。將反應物於回流下加熱，直到藉LC_MS分析發現起 始物質消耗為止。使溶液冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。 藉管柱層析純化（Si〇2，30%醋酸乙酯/二氣甲烷），獲得所要 偶合之中間物。使此物質溶於丨，4_二氧陸圜中，添加 131964-2 -242- 200911811 (4N，在二氧陸圜中），並使混合物音振，直到HPLC顯示無 起始物質殘留時為止。在減壓下濃縮混合物，藉預備HPLC 純化，且轉化成其鹽酸鹽，獲得表18中之標題化合物，為 灰白色固體。
實例83
步驟A :於室溫下，將硫代甲醇鈉（39毫克，3.00當量）添 加至實例7中製成之曱烷磺酸鹽（1〇〇毫克，1·〇〇當量）與碘化 131964-2 -243 - 200911811 納（14毫克，0.50當量）在DMF (6毫升）中之正在攪拌混合物 内。將所形成之混合物攪拌2_5小時，此時LC_MS分析顯示 反應已完成。以飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）使反應泮減， 然後以二氣甲烷（2 X 70毫升）萃取。使合併之有機物質以無 水硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮，而得標題化 合物，為黃色固體1〇〇毫克（>99%)。 步驟B .於室溫下’將間-氣過苯曱酸（66毫克，2.05當量） 添加至得自步驟A之化合物（91毫克，1.00當量）在二氯甲烧 (3毫升）中之正在攪拌溶液内。將混合物攪拌2小時，此時， 薄層層析法顯示反應已完成。將混合物以醋酸乙酯（4〇毫 升）稀釋，然後以飽和碳酸氫納水溶液（15毫升）與鹽水（1〇 宅升）洗滌’以無水硫酸納脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使此物質溶於1,4-二氧陸圜中，添加HC1 (4N，在二氧陸 圜中），並使混合物音振，直到HPLC顯示無起始物質殘留 時為止。在減壓下濃縮混合物，藉預備HPLC純化，且轉化 成其鹽酸鹽，獲得標題化合物，為灰白色固體18毫克 (27。/。）。ιΗ 麵尺（3⑻DMS〇 d6) 6 12 19 & 邱，824 & 2H)， 7·96 (s5 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)· HPLC tR= 4·04 分鐘（LTV2”毫微米）.對 C15H15N702S2之質量 °十鼻值 389.1 ;發現值 MH+(MS) 390.7 (m/z). 實例84 131964-2 -244- 200911811
步驟A :將EtN(iPr)2 (10.55毫升’ 60.69毫莫耳）在〇〇c下，添 加至DMF (1〇〇毫升）中之酸（2953毫克，20.23毫莫耳，根據生 物有機與醫藥化學，11(2〇)，4333·4340 ; 2003 製成）、EDCI (5817 毫克，30.34毫莫耳）、ΗΟΒΤ (4100毫克，30.34毫莫耳）及六氫 p比啶（2398微升，24.28毫莫耳）内。在室溫下攪拌過夜後，將 粗製反應物質以EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌（2Χ)。使有機層 以Na2 SO*脫水乾燥，過濾’及濃縮，而得粗產物，使其層 析，獲得產物醯胺。HPLC-MS tR= 1.57分鐘（UV254毫微米）_對 式M+之質量計算值213.0，發現值LC/MS m/z 214.1 CM+H). 步驟B :於〇°C下，將粉末狀κΝ03 (1100.8毫克，10.89毫莫 耳）分次添加至醯胺（927.6毫克，4.356毫莫耳）在濃h2SO4(20 毫升）中之經攪拌溶液内。在〇°C下攪拌30分鐘後，將反應 混合物傾倒在冰上。以CH2C12萃取，且將合併之有機層以 吒0洗條’以NadO4脫水乾燥，及濃縮。藉管柱層析純化， 首先獲得不期望之硝化作用產物545,5毫克（48.5%)，HPLC-MS tR= 1_79分鐘（UV25 4毫微米）.對M+之質量計算值258 〇,發現值 LC/MS m/z 259.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, 1H, J = 131964-2 -245 - 200911811 0.4 Hz), 3_67 (m, 4H), 1.73 (m，6H)，接著為所要之硝化作用產物 435.6 毫克（38.8%), HPLC-MS tR = 1.68 分鐘（UV2 5 4 毫微米）.對 M+ 之 質量計算值 258.0,發現值 LC/MS m/z 259.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (d, 1Η, J = 3.2 Hz), 3.67 (m, 4H)S 1.71 (m, 6H). 步驟C :於硝基醯胺（435·6毫克，1.69毫莫耳）在HOAc (20 毫升）中之溶液内，添加鐵粉（471.5毫克，8.44毫莫耳）。將 反應混合物於70°C下加熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫， 及濃縮至乾涸。於殘留物中，添加30毫升20% MeOH/CH2 Cl2， 接著為20毫升飽和NaHC03水溶液。將混合物攪拌，直到停 止起泡。將混合物藉由EtOAc萃取（χ2)，以Na2S04脫水乾燥， 然後濃縮。將粗製胺使用於置換反應，無需進一步純化。 HPLC-MS tR= 1_32分鐘（UV254毫微米）.對M+之質量計算值228.0, 發現值 LC/MS m/z 229.1 (M+H). 步驟D:於室溫下，將得自步驟C之粗製胺（491.5毫克，2.156 毫莫耳）與颯(292毫克，0.719毫莫耳）在DMSO (10毫升）中之 溶液，以NaH (在油中之60%分散液，172.5毫克，4.312毫莫 耳）處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應已完成為止。 以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NH4C1洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，及濃縮，而得粗產物4。純化獲得化合物4。HPLC-MS tR= 2.503分鐘（UV2 54毫微米）·對M+之質量計算值555.2,發現 值 LC/MS m/z 556.3 (M+H). 步驟E :在0°C下，於得自步驟D之醯胺（120毫克，0.216毫 莫耳）在二氣曱烧（12毫升）中之溶液内，添加氫化鋰鋁（86.4 毫克’ 2.162亳莫耳）與***（3毫升）。將反應混合物在室溫 131964-2 • 246- 200911811 下攪拌，直到LCMS顯示反應已完成為止。以H20 (86微升）、 3N NaOH (86微升）及H20 (264微升）使反應淬滅。過濾反應 物，及濃縮，而得粗製化合物5。HPLC-MS tR= 1.738分鐘（UV254 毫微米）.對M+之質量計算值541.2,發現值LC/MS m/z 542_2 (M+H). 步驟F :於0°C下，將二氧陸圜中之4N HC1 (3毫升）添加至 得自步驟E之粗產物中。將混合物於室溫下攪拌，直到LCMS 顯示反應已完成為止。濃縮獲得粗產物。藉預備-LC純化， 且轉化成鹽酸鹽，獲得標題化合物。HPLC-MS tR= 0.923分鐘 (UV2 5 4毫微来）·對M+之質量計算值411.1，發現值LC/MS m/z 412.2 (M+H). 實例85 Η
基本上藉由實例84中所示之相同程序，可製成標題化合 物。HPLC-MStR= 1.005分鐘（UV2 5 4毫微米）·對Μ+之質量計算值 425.1，發現值LC/MS m/z 426.2 (M+H). 實例86 131964-2 -247 - 200911811
步驟A :於硝基酯（2285毫克，12.22毫莫耳）在HOAc (55毫 升）中之溶液内，添加鐵粉（6825毫克，122.20毫莫耳）。將反 應混合物在75°C下加熱10分鐘。使混合物冷卻至室溫，然 後添加200毫升MeOH。使所形成之混合物經過矽藻土（將矽 藻土以另外量之MeOH沖洗）過濾。濃縮濾液，以移除大部 份AcOH。於殘留物中，添加50毫升20% MeOH/CH2 Cl2，接著 為飽和NaHC03水溶液，直到停止起泡。將混合物藉由EtOAc 萃取（x2)，以Na2S04脫水乾燥，然後濃縮。使用粗製胺，無 需進一步純化。HPLC-MS tR= 1.07分鐘（UY2 5 4毫微米）·對M+之 質量計算值 157.0,發現值 LC/MS m/z 158.1 (Μ+：Η). 步驟Β :於室溫下，將胺基酯（850毫克，5.414毫莫耳）與 得自實例1之砜（1當量，1469毫克，3.609毫莫耳）在DMSO (36 毫升）中之溶液，以NaH (在油中之60°/。分散液，14.43毫莫耳， 577毫克）分次處理。10分鐘後，反應之LC-MS分析顯示反應 已完成。當藉由水浴冷卻時，逐滴以飽和NH4C1 (5毫升）使 131964-2 -248 - 200911811 反應淬滅，然後添加H20 (160毫升），以醋酸乙酯萃取（2x)。 將合併之有機層以鹽水洗滌，且脫水乾燥（硫酸鈉）。蒸發， 及藉管柱層析純化（〇至100% EtOAc/己烷），獲得標題化合物 (1492 毫克，85%)。HPLC-MStR=2.41 分鐘（UV2 5 4 毫微来）.對 M+ 之質量計算值484.1,發現值LC/MS m/z 485·2 (M+H). 步驟C :於-78°C下，將步驟Β之產物（206毫克，0.4271毫莫 耳）在THF(8毫升）中之溶液，以DIBAL(1.0M，在CH2C12中， 2.56毫升）逐滴處理。在-78°C下攪拌4.5小時後，LCMS顯示 少量起始物質存在。再添加2當量DffiAL (0.85毫升）。於-78 °C下再攪拌〇_5小時後，在-78°C下，分次添加鹽水（6毫升）， 以使過量試劑淬滅。以CH2C12萃取（3x)反應混合物。蒸發溶 劑，及藉管柱層析純化（〇->1〇〇% 2% MeOH在EtOAc/己烷中）， 獲得醇（I53毫克，79%)。HPLC-MS tR= 2.01 分鐘（UY2 5 4 毫微米）. 對M+之質量計算值456.1,發現值LC/MS m/z 457.1 (M+H). 步驟D :在0°C下，於得自步驟C之醇（537毫克，1.17毫莫 耳）在THF (26毫升）中之溶液内，添加H20 (0.078毫升），接 著為Dess-Martin過碘烷（599毫克，1.41毫莫耳）。將反應物在 室溫下擾拌，直到LCMS顯示反應已完成為止。以CH2 Cl2稀 釋反應混合物，並以飽和NH4 Cl水溶液洗滌。使有機物質以 無水Na2S04脫水乾燥，然後濃縮。藉管柱層析純化，獲得 醛（237.1 毫克，44%)。HPLC-MS tR= 2.15 分鐘（UY2 5 4 毫微米）·對 M+之質量計算值454.1,發現值LC/MS m/z 455·1 (M+H). 步驟E :於醛（94毫克，0.21毫莫耳）與4-氟基六氫吡啶鹽酸 鹽（58毫克，0.41毫莫耳）在DCE (10毫升）中之混合物内，添 131964-2 -249- 200911811 加DIEA (144微升，0.828毫莫耳），接著為NaBH(OAc)3 (139毫克， 0.62毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後以 CH2 Cl2稀釋，並以飽和NaHC03溶液洗滌。使有機物質以無 水Na2S04脫水乾燥，接著濃縮。將此粗產物使用於下一步 驟，無需純化。HPLC-MS tR= 1.57分鐘（UY2 5 4毫微米）.對M+之 質量計算值 541.2，發現值 LC/MS m/z 542.2 (M+H). 步驟F :於0°C下，將二氧陸圜中之4N HC1 (5毫升）添加至 粗製胺中。將混合物於室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應已 完成為止。濃縮，並藉預備-LC純化，獲得標題化合物。 HPLC-MS tR= 0·89分鐘（UV2 5 4毫微米）.對M+之質量計算值411.1， 發現值 LC/MS m/z 412.1 (M+H). 實例87 ,Κ、
基本上藉由如實例86之相同程序，可製成標題化合物。 HPLC-MS tR= 0.97分鐘（UV2 5 4毫微采）_對M+之質量計算值429.1, 發現值 LC/MS m/z 430.1 (M+H). 實例88 131964-2 •250 - 200911811 Η
基本上藉由如實例86之相同程序，可製成標題化合物。 HPLC-MS tR= 0.99分鐘（UV2 5 4毫微米）.對Μ+之質量計算值443.1, 發現值 LC/MS m/z 444.1 (M+H). 實例89
部份A.使6-漢基化合物（4562毫克，10.39毫莫耳）、pdC12dppf (424.3毫克，〇_519毫莫耳）、Cul (296.9毫克，1.56毫莫耳）及三 丁基（1-乙氧基乙烯基）錫（5617微升，16.627毫莫耳）在Ch3CN 131964-2 -251 - 200911811 (100毫升）中之混合物回流，直到LCMS顯示反應已完成為 止。添加IN HC1 (15毫升），並將混合物攪拌，直到LCMS顯 示轉化成酮為止。以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NH4 C1 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。純化獲得酮（3200毫克， 76%)。HPLC-MS tR= 2_32分鐘（UV254毫微米）·對M+之質量計算 值 403.1,發現值 LC/MS m/z 404.2 (M+H). 部份B :於0°C下，將雙（2-曱氧基乙基）胺基三氟化硫（2745 微升14.89毫莫耳）逐滴添加至CH2C12(1毫升）t之得自部份 A之酮（600毫克，1.489毫莫耳）内。將混合物於室溫下攪拌1 週，然後小心地逐滴添加至飽和NaHC03溶液中。以CH2 Cl2 萃取混合物，並使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。純 化獲得二-氟基化合物。HPLC-MS tR= 2.52分鐘（UV2 5 4毫微米）· 對M+之質量計算值425.1，發現值LC/MS m/z 426.2 (M+H). 部份C :將m-CPBA (1515.7毫克，6.76毫莫耳）添加至部份B 之產物（1307毫克，3.07毫莫耳）在CH2C12(31毫升）中之溶液 内。在室溫下攪拌2小時後，以EtOAc稀釋反應混合物，以 德和NaHC03洗務，以Na2 SO4脫水乾燥，及濃縮。直接使用 颯（5-A)，無需進一步純化。HPLC-MS tR= 2.17分鐘（UV254毫微米）. 對M+之質量計算值457.1,發現值LC/MS m/z 458.0 (M+H). 部份D :於室溫下，將胺基異嘧唑（400毫克，2.53毫莫耳） 與得自部份C之颯(964毫克，2.11毫莫耳）在DMF (13毫升）中 之溶液，以NaH (在油中之60%分散液，4.64毫莫耳，186毫 克）處理。將混合物攪拌，直到LCMS顯示反應已完成為止。 以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NH4C1洗滌，以Na2S04脫 131964-2 -252- 200911811 水乾燥，及濃縮。純化獲得置換產物（438.5毫克，39%)。 HPLC-MS tR= 2.22分鐘（UV2 5 4毫微米）·對M+之質量計算值535.1， 發現值 LC/MS m/z 536.1 (M+H). 部份E :於酯（406.5毫克，0.759毫莫耳）在THF (39毫升）中 之溶液内，添加LiBHEt3 (3.79毫升，在THF中之1M溶液）。將 反應物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加飽和NH4C1水溶液 (15毫升）使其淬滅。將混合物藉由30毫升CH2C12萃取。使有 機物質濃縮，並將粗製醇使用於下一步驟，無需進一步純 化。HPLC-MStR= 1_99分鐘（UV254毫微米）.對M+之質量計算值 507.1，發現值 LC/MS m/z 508.1 (M+H). 部份F :於得自部份E之粗製醇在THF中之溶液（40毫升） 内，添加三乙胺（365微升，2.62毫莫耳）與氣化曱烷磺醯（173 微升，2.23毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。藉由 添加MeOH使其淬滅。將溶液藉由30毫升CH2 Cl2稀釋，以15 毫升2N HC1水溶液、水及鹽水連續洗滌。在真空下移除溶 劑，獲得粗製甲烷磺酸鹽，將其使用於下一轉變中，無需 進一步純化。HPLC-MStR=2_35分鐘（UV2 54毫微米）.對M+之質 量計算值 585.1，發現值 LC/MS m/z 586·1 (M+H). 部份G :將粗製化合物（3〇毫克，〇_〇51毫莫耳）、3-甲基六 氫吡啶（24微升，0.205毫莫耳）、EtN(iPr)2 (54微升’ 0.307毫莫 耳）及Nal (1毫克）在THF (2毫升）中之混合物，於80°C下加熱 1小時又10分鐘。使混合物在室溫下冷卻，接著濃縮。於〇 °C下，將二氧陸圜中之4N HC1 (3毫升）添加至粗製置換產物 中。將混合物於室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應已完成為 131964-2 -253 - 5-1。HPLC-MS tR= 1.27 分鐘（uv254 值 458.1，發現值 LC/MS _ 459>1 200911811 止。濃縮及純化獲得化合物 毫微米）.對M+之質量言十算 (M+H). 基本上藉由實例89中 列示之化合物。 所示之相同程序 可製成表19中戶斤
131964-2 •254- 200911811 89-5 Η /Ν、Ν Νγ^Ν Ά / ^ΟΗ 516.2 517.2 1.23 89-6 Η ν、ν Νγ^Ν ΗΝ 丫Va Ν 〇C〇、 502.2 503.2 1.36 89-7 Η Λν NyV HNT>-〇 432.1 433.1 1.19 89-8 Η /、Ν Νγ^Ν ην^9 \ ΗΟ 518.1 519.1 1.20 89-9 Η ，、Ν NyS/ HNYVx / S、N〈八 446.1 447.1 1.22 131964-2 - 255 · 200911811 89-10 Η /Ν、Ν 472.1 43.2 1.34 89-11 H /N、N HNrv^ S、N N—\ 476.1 477.1 1.19 89-12 H /、N NyV ΗΝγν^ 456.1 457.1 1.13 89-13 H ，、N nY^n hnt>-nvoh S~N 476.1 477.1 1.06 131964-2 256- 200911811 89-14 H 严N HNY>^ / S、N 460.1 461.2 1.13 89-15 H /、N Νγ^Ν 458.1 459.2 1.26 / S、N N—( 實例90
步驟A:於甲烷磺酸鹽（u克，165毫莫耳）在〇]^〇(2〇毫 升）中之溶液内，在室溫下添加Nal (280毫克，1.88毫莫耳） 與NaCN (300毫克，6_12毫莫耳）。將混合物在6〇〇c下攪拌丄 小時。將其以200毫升EtOAc稀釋，並以水(2〇〇毫升χ2)洗滌。 在真空下移除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，6〇% EtOAc/己烷），而得980毫克標題化合物。1hnmr(4〇〇mHz， CDC13) 5 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s5 1H), 7.20 (s, 1H), 6.61 (brs, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -〇.〇7 (Sj 9H). 131964-2 -257. 200911811 步驟B :使得自步驟A之化合物（53〇毫克，〇 889毫莫耳） 在30毫升CH2%中之溶液冷卻至0°c。於其中慢慢添加 DIBAL-H溶液（ιΜ，在CH2Ci2中，3 56毫升，3 %毫莫耳）。將 反應物在0°C下攪拌20分鐘。以1毫升Me0H使其淬滅，並將 所形成之溶液與50毫升飽和洛瑟爾鹽溶液於室溫下一起授 拌2小時。單離有機層，及在真空下移除溶劑。使殘留物藉 官柱層析純化（Si〇2，10% ΤΝ NH3在MeOH/CH2 Cl2中），獲得45〇 毫克標題化合物。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 7_90 (s，1H)，7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (brs, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.75 (t, 2H)S 3.65 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.08 (s, 9H). 步驟C :將得自步驟B之化合物（400毫克，0.667毫莫耳） 與NaOAc (400毫克，4_88毫莫耳）在2〇毫升Ac〇H中之溶液， 於60°C下攪拌。於其中慢慢添加亞硝酸第三丁酯（14〇毫升， 11.8毫莫耳）。將反應物在6〇t：下攪拌2〇分鐘。使其冷卻至 至溫，並添加20毫升CI^CI2。濾出固體，及在真空下移除 濾液中之溶劑。將殘留物以1〇〇毫升稀釋，並以5〇毫 升飽和NaHC〇3水溶液洗滌。濃縮有機部份。使殘留物溶於 1〇笔升MeOH中。於此溶液中，添加NaOH (200毫克）在1毫升 水中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將其以100毫升 CH2 C12稀釋，且以1〇〇毫升鹽水洗滌。在真空下移除溶劑。 使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，75% Et〇Ac/己烷），獲得2如 毫克標題化合物。1 Η刪尺（4〇〇画2, CDC13 ) 5 7 9〇 (s, 1H)，7 81 (s, 1H), 7.63 (S, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (brs, 2H), 5.57 (s, 2H), 131964-2 -258 - 200911811 4.03 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.95 (m: 4H), 0.02 (s, 9H), -0.10 (s, 9H). 實例91
步驟A··於實例90 (200毫克，〇333莫耳）在仞毫升丁册中之 溶液内，添加NEt3(84毫克，0.830毫莫耳），接著為氯化曱烷 κ醯（76_4毫克，0.667毫莫耳）^將反應物在室溫下攪拌分 鐘。藉由添加10毫升水使其淬滅，並以5〇毫升CH2Cl2稀釋。 將混合物以20毫升0.5NHC1水溶液洗滌。使有機物質以無水 NazSO4脫水乾燥。在真空下移除溶劑。使殘留物藉管柱層 析純化（Si〇2，70% EtOAc/己烷），獲得18〇毫克標題化合物。 步驟B :將得自步驟A之曱烷磺酸鹽毫克，〇 〇62毫莫 耳）、硫代嗎福啉（16毫克，〇·16毫莫耳）、k2C03(8.5毫克， 0.062毫莫耳）及微量NaI在15毫升_中之混合物於下 攪拌24小時。使其冷卻至室溫。在真空下移除溶劑。使殘 留物藉管柱層析純化（Si〇2，5% TN NH3在Me〇H/CH2Cl2中）， 獲得 37 毫克標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.88 (s, 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.64 (brs, 2H), 5-55 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.64-3.08 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 0.95 131964-2 -259- 200911811 (m, 4H), 0.02 (S, 9H), -0.10 (s, 9H). 步驟C:於得自步驟B之產物（37毫克，〇〇54毫莫耳）在2 毫升THF/Me0H(1:1)+，已在肋它下攪拌之溶液内，添加〇5 毫升在二氧陸圜溶液中之4NHC卜將反應物在8(rc下攪拌3〇 分鐘。使其冷卻至室溫，並以2毫升丁证與丨毫升醚稀釋。 藉過滤收集固體’及以醚洗滌，獲得26毫克標題化合物， 為其肥鹽形式。HPLC-MS tR= 2·21分鐘（UV2 54毫微米）.對式 q 9H20N8 OS之質量計算值426」；發現值他+队廳）427 2㈣· 基本上藉由實例91中所述之相同程序，僅於步驟b中， 以其他個別脂族胺類置換硫代嗎福#，製成表2〇第2欄中所 不之化合物。 表20 實例 第2襴 MW LCMS UH" m/z HPLC MS tR 91-1 *------- Η HN^\ _ X>-v.N^〇 \__/ 410.5 411.2 1.95 91-2 H /N、N NyV HNrv^_r- S、N ^ 396.5 397.2 2.38 131964-2 •260- 200911811 91-3 Η Λν NyV HNtK-〇 408.5 409.2 2.51 91-4 Η /Ν'Ν HNt^N〇 426.5 427.2 2.29 91-5 Η Ν·γ^Ν OEt hnyvJ> S、N Vn》 440.6 441.2 2.52 91-6 Η n-n HNYV^) S'N 424.6 425.2 2.60 91-7 H Λν nY^n HNtv^N〇 422.5 423.2 2.46 131964-2 -261 - 200911811 V 91-8 476.5 477.3 2.62 實例92
步驟A:於四溴化碳（17〇毫克，〇512毫莫耳）在4毫升cH2Ci2 中，已在0C下攪拌之溶液内，添加pph3 (267毫克，1〇2毫莫 耳）。當添加醛(200毫克，0.341毫莫耳）時，將反應物在〇t 下攪拌15分鐘。將所形成之溶液於〇它下再攪拌15分鐘。以 1〇毫升飽和NaHC〇3水溶液使其淬滅。藉由2〇毫升CH2Ci2萃 取混合物。將水相藉由Cl^C^do毫升χ2)進一步萃取。使合 併之有機物質滚縮’及藉管柱層析進一步純化（si〇2，5〇% EtOAc/己烧），獲得15〇毫克標題化合物。 步驟B:將得自步驟a之化合物（4〇毫克，〇〇54毫莫耳）與 四氫吡咯（30毫克，0.43毫莫耳）在〇 6毫升DMS〇與〇 15毫升 水中之經攪拌溶液，於贿下攪拌3小時。使其冷卻至室 溫，並以15毫升CH2Cl2稀釋。將内容物以水、飽和職％ 水溶液及鹽水連續錢。使有機物f濃縮，及藉管柱層析3 131964-2 •262· 200911811 純化（Si〇2，3.5% 7N NHS在MeOH/CH2 Cl2中），獲得20毫克標題 化合物。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.88 (s，1H)，7.81 (s，1H)，7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62 (brs, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.45-3.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.35-1.63 (m, 6H), 0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.08 (s, 9H). 步驟C :將得自部份B之化合物（20毫克，0.029毫莫耳）在 1毫升THF與2毫升TFA中之溶液，於6〇。〇下授拌2小時。在 真空下移除溶劑。使殘留物溶於2毫升thf中。於經授拌之 溶液中’添加1毫升在醚中之HC1。藉過濾收集固體，並 以趟洗滌，獲得10毫克標題化合物，為其Ηα鹽形式。 HPLC-MS tR= 2.55 分鐘（UY254 毫微米）·對式 Ci9h2〇N8〇s 之質量 計算值 408.2 ;發現值 MH+(LCMS) 409.2 (m/z). 基本上藉由實例92中所述之相同程序，僅於步驟b中， 以其他個別脂族胺類置換四氫吡咯，製成表21第2欄中所示 之化合物。 表21 實例 第2欄 MW LCMS MH+ m/z HPLC MS tR V 92-1 丫 HNtv>〇 422.5 423.2 2.83 131964-2 -263 · 200911811 92-2 Η Λν Νγ^Ν7 HNt>>〇 〇 ’ 436.5 437.2 3.15 92-3 H /N、N n 〇 410.5 411.2 2.82 92-4 H /N、N 丫J： Νγ^Ν HNtVy〇 440.5 441.2 2.92 92-5 6 nY^n HNtv>〇 0 424.1 實例93
步驟A :於甲烷磺酸鹽（560毫克，0.841毫莫耳）在16毫升 131964-2 -264- 200911811 丙酮中之溶液内，添加LiBr (730毫克，8.41毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌1.5小時。將其以1〇〇毫升（:¾¾稀釋，並以 鹽水（100毫升）洗滌。在真空下移除溶劑。使殘留物藉管柱 層析純化（Si〇2，40% EtOAc/己烷），獲得506毫克標題化合 物。（5 7.88 (s，1H)，7_81 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.58 (s，1H)，7.30 (s，ιΗ)， 6.70 (brs, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.08 (s, 9H). 步驟B:於得自步驟a之化合物（40毫克，0.061毫莫耳）在 1.5毫升THF中之溶液内，添加2_三_正_丁基錫烷基吡啶⑷毫 克，0.12毫莫耳）與Pd(pPh3)4(l7毫克’ 0.015毫莫耳）。將反應 物在密封小玻瓶中，於8(TC下攪拌16小時。在真空下移除 /谷月’]。使殘留物藉管柱層析純化（沿〇2，3% 7N NH3在 MeOH/O^Cl2中），獲得32毫克被氧化三苯膦污染之粗製標 題化合物。將此物質使用於步驟c，無需進一步純化。 步驟C _於80 C下，使步驟B之產物溶於2毫升Me〇H/THF (1.1)中。於此洛液中，添加0.5毫升在二氧陸圜中之4Ν Ηα。 將反應物在8(TC下攪拌30分鐘。使其冷卻至室溫，並以 升THF稀釋。藉過濾收集固體，及以與醚洗滌，獲得 毫克標題化合物，為其Ηα鹽形式。ά88(4ΐΗ)，8 86 〇，ιΗ)， 8.10 (s, 3Η), 7.92-8.08 (m, 3H), 7.22 (s, lH)j 4.60 (s, 2H), 2.58 (s, 3H) HPLC MS tR-2.00分鐘（UV254毫微米）·對式之質量計 算值 388.1 ;發現值 MH+(LCMS) 389.2 (m/z). 基本上藉由實例93巾所述之相同程序，僅於步驟B中， 以其他個別錫烷基試劑置換2•三_正_ 丁基錫烧基㈣，製成 131964-2 •265- 200911811 表22第2欄中所示之化合物。 表22 實例 第2欄 MW LCMS MH" m/z HPLC MS 93-1 Η /、Ν HNtv^ 402.1 93-2 Η /ν、ν NyV HNrv^ S'N <> 402.1 93-3 H ，'N NyV HNrw. S、N )Τ\ NK 402.1 93-4 NyV s、n 9 402.1 131964-2 -266- 200911811 93-5 6 418.1 93-6 Η ，、Ν νΥ^ν HNrv^ S'N NQ-〇Me 418.1 93-7 Η /ν、ν νΥ^ν HNrv^ "Ν Q OMe 418.1 93-8 Η /Ν、Ν NyV HNrv^ s〜n Va V MeO 418.1 93-9 H /、N nY^n HNrv^ S'N nQ F 406.1 131964-2 -267 · 200911811 93-10 Η '、Ν HNrv^ s、n ΓΑ Μ Βγ 466.1 93-11 Η ，、Ν νΥ^ν HNrv^ S、N ηΑ a 422.1 93-12 Η '、Ν Νγ^Ν 406.1 93-13 Η ην%5 466.1 93-14 Η ，、Ν Νγ^Ν 422.1 131964-2 -268- 200911811
步驟A:於10毫升THF/DMF (1:1)之混合物中，添加NaH (39·3 毫克，1.64毫莫耳）。使其冷卻至-10°C，然後慢慢添加碘化 三曱基锍（334毫克，1.64毫莫耳）在5毫升DMSO中之溶液。 131964-2 -269 - 200911811 於所形成之混合物中，添加醛。將反應物在室溫下擾摔4〇 分鐘。以冰水使其淬滅，並以50毫升C^C〗2稀釋。將混合 物以水與鹽水洗滌。在真空下移除溶劑。使殘留物藉管柱 層析純化（Si〇2，40°/。EtOAc/己烷）’獲得390毫克標題化合物。 5 7.90 (s5 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (brd, 1H), 6.56 (brd, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3 69 (t, 2H), 3.07-3.25 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -〇.〇8 (s 9H). 步驟B :將得自步驟A之化合物（270毫克，0.450毫莫耳） 在4毫升DMF中之溶液，以曱烷硫醇化鈉（100毫克，143毫 莫耳）處理。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將其以15毫升 水稀釋。以EtOAc (20毫升X 3)萃取混合物。將合併之有機物 質以鹽水（20毫升）洗滌’接著濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（Si〇2 ’ 70% EtOAc/己烷），獲得220毫克標題化合物。占 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.76 (brd, 1H), 6.56 (brd, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 5H), 2.80-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.95 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.10 (s, 9H). 步驟C :於得自步驟B之化合物（30毫克，0.046莫耳）在丄 毫升THF中之溶液内，添加毫克，〇14毫莫耳），接 著為氣化甲烷磺醯（16毫克，0.14毫莫耳）。將反應物在室溫 下授拌15分鐘。藉由添加2毫升水使其淬滅，並以15毫升 CH2C12稀釋。將混合物以10毫升〇·2Ν HC1水溶液洗滌。使有 機物質以無水NhSO4脫水乾燥，然後濃縮。將殘留物以Nai 131964-2 -270· 200911811 (10毫克，0.071毫莫耳）與六氫吡啶（π毫克，〇15毫莫耳）在 1毫升THF中處理。將所形成之混合物在下授掉I〗小 時。將其以15毫升（:¾¾稀釋，並以15毫升飽和NaHC〇3水 溶液洗滌。在真空下移除溶劑，及使殘留物藉管柱層析純 化（SiCb，3% 7N NH3在MeOH/CH2 (¾中），獲得12毫克標題化 合物。 步驟D:於得自步驟C之化合物（12毫克，〇〇17毫莫耳）在 1毫升THF/MeOH (1:1)中之溶液内，添加〇5毫升在二氧陸圜 中之4NHC卜將反應物在8(rC下攪拌i小時。使其冷卻至室 藉過;慮收集固體，且以謎洗丨條， 為其HC1鹽形式。HPLC_MS tR= 2肋 溫，並以10毫升醚稀釋 獲得8毫克標題化合物 刀鐘(uv2 54毫微米)·冑式c21h26N8S2之質量計算值發現 值 MH+(LCMS) 455.3 (m/z). 基本上藉由實例94中所述之相同程序，僅於步驟B中， 以其他個別脂族胺類置換六H定，製成❹第㈣中所示 之化合物。
131964-2 -271· 200911811
同程序，僅於步驟A尹， ’ 1於步驟B中，採用個 基本上藉由實例94令所述之相 以苯硫醇化納置換甲烧硫醇化納 別脂族胺類以置換六氫峨π定，製成表24第2欄中所示之化合 物。
131964-2 -272- 200911811 95-3 Η Λν NV^N () 530.7 531.3 3.23 HVv) S-N^-SPh 實例96
SEI\rN S〇2Me
於室溫下，將二曱颯（281毫克，2.99毫莫耳）在5毫升DMF 中之經攪拌溶液，以第三-丁醇鈉（287毫克，299毫莫耳）處 理5分鐘。然後添加醛。將反應物在室溫下攪拌15分鐘。以 飽和nh4C1水溶液（5毫升）使其淬滅。以5〇毫升水稀釋混合 物，並以50毫升Et0Ac/己烧⑼，接著以25毫升萃取。 將合併之有機相以鹽水絲，然後濃縮。使殘留物藉管柱 層析純化（Si〇2 ’ 50%腿c/己院），獲得27〇毫克標題化人物 ^ 7.90 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), ,6〇 (s, 1Ηχ ? 2〇 ^ 6^ (brs, 2Η), 5.55 (s, 2Η), 5.34-5.47 (brs, 1Η), 3.90-3.98 (brs, 1Η), 3.78 rt 2Η), 3.68 (t, 2Η), 3.10 (s, 3H), 2.58 (s, 3m 〇 05 / ， -0,0 (s, 9H, H)，_ ㈣ 4H)，叫s，9H), 基本上藉由實例96步驟B與步驟c 成表25第2欄中所示之化合物。 之相同程序’製 131964-2 -273 - 200911811 表25 實例 第2欄 MW LCMS MH+ m/z HPLC MS tR 96-1 Η Λν Ο Γ Me 472.6 473.3 2.23 96-2 Η Λν Ο HN^V(_Me s'N^〇 486.6 487.3 2.62 96-3 Η ν、ν Νγ^Ν7 () hn^V-/N 0 0 500.6 501.3 2.75 實例97
SEM
表24第2欄中所示之化合物係根據上文反應圖式，且採 用下述一般程序製成。 131964-2 -274· 200911811 步驟A:於化合物醇（1.00克，1·70毫莫耳）在2〇毫升ΤΗρ中 之經擾拌溶液内，添加Dess-Martin過破院（ι·84克，4 26毫莫 耳）與微量水。將反應物在室溫下攪拌40分鐘。將其以2〇〇 毫升CH2 C!2稀釋’並以水與鹽水洗務。使有機物質以無水 NasSO4脫水乾燥。在真空下移除溶劑。使殘留物藉管柱層 析純化（Si〇2，40% EtOAc/己烷），獲得250毫克標題化合物。 步驟B :於得自步驟a之化合物（〇.〇5毫莫耳）在】毫升 CH2Cl2/MeOH (1:1)中之溶液内，添加個別胺（5當量）與微量三 氟醋酸。當添加NaBHdlO當量）時，將混合物於室溫下攪拌 30分鐘。再持續攪拌10分鐘。以飽和水溶液使反應淬 滅。以CH2%萃取混合物。使有機物質濃縮，並使殘留物 藉管柱層析純化（Si〇2，5% 7N NH3在MeOH/Ci^Cl2中），而得 標題化合物。 步驟C:於得自步驟3之化合物（〇〇5毫莫耳）在1毫升τ助/ MeOH (1:1)中之溶液内，添加i毫升在二氧陸圜中之。 將反應物在8G°C下授拌30分鐘。使其冷卻至室溫，並以1〇 耄升醚稀釋。藉過濾收集固體，個別獲得化合物97-1與97-2。 131964-2 •275 - 200911811 表26 實例 第2欄 MW LCMS MH+ m/z HPLC MStR 97-1 Η /ν、ν ci y HNrvx S、N 428.9 429.2 2.63 97-2 Η /、Ν Cl Ϋ ^νΛ νΥ^ν HNr>^ S'N Q F 446.9 447.2 2.68 實例98
SEM
CH3MgBr THF/RT 部分A 部分C 1) r1r2n/thf/a -► 2) 4N-HCI-二氧陸園 thf-ch3oh 部分D ,
SEMN
R
-R1 部份A :在室溫下，於異嘧唑-醛（534毫克；0.9毫莫耳）在 131964-2 -276- 200911811 無水THF (9毫升）中之溶液内，添加溴化甲基鎂（3m ; ι·8毫 升）。於攪拌20分鐘後，以5毫升飽和NH4C1水溶液使反應 混合物淬滅，並以CH2C12稀釋。以水與鹽水洗滌有機層。 將水層以CH2 (¾逆萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，及濃縮，獲得粗產物。急驟式矽膠層析（Et0Ac : CH2C12 = 2:1)，獲得所要之甲醇’為白色固體（460毫克；84%)，伴隨 著未反應之醛（50 毫克）。1 H-NMR (CDC13) : 7.9 (s, 1H) ; 7.8 (s， 1H) ； 7.65 (s, 1H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.1 (s, 1H) ； 6.75-6.65 (br-dd, 2H)； 5.55 (s, 2H) ； 4.95 (t, J = 3 Hz, 1H) ； 3.8 (t, J = 6 Hz, 2H) ； 3.7 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.55 (s, 3H) ； 1.6 (d, J = 3 Hz, 3H) ； 1.0 (m, 2H) ； 0.05 (s, 9H)； -0.05 (s, 9H). 部份B :於室溫下，將三乙胺（136毫克；135毫莫耳）與氣 化甲烷磺醯（88毫克；0.77毫莫耳）添加至得自部份a之甲醇 (232毫克；0.39毫莫耳）在12毫升THF中之溶液内。1〇分鐘後， 以水使反應淬滅，並以Ο!!2%稀釋。將有機層以水與鹽水 洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。以CH2Ci2 : EtOAc (2:1)自急驟式矽膠管柱快速溶離，獲得所要之曱烷磺 酸鹽’為白色固體（268毫克；1〇〇〇/0)。1私麵尺（CDCl3) : 7 9 & 1H)； 7.8 (s, 1H)； 7.65 (s, 1H)； 7.55 (s, 1H)； 7.3 (s, 1H)； 6.7 (br-s, 2H)； 5.85 (q, J = 4 Hz, 1H) ； 5.55 (s, 2H) ； 3.8 (t, J = 6 Hz, 2H) ； 3.7 (t, J = 6
Hz, 2H) ’ 2.95 (s, 3H); 2.6 (s，3H); 1.85 (d，J = 4 Hz，3H); 1.0 (m，2H); 0.05 (s, 9H) ； -0.05 (s, 9H). 部份c:將曱烷磺酸鹽（40毫克；〇〇6毫莫耳）在2毫升無水 THF中之溶液，以六亞甲基亞胺（15毫克；〇i5毫莫耳）加上 131964-2 • 277· 200911811 催化量之Nal處理，並將混合物於回流下，在油浴中加熱（8〇 C ; 20小時）。使反應混合物冷卻至室溫，且以水與cl2 稀釋。將有機層以水、鹽水洗滌，及以NaaSO4脫水乾燥。 在真空中濃縮’獲得粗產物。純化係在急驟式石夕膠管柱上 進行，使產物以含有2-4%在甲醇中之7N-氨之CH2C12溶離。 獲得所要之二-SEM保護之胺產物，為無色薄膜（3〗毫克； 75%)。W-NMR (CDC13) : 7.9 (s，1H) ; 7.8 (s，1H) ; 7.65 (s，1H) ; 7.55 (s, 1H) ； 7.3 (s, 1H) ； 6.6 (br-s, 2H) ； 5.55 (s, 2H) ； 4.0 (br-s, 1H) ； 3.8 (t, J = 6 Hz, 2H) ； 3.7 (t, J = 6 Hz, 2H) ； 2.8 (br-s, 4H) ； 2.6 (s, 3H) ； 1.75-1.5 (m, 11H) ； 1.0 (m, 2H) ； 0.05 (s, 9H) ； -〇.〇5 (s, 9H). 部份D :於得自部份c之上述二-SEM保護之胺（3i毫克； 0.045毫莫耳）在0.2毫升thf與〇·2毫升CH3〇H中之溶液内，添 加二氧陸圜中之4N-HC1 (0.2毫升）。將所形成之混合物於油 浴中’在80。(：下加熱30分鐘，然後，使其冷卻至室溫。將 THF(2毫升）添加至反應屍合物中，並藉過濾收集已沉澱之 產物。將濾餅以THF與醚洗滌，及在真空下乾燥，以獲得 標題產物，為白色固體（23毫克）。於上述程序中，利用第 一個步驟中之適當Grignard試劑與第三個步驟中之適當胺， 製備表1中所列示之所有標的化合物，且作特徵鑒定。 131964-2 -278. 200911811 表27 實例 結構 EM LCMS MPf m/z HPLC MS tR 98-1 hntw S、N 422.2 423.2 2.46 98-2 6 hntw , S'N HN—( HO 398.2 399.2 2.06 98-3 o hntw / S〜N N—( ' HO 426.2 427.2 2.13 98-4 6 N^V HNrw S-~N 广 396.2 397.2 2.57 131964-2 279- 200911811 98-5 6 ΗΝΤΗ/ Ο 422.2 423.2 2.74 98-6 ο HYw 436.2 437.2 2.86 98-7 ρ ΗΝγνΓ s^N Ν—\ Ο 470.3 471.3 3.01 98-8 ο HNrW S〜Ν Ν~λ Λ) 440.2 441.2 2.39 98-9 6 HNrW S^N Ν~λ Q F 426.5 427.2 2.25 131964-2 -280- 200911811
98-9 Η Λ， NyV 440.2 441.2 2.35 ΗΝγν Q F 實例99
使受質（500毫克）懸浮於t-BuOH (30毫升）中，並於室溫下 連續添加Et# (0.45毫升）與DPPA (0.73毫升）。然後，將混合 物在85°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，及在減 壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，並添 加水（50毫升）。將兩相混合物攪拌15分鐘。接著分離兩層， 且以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽 水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（Ν% s〇4)，過濾，及在減壓下蒸 發，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化（Si〇2)。 1·70·對C!〗H! 5N〇3 S之質量計算值241〇8 ;發現值mh+^cms) 〇n/z) (UV2 5 4 毫微米) 實例100 131964-2 •281 - 200911811
DPPA, Et3N 0 0
Me(MeO)NH.HCI 部分A 0 0
lBuOH 部分B
BocHN M9Br t J~~\^ y 30% TFA在 CH2Cl2 中
THF-Et20 BocHN " TFA.H2N
部分D
部分C
S〇2Me
1).Ti(OiPr)4, NaBH4) 六氫吡啶部分F 2).HCI (部分G)
HN
部份A :使二酸（3克）懸浮於CH2C12 (50毫升）中，並於室溫 下連續添加N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（1.69克）、HATU (6.6克） 及二異丙基乙胺（12.12毫升）。將反應混合物攪拌過夜，並 藉由添加水（100毫升）使反應淬滅。分離兩液層。使水層酸 化至pH 4.0，並以CHC13 (5 X 100毫升）萃取。合併有機層，且 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下蒸發，獲得產物。 HPLC-MS tR= 1.14.對C8H9N04S之質量計算值215.03 ;發現值 MH+(LCMS) 216.1 (m/z) (UV2 5 4 毫微米）· 部份B :使得自部份A之受質（3.2克）懸浮於t-BuOH (100毫 升）中，並於室溫下連續添加Et3N (2.27毫升）與DPPA (3.64毫 升）。然後，將混合物在85°C下加熱過夜。使反應混合物冷 卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯 (100毫升）中，並添加水（100毫升）。將兩相混合物攪拌15分 鐘。接著分離兩層，且以醋酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）萃取水層。 131964-2 -282- 200911811 將合併之有機層以鹽水（150毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)， 過濾，及在減壓下蒸發，獲得粗產物，使其藉管柱層析純 化（Si02)。HPLC-MS tR= 1.55.對 Ci2h18N2〇4S 之質量計算值 286.1 ;發現值 MH+ (LCMS) 287.2 (m/z) (UV2 5 4 毫微米） 部份C:使得自部份B之受質（191毫克）溶於THp/Et2〇(3* 升/6宅升）中，並—卻至〇 c。然後逐滴添加漠化曱基鎮（0.83 毫升，2.0M溶液）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌口小 時，且藉由添加飽和氯化銨（10毫升）使反應淬滅。分離兩 液層，並將水層以醋酸乙酯（10毫升）萃取。以鹽水（3〇毫升） 洗滌合併之有機層，脫水乾燥（NhSO4)，過濾，及在減壓下 蒸發，獲得粗產物，使其藉管柱層析純化（Si〇2)。 邛伤D ·使得自部份c之受質（1〇毫克）溶於c丨2中之3〇0/〇 TFA (2毫升）内，並將混合物攪拌3〇分鐘。然後在減壓下蒸 發溶劑，及使殘留物在真空中乾燥。將此粗產物使用於下 一步驟中，無需進一步純化。 部份E .於氬氣下，使砜（574 19毫克）與胺三氟醋酸鹽（514 毫克）溶於DMF (15毫升）中，並以NaH (432毫克，在油中之 60%分散液）處理。在LCMS顯示起始物質之完全轉化成產物 後，以飽和氯化銨溶液（15毫升）使反應混合物淬滅。然後 添加醋酸乙酯（25毫升）^分離兩液層，並以醋酸乙酯（25毫 升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水（3〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（NadO4) ’過濾’及在減壓下蒸發，獲得粗產物，使其 藉官柱層析純化（Si〇2)。hplc-ms tR= 2·3 J 對 & 2 8 n6 & SSi 之質量計算值468.2 ;發現值469」（m/z) (Uy254毫微 131964-2 -283 · 200911811 米)· 部份F:使酮（25毫克）懸浮於Ti(0-i-Pr)4(l毫升）中，並於氯 氣下以六氫P比咬（0.2毫升）處理。將混合物於室溫下授掉過 夜。然後添加甲醇（2毫升），接著為NaBHdlO毫克）。將反應 混合物再攪拌30分鐘，且藉由添加2M NaOH水溶液（5毫升） 使反應淬滅。將其過濾，並將醋酸乙酯（5毫升）添加至遽液 中。分離兩液層’且以醋酸乙酯（5毫升）萃取水層。使合併 之有機層脫水乾燥（NaaSO4)，過濾，及在減壓下蒸發，獲得 粗產物’將其取至下一步驟，無需進一步純化。 部份G :使受質溶於二氧陸圜中之4N HC1内，並攪拌3〇 分鐘。LCMS顯示起始物質之完全轉化成產物。然後在減壓 下蒸發溶劑’及使粗製物質藉逆相HPLC純化。HpLC_MS tR = 1.28.對A〗Η: 5 Ν·7 S之質量計算值4〇7 2 ;發現值（M_84)+ (LCMS) 323 (myz)(Uv254 毫微米)· 表28中之化合物係按照類似程序製成。
131964-2 200911811
TFAA/Et20; K2COa (36%) 步驟A LAH / Et2Q (36%) 步驛B H 實例101 H2N^〇Et F3c 丫 Hw〇Et o OEt 步驟A:於2-乙氧基乙胺（2.0克，22.4毫莫耳）在***（40毫 升）中之溶液内，在0°C下，逐滴添加三氟醋酸酐（4·7克，22.4 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌1小時。將碳酸鉀（10克） 添加至反應溶液中。將反應物在室溫下攪拌1小時。經過矽 藻土過濾混合物’並使有機濾液濃縮，獲得丨.5克（36%產率） 標題化合物。 步驟Β :將得自步驟Α之（三氟曱基）乙醯胺（15克，8.1毫莫 耳）在EkO (20毫升）中之溶液，添加至裝有(2〇毫升）中 之氫化鋰鋁（0.92克，24.3毫莫耳）之燒瓶内。將反應物在室 溫下攪拌30分鐘，然後於回流下12小時。使反應物冷卻至 室溫，並以MeOH使反應淬滅，直到起泡停止。將反應物以 Ε^Ο (30毫升）稀釋，及經過矽藻土墊過濾。使濾液藉蒸餾 而濃縮，獲得0.5克（36%產率）標題化合物，為無色液體。使 用胺無需進一步純化。 實例102
pyr/ CH2Ck (55¾¾ 步轉A
LAH/EtaQ(83%)
131964-2 •285 - 200911811 步驟A:於2-乙氧基乙胺（1 〇房 古 （.見11,2笔莫耳）在二氣甲烷（50 笔）中之溶液内，在re下添加峨咬（2·2克，281毫莫耳）。 然後’將二氟醋酸料.3克，13,5毫莫耳）慢慢添加至反應溶 液中。將反應物於〇t下再攪拌15分鐘，接著在室溫下Μ 小時°以二氯甲燒(5G毫升）與帥⑼毫升）稀釋反應物。將 反應物相繼以1NHC1(水溶液）；餘和祕⑺〆水溶液）；鹽水 洗滌。使有機相以NaS〇4脫水乾燥，及在真空令濃縮，獲得 1.03克（55%產率）（二氟甲基）乙醯胺，為無色液體。 乂驟3.於〇c下，同時在N2大氣下，將得自步驟a之（二 氣甲基）乙醯胺（1_〇4克，6.20毫莫耳）在恥〇 (21毫升）中之溶 液添加至裝有Eb 0 (25毫升）中之氫化鋰鋁（〇 47克，12 39 毫莫耳）之燒瓶内。將反應物於&大氣及室溫下攪拌2小 時。藉由相繼添加〇·47毫升氏〇; 〇·47毫升丨5% Na〇fJ (水溶液） 冷液，1.4毫升Η2 Ο使反應淬滅。將反應物在室溫下攪拌15 分鐘，然後經過矽藻土墊過濾。使濾液藉蒸餾而濃縮，獲 得0.79克（83%產率）標題化合物，為無色液體。使用胺無需 進一步純化。 實例103
TFAA / pyr /CH2Ci2 (60%) 步驟A
LAH / Et20 (65%) 步驟B
步驟A :於1·胺基_i_環戊烷甲醇（丨0克，8 68毫莫耳）在二 氯曱烧（35毫升）中之溶液内，在〇。〇下添加吡啶（2·4克，3〇 4 毫莫耳）。然後，將三氟醋酸酐（4.6克，21.7毫莫耳）慢慢添 加至反應溶液中。將反應物於〇°C下再攪拌15分鐘，接著在 131964-2 -286- 200911811 室溫下16小時。將反應物相繼以m Ηα (水溶液）；飽和 NaHCOd水溶液）；鹽水洗滌。使有機相以NaS〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得L07克（60%產率）標題化合物，為淡 褐色液體。將標題化合物直接使用於下一反應（步驟B)中， 無需進一步純化。 步驟B :於Ot：下，同時在N2大氣下，將得自步驟八之（三 氟甲基）乙醯胺（〇·64克，3.06毫莫耳）在％ 〇 (1〇毫升）中之溶 液，添加至裝有恥0 (30毫升）中之氫化鋰鋁（〇·35克，9丨毫 莫耳）之燒瓶内。將反應物於N2大氣及〇它下擾拌3〇分鐘， 接著在室溫下19小時。使反應物冷卻至室溫，並搜拌3天。 然後’使反應物冷卻至(TC，且藉由相繼添加〇 35毫升％ 〇 ; 〇·35毫升15% NaOH (水溶液）溶液；1.05毫升Η2 〇使反應淬滅。 將反應物在室溫下擾拌20分鐘，接著經過石夕藻土墊過減。 將濾餅以％ Ο洗滌，及在真空中濃縮，獲得〇 39克（65%產率） 標題化合物’為白色固體。使用胺無需進—步純化。 實例104
TFAA/ pyr / CH2CI2 (38%) 步称A
LAH/Et2Q(92%) 步驟B
OH 步驟Α·於2-胺基-2-甲基-1-丙醇（1·〇克，ιι·2毫莫耳）在_ 氯甲烷（100毫升）中之溶液内’在Ot：下添加吡啶（3丨克，39 6 毫莫耳）。然後’將三氟醋酸酐（5.9克’ 28.1毫莫耳）慢慢添 加至反應溶液中。將反應物於〇。(：下再攪拌15分鐘，接著在 室溫下16小時。將反應物相繼以in HC1 (水溶液）；飽和 NaHCOd水溶液）；鹽水洗滌。使有機相以NaS〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得0.79克（38%產率）標題化合物，為白 131964-2 -287- 200911811 色固體。 步驟B :於〇°c下’同時在&大氣下，將得自步驟a之（三 氟甲基）乙醯胺（0.79克’ 4.29毫莫耳）在Et2 Ο (43毫升）中之溶 液’添加至裝有Etz Ο (13毫升）中之氫化鋰鋁（0.49克，12.91 毫莫耳）之燒瓶内。將反應物於N2大氣及下攪拌3〇分鐘， 然後於回流下4小時。使反應物冷卻至室溫，並攪拌3天。 接著’使反應物冷卻至〇°C，且藉由相繼添加0.49毫升Η2 Ο ; 0.49毫升15% NaOH (水溶液）溶液；L47毫升H20使反應淬滅。 將反應物在室溫下攪拌20分鐘，然後經過石夕藻土墊過壚。 以Eh Ο洗滌濾餅，及在真空中濃縮，獲得〇 67克（92%產率） 標題化合物’為白色固體。使用胺無需進一步純化。 實例105 + 乂 OH Pyf/CH2C|2(74%> FvX LAH/Et2〇(97%)
〇 〇 H2N 步琢 A T \\ T F ~" I H 步驟A :於2-胺基-2_曱基小丙醇（l.o克，11.2毫莫耳）在二 亂甲烧（50毫升）中之〉谷液内’在〇 ◦下添加p比。定（2.7克，33.7 毫莫耳）。然後，將二氟醋酸酐（3.9克，22.4毫莫耳）慢慢添 加至反應溶液中。將反應物於(TC下再攪拌15分鐘，接著在 至温下2小時。以一乳曱院（50宅升）與％ Ο (20毫升）稀釋反 應物。將反應物相繼以IN HC1 (水溶液）；飽和NaHC03 (水溶 液）；鹽水洗滌。使有機相以NaS〇4脫水乾燥，及在真空中 濃縮’獲得2.04克（74%產率）標題化合物，為無色液體。 步驟B :於0°C下，同時在&大氣下，將得自步驟A之（二 氟曱基）乙醯胺（2.04克’ 8.31毫莫耳）在與0 (17毫升）中之溶 131964-2 -288 - 200911811 液，添加至裝有Et20 (50毫升）中之氫化鋰鋁（0.95克，24.92 毫莫耳）之燒瓶内。將反應物於N2大氣及室溫下攪拌2小時。 藉由相繼添加0.95毫升Η2 Ο ; 0.95毫升15% NaOH (水溶液）溶 液；2.85毫升H20使反應淬滅。將反應物在室溫下攪拌15分 鐘，然後經過矽藻土墊過濾。以Et20洗滌濾餅，及在真空 中濃縮，獲得1.23克（97%產率）標題化合物，為白色針狀物。 使用胺無需進一步純化。 實例106
步驟A :將Dess-Martin過碘烷試劑（1.3克；3.1毫莫耳）添加 至異嘧唑-醇（450毫克；1毫莫耳）在含有0.06毫升水之30毫升 THF中之溶液内，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。 以醚稀釋反應物，且過濾，及以更多醚洗滌。將濾液以飽 和NaHC03溶液、鹽水洗滌，並脫水乾燥。在真空中濃縮， 獲得異噻唑醛（418 毫克；93%)。1H-NMR (CDC13) : 10 (s, 1H); 7.68 (s, 1H) ； 7.65 (s, 1H) ； 7.4 (s, 1H) ； 7.3 (s, 1H) ； 6.65 (s, 2H) ； 3.7 (t, J = 6 Hz, 2H) ； 2.6 (s, 3H) ； 1.95 (m, 1H) ； 1.1 (q, J = 2,6 Hz, 2H)； 131964-2 •289 · 200911811 1.0 (t，J = 6 Hz，2H) ; 0.8 (q，J = 2, 6 Hz，2H) ; -0.05 (s, 9H) 步驟B :於氫化納（6〇%，在礦油中，；169毫身.4 i 凡’ 4_2毫莫 耳）在3.6毫升DMSO與3.6毫升THF之混合物中，已A^ u々部至-10 °c之溶液内’逐滴添加碘化三甲基锍（863毫克；4.2毫莫耳） 在3.6毫升DMSO中之溶液。接著以一份添加之方式添加搭 (363毫克；0.84毫莫耳）在5.6毫升無水THF中之溶液。在室 溫下攪拌一小時後，以冰水使反應混合物淬滅。以Et〇Ac 萃取有機產物。將合併之水層以醋酸乙酯逆萃取。匯集所 有有機萃液’並以水、鹽水洗滌，且以Na2 SO#脫水乾燥， 及濃縮’獲得粗產物。主要光點自急驟式矽膠之溶離，使 用己烷中之250/。EtOAc ’獲得所要之異嘍唑環氧化物（316毫 克；85%)。iH-NMR (CDC13): 7.7 (s，1H); 7.35 (s，1H); 7.05 (s，1H); 6.8 (d, J = 4 Hz, 1H) ； 6.5 (d, J = 4 Hz, 1H) ； 4.05 (t, J = 2 Hz, 1H)； 3.7 (t, J = 6 Hz, 2H) ； 3.2 (t, J = 4 Hz, 1H) ； 3.05 (t, J = 2 Hz, 1H) ； 2.6 (s，3H) ; 1.95 (m，1H) ; 1.1 (q，J = 2, 6 Hz，2H) ; 0.95 (t，J = 6 Hz，2H); 0.8 (q，J = 2, 6 Hz，2H) ; -0.05 (s，9H). 步驟C:將曱醇鈉在甲醇中之溶液(25%重量；4.5毫莫耳； 1毫升）添加至環氧化物（201毫克；0.45毫莫耳）在DMF-甲醇 之1:1混合物（4毫升）中之溶液内。將所形成之溶液在6(rc下 加熱3.5小時，然後冷卻至室溫，並以水使反應淬滅。以 EtOAc萃取有機產物’以水與鹽水洗滌有機萃液，及以 Naz SO4脫水乾燥。濃縮獲得粗產物。藉急驟式矽膠層析純 化，使用CH2 Cl2與EtOAc之1:1混合物，提供所要之曱氧基乙 醇（180 毫克；84%) ’ 為無色油。Ih-NMR (CDC13) : 7.7 (s，1H); 131964-2 •290· 200911811 7.35 (s，1H) ; 7·2 (s，1H); 6.7 (d，J = 4 Hz，1H); 6.58 (d，J = 4 Hz，1H); 5.0 (d, J = 2 Hz，1H) ; 3.7 (m, 3H); 3.5 (s，3H); 2.95 (d，J = 14 Hz，1H); 2.6 (s, 3H) ； 1.95 (m, 1H) ； 1.05 (d, J = 4 Hz, 2H) ； 0.95 (t, J = 6 Hz, 2H)； 0.8 (d, J = 4 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H). 步驟D-F:此步驟之順序係如關於實例76所述進行，墓64% 總產率，歷經3步驟順序。HPLC-MS tR= 2_85.對C2 ! H27FN6〇s 之質量計算值=430.2 ;發現值(M-H)+(LCMS) 431.2 (m/z) (UV254 毫微米）· 檢測： 極光體酵素檢測 發展一種活體外檢測，其係利用重組極光體A或極光體B 作為酵素來源，及一種以PKA為基礎之肽作為受質。 極光體A檢測 極光體A激酶檢測係在低蛋白質結合之384-井板（Coming 公司）中進行。使全部試劑在冰上融解。將待測化合物在 100% DMSO中稀釋至所要之濃度。各反應物包含8 nM酵素 (極光體 A，Upstate 目錄 # 14-511)、100 nM Tamra-PKAtide (分子裝 置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25 //M ATP (Roche)、1 mM DTT (Pierce)及激酶緩衝劑（10 mM Tris，10 mM MgC12，0·01°/〇 Tween 20)。對於各反應，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激 酶緩衝劑之14微升，與1微升經稀釋化合物合併。藉由添加 5微升經稀釋酵素，使激酶反應開始。允許反應在室溫下進 行2小時。藉由添加60微升IMAP珠粒（1 : 400珠粒在進行性 (94.7%緩衝劑A : 5.3%緩衝劑B) IX缓衝劑，24 mM NaCl中）使 131964-2 • 29卜 200911811 反應停止。於另外2小時後，使用分析器AD (分子裝置公司） 度量螢光偏極化。 極光體B檢測 極光體A激酶檢測係在低蛋白質結合384-井板（Corning公 司）中進行。使全部試劑在冰上融解。將化合物在100% DMSO 中稀釋至所要之濃度。各反應物包含26 nM酵素（極光體B, Invitrogen 目錄#pv3970)、100 nM Tamra-PKAtide (分子裝置5丁入]^11^-GRTGRRNSICOOH)、50 娜 ATP (Roche)、1 mM DTT (Pierce)及激 酶緩衝劑（10 mM Tris, 10 mM MgC12, 0.01% Tween 20)。對於各反 應，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩衝劑之14 微升，與1微升經稀釋化合物合併。藉由添加5微升經稀釋 酵素，使激酶反應開始。允許反應在室溫下進行2小時。藉 由添加60微升IMAP珠粒（1 : 400珠粒在進行性（94.7%緩衝劑 A : 5.3%緩衝劑B) IX緩衝劑，24 mM NaCl中），使反應停止。 於另外2小時後，使用分析器AD (分子裝置公司）度量螢光 偏極化。 IC5()測定 劑量-回應曲線係自抑制化合物之8點連續稀釋液，自各 重複產生之抑制數據作圖。將化合物之濃度對著激酶活性 作圖，該激酶活性係藉由螢光偏極化度計算而得。為產生 IC5〇值，係接著使劑量-回應曲線吻合至標準S狀曲線，並 藉由非線性回歸分析導出IC5 〇值。 本發明之化合物顯示極光體A IC5 〇值為約4 nM至約3000 nM，極光體 B IC5〇值為約 13 nM 至約 3000 nM，及 p-HH3 IC50 131964-2 -292· 200911811 值為約1 nM至約ι〇,〇〇〇 nM。 雖然本發明已搭配上文所提 述’但許多替代方式、修’殊具體實施例加以描 ijL . „na ^ "及其他變異，將為一般熟諳此 藝者所明瞭。所有此種替代 ,^ n万式、修正及變異均意欲落在 本發明之精神與範圍内。 131964-2 -293 -
Claims (1)
- 200911811 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：R3N'H 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物，其中： R為Η、CN、-NR5R6、環烷基、環烯基、雜環烯基、雜芳 基、-C(0)NR5R6、_n(r5)c(〇)r6、雜環基被 取代之雜芳基、未經取代之烷基或被一或多個可為相 同或不同之部份基團取代之烷基，各部份基團係獨立 選自包括-OR5、雜環基、_N(R5 )C(〇)n(r5 r6 )、_n(r5 >c(〇)〇r6 、-((^2)1-3-]^(115116)及_]^51^; R1為H、鹵基、芳基或雜芳基，其中各該芳基與雜芳基可 為未經取代，或被一或多個可為相同或不同之部份基 團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵基、烷基、烯 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、_CH2〇r5、 -C(0)NR5R6、,0Η、（(〇輝2、视5r6(其中尺5與汉6和 該-NR5R6之N一起形成雜環基環）、_s(〇)R5、卻2)r5、 CN、-CHO、-SR5、_c(〇)〇r5、c(〇)r5 及 〇r5 ; 為H、齒基 '芳基、芳烧基或雜芳基其中各該芳基、 芳烧基及雜芳基可為未經取代，或視情況獨立地被一 或多個可為相同或 J次不冋之部份基團取代，各部份基團 係獨立選自包括鹵其 囷基醯胺、烷基、烯基、炔基、環 131964-3 200911811 烷基、芳基、-c(o)oh、-c(o)nh2、-NR5R6(其中 R5與R6 和該-NR5 R6之N —起形成雜環基環）、_CN、芳烷基、 -CH2OR5、-S(0)R5 ' -S(〇2)R5、_CN、_CH〇、_sr5、_c(〇)〇r5、 -C(0)R5、雜芳基及雜環基； R3為雜環基-(CR7R8)n-X '雜環烯基_(CR7R8)n_x、雜芳基 -(CR7R8)n-X或芳基_(CR7R8)n_x，其中該R3之各雜環基_、 雜環烯基-、雜芳基_或芳基_部份基團可為未經取代， 或被一或多個獨立選自包括—CONKr6、_〇R5及烷基之部 份基團取代， η 為 1-6 ， X係選自包括-NR5R6、_OR5、_s〇_r5 ' _sr5、s〇2R5、雜芳 基、雜環基及芳基，其中該雜芳基或芳基可為未經 取代，或被一或多個獨立選自包括_〇_烷基、烷基、 鹵基或NR5R6之部份基團取代； R7與R8係各獨立為氳、烷基、雜環基、芳基、雜芳基或 環炫•基； R5係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧烷基、_烷基各烷 基、胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環烷 基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、-S-烷基雜環 基、雜環基、雜環烯基、烷基N(烷基）2、烷基NH(烷 基）、烷基N(烯基)2、_烷基N(烷氡基)2、_烷基_SH、羥 烷基、三_烷基、二鹵烷基、單函烷基，其中各該 烧基、烯基、烷氧烷基、_烷基_s烷基、胺基烷基、 芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環烷基、環烷基、環 131964-3 200911811 烯基、雜環基烷氧基、-s-烷基雜環基、雜環基、雜 環烯基、烷基N(烷基）2、烷基NH(烷基）、烷基N(烯 基)2、-烷基N(烷氧基）2、-烷基-SH、羥烷基、三鹵烷 基、二齒烧基、單鹵烧基可為未經取代，或被一或 多個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括烷 基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、芳烷基、環烯 基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、 雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、烷氧烷 基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷 基及胺基烧基； R6係選自包括氫、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、 芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環 烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷 基烧基、烧氧娱1基、·烧基-S-烧基、-烧基SH、烧氧基、 -S-烷基、羥烷基、胺基烷基、-烷基-oc(o)烷基、-烷 基oc(o)環烷基、-烷基oc(o)芳基、-烷基oc(o)芳烷基、 -烷基〇C(0)NR5芳基、-烷基0C(0)NR5烷基、-烷基 0C(0)NR5雜環基、-烷基0C(0)NR5雜芳基、-烷基 0C(0)NR5環烷基、-烷基OC(O)雜環基、烷基C(0)0H、 烷基C(O)◦烷基、-烷基C(0)0環烷基、-烷基C(0)0芳基、 -烷基C(0)0芳烷基、-烷基C(0)0NR5芳基、-烷基 C(0)0NR5 烷基、-烷基 C(〇)ONR5 雜環基、-烷基 C(0)0NR5 雜芳基、-烷基C(0)0NR5環烷基、-烷基C(0)0雜環基、 烷基C(0)0H及烷基C(0)0烷基，其中各該芳基、環烯 131964-3 200911811 基、環烷基、芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、 雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基 烷基、雜環烷基烷基、-烷基-oc(o)烷基、-烷基oc(o) 環烷基、-烷基oc(o)芳基、-烷基oc(o)芳烷基、-烷基 0C(0)NR5 芳基、-烷基 0C(0)NR5 烷基、烷基 0C(0)NR5 雜環基、-烷基〇C(0)NR5雜芳基、-烷基〇C(0)NR5環烷 基、-烷基OC(O)雜環基、烷基C(0)0H、烷基C(0)0烷基、 -烷基c(o)o環烷基、-烷基c(o)o芳基、-烷基C(0)0芳烷 基、-烷基C(〇)ONR5芳基、-烷基C(0)ONR5烷基、-烷基 C(0)0NR5雜環基、-烷基C(0)0NR5雜芳基、-烷基 C(0)0NR5環烷基、-烷基C(0)0雜環基、烷基C(0)0H及 烷基C(0)0烷基可為未經取代，或被一或多個部份基 團取代，該部份基團獨立選自包括烷基、烯基、芳 基、環烯基、環烷基、芳烷基、環烯基烷基、環烷 基烷基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜芳烷基、 雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羥烷基、胺基烷 基、胺基、胺基二烧基、胺基環炫《基、鹵基、三鹵 烧基、二鹵烧基及单ή烧基； 再者，其中於式I中，在任何-NR5R6中，該R5與R6可視 情況和該-NR5R6之N接合在一起，以形成環狀環或經 橋接之環狀環，其中各該環狀環或經橋接之環狀環 可為未經取代，或被一或多個可為相同或不同之部 份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥基、-SH、 131964-3 200911811 烧基、稀基、羥烷基、-烷基_SH、烷氧基、_s_烷基、 -CCV烷基、-CCV烯基、芳烷基、環烯基烷基、環烷 基烷基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷基烷基、 雜^'基、^•基、環烯基、環烧基、螺雜環基、螺雜 環烯基、螺雜芳基、螺環基、螺環烯基、螺芳基、 燒氧烷基、-烷基-S-烷基、雜環基、雜環烯基、鹵基、 二鹵烧基、二_烧基、CN及單_烧基。 •如明求項1之化合物，其中R2為未經取代之雜芳基或被烷 基取代之雜芳基。 3. 如請求項1之化合物’其中R2為被烷基取代之雜芳基。 4. 如請求項丨之化合物，其中R2為吡唑基。 5·如請求項丨之化合物，其中R2為被烷基取代之吡唑基。 6·如請求項i之化合物，其中R2為丨_甲基比唑斗基。 7·如請求項1之化合物，其中R為Η。 8_如請求項1之化合物，其中R為CN。 9·如清求項1之化合物，其中R為-C(0)NR5R6。 10·如請求項1之化合物，其中R為_c(〇)NH2。 1L如請求項1之化合物，其中R為雜環烯基。 12·如6月求項1之化合物，其中R為四氫吡咬基。 如求項1之化合物’其中r為1，2,3,6_四氫卩比n定美。 R如請求項1之化合物，其中R為被一或多個可為相同或不 同之部份基團取代之烷基’各部份基團係獨立選自包括 _〇Rl 與 >NR5R6。 15_如5月求項1之化合物，其中R為被一或多個-NR5 R6取代之烷 131964-3 200911811 基。 月求項1之化合物，其中R為被取代之烷基。 如月求項1之化合物，其中尺為被__(曱基）取代之烷基。 如吻求項1之化合物，其中R3為被雜環基甲基取代之雜芳 基。 19. 如靖求項i之化合物其中R3為雜芳基，其中X為 OR -SOR5、视5汉6或观5 ; r5為氯、-烧基N(烧基^、雜 %^烷基或雜環烯基烷基；R6係為或R5與R6可視情況和該 NR R之N接纟在一#，以形成環狀環或經橋接之環狀 銥其中该％狀環或經橋接之環狀環可為未經取代，或被 或夕個可為相同或不同之部份基團取代，該部份基團獨 立k自包括搜基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、 芳烧基、芳基、雜螺環基、雜螺環稀基、雜螺芳基及叫 烧基。 20. 如”月求項i之化合物，其中r3為雜芳基偶_χ或雜芳基_ch 甲基-X，其中x為视5R6，R5為嘴基n说基烷基、烷 氧’元土羥烷基、芳烷基、雜環烯基烷基、環烷基、環烷 基烧基杀隹芳院基或-烧基SH，其中各該芳燒基、雜環稀 基烷基、環烷基、環烷基烷基或雜芳烷基可為未經取代， 或被羥烷基、烷氧烷基、烷基或羥基取代；r0為氫、烷基、 I烧基氧燒基或.烧基N说基;或r5與r6可視情況和 ^NR5]^N接合在—起，以形成環狀環或經橋接之環狀 環，、其中該環狀環或經橋接之環狀環可為未經取代，或被 -或多個可為相同或不同之部份基團取代，該部份基團獨 131964-3 200911811 立選自包括經基、烧基、炫1氧基、貌氣基烧基、經烧基、 芳烷基、芳基、雜螺環基、雜螺環烯基、雜螺芳基及_c〇2 院基。 21. 如請求項！之化合物，其中r3為雜芳基-ch^x，其中該雜 芳基-CH^X之雜芳基係被烷基或_c〇NR5R6取代，其中X為 -nrr6 ’ r5為烧基，Rm，或尺5與尺6係視情況和該 -NR5R6之n接合在—起，以形成環狀環。 22. 如明求項1之化合物，其中R3為芳基-CHyX，其中該芳基 CH2 X之芳基可為未經取代，或被烷基取代，其中X為雜 23·如凊求項1之化合物，其中R3為異噻。圭”塞吩或嘧啶，被 以下取代：131964-3 200911811X 24.如請求項1之化合物，其中R3為N括-ϊ OR5 -SO-R5 及 _SR5， ’其中X係選自包 R5係選自包括氫、烷基、烯基、&氧烷基、-烷基各烷 基、胺基烧基、芳基、雜芳基、雜環稀基、雜環烧 基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、_s_烷基雜環 基' 雜環基、雜環烯基、烷基N(烷基）2、烷基^(烷 基）、烷基N(烯基）2、-烷基N(烷氧基、_烷基_SH及羥 烷基，其中各該芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環烷 基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、_s_烷基雜環 基、雜環基及雜環烯基可為未經取代，或被一或多 個獨立選自包括烷基、烷氧烷基及羥烷基之部份基 131964-3 200911811 團取代； R6係選自包括氫、烷基、烯基、芳基、環烯基、環烷基、 芳烷基、環烯基烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環 烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基烷基、雜環烷 基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、 -S-烷基、羥烷基及胺基烷基，其中各該芳基 '環烯 基、環烧基、芳烷基、環烯基烧基、環烷基烷基、 雜芳基、雜環烯基、雜環基、雜芳烷基、雜環烯基 烷基及雜環烷基烷基可為未經取代，或被一或多個 烷基取代， 再者，其中於式1中，在任何-nr5r6中，該尺5與妒可^ 情況和接合在—起，以形成環狀環或名 橋接之環狀環，其中各該環狀環或經橋接之環狀Ϊ 可為未經取代，或被一或多個可為相同或不同之； 份基團取代，該部份基團獨立選自包括經基、观 院基、烯基、經炫基、-燒基别、炫氧基、各烧基 _C〇2-院基、_C〇2_稀基、芳燒基、環稀基烧基、環尤 基：基、雜芳烷基、雜環烯基烷基'雜環烷基烷基 f方基、#基、環烯基、環燒基、螺雜環基、螺H 哀烯基虫累雜方基、螺環基、螺環稀基、螺芳基、 25. 猫烧氧⑥基、似·喊基、雜環基及雜環烯基。 種以下式表示之化合物： 131964-3 200911811131964-3 -10- 200911811131964-3 -11 - 200911811131964-3 •12- 200911811131964-3 -13 - 200911811或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 26. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或前體藥物，其係呈經純化形式。 27. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或前體藥物，其係呈經單離形式。 28. —種醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種如請求 項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或 前體藥物，且併用至少一種藥學上可接受之載劑。 29. 如請求項28之醫藥組合物，其進一步包含一或多種不同於 如請求項2之化合物之抗癌劑。 30. 如請求項29之醫藥組合物，其中一或多種抗癌劑係選自包 括細胞生長抑制劑、順氯胺翻、多克索紅菌素、微脂粒多 克索紅菌素（例如Caelyx®、Myocet®、Doxil®)、紅豆杉帖里 (taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖嘗（etoposide)、伊利諾提肯 (irinotecan)、跋普托史塔（camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培 克里他索（paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、艾波希酮 (epothilone)、他摩西吩（tamoxifen)、5 -氟尿π密0定、胺曱°業°令、 天莫洛醯胺（temozolomide)、環鱗 S篮胺、SCH 66336、R115777®、 L778,123®、BMS 214662®、Iressa®、Tarceva®、EGFR 之抗體、IGFR 131964-3 -14- 200911811 之抗體（包括例如2005年6月23日公告之US 2005/0136063中 所發表者）、KSP 抑制劑（例如 WO 2006/098962 與 W02006/098961 中所公告者；意斯平席伯（ispinesib)、SB-743921，得自 Cytokinetics)、中心體有關聯蛋白質E ("CENP-E")抑制劑（例如 GSK-923295)、Gleevec®、因特隆（intron)、ara-C、亞德里亞霉 素、環鱗醯胺、真西塔賓（gemcitabine)、尿嘴η定芥、氣甲川、 依發斯醯胺（Ifosfamide)、***酸氮芥、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、雙溴丙基哌畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫 代填胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、 鍵霉亞确基素、氮稀咪胺、5-氟脫氧尿嘗、阿糖胞嘗、6-酼基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓（Fludarabine)磷酸鹽、 草酸鉑、甲醯四氫葉酸、ELOXATINtm、戊托制菌素 (Pentostatine)、長春花鹼、長春新驗、長春花素、博來霉素、 達克；丁霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依 達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素_C、L-天冬醯胺酶、天尼嘗（Teniposide) 17 α-炔***、二乙基己稀 雌紛、睪酮、潑尼松、氟經曱睪酮、卓莫史坦酮（Dromostanolone) 丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸鹽、曱基氫化潑尼松、 甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對甲氧苯 氣乙稀、經孕甾酮、胺基導眠能(Aminoglutethimide) 、雌氮芥（Estramustine)、甲孕酮醋酸醋、留普内醋（Leuprolide)、 弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩（Toremifene)、郭捨瑞林 (goserelin)、順氣胺鉑、碳氣胺鉑、經基脉、阿姆薩素 (Amsacrine)、甲基；胼、米托坦（Mitotane)、絲裂黃酮 131964-3 -15- 200911811 (Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史唑 (Anastrazole)、列措唑（Letrazole)、卡配西塔賓（Capecitabine)、 瑞羅沙吩（Reloxafme)、卓羅沙吩（Droloxafine)、六甲三聚氰 胺、阿威斯汀（Avastin)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、 博替左米（bortezomib)("維爾卡得(Velcade)")、吉維林(Zevalin)、 三仙諾（Trisenox)、愛西若達（xei〇da)、威諾賓（Vinorelbine)、波 非莫（Porfimer)、f卩比圖斯（Erbitux)、微脂粒、p塞替喊（Thiotepa)、 阿催塔胺（Altretamine)、***酸氮芥、搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、列若唑（Lerozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、約 克美斯烧（Exemestane)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、愛弗酿胺 (Ifosfomide)、利圖西馬伯（Rituximab)、C225®、沙催鉑胺 (satriplatin)、米若塔革（myi〇targ)、阿威斯汀（Avastin)、利圖散 (Rituxan)、片尼圖必馬伯（panitubimab)、蘇坦特（Sutent)、索拉 非尼伯（sorafmib)、史普利習爾（Sprycel)(達斯汀尼伯（dastinib))、 尼洛提尼伯（nilotinib)、太可伯（Tykerb)(拉巴提尼伯（lapatinib)) 及肯巴斯（Campath)。 31. —種抑制一或多種極光體激酶之方法，其包括對病患投予 治療上有效量之至少一種如請求項1之化合物，或其藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 32_ —種藉由抑制極光體激酶以治療一或多種疾病之方法，其 包括對病患投予治療上有效量之至少一種如請求項1之化 合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 33. —種藉由抑制極光體激酶以治療一或多種疾病之方法，其 包括對需要此種治療之哺乳動物投予 131964-3 •16- 200911811 一數量之第一種化合物，其係為如請求項丨之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物； 與 一數量之至少一種第二種化合物，第二種化合物為不 同於如請求項1之化合物之抗癌劑； 其中第一種化合物與第二種化合物之量會造成治療效 果。 34·如請求項31、32或33中任一項之方法，其中極光體激酶為 極光體A。 35·如請求項31、32或33中任一項之方法，其中極光體激酶為 極光體B。 36.如請求項32或33中任一項之方法，其中疾病係選自包括： 膀胱、***（包括BRCA-突變乳癌、結腸直腸、結腸、腎 臟、肝臟、肺臟、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部與頭 部、食道、膀胱、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮頸、甲狀 腺、***及皮膚之腫瘤，包括鱗狀細胞癌； 白血病、急性淋巴球白血病、急性淋巴胚細胞白血病、 B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非霍奇金 (non-Hodgkin)氏淋巴瘤、有毛細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴 瘤、骨髓細胞瘤及Burkett氏淋巴瘤； 慢性淋巴球白血病（"CLL")， 急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良徵候族及前 骨髓細胞白企病； 纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤； 131964-3 -17- 200911811 頭部與頸部、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤； 星細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠質母 細胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星細胞瘤、肝細胞癌、胃腸 基質腫瘤（"GIST")及神經鞘瘤； 黑色素瘤、多發性骨髓瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉 瘤、異皮著色、角質棘皮瘤、甲狀腺濾胞癌及卡波西氏肉 瘤。 37. 如請求項31、32或33中任一項之方法，其進一步包括放射 療法。 38. 如請求項33之方法，其中抗癌劑係選自包括細胞生長抑制 劑、順氯胺始、多克索紅菌素、紅豆杉帖里（taxotere)、紅 豆杉醇、衣托糖苷（etoposide)、伊利諾提肯（irinotecan)、崁普 托史塔（camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（docetaxel) ' 艾波希酮（ep〇thilone)、他摩 西吩（tamoxifen)、5-敦尿嘧啶 '胺甲喋呤、天莫洛醯胺 (temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778，123、 BMS 214662、愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva)、EGFR 之抗體、 葛里維克（Gleevec)、因特隆（intron)、ara-C、亞德里亞霉素、 環磷醯胺、真西塔賓（gemcitabine)、尿嘧啶芥、氣甲川、依 發斯酿胺（Ifosfamide)、***酸氮芥、苯丁酸氮芬 (Chlorambucil)、雙溴丙基哌畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫 代填胺、白血福恩（busulfan)、亞硝基脲氮芬、環己亞硝脉、 鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿甞、阿糖胞苷、6-疏基嗓11 令、6-硫基鳥嗓吟、弗達拉賓（Fludarabine)碟酸鹽、 131964-3 -18 - 200911811 草酸鉑、甲醯四氫葉酸、ELOXATINtm、戊托制菌素 (Pentostatine)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、 達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依 達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酿胺酶、天尼芬（Teniposide) 17 α-快***、二乙基己烯 雌盼 '睪酮、潑尼松、氟經甲睪_、卓莫史坦酮 (Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸鹽、甲基 氫化潑尼松、甲基睪酮、氳化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、 三對甲氧苯氯乙烯、經孕留酮、胺基導眠能（Aminoglutethimide) 、雌氮芬（Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、 弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩（Toremifene)、郭捨瑞林 (goserelin)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素 (Amsacrine)、甲基芊肼、米托坦（Mitotane)、絲裂黃酮 (Mitoxantrone)、左旋四咪嗤、那威併（Navelbene)、安那史唾 (Anastrazole)、列措嗤（Letrazole)、卡配西塔賓（Capecitabine)、 瑞羅沙吩（Reloxafine)、卓羅沙吩（Droloxafine)、六甲三聚氰 胺、阿威斯汀（Avastin)、贺西伯亭（herceptin)、貝克薩（Bexxar)、 維爾卡得（Velcade)、吉維林（Zevalin)、三仙謹（Trisenox)、愛西 若達（Xeloda)、威諾賓（Vinorelbine)、波非莫（Porfimer)、部比圖 斯（Erbitux)、微脂粒、p塞替喊（Thiotepa)、阿催塔胺 (Altretamine)、***酸氮芥、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、 列若0坐（Lerozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、約克美斯烧 (Exemestane)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、愛弗醯胺（Ifosfomide)、 利圖西馬伯（Rituximab)、C225、肯巴斯（Campath)、可洛法拉 131964-3 -19- 200911811 賓（Clofarabine)、克拉利賓（cladribine)、阿菲迪可隆（aphidicolon) 、利圖散（rituxan)、山尼汀尼伯（sunitinib)、達沙汀尼伯（dasatinib) 、帖札西塔賓（tezacitabine)、Sml 1、弗達拉賓（fludarabine)、戊 托制菌素（pentostatin)、三阿平（triapine)、迪多克斯（didox)、三 米多斯（trimidox)、阿米多斯（amidox)、3-AP 及 MDL-101，731。 39. —種抑制一或多種激酶之方法，其中該激酶係選自包括環 素依賴性激酶、查核點激酶、酪胺酸激酶及Pim-1激酶，該 方法包括對需要此種抑制之病患投予治療上有效量之至 少一種如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、S旨或前體藥物。 40. —種藉由抑制一或多種激酶以治療一或多種疾病之方法， 其中該激酶係選自包括環素依賴性激酶、查核點激酶、酪 胺酸激酶及Pim-1激酶，該方法包括對需要此種治療之病患 投予治療上有效量之至少一種如請求項1之化合物，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 41. 如請求項39或40之方法，其中該環素依賴性激酶係選自 CDK1或CDK2，該查核點激酶係選自CHK-1或CHK-2，而該 酪胺酸激酶係選自包括VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK 及 TEK。 42. —種治療癌症之方法，其包括投予治療上有效量之至少一 種如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯或前體藥物。 43. —種抑制一或多種激酶之方法，其中該激酶係選自包括環 素依賴性激酶、查核點激酶、酪胺酸激酶及Pim-1激酶，該 131964-3 -20- 200911811 =包括對需要此種抑制之病患投予^療上有效量之 夕一種如請求項25之化合物，或其藥學上可接受、 劑合物、醋或前體藥物 ^ 44. 一種藉由抑餘光體激酶以治療-或多種疾病之方法，其 包括對需要此種治療之哺乳動物投予 一數量之第一種化合物，其係為如請求項25之化合物 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物； 與 ， 第二種化合物為不 之量會造成治療致 一數量之至少一種第二種化合物， 同於如請求項25之化合物之抗癌劑； 其中第一種化合物與第二種化合物 果。 45. 一種醫藥組合物’其包含治療上有效量之至少—強 ^ 種如請求 項25之化合物’或其藥學上可接受之鹽 '溶劑合物、> 前體藥物，且併用至少一種藥學上可接受之載劑。日或 131964-3 -21 - 200911811 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1 R2131964-1
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