CN101541804A - 作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 - Google Patents

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CN101541804A CNA2007800434507A CN200780043450A CN101541804A CN 101541804 A CN101541804 A CN 101541804A CN A2007800434507 A CNA2007800434507 A CN A2007800434507A CN 200780043450 A CN200780043450 A CN 200780043450A CN 101541804 A CN101541804 A CN 101541804A
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Abstract

本发明在其许多实施方案中提供作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂的一类吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物，制备这些化合物的方法，含有一或多种这些化合物的医药组合物，制备包含一或多种这些化合物的医药制剂的方法和使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与CDK相关的疾病的方法。

Description

作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
技术领域
本发明关于可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，含有这些化合物的医药组合物和使用这些化合物和组合物以治疗诸如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、诸如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)的神经退化性疾病、心血管疾病和真菌病的疾病的方法。
背景技术
细胞周期素依赖性激酶(CDK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其为支持细胞周期和细胞增殖的驱动力。个别CDK(诸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8和其类似物)在细胞周期进程中发挥独特作用且可分为G1、S或G2M期酶。不受控制的增殖为癌细胞的特点，且CDK功能的误调控在许多重要实体肿瘤中以高频率发生。CDK2和CDK4特别受关注，原因在于其活性在各种人类癌症中常常被误调控。对细胞周期的G1至S期的进程而言需要CDK2活性，且CDK2为G1检查点的关键组份之一。检查点用来维持细胞周期事件的正确顺序，且允许细胞对损伤或对增殖信号作出反应，而癌细胞中的正确检查点控制的丧失促使肿瘤形成。CDK2路径在肿瘤抑制基因功能(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期素E)的程度上影响肿瘤形成。许多报导已表明CDK2的共活化剂细胞周期素E和抑制剂p27在乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、***癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin′s)淋巴瘤癌、卵巢癌和其它癌症中分别过度表达或欠表达。已显示其改变的表达与增强的CDK2活性程度和不良的综合存活率相关。此观察结果使得CDK2和其调控路径成为多年研发的引人注目的目标，文献中已报导许多腺苷5′-三磷酸盐(ATP)竞争性小有机分子以及肽作为用于癌症的可能治疗的CDK抑制剂。U.S.6,413,974(第1行、第23列至第15行、第10列)提供各种CDK的充分描述和其与各种类型癌症的关系。
CDK抑制剂是已知的。例如，黄酮吡醇(flavopiridol)(式I)为目前正在进行的人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
Figure A20078004345000121
式I
其它已知的CDK抑制剂包括(例如)奥罗莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和柔司威汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。来自′305专利的例示性化合物具有式II：
Figure A20078004345000122
式II
K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO 02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶是已知的。例如，WO 92/18504、WO 02/50079、WO95/35298、WO 02/40485、EP 94304104.6、EP 0628559(相当于美国专利第5,602,136号、第5,602,137号和第5,571,813号)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928、J.Med.Chem.，(1977)20，296、J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620公开了各种吡唑并嘧啶。应将用于本申请的以下专利视为本发明的部分：2005年10月6日申请的美国申请第11/244,776号(其作为US 2006/0040958在2006年2月23日公开)和2003年9月3日申请的美国申请第10/654,157号(其作为US2004/0102451公开)。
对用以治疗与CDK相关的疾病和病症的新化合物、制剂、治疗和疗法存在需求。因此，本发明的目标提供可用于治疗或预防或改善这些疾病和病症的化合物。
发明摘要
上述美国申请第11/244,776号在其许多实施方案中提供作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的一类新颖吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制备这些化合物的方法，包含一或多种这些化合物的医药组合物，制备包含一或多种这些化合物的医药制剂的方法和使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与CDK相关的疾病的方法。
在一方面中，美国申请第11/244,776号公开了一种化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，该化合物具有式III中所示的一般结构：
Figure A20078004345000131
式III
其中：
R为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或任选独立地被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R2选自由下列各基团组成的组：R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4、被1-6个可相同或不同、且独立地选自以下稍后所示对R9所列定义的R9基团取代的烷基：
Figure A20078004345000141
其中R2的上述定义中的芳基可未被取代或任选被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组：卤素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R3选自由下列各基团组成的组：H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
Figure A20078004345000142
其中R3的这些烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的各种以及其结构刚在上文对于R3所展示的杂环基部分可被取代或任选独立地被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤基或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自由下列各基团组成的组：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中这些烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的各种可未被取代或任选被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自由下列各基团组成的组：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中这些烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的各种可未被取代或任选被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR4R5，-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5，-C(O2)R5，-C(O)NR4R5，-C(O)R5，-SO3H，-SR5，-S(O2)R7，-S(O2)NR4R5，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或任选(i)部分-NR5R10中的R5与R10，或(ii)部分-NR5R6中的R5与R6可连接在一起以形成环烷基或杂环基部分，其中该环烷基或杂环基部分中的各种未被取代或任选独立地被一或多个R9基团取代；
R7选自由下列各基团组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中R7的这些烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基中的各种可未被取代或任选独立地被一或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-CH2OR5，-C(O2)R5，-C(O)NR5R10，-C(O)R5，-SR10，-S(O2)R10，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R10，-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自由下列各基团组成的组：R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自由下列各基团组成的组：卤素、-CN，-NR5R6，-(CH2)nOR4，-C(O2)R6，-C(O)NR5R6，-OR6，-SR6，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0至4；且
n为1至4。
本发明公开了表1中所示的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
本发明化合物可用作蛋白激酶抑制剂，且可用于治疗和预防增殖性疾病(例如癌症、炎症和关节炎)中。其还可用于治疗诸如阿兹海默氏病的神经退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌病中。
详细描述
在一实施方案中，本发明公开了吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
在另一实施方案中，本发明公开了表1中所示的本发明化合物以及其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
表1
Figure A20078004345000161
Figure A20078004345000171
Figure A20078004345000181
Figure A20078004345000191
除非另有陈述，否则应理解如在上文和贯穿本公开内容中所使用的以下术语具有以下含义：
“患者”包括人类与动物。
“哺乳动物”意为人类和其它哺乳动物。
“烷基”意为可为直链或支链且在链中包含约1个至约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链意为一或多个低碳烷基(诸如，甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基链。“低碳烷基”意为在可为直链或直链的链中具有约1个至约6个碳原子的基团。“烷基”可未被取代或任选被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由下列各基团组成的组：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、肟基(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”意为含有至少一个碳碳双键且可为直链或支链的且在链中包含约2个至约15个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链中具有约2个至约12个碳原子；且更优选烯基在链中具有约2个至约6个碳原子。支链意为一或多个低碳烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链烯基链。“低碳烯基”意为在可为直链或支链的链中具有约2个至约6个碳原子。“烯基”可未被取代或任选被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)组成的组。适当烯基的非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”意为通过自上文所定义的烷基移除氢原子所获得的双官能基团。亚烷基的非限制性实施例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”意为含有至少一个碳碳叁键且可为直链或支链且在链中包含约2个至约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链中具有约2个至约12个碳原子；且更优选炔基在链中具有约2个至约4个碳原子。支链意为一或多个低碳烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至直链炔基链。“低碳炔基”意为在可为直链或支链的链中具有约2个至约6个碳原子。适当炔基的非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可未被取代或任选被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
“芳基”意为包含约6个至约14个碳原子，优选约6个至约10个碳原子的芳族单环或多环***。芳基可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的“环***取代基”取代。适当芳基的非限制性实施例包括苯基和萘基。
“杂芳基”意为包含约5个至约14个环原子，优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环***，其中这些环原子中的一或多个为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的“环***取代基”取代。杂芳基词根名前的前缀吖(氮杂)、噁(氧杂)或噻(硫杂)分别意为至少一个氮、氧或硫原子作为环原子而存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基(包括N-取代的吡啶酮基)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基和其类似基团。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，诸如四氢异喹啉基、四氢喹啉基和其类似基团。
“芳烷基”或“芳基烷基”意为芳基-烷基-基团，其中这些芳基和烷基如先前所述。优选芳烷基包含低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实施例包括苯甲基、2-苯乙基和萘基甲基。至母体部分的键结通过烷基进行。
“烷基芳基”意为烷基-芳基-基团，其中这些烷基和芳基如先前所述。优选烷基芳基包含低碳烷基。适当烷基芳基的非限制性实施例为甲苯基。至母体部分的键结通过芳基进行。
“环烷基”意为包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环***。优选环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个可相同或不同且如上文所定义的“环***取代基”取代。适当单环环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和其类似基团。适当多环环烷基的非限制性实施例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基和其类似基团。
“环烷基烷基”意为通过烷基部分(上文定义)连接至母体核心的如上文所定义的环烷基部分。适当环烷基烷基的非限制性实施例包括环己基甲基、金刚烷基甲基和其类似基团。
“环烯基”意为包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的含有至少一个碳碳双键的非芳族单环或多环***。优选环烯基环含有约5个至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个可相同或不同且如上文所定义的“环***取代基”取代。适当单环环烯基的非限制性实施例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基和其类似基团。适当多环环烯基的非限制性实施例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”意为通过烷基部分(上文定义)连接至母体核心的如上文所定义的环烯基部分。适当环烯基烷基的非限制性实施例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基和其类似基团。
“卤素”意为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“环***取代基”意为例如置换环***上的可用氢而连接至芳族或非芳族环***的取代基。环***取代基可相同或不同，各取代基独立地选自由下列各基团组成的组：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟基(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可相同或不同且独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基组成的组。“环***取代基”还可意为同时置换环***上的两个邻近碳原子上的两个可用氢(各碳上的一个H)的单个部分。该部分的实施例为形成诸如
Figure A20078004345000221
的部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-和其类似基团。
“杂芳基烷基”意为通过烷基部分(上文定义)连接至母体核心的如上文所定义的杂芳基部分。适当杂芳基的非限制性实施例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基和其类似基团。
“杂环基”意为包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环***，其中该环***中的一或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在环***中不存在邻近的氧和/或硫原子。优选杂环基含有约5个至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀吖(氮杂)、噁(氧杂)或噻(硫杂)分别意为至少一个氮、氧或硫原子作为环原子而存在。杂环基环中的任何-NH可受保护地存在，诸如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团和其类似基团形式存在；这些保护还视为本发明的部分。杂环基可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的“环***取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰氨基、内酯基和其类似基团。
“杂环基烷基”意为通过烷基部分(上文定义)连接至母体核心的如上文所定义的杂环基部分。适当杂环基烷基的非限制性实施例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基和其类似基团。
“杂环烯基”意为包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子的非芳族单环或多环***，其中该环***中的一或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子且该环***含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。在环***中不存在邻近的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀吖(氮杂)、噁(氧杂)或噻(硫杂)分别意为至少一个氮、氧或硫原子作为环原子而存在。杂环烯基可任选被一或多个环***取代基取代，其中“环***取代基”如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实施例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-哌喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基和其类似基团。
“杂环烯基烷基”意为通过烷基部分(上文定义)连接至母体核心的如上文所定义的杂环烯基部分。
应注意在本发明的含有杂原子的环***中，在邻近于N、O或S的碳原子上不存在羟基，以及在邻近于另一杂原子的碳上不存在N或S基团。因而，例如，在下环中，
Figure A20078004345000231
没有-OH直接连接至标记2和5的碳上。
还应注意互变异构形式(例如以下部分)
Figure A20078004345000232
在本发明的某些实施方案中视为相当。
“炔基烷基”意为炔基-烷基-基团，其中这些炔基和烷基如先前所述。优选炔基烷基含有低碳炔基和低碳烷基。至母体部分的键结通过烷基进行。适当炔基烷基的非限制性实施例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”意为杂芳基-烷基-基团，其中这些杂芳基和烷基如先前所述。优选杂芳烷基含有低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实施例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。至母体部分的键结通过烷基进行。
“羟基烷基”意为HO-烷基-基团，其中该烷基如先前所定义。优选羟基烷基含有低碳烷基。适当羟基烷基的非限制性实施例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”意为H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如先前所述。至母体部分的键结通过羰基进行。优选酰基含有低碳烷基。适当酰基的非限制性实施例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”意为芳基-C(O)-基团，其中该芳基如先前所述。至母体部分的键结通过羰基进行。适当基团的非限制性实施例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”意为烷基-O-基团，其中该烷基如先前所述。适当烷氧基的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。至母体部分的键结通过醚氧进行。
“芳氧基”意为芳基-O-基团，其中该芳基如先前所述。适当芳氧基的非限制性实施例包括苯氧基和萘氧基。至母体部分的键结通过醚氧进行。
“芳烷氧基”意为芳烷基-O-基团，其中该芳烷基如先前所述。适当芳烷氧基的非限制性实施例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。至母体部分的键结通过醚氧进行。
“烷基硫基”意为烷基-S-基团，其中该烷基如先前所述。适当烷基硫基的非限制性实施例包括甲硫基和乙硫基。至母体部分的键结通过硫进行。
“芳基硫基”意为芳基-S-基团，其中该芳基如先前所述。适当芳基硫基的非限制性实施例包括苯硫基和萘硫基。至母体部分的键结通过硫进行。
“芳烷基硫基”意为芳烷基-S-基团，其中该芳烷基如先前所述。适当芳烷基硫基的非限制性实施例为苯甲硫基。至母体部分的键结通过硫进行。
“烷氧基羰基”意为烷基-O-CO-基团。适当烷氧基羰基的非限制性实施例包括甲氧羰基和乙氧羰基。至母体部分的键结通过羰基进行。
“芳氧基羰基”意为芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实施例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。至母体部分的键结通过羰基进行。
“芳烷氧基羰基”意为芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实施例为苯甲氧羰基。至母体部分的键结通过羰基进行。
“烷基磺酰基”意为烷基-S(O2)-基团。优选基团为烷基为低碳烷基的那些基团。至母体部分的键结通过磺酰基进行。
“芳基磺酰基”意为芳基-S(O2)-基团。至母体部分的键结通过磺酰基进行。
术语“被取代”意为用来自所指示组中的所选部分来置换指定原子上的一或多个氢，其限制条件为不超过现状下的指定原子的正常原子价且取代产生了稳定化合物。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，才可允许这些组合。“稳定化合物”或“稳定结构”意为充分稳定而足以在自反应混合物和制剂中分离成有效治疗剂后仍以有用纯度存在的化合物。
术语“任选被取代”意为用指定基团、游离基或部分进行任选取代。
用于化合物的术语“被纯化”、“呈被纯化的形式”或“呈被分离和被纯化的形式”指该化合物在自合成过程或天然来源或其组合分离后的物理状态。因而，用于化合物的术语“被纯化”、“呈被纯化的形式”或“呈被分离和被纯化的形式”指该化合物在自本文所述或本领域技术人员熟知的纯化过程获得后以可通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征的足够纯度的物理状态。
还应注意，认为在本文正文、流程、实施例和表中具有不饱和价数的任何碳以及杂原子具有使价数饱和的足够的氢原子数。
当称化合物中的官能基为“受保护官能基”时，此情形意为该基团以修饰形式存在、以在化合物经受反应时排除在受保护的位点处的不当副反应。适当保护基将由普通技术人员以及通过参考标准教科书(诸如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York)确认。
当任何变数(例如芳基、杂环、R2等)在任何组分中或在式I中出现多次时，其在每次出现时的定义与其在所有其它次出现的状况下的定义无关。
如本文所使用的术语“组合物”意欲涵盖包含指定量的指定成分的产物以及直接或间接自指定量的指定成分的组合产生的任何产物。
本文还涵盖本发明化合物的前药和溶剂合物。前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14中和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press中。术语“前药”意为在活体内被转化以得到本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)诸如通过血液中的水解发生。前药的使用的论述由T.Higuchi和W.Stella，A.C.S.Symposium Series的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷和于Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供。
例如，若本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包含通过用诸如下列各基团置换酸基的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-(piperidino-)、吡咯烷基-(pyrrolidino-)或吗啉基(morpholino)(C2-C3)烷基和其类似基团。
类似地，若本发明化合物含有醇官能基，则前药可通过用诸如下列各基团置换醇基的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除半缩醛形式碳水化合物的羟基产生的基)和其类似基团。
若本发明化合物并入胺官能基，则前药可通过用诸如下列各基团置换氨基中的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基，或R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苯甲基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉基(morpholino)、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；和其类似基团。
一或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及具有诸如水、乙醇和其类似物的医药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在，且本发明意欲包含溶剂化形式与非溶剂化形式。“溶剂合物”意为本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理性缔合。该物理性缔合涉和不同程度的离子和共价键结，包括氢键键结。在某些情况下，例如当一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相的溶剂合物与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实施例包括乙醇合物、甲醇合物和其类似物。“水合物”为溶剂分子为H2O的溶剂合物。
一或多种本发明化合物任选可转化为溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因而，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的溶剂合物在乙酸乙酯中以及自水制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物和其类似物的类似制备由E C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，文章12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)进行描述。典型的非限制性方法涉和在比周围温度高的温度下将本发明化合物溶解于所要量的所要溶剂(有机物或水或其混合物)中和将溶液以足以形成接着通过标准方法分离的晶体的速率冷却。例如I.R.光谱法的分析技术显示在呈溶剂合物(或水合物)形式的晶体中的溶剂(或水)的存在。
“有效量”或“治疗有效量”意欲描述有效抑制上述疾病且因而产生所要治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的量。
本发明化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有陈述，否则应理解本文对本发明化合物的提和包括对其盐的提和。如本文所采用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸形成的酸式盐以及用无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当本发明化合物含有碱性部分(诸如(但不限于)吡啶或咪唑)与酸性部分(诸如(但不限于)羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括在如本文所使用的术语“盐”之中。医药学上可接受(还即，无毒、生理学上可接受)的盐优选，虽然其它盐也可用。本发明化合物的盐可(例如)通过使本发明化合物与一定量(诸如当量)的酸或碱在诸如盐于其中发生沉淀的介质中反应或在水性介质中反应(接着冻干)而形成。
示范性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate，还称为甲苯磺酸盐(tosylate))和其类似物。另外，一般认为适于由碱性医药化合物形成医药学上有用的盐的酸(例如)由P.Stahl等人，CamilleG.(编)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York和在The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在其网站上)中进行了论述。这些公开内容以引用的方式并入本文中。
示范性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，诸如钙和镁盐；用有机碱(例如有机胺，诸如二环己基胺、叔丁基胺)形成的盐和用诸如精胺酸、离胺酸和其类似物的氨基酸形成的盐。含氮碱性基团可用诸如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)和其它试剂的试剂季铵化。
所有这些酸式盐和碱式盐意欲为在本发明的范围内的医药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，认为所有酸式盐和碱式盐相当于游离形式的相应化合物。
本发明化合物的医药学上可接受的酯包括以下各组：(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被(例如)卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基磺酰基酯或芳烷基磺酰基酯(例如甲烷磺酰基酯)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基酯或L-异白胺酰基酯)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步通过(例如)C1-20醇或其反应性衍生物或通过2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
本发明化合物和其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如以酰胺或亚氨基醚形式)存在。所有这些互变异构形式作为本发明的部分涵盖于本文中。
本发明化合物可能含有不对称或对称中心且因此以不同立体异构形式存在。意在使本发明化合物的所有立体异构形式以及包括外消旋混合物的其混合物形成本发明的部分。此外，本发明包含所有几何异构体和位置异构体。例如，若本发明化合物并入双键或稠环，则顺式与反式以及混合物包含于本发明的范围内。
非对映体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法(诸如通过层析和/或分步结晶)而基于其物理化学差异分离成其个别非对映体。对映异构体可通过将对映异构体混合物通过与适当光学活性化合物(例如对称助剂，诸如对称醇或摩氏酸(Mosher′s acid)氯化物)反应而转化为非对映体混合物，使非对映体分离且将个别非对映体转化(例如水解)为相应纯对映异构体而分离。而且，一些本发明化合物可为限制构型异构体(例如被取代的联芳基类)且将其视为本发明的部分。对映异构体还可通过使用对称HPLC管柱分离。
还可能的是，本发明化合物可以不同互变异构形式存在，且所有这些形式均包含于本发明的范围内。而且，例如，这些化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括于本发明内。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及这些前药的盐、溶剂合物和酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体和其类似物)，诸如可归因于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(其甚至可在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、限制构型异构体和非对映体形式如位置异构体(诸如4-吡啶基和3-吡啶基)都涵盖于本发明的范围内。(例如，若本发明化合物并入双键或稠环，则顺式与反式以及混合物包含于本发明的范围内。而且，例如，这些化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括于本发明内)。本发明化合物的个别立体异构体可(例如)基本上不含其它异构体，或可为(例如)外消旋体形式或与所有其它立体异构体或其它所选立体异构体混合物。本发明的对称中心可具有如由IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。意在术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”和其类似术语的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
非对映体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法(诸如，通过层析和/或分步结晶)而基于其物理化学差异分离成其个别非对映体。对映异构体可通过将对映异构体混合物通过与适当光学活性化合物(例如，对称助剂，诸如，对称醇或摩氏酸氯化物)反应而转化为非对映体混合物，使非对映体分离且将个别非对映体转化(例如水解)为相应纯对映异构体而分离。而且，一些本发明化合物可为限制构型异构体(例如被取代的联芳基类)且将其视为本发明的部分。对映异构体还可(例如)通过使用对称HPLC管柱分离。
本发明还包含同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但实际上一或多个原子被具有不同于通常在自然界中存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或基质组织分布试验中。氚(还即，3H)和碳-14(还即，14C)同位素因其容易制备和检测而特别优选。另外，用诸如氘(还即，2H)的较重同位素取代，可因较强代谢稳定性(例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求)而产生某些治疗优势，且因此在一些情况下可优选。同位素标记的本发明化合物一般可通过与下文流程中和/或实施例中所公开了的那些程序类似的以下程序，通过用同位素标记的适当试剂代替非同位素标记的试剂而制备。
本发明化合物和本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型形式意欲包括在本发明内。
术语“医药组合物”也意在涵盖由多种(例如两种)医药活性剂(诸如本发明化合物和选自本文所述的另外药剂清单的另外药剂)与任何医药非活性赋形剂一起组成的散装组合物和个别剂量单位。散装组合物和各个别剂量单位可含有固定量的上述“多种医药活性剂”。散装组合物为还未形成个别剂量单位的物质。例示性剂量单位为诸如片剂、丸剂和其类似物的口服剂量单位。类似地，通过给药本发明的医药组合物治疗患者的本文所述方法也意在涵盖给药上述散装组合物和个别剂量单位。
根据本发明的化合物具有药理特性；具体地说，本发明化合物可为蛋白激酶的抑制剂，诸如细胞周期素依赖性激酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3β)和其类似物的抑制剂。细胞周期素依赖性激酶(CDK)包括(例如)CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。预期本发明的新颖化合物可用于诸如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌病、神经***病症/神经退化性病症、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼视网膜病)、神经元疾病、秃头症和心血管疾病的增殖性疾病的疗法中。许多这些疾病和病症在较早引用的U.S.6,413,974中列出，其公开的内容并入本文中。
更具体地说，本发明化合物可用于治疗包括(但不限于)以下癌症的各种癌症中：
癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头部和颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；
淋巴***的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；
骨髓***的造血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良症候群和前髓细胞性白血病；
间叶细胞来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经***的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
由于CDK通常在调控细胞增殖中的关键作用，故抑制剂可充当可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程中的可逆细胞生长抑制剂，这些疾病过程例如为良性***肥大、家族性腺瘤息肉病、多发性神经纤维瘤、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、丝球体肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、增生性瘢痕形成、发炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
本发明化合物，如由CDK5涉和τ蛋白磷酸化的最近发现(JBiochem，(1995)117，741-749)所提示，也可用于治疗阿兹海默氏病中。
本发明化合物可诱导或抑制细胞凋亡。细胞凋亡反应在多种人类疾病中是异常的。本发明化合物作为细胞凋亡的调节剂将可用于治疗癌症(包括(但不限于)上文提和的那些类型)、病毒感染(包括(但不限于)疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、辛得比斯(Sindbis)病毒和腺病毒感染)，预防受HIV感染的个体中的AIDS发展、自身免疫疾病(包括(但不限于)全身性红斑性狼疮症、自身免疫介导的丝球体肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠病和自体免疫糖尿病)、神经退化性病症(包括(但不限于)阿兹海默氏病、AIDS相关的痴呆、巴金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓发育不良症候群、再生不全性贫血、与心肌梗塞相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导或醇相关的肝病、血液疾病(包括(但不限于)慢性贫血和再生不全性贫血)、肌肉骨骼***的退化性疾病(包括(但不限于)骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌症疼痛。
本发明化合物作为CDK的抑制剂可调节细胞RNA和DNA合成的程度。这些药剂因此将可用于治疗病毒感染(包括(但不限于)HIV、人类***状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔病毒、辛得比斯病毒和腺病毒感染)。
本发明化合物还可用于癌症的化学预防中。将化学预防定义为通过阻断诱变事件开始或通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的进程而抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
本发明化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
本发明化合物还可充当其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、raf 1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl)的抑制剂且因而在治疗与其它蛋白激酶相关的疾病中有效。
本发明的另一方面为通过将治疗有效量的至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐或溶剂合物给予患有与CDK相关的疾病或病状的哺乳动物(例如人类)而治疗该哺乳动物的方法。
优选剂量为每天每千克体重约0.001至500mg的本发明化合物。特别优选的剂量为每天每千克体重约0.01至25mg的本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物还可与一或多种诸如放射线疗法的抗癌治疗和/或一或多种选自由以下各物质组成的组的抗癌剂组合使用(一起或相继给药)：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂(诸如(但不限于)DNA相互作用剂(诸如顺铂(cisplatin)或阿霉素(doxorubicin)))；紫杉烷(例如克癌易(taxotere)、紫杉酚)；拓扑异构酶II抑制剂(诸如依托泊苷(etoposide))；拓扑异构酶I抑制剂(诸如伊立替康(irinotecan)(或CPT-11)、康培斯达(camptostar)或拓朴替康(topotecan))；微管蛋白相互作用剂(诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)或埃博霉素(epothilone))；激素剂(诸如他莫西芬(tamoxifen))；胸苷酸合成酶抑制剂(诸如5-氟尿嘧啶)；抗代谢物(诸如甲胺喋呤(methotrexate))；烷化剂(诸如替莫唑胺(temozolomide)(来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(诸如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-侧氧基乙基]-1-哌啶甲酰胺，或来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的SCH 66336)、替匹法尼(tipifarnib)(来自Janssen Pharmaceuticals的
Figure A20078004345000331
或R115777)、L778，123(来自Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(来自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)；信号转导抑制剂(诸如易瑞沙(Iressa)(来自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、针对EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVECTM(来自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NewJersey的C-abl激酶抑制剂))；干扰素，诸如甘乐能(intron)(来自Schering-Plough Corporation)、佩乐能(Peg-Intron)(来自Schering-PloughCorporation)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、氯法拉滨(Clofarabine)(来自GenzymeOncology，Cambridge，Massachusetts的
Figure A20078004345000341
)、克拉屈滨(cladribine)(来自Janssen-Cilag Ltd.的)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美罗华(rituxan)(来自Genentech/Biogen Idec)、舒尼替尼(sunitinib)(来自Pfizer的
Figure A20078004345000343
)、达沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825，来自Bristol-MyersSquibb)、替扎他滨(tezacitabine)(来自Aventis Pharma)、Sml1、氟达拉宾(fludarabine)(来自Trigan Oncology Associates)、喷司他丁(pentostatin)(来自BC Cancer Agency)、曲安呯(triapine)(来自Vion Pharmaceuticals)、代道克斯(didox)(来自Bioseeker Group)、曲咪道克斯(trimidox)(来自ALSTherapy Development Foundation)、2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)、MDL-101，731((E)-2′-脱氧-2′-(氟亚甲基)胞嘧啶核苷)和吉西他滨(gemcitabine)。
其它抗癌(还已知为抗肿瘤性)剂包括(但不限于)尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链脲霉素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥赛力铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、奥赛力铂(来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France的ELOXATINTM)、喷司他汀(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博莱霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、黄胆素(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脱氧柯福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素C(Mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙(Teniposide)17α-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾固酮(Testosterone)、***(Prednisone)、氟***(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾固酮、泼尼龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustme)、乙酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纳乌宾(Navelbene)、阿纳司唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡西他宾(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞宾(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、来若唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225(或来自Merck KGaA，Darmstadt，Germany的西妥昔单抗(Cetuximab))和坎帕斯(Campath)。
本发明化合物可特别(一起、同时或相继给药)与替莫唑胺和/或放射线疗法组合使用。
若调配为固定剂量，则这些组合产物采用在本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的另一种医药活性剂或治疗。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫辛(olomucine)与已知细胞毒性剂在诱导细胞凋亡方面协同起作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合制剂不适当时，本发明化合物还可与已知抗癌剂或细胞毒性剂相继给药。本发明在给药顺序方面不受限制；本发明化合物可在给药已知抗癌剂或细胞毒性剂之前或之后给药。例如，细胞周期素依赖性激酶抑制剂黄酮吡醇的细胞毒素活性受给药抗癌剂的顺序影响。Cancer Research，(1997)57，3375。这些技术在本领域技术人员以及主治医师的技能范围内。
因此，在一方面中，本发明包括包含一定量的至少一种本发明化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和一定量的一或多种抗癌治疗和上文列出的抗癌剂的组合，其中这些化合物/治疗的量产生所希望治疗作用。
本发明化合物的药理特性可由大量药理试验确认。稍后描述的例示的药理试验已用本发明的化合物和其盐进行。
本发明还针对包含至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和至少一种医药学上可接受的载体的医药组合物。
对由本发明描述的化合物制备医药组合物来说，医药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成份。适当固体载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可以适于口服给药的固体剂型使用。在A.Gennaro(编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中可见医药学上可接受的载体的实施例和用于各种组合物的制造方法。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。用于非经肠注射或添加用于口服溶液、悬浮液和乳液的甜味剂和遮光剂的水或水-丙二醇溶液可作为实施例提和。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和呈散剂形式的固体，其可与医药学上可接受的载体(诸如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
还包括意在在使用前不久转化为用于口服或非经肠给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物还可经皮传递。经皮组合物可采用乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液形式，且可包括在如在本领域中常规的用于该目的的基质或贮器类型的经皮贴片中。
本发明化合物还可经皮下传递。
优选地，该化合物经口给药。
优选地，该医药制剂呈单位剂型形式。在该形式下，将制剂再分成含有适当量(例如达到所要目的的有效量)的活性组份的适当大小的单位剂量。
制剂的单位剂量中的活性化合物的量可根据具体应用从约1mg至约100mg，优选从约1mg至约50mg，更优选从约1mg至约25mg改变或调整。
所采用的实际剂量可视患者的需求和正治疗病状的严重程度而改变。确定用于具体情形的适当给药方案在本领域的技能范围内。为方便起见，根据需要在当天期间将总日剂量分成部分且以部分给药。
本发明化合物和/或其医药学上可接受的盐的给药量和频率将根据临床主治医师考虑诸如患者的年龄、病状和体型以及正治疗症状的严重程度各因素的判断来调控。用于口服给药的典型推荐日给药方案可在约1毫克/天至约500毫克/天范围内，优选在1毫克/天至200毫克/天范围内，以2至4次分剂量进行。
本发明的另一方面为一种包含治疗有效量的至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和医药学上可接受的载体、介质或稀释剂的套组。
本发明的另一方面为一种包含一定量的至少一种本发明化合物或该化合物的医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和一定量的至少一种抗癌疗法和/或上文列出的抗癌剂的套组，其中该两种或两种以上成分的量产生所需要的治疗作用。
通过以下制备和实施例来例示本文所公开的本发明，不应解释为这些制备和实施例限制本公开内容的范围。替代性机制路径和类似结构对本领域技术人员将显而易见的。
在提供NMR数据的情况下，1H光谱通过Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，且以从Me4Si下移的ppm与括号中所示的质子数、多重性和偶合常数(Hz)一起报导。在提供LC/MS数据的情况下，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC管柱：Altech platinum C18，3微米，33mm×7mmID；梯度流：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止，执行分析。给出滞留时间和所观察的母离子。
以下溶剂和试剂可通过其括号中的缩写提和：
薄层层析：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振光谱法：NMR
液相层析质谱法：LCMS
高分辨质谱法：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(周围温度)：约25℃。
实施例
制备实施例10-C：
Figure A20078004345000381
在N2下将SOCl2(18.5mL)缓慢添加至酸(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0mL)于无水CH2Cl2(60mL)中的搅拌混合物中。在25℃下搅拌混合物20分钟，接着添加丙二酸环亚异丙酯(Meldrum′s acid)(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，且在N2下搅拌混合物1小时。随后添加Et2O(2L)，用1M HCl(3×500mL)、盐水(500mL)洗涤混合物，且将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物溶解于MeOH(580mL)中，且使混合物回流4小时。将溶剂蒸发，且使残余物通过管柱层析用10∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到浅黄色油状物(26.5g，43％)。
制备实施例20-C：
Figure A20078004345000391
将得自制备实施例10-C的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)于无水甲苯(60mL)中的混合物搅拌且在N2下回流24小时。将溶剂蒸发，且使残余物通过管柱层析用20∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到白色固体(15.0g，73％)。
制备实施例30-C：
Figure A20078004345000392
根据J.Heterocyclic Chem.1986，23，349中记载的程序制备该已知化合物。
制备实施例40-C：
Figure A20078004345000393
在25℃下将得自制备实施例20-C的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲基苯胺(15.5mL)和POCl3(125mL)的混合物搅拌4天。使过量POCl3蒸发且将残余物倒入NaHCO3饱和水溶液(600mL)中。用CH2Cl2(3×200mL)萃取混合物，将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且使溶剂蒸发。通过管柱层析用8∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到浅黄色蜡状物(9.41g，71％)。
制备实施例50-C：
Figure A20078004345000394
根据J.Med.Chem.1981，24(5)，610-613中记载的程序制备该已知化合物。
制备实施例60-C：
Figure A20078004345000401
在N2下将NBS(4.03g，22.7mmol)于无水CH3CN(40mL)中的溶液添加至得自制备实施例40-C的产物(7.63g，22.7mmol)于无水CH3CN(60mL)和CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中。搅拌混合物2小时，将溶剂蒸发，且使残余物通过管柱层析用20∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到浅黄色固体发泡体(9.20g，97％)。
制备实施例70-C：
Figure A20078004345000402
通过与制备实施例60-C中所述基本上相同的程序，用NBS(1.5g，8.2mmol)处理得自制备实施例50-C的7-氯基加合物(1.2g，7.5mmol)以得到1.2g(69％产率)黄色固体。MS＝233.9[M+H]。
制备实施例80-C：
搅拌得自制备实施例60-C的产物(8.00g，19.3mmol)和NaOMe(2.16g，40.0mmol)于无水MeOH(100mL)中的混合物20小时。接着添加CH2Cl2(200mL)，通过硅藻土过滤混合物，使溶剂蒸发，且通过管柱层析用2∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到白色固体(7.75g，98％)。
制备实施例90-C：
Figure A20078004345000411
通过与制备实施例80-C中所述基本上相同的程序，用NaOMe(0.74g，13.8mmol)处理得自制备实施例70-C的7-氯基加合物(1.6g，6.9mmol)以得到1.5g(95％产率)黄色/橙色固体。LC-MS＝228.1[M+H]；97％纯度。
制备实施例100-C：
Figure A20078004345000412
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(2.8g，13.5mmol)和Na2CO3(3.9g，36.4mmol)添加至得自制备实施例80-C的Boc衍生物(3.0g，7.3mmol)于DME/H2O(16mL/4mL)中的混合物中。在搅拌的同时使N2鼓泡经过溶液20分钟，随后添加PdCl2(PPh3)2(0.39g，0.47mmol)。将混合物加热至110℃且搅拌12小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且置于高真空下。通过快速层析使用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到1.57g(52％产率)橙色/棕色固体。LC-MS：＝413.2[M+H]，97％纯度。
制备实施例110-C：
Figure A20078004345000413
通过与制备实施例100-C中所述基本上相同的程序，将得自制备实施例90-C的7-甲氧基加合物(0.80g，3.5mmol)转化为0.68g(84％产率)橙色固体。MS＝230.2[M+H]。
制备实施例120-C：
Figure A20078004345000421
在室温下将4-三丁基锡烷基噻唑(0.50g，1.34mmol)添加至得自制备实施例80-C的3-溴基加合物(0.27g，0.67mmol)于CH3CN(4mL)中的溶液中，接着添加PdCl2(PPh3)2(47mg，0.067mmol)。将所得混合物在抽气真空下脱气且充满N26次。给混合物配备一冷凝器且加热至85℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，且用EtOAc(10mL)稀释。将混合物通过一硅藻土垫过滤，将其用EtOAc(3×5mL)、CH2Cl2(1×5mL)和MeOH(1×5mL)洗涤。将所得滤液在减压下浓缩且置于高真空下。通过制备型薄层层析(6×1000μM板)使用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到0.26g橙色油(93％产率)。LC-MS：＝416.2[M+H]，61％纯度。
制备实施例130-C：
Figure A20078004345000422
在室温下将油中的60％NaH(46mg，1.94mmol)一次性添加至5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.15g，0.97mmol)于无水DMSO(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物15分钟，随后一次性添加得自制备实施例100-C的7-甲氧基加合物(0.20g，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，冷却至室温，且用NH4Cl饱和水溶液(3mL)骤冷。用10％IPA/CH2Cl2的混合物(3×20ml)萃取混合物且将有机层合并。将有机层用盐水(1×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。用水(2mL)稀释粗产物且将所得沉淀物滤出，且用水(2×1mL)洗涤。将沉淀物在高真空下干燥以得到0.22g(93％产率)红色/橙色固体。LC-MS：＝495.3[M+H]，99％纯度。
制备实施例140-C：
Figure A20078004345000431
通过与制备实施例130-C中所述基本上相同的程序，将得自制备实施例120-C的7-甲氧基加合物(0.28g，0.69mmol)转化为70mg(20％产率)橙色半固体。MS＝498.1[M+H]。
实施例10-C
通过与制备实施例130-C中所述基本上相同的程序，将得自制备实施例110-C的7-甲氧基加合物(0.15g，0.66mmol)转化为56mg(27％产率)黄色固体。mp 152-155℃；LC-MS＝312.2[M+H]；85％纯度。
制备实施例150-C-230-C：
遵循制备实施例13中所述的程序，但利用表10-C中的市售杂芳基胺(如所示)与得自制备实施例100-C的7-甲氧基加合物，制备被取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)。
表10-C
Figure A20078004345000451
制备实施例231-C：
Figure A20078004345000461
将3-氨基-4-溴吡唑(5g，30.9mmol)与4-甲氧基苯甲基氯(21g，134mmol，4.3当量)在无水DMF(25mL)中组合且逐滴添加至氢化钠(矿物油中的60％分散液，6.25g，156mmol，5当量)于无水DMF(50mL)中的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2天。缓慢添加水(300mL)且用***(4×350mL)萃取所得混合物。将有机层合并，用盐水洗涤，被无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷中且通过硅胶层析使用10％至20％乙酸乙酯-己烷梯度进行纯化。得到呈1-苯甲基化-1H产物与2-苯甲基化-2H产物的60∶40混合物的白色固体产物(共14.96g，93％产率)。
制备实施例232-C：
Figure A20078004345000462
将得自制备实施例231-C的化合物(10g，19.15mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(11.95g，57.42mmol，3.0当量)在120mL二甲氧基乙烷中组合。添加2M碳酸钠溶液(30mL，60mmol，3.1当量)，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(2.36g，2.04mmol，0.11当量)。在90℃下搅拌混合物16小时。在冷却至室温后，添加水(200mL)和盐水(50mL)，且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物。将萃取物组合，用盐水洗涤，被无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷中且通过硅胶层析使用33％至66％乙酸乙酯-己烷梯度进行纯化。首先洗脱出1-苯甲基化-1H产物(Rf＝0.27，在66％乙酸乙酯-己烷中)，接着洗脱出2-苯甲基化-2H产物(Rf＝0.19，在66％乙酸乙酯-己烷中)。得到呈黄色固体状的产物(共5.60g，56％产率)，其中异构体比为62∶38。
制备实施例233-C：
Figure A20078004345000471
将得自制备实施例232-C的化合物(4.3g，8.22mmol)溶解于三氟乙酸(70mL)中且在回流下搅拌17小时。冷却后，将三氟乙酸在减压下移除。将所得残余物溶解于四氢呋喃(100mL)、甲醇(50mL)和4N氢氧化钠水溶液(25mL，100mmol，12当量)中。将混合物在70℃下搅拌4小时，接着冷却至室温。使混合物浓缩且将残余物悬浮于盐水(100mL)和水(40mL)中。用含20％异丙醇的乙酸乙酯(8×100mL)萃取该混合物。将萃取物合并，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物溶解于含10％甲醇的二氯甲烷中且通过硅胶层析使用10％甲醇-二氯甲烷接着使用含10％7N氨的甲醇-二氯甲烷进行纯化。得到呈棕褐色至棕色固体状的产物(1.03g，77％产率)。
制备实施例240-C：
在室温下将得自制备实施例1的β-酮酯(1.5g，5.0mmol)添加至于一压力管中的得自制备实施例233-C的氨基吡唑(0.74g，4.5mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中。将压力管盖上盖子且加热至110℃，且搅拌12小时。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将该物质以粗物质用于下一转化中。LC-MS：＝399.2[M+H]；70％纯度。
制备实施例250-C：
Figure A20078004345000481
在室温下将N，N-二甲基苯胺(2mL，15.8mmol)添加至得自制备实施例240-C的7-羟基加合物(1.84g，4.5mmol)于POCl3(13mL，0.14mol)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌12小时(直至TLC分析反应已完全)且在减压下浓缩。将粗物质冷却至0℃且用CH2Cl2(50mL)和NaHCO3饱和水溶液(10mL)处理。将各层分离且用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。通过快速层析使用己烷/CH2Cl2的1∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到1.4g(96％产率)棕色半固体。LC-MS：＝317.2[M+H]；95％纯度。
制备实施例251-C：
Figure A20078004345000482
通过与为制造制备实施例250-C的化合物所述的程序基本上相同的程序，只不过以硫代吗啉甲酸开始，制备上述化合物。
制备实施例260-C：
Figure A20078004345000483
将DPPA(7.6mL，35.2mmol)和Et3N(4.9mL，35.2mmol)添加至4-甲基噻吩-2-甲酸(5.0g，35.2mmol)于t-BuOH(60mL)中的溶液中。将所得混合物加热至回流且搅拌48小时。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过快速层析使用己烷/CH2Cl2的3∶1混合物作为洗脱剂纯化粗物质以得到4.2g(56％产率)橙色油状物。
将得自上述步骤的Boc衍生物(0.5g，2.3mmol)用4M HCl/二噁烷(25mL)处理且加热至70℃。将混合物搅拌12小时，冷却至室温，且在减压下浓缩以得到0.32g(93％产率)标题化合物。将该物质直接用于随后的偶合反应中。
制备实施例270-C：
Figure A20078004345000491
通过与制备实施例130-C中所述基本上相同的程序，用得自制备实施例260-C的2-氨基-4-甲基噻吩盐酸盐(0.32g，2.1mmol)处理得自制备实施例250-C的7-氯基加合物(0.15g，0.35mmol)以得到110mg(64％产率)黄色半固体。LC-MS＝494.3[M+H]；80％纯度。
制备实施例280-C：
Figure A20078004345000492
通过与制备实施例130-C中所述基本上相同的程序，用5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.28g，1.9mmol)处理得自制备实施例60-C的7-氯基加合物(0.40g，0.96mmol)以得到430mg(91％产率)黄色半固体。LC-MS＝495.3[M+H]；80％纯度。
实施例20-C
Figure A20078004345000501
通过与制备实施例130-C中所述基本上相同的程序，用5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.15g，0.98mmol)处理7-氯基加合物(0.12g，0.49mmol)以得到38mg(24％产率)橙色固体。mp 165-167℃；LC-MS＝323.2[M+H]；98％纯度。
制备实施例290-C：
遵循制备实施例130-C中所述的程序，但利用表20-C中的市售杂芳基胺(如所示)与得自制备实施例250-C的7-氯基加合物，制备被取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)。
表20-C
Figure A20078004345000502
制备实施例300-C：
在室温下将t-BuNH2(0.41mL，3.9mmol)添加至得自制备实施例130-C的Boc加合物(54mg，0.11mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中。搅拌混合物15分钟，随后逐滴添加Br2(5μL，0.099mmol)，且搅拌反应物1.5小时(直至TLC分析反应已完全)。将混合物浓缩至干燥，且通过制备型薄层层析使用4×1000μM板用CH2Cl2/MeOH的24∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到25mg(35％产率)标题化合物。LC-MS＝653.4[M+H]；99％纯度。
实施例30-C
Figure A20078004345000512
在0℃下将TFA(0.6mL)逐滴添加至得自制备实施例130-C的吡唑加合物(120mg，0.24mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时且在减压下浓缩。将粗物质溶解于含7M NH3的MeOH(3mL)中且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩且置于高真空下。通过制备型薄层层析(4×1000μM板)使用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱剂纯化粗产物以得到20mg(21％产率)玉米色固体。mp 167-170℃；LC-MS：＝395.2[M+H]，95％纯度。
实施例40-C-170-C：
遵循实施例30-C中所述的程序，利用表30-C中的第2栏中所示的适当Boc衍生物，制备被取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)。
表30-C
Figure A20078004345000521
Figure A20078004345000531
Figure A20078004345000541
Figure A20078004345000551
实施例180-C和190-C：
Figure A20078004345000552
将20mg实施例30-C注于一半制备型Chiralcel AD管柱上。用移动相具有0.2％二乙胺的70∶30己烷/2-丙醇进行层析得到两种异构体：快速洗脱出(异构体1)实施例180-C：7mg，黄色固体；LC-MS：395.2[M+H]；纯度99％和较慢速洗脱出(异构体2)实施例190-C：8mg，黄色固体；LC-MS：395.2[M+H]；纯度99％。
实施例200-C和210-C：
Figure A20078004345000561
A部分
将甲硫醇钠(0.45g)一次性添加至7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.66g)于DMSO(10mL)中的溶液中。将所得悬浮液在90℃下加热16小时，使其冷却且接着用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水洗涤且随后干燥(硫酸钠)。层析纯化(硅胶，己烷中的25％乙酸乙酯)得到呈黄橙色固体状的标题混合物(0.42g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，1H)，8.08(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.50(dd，1H)，2.55(s，3H)。LCMS：MH+＝166。
B部分
在室温下将N-碘代丁二酰亚胺(0.6g，2.7mmol，1.05当量)一次性添加至7-甲基硫基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.42g，2.54mmol，1.00当量)于乙腈(12mL)中的溶液中。在室温下30分钟后，使反应物浓缩，得到呈黄橙色固体状的标题化合物。将产物在不被纯化的情况下用于下一步中。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，1H，J＝8.0Hz)，8.17(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，2.55(s，3H)。LCMS：MH+＝292。
C部分
将3-碘-7-甲基硫基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.21g，0.73mmol，1.00当量)、硼酸盐(boronate)(0.31g，0.95mmol，1.3当量)、PdCl2(dppf)(0.059g，0.07mmol，10摩尔％)和磷酸钾单水合物(0.34g，1.5mmol，2.0当量)于1，2-DME(6mL)和水(1mL)中的混合物在氩气、100℃下搅拌12小时。使混合物冷却至室温且接着在乙酸乙酯与水之间分配，用盐水洗涤且干燥(硫酸钠)。层析纯化(硅胶，己烷中的20％乙酸乙酯)得到0.2g标题化合物。LCMS：MH+＝362。
D部分
在室温下将m-CPBA(0.25g，1.1mmol，2.0当量)一次性添加至7-甲基硫基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.2g，0.55mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中。使所得混合物在室温下搅拌30分钟且接着浓缩。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配，且将有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤(2次)，用盐水洗涤且干燥(硫酸钠)。浓缩得到呈橙色固体状的标题化合物，将该固体直接用于下一步中。
E部分
将NaH(2.65当量)添加至异噻唑(1.15当量)于DMSO(2mL)中的溶液中。搅拌所得悬浮液5分钟，接着添加得自D部分的砜(1当量)。将反应用NH4Cl饱和水溶液中止且用乙酸乙酯萃取。将粗残余物在50℃下用2NHCl二噁烷处理10分钟，浓缩，通过Prep-LC进行纯化且接着转化为盐酸盐。
通过A-E部分中概述的程序，制备表40-C的第2栏中所示的化合物。
表40-C
Figure A20078004345000581
制备实施例310-C：
Figure A20078004345000582
在室温下将含25％NaOMe的MeOH(11.2mL)添加至得自制备实施例233-C的吡唑(4.0g，24.5mmol，1.00当量)、丙二酸二甲酯(3.1mL，27.0mmol，1.1当量)于EtOH(74mL)中的悬浮液中。将混合物在回流下加热过夜(16小时)，使其冷却至室温且接着浓缩。将残余物溶解于最少量的水(约100mL)中且接着用1N HCl处理直至pH值为约2-3。将所得沉淀物通过过滤收集且干燥，得到呈棕褐色固体状的标题化合物(4.9g，87％)。LCMS：MH+＝232。
实施例320-C：
Figure A20078004345000583
在120℃下将得自制备实施例310-C的5，7-二羟基吡唑并嘧啶(4.2g，18.2mmol，1.00当量)、N，N-二乙基苯胺(9mL)和PCl5(1.94g，9.32mmol，0.5当量)于POCl3(170mL)中的悬浮液于一密封容器中加热20小时。在使溶液冷却后，将挥发物在减压下移除。将残余物溶解于DCM中且接着小心添加至碳酸氢钠水溶液中。将有机相用水、盐水冲洗且干燥。浓缩且通过快速层析(硅胶)进行纯化得到呈亮黄色固体状的标题化合物(3.7g，76％)。LCMS：MH+＝268。
制备实施例330-C：
Figure A20078004345000591
在室温下将NaH(油状物中的60％分散液，0.29g，2.5当量)一次性添加至氨基异噻唑(0.66g，2.0当量)于DMSO(30mL)中的溶液中。在约10分钟后，一次性添加得自制备实施例320-C的化合物(0.78g，1.00当量)。在室温下30分钟后，将反应用氯化铵饱和水溶液中止且接着用10％IPA/DCM(两次)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤且干燥(硫酸钠)。浓缩后，通过管柱层析(硅胶，80％EtOAc/己烷→EtOAc)纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物2(0.85g，86％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(bs，1H)，8.59(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，1H)，7.32(s，1H)，6.63(s，1H)，3.91(s，3H)和2.41(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.64分钟(UV254nm)。式C14H12ClN7S的计算质量：345.06，观测质量：LC/MS m/z346.0(M+H)。
制备实施例340-C：
Figure A20078004345000592
通过与制备实施例330-C中所述基本上相同的程序，制备以上所示的化合物。
实施例220-C
Figure A20078004345000601
将3-氨基氮杂环丁烷(3当量)和三乙胺(5当量)添加至于一密封管容器中的得自制备实施例330-C的化合物(0.03g，0.087mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中。将管密封且通过一微波炉于125℃下加热60分钟。LC-MS分析表明反应已完全。通过Prep-LC进行纯化且转化为盐酸盐而得到化合物2。HPLC-MS tR＝2.58分钟(UV254nm)。式C17H19N9S的计算质量：381.15，观测质量：LC/MS m/z 382.1(M+H)。
实施例230-C-430-C：
通过与实施例220-C中概述的程序基本上相同的程序，只不过用适当胺代替，制备表50-C的第2栏中所示的化合物。
表50-C
Figure A20078004345000611
Figure A20078004345000621
Figure A20078004345000631
Figure A20078004345000641
实施例440-C
A部分：
将三乙胺(1.2当量)添加至DCM(150mL)中的化合物1(2.1g，24.1mmol)中。将所得溶液冷却至0℃(冰浴)且在0℃下搅拌10分钟，接着添加氯甲酸苯甲酯(1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌60分钟，此时LC-MS分析表明反应已完全。浓缩后，通过管柱层析(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到呈澄清油状的化合物2(4.0g，75％)。
B部分：
在0℃下用偶氮二甲酸二异丙酯(1.1当量)处理化合物2(1g，4.52mmol)和三苯基膦(1.1当量)于无水THF(30mL)中的溶液10分钟，添加硫代乙酸(11当量)且使反应混合物缓慢温至室温。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩后，通过管柱层析(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈澄清油状的化合物3(1.2g，95％)。
C部分：
用碳酸钾(1.2当量)处理化合物3(1.2g，4.26mmol)于甲醇(30mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16小时，此时LC-MS分析表明反应已完全。浓缩后，通过管柱层析(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈澄清油状的化合物4(0.26g，26％)。
D部分：
通过制备实施例3(A部分)中所述的合成方法合成化合物5。
在室温下将DIEA(1.2当量)添加至二氯乙烷(10mL)中的化合物5(0.29g，0.84mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，且接着添加2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基氯(1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，此时LC-MS分析表明反应已完全。浓缩后，通过管柱层析(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈橙色油状的化合物6(0.17g，43％)。
E部分：
将化合物7(35mg，0.074mmol，1当量)、化合物4(1.4当量)、PdCl2(dppf)(0.07当量)、叔丁醇钠(1.1当量)于1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的混合物在85℃、氩气下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤且使滤液浓缩。将残余物溶解返回于乙酸乙酯中且用水、盐水洗涤，被无水硫酸钠干燥且浓缩以得到粗化合物7，其在不被进一步纯化的情况下直接用于下一步中。
F部分：
在室温下将二噁烷(2mL)中的4N HCl添加至化合物7于THF(2mL)中的溶液中。将所得溶液在60℃下加热60分钟，此时LC-MS分析表明反应已完全。将混合物冷却至25℃且浓缩。通过Prep-LC进行纯化且转化为盐酸盐而得到化合物8，实施例440-C。HPLC-MS tR＝3.10分钟(UV254 nm)。式C18H20N8S2的计算质量：412.13，观测质量：LC/MS m/z 413.0(M+H)。
制备实施例631-C：
Figure A20078004345000671
通过与制备实施例60-C中所述基本上相同的程序，使用N-碘代丁二酰亚胺代替N-溴代丁二酰亚胺，制备标题化合物。
制备实施例641-C：
Figure A20078004345000672
通过与制备实施例80-C中所述基本上相同的程序，从得自制备实施例631-C的化合物开始，制备标题化合物。
制备实施例645-C：
Figure A20078004345000681
将得自制备实施例631-C的产物(2.40g，5.20mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(1.01g，6.70mmol)和K2CO3(2.15g，15.60mmol)于无水CH3CN(30mL)中的混合物搅拌且在N2下回流72小时。接着添加CH2Cl2(200mL)，通过硅藻土过滤混合物，使溶剂蒸发，且通过管柱层析用10∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到金丝雀黄色固体(580mg，21％)。LC-MS：541[M+H]。
制备实施例646-C：
Figure A20078004345000682
将Boc2O(305mg，1.40mmol)添加至得自制备实施例645-C的产物(580mg，1.07mmol)和4-二甲氨基吡啶(146mg，1.20mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时，接着将其倒入NaHCO3饱和水溶液(60mL)中，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，被Na2SO4干燥且过滤。将溶剂蒸发，且使残余物通过管柱层析用25∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到金丝雀黄色固体(420mg，61％)。
制备实施例647-C：
Figure A20078004345000691
将得自制备实施例646-C的产物(400mg，0.63mmol)、硼酸盐(boronate)(208mg，0.94mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(49mg，0.06mmol)和K3PO4(530mg，2.50mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在N2下搅拌且回流2小时。使溶剂蒸发，且通过管柱层析用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到浅黄色固体(42mg，11％)。LC-MS：609[M+H]。
制备实施例648-C：
Figure A20078004345000692
将得自制备实施例647-C的产物(42mg，0.069mmol)、NH2OH.HCl(7mg，0.10mmol)和三乙胺(0.2mL)于CH2Cl2(1mL)和MeOH(1mL)中的混合物在一封闭烧瓶中于25℃下搅拌4小时。将溶剂蒸发，且使残余物用2∶1己烷/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上进行层析。得到黄色固体(30mg，70％)。
制备实施例650-C：
Figure A20078004345000693
将得自制备实施例641-C的产物(300mg，0.66mmol)、3-呋喃基硼酸(boronic acid)(110mg，0.98mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(54mg，0.06mmol)和K3PO4(560mg，2.64mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在N2下搅拌且回流5小时。使溶剂蒸发，且通过管柱层析用25∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到浅黄色固体(175mg，67％)。LC-MS：399[M+H]。
制备实施例651-C-652-C：
通过与制备实施例650-C中所述基本上相同的程序，只不过使用第1栏中给出的不同硼试剂用于与得自制备实施例641-C的中间物进行铃木(Suzuki)偶合，制备表100-C的第2栏中给出的化合物。
表100-C
Figure A20078004345000701
制备实施例655-C：
Figure A20078004345000702
将得自制备实施例652-C的产物(3.82g，9.00mmol)、NH2OH.HCl(750mg，10.76mmol)和三乙胺(4.0mL)于CH2Cl2(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在一封闭烧瓶中于25℃下搅拌3小时。将溶剂蒸发，且使残余物用20∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂在硅胶上进行层析。得到微黄色固体(2.20g，56％)。LC-MS：442[M+H]。
制备实施例656-C：
Figure A20078004345000711
在0℃、N2下将三氟乙酸酐(1.05g，5.00mmol)添加至得自制备实施例655-C的产物(2.20g，5.00mmol)于无水CH2Cl2(30mL)和三乙胺(4mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌2小时，接着将其倒入NaHCO3饱和水溶液(200mL)中，用CH2Cl2(3×40mL)萃取，被Na2SO4干燥且过滤。使溶剂蒸发，且通过管柱层析用50∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到微黄色固体(1.66g，79％)。LC-MS：424[M+H]。
制备实施例660-C：
Figure A20078004345000712
在N2下将无水DMSO(2mL)添加至5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(58mg，0.38mmol)与60％NaH(30mg，0.76mmol)的混合物中。在25℃下搅拌混合物0.5小时，接着添加得自制备实施例650-C的产物(170mg，0.42mmol)的溶液，且在25℃下搅拌所得混合物18小时。将混合物倒入盐水(100mL)中，用10∶1 EtOAc/CH2Cl2混合物(3×30mL)萃取，用盐水(2×50mL)洗涤，被Na2SO4干燥，且过滤。使溶剂蒸发，且通过管柱层析用20∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到黄色固体(74mg，48％)。LC-MS：481[M+H]。
制备实施例661-C和662-C：
通过与制备实施例660-C中所述基本上相同的程序，只不过使用第1栏中给出的不同起始物质，制备表110-C的第2栏中给出的化合物。
表110-C
Figure A20078004345000721
实施例500-C：
在25℃、N2下搅拌得自制备实施例660-C的产物(74mg)于TFA(21mL)和H2O(2mL)中的混合物5小时。使溶剂蒸发，将NaHCO3(200mg)和6∶1 CH2Cl2/MeOH(1mL)添加至残余物中，且在25℃、N2下搅拌混合物0.5小时。将混合物装载于一管柱上，且通过管柱层析用4∶1 CH2Cl2/含7NNH3的MeOH作为洗脱剂在硅胶上进行纯化。得到浅黄色固体(30mg，51％)。LC-MS：381[M+H]。Mp＝115-118℃。
实施例510-C-530-C：
通过与实施例500-C中所述基本上相同的程序，只不过使用第1栏中给出的不同起始物质，制备表120-C的第2栏中给出的化合物。
表120-C
Figure A20078004345000731
实施例540-C和550-C：
Figure A20078004345000741
将20mg自实施例520-C的产物溶解于温2-丙醇(3mL)中，使溶液冷却至25℃，添加己烷(1mL)，使溶液过滤且将滤液注于一半制备型Chiralcel AD管柱上。用移动相具有0.2％二乙胺的75∶25己烷/2-丙醇进行层析得到两种异构体：快速洗脱出(异构体1)：5mg，浅黄色固体；LC-MS：406[M+H]；Mp＝188-190℃和慢速洗脱出(异构体2)：5mg，浅黄色固体；LC-MS：406[M+H]；Mp＝187-190℃。
试验：可按如下所述进行关于本发明化合物的试验。
杆状病毒构成：通过PCR将细胞周期素E选殖(cloned)入pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)中，其中在氨基末端添加5个组氨酸残基以允许在镍树脂上进行纯化。所表达的蛋白大致为45kDa。通过PCR将CDK2选殖入pVL1393中，其中在羧基末端添加血凝素抗原决定基标签(YDVPDYAS)。所表现的蛋白的大小大致为34kDa。
酶产生：将表达细胞周期素E和CDK2的重组杆状病毒以相等的病毒感染剂量(MOI等于5)共感染入SF9细胞中，历时48小时。通过以1000RPM离心10分钟收集细胞，接着将离心集结块于5倍离心集结块体积的含有50mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、1％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)的溶胞缓冲液中在冰上溶解30分钟。以15000RPM使溶解产物旋降10分钟且保留上清液。将5ml镍珠粒(用于1升SF9细胞)在溶胞缓冲液(Qiagen GmbH，Germany)中洗涤3次。将咪唑添加至杆状病毒上清液中至最终浓度为20mM，接着在4℃下将其与镍珠粒一起培养45分钟。用含有250mM咪唑的溶胞缓冲液洗脱出蛋白。将洗脱液在2升含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油的激酶缓冲液中透析一夜。将酶以等分试样储存在-70℃下。
活体外激酶试验：细胞周期素E/CDK2激酶试验在低蛋白结合性96孔板(Corning Inc，Corning，New York)中执行。将酶以含有50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液稀释至最终浓度为50μg/ml。在这些反应中使用的基质为源自组蛋白H1的生物素标记肽(来自Amersham，UK)。将该基质在冰上解冻且以激酶缓冲液稀释至2μM。以10％DMSO将化合物稀释至所要浓度。对各激酶反应来说，将20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)与20μl 2μM基质溶液混合，接着在用于测试的各孔中与10μl稀释化合物组合。通过添加50μ12μM ATP和0.1μ Ci 33P-ATP(来自Amersham，UK)开始激酶反应。使反应在室温下进行1小时。通过添加200μl含有0.1％Triton X-100、1mMATP、5mM EDTA和5mg/ml涂布抗生物链菌素(streptavidine)SPA珠粒(来自Amersham，UK)的终止缓冲液15分钟使反应终止。接着使用一Filtermate通用收集器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)将SPA珠粒捕获于一96孔GF/B过滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。通过用2M NaCl洗涤珠粒两次接着用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤两次消除非特异信号。随后使用一TopCount 96孔液体闪烁计数器(来自Packard/PerkinElmer Life Sciences)测量放射性信号。
IC50测定：根据自抑制化合物的8点连续稀释产生的抑制数据(各数据为两份)绘制剂量-反应曲线。绘制化合物浓度与通过被处理样品的CPM除以未被处理样品的CPM计算的％激酶活性的关曲线。为产生IC50值，接着将剂量-反应曲线与标准S形曲线拟合，且通过非线性回归分析得到IC50值。在表2中提供本发明的某些非限制性的、例示性化合物的IC50值。
表2
Figure A20078004345000761
Figure A20078004345000771
尽管本发明已结合上文所述的特定实施方案进行了描述，然而对普通技术人员来说，其许多替代、修改和其它变更，将是显而易见的。所有这些替代、修改和变更均意在属于本发明的精神和范围。

Claims (32)

1.一种下式的化合物，
Figure A2007800434500002C1
Figure A2007800434500003C1
Figure A2007800434500004C1
Figure A2007800434500005C1
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
2.至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的用途，用于制造供抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶用的药物。
3.至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的用途，用于制造供通过抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶而治疗增殖性疾病用的药物。
4.如权利要求2或3的用途，其中该细胞周期素依赖性激酶为CDK1、CDK2或CDK9。
5.如权利要求4的用途，其中该激酶为CDK2。
6.如权利要求3的用途，其中该激酶为丝裂原活化蛋白激酶。
7.如权利要求3的用途，其中该激酶为肝糖合成酶激酶3。
8.如权利要求3的用途，其中该增殖性疾病选自由下列各疾病组成的组：
膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；
急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良症候群和前髓细胞性白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头部和颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
9.组合的用途，该组合包含(i)至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)抗癌剂，该组合用于制造供通过抑制哺乳动物中的细胞周期素依赖性激酶而治疗增殖性疾病用的药物。
10.如权利要求9的用途，其进一步包含放射线治疗。
11.如权利要求9的用途，其中该抗癌剂选自由下列各抗癌剂组成的组：细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、阿霉素(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉酚、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、康培斯达(camptostar)、拓朴替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、针对EGFR的抗体、格列卫(Gleevec)、甘乐能(intron)、ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链脲霉素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、奥赛力铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、ELOXATINTM、喷司他汀(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博莱霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、道诺霉素(Daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、黄胆素(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脱氧柯福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素C(Mitomycin-C)、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙(Teniposide)17α-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾固酮(Testosterone)、***(Prednisone)、氟***(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酮(Dromostanolonepropionate)、睾内酯(Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾固酮、泼尼龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂、卡铂(Carboplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、纳乌宾(Navelbene)、阿纳司唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡西他宾(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽娃灵(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞宾(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、来若唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟维司群、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉滨(Clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美罗华(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉宾、喷司他丁(pentostatin)、曲安呯(triapine)、代道克斯(didox)、曲咪道克斯(trimidox)、2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP和MDL-101,731。
12.医药组合物，其包含与至少一种医药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
13.如权利要求12的医药组合物，其另外包含一或多种选自由下列各抗癌剂组成的组的抗癌剂：细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、克癌易、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、康培斯达、拓朴替康、太平洋紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、针对EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿德力霉素、癌得星、吉西他滨、尿嘧啶芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥赛力铂、甲酰四氢叶酸、ELOXATINTM、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、黄胆素、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾固酮、***、氟***、丙酸甲雄烷醇酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾固酮、泼尼龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、胺鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、纳乌宾、阿纳司唑、来曲唑、卡西他宾、雷洛克方、多洛克方、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、长春瑞宾、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来若唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、氯法拉滨、克拉屈滨、艾弗迪隆、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、替扎他滨、Sml1、氟达拉宾、喷司他丁、曲安呯、代道克斯、曲咪道克斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP和MDL-101,731。
14.如权利要求12的医药组合物的用途，其用于制造抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶的药物。
15.组合的用途，该组合包含(i)一定量的第一化合物，该第一化合物为如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)一定量的替莫唑胺，该组合用于制造通过抑制哺乳动物中的细胞周期素依赖性激酶而治疗增殖性疾病的药物。
16.如权利要求15的用途，其进一步包含放射线疗法。
17.医药组合物，其包含(i)治疗有效量的如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)替莫唑胺。
18.如权利要求17的医药组合物的用途，其用于制造抑制患者中的激酶的药物。
19.如权利要求18的用途，其中该激酶为细胞周期素依赖性激酶。
20.如权利要求17的医药组合物的用途，其用于制造通过抑制哺乳动物中的激酶而治疗增殖性疾病的药物。
21.如权利要求17的医药组合物的用途，其用于制造治疗癌症的药物。
22.至少一种如权利要求1的化合物的用途，其用于制造治疗癌症的药物。
23.如权利要求22的用途，其中该癌症选自由下列各癌症组成的组：
膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤；
急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良症候群和前髓细胞性白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头部和颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
24.组合的用途，该组合包含(i)一定量的第一化合物，该第一化合物为权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)一定量的抗癌剂，其用于制造治疗癌症的药物。
25.如权利要求24的用途，其进一步包含放射线疗法。
26.如权利要求24的用途，其中该抗癌剂选自由下列各抗癌剂组成的组：细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、克癌易、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、康培斯达、拓朴替康、太平洋紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、特罗凯、针对EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿德力霉素、癌得星、吉西他滨、尿嘧啶芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥赛力铂、甲酰四氢叶酸、ELOXATINTM、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、黄胆素、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊甙17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾固酮、***、氟***、丙酸甲雄烷醇酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾固酮、泼尼龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、胺鲁米特、雌氮芥、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、纳乌宾、阿纳司唑、来曲唑、卡西他宾、雷洛克方、多洛克方、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、长春瑞宾、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来若唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、氯法拉滨、克拉屈滨、艾弗迪隆、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼、替扎他滨、Sml1、氟达拉宾、喷司他丁、曲安呯、代道克斯、曲咪道克斯、2，4-二氯苯氧乙酸、3-AP和MDL-101,731。
27.组合的用途，该组合包含(i)治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)替莫唑胺，该组合用于制造治疗癌症的药物。
28.如权利要求1的化合物，其呈被分离和被纯化的形式。
29.治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的用途，其用于制造抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶1(“CDK1”)的药物。
30.治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的用途，其用于制造通过抑制患者中的CDK1而治疗增殖性疾病的药物。
31.治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的用途，其用于制造抑制患者中的细胞周期素依赖性激酶2(“CDK2”)的药物。
32.治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药的用途，其用于制造通过抑制患者中的CDK2而治疗增殖性疾病的药物。
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