CN101686966A - 使用生长激素促分泌素治疗细胞增生疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过对受试者给予有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物来治疗细胞增生疾病的方法。

Description

使用生长激素促分泌素治疗细胞增生疾病的方法
相关申请
本申请要求60/901,609号美国临时申请(2007年2月13日提交)的优先权，所述临时申请的内容以引用的方式整体纳入本文中。
技术背景
癌症已经成为发达国家的主要死亡原因。尽管诊断和治疗在不断进步，然而大多数现有治疗方法都有不想要的副作用且效果有限。本领域的发展已经遇到了瓶颈，因为很多不同的细胞活动都造成肿瘤形成，且其中许多尚未被充分了解。化疗是一种最常用的癌症治疗方法。然而，仍需要更有效的化疗剂来治疗日渐增加的癌症受试者。
***结合蛋白3(IGFBP-3)是IGF的主要循环载体蛋白，并在细胞环境中也有强力抗增生剂活性(Baxter，R.C.(2001)MolPathol.54(3)：145-148)。因此，可有差异地提高IGFBP-3浓度的治疗剂会是有价值的抗癌剂。
综上，人们非常需要一种对细胞增生疾病的有效治疗方法。
发明内容
本发明涉及治疗细胞增生疾病(例如癌症)受试者的方法。所述方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明提供一种通过对有需要的受试者给予有效量的生长激素促分泌素来治疗细胞增生疾病受试者的方法。本发明还提供通过对受试者给予有效量的生长激素促分泌素来治疗癌症恶病质(cancer cachexia)受试者的方法。生长激素促分泌素的实例如结构式I-V所示，或其药学上可接受的盐、水合物、酰胺类或溶剂合物。
一种生长激素促分泌素如结构式I所示；或其药学可接受的盐；
Figure GA20186241200880011801001D00021
其中：
R1为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
a和d独立地为0、1、2或3；
b和c独立地为0、1、2、3、4或5，但需满足b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；或
R2和R3、R2和R4或R3和R4可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1或2，且U为-O-、-S-或价键；
h和f独立地为0、1、2或3；
g和e独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基(hetarylene)、-O-或-S-；
R6和R7独立地氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
Figure GA20186241200880011801001D00031
J为-O-(CH2)l-R13、
Figure GA20186241200880011801001D00032
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
k和l独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CONR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；R23为任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或C1-7酰基；并且R24为氢，任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22与R23可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R22与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R23与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
其中，m为0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地为氢或任选地被卤素、-N(R25)R26取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧或芳基，其中，R25和R26独立地为氢或C1-6烷基；
或R19为
Figure GA20186241200880011801001D00041
其中：
Q为-CH＜或-N＜，
K和L独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中R27为氢或C1-6烷基；
n和o独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；前提是如果M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
Hansen等人的美国专利No.6,303,620详细描述了结构式I的化合物，其以引用的方式整体纳入本文中。
一种结构式I的生长激素促分泌素更具体地如结构式II所示：
Figure GA20186241200880011801001D00051
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
Hansen等人的美国专利No.6,303,620详细描述了结构式II的化合物，其以引用的方式整体纳入本文中。
另一种生长激素促分泌素如结构式III所示：
Figure GA20186241200880011801001D00052
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
Hansen等人的美国专利No.6,576,648详细描述了结构式III的化合物，其以引用的方式整体纳入本文中。结构式III的化合物的化学名称为2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺，又称为RC-1291和安瑞灵(anamorelin)。
另一种生长激素促分泌素如结构式IV所示：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
L为
其中：
R4为氢或C1-6烷基；
P为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure GA20186241200880011801001D00063
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
或L为
Figure GA20186241200880011801001D00071
其中：
p为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure GA20186241200880011801001D00072
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基、
Figure GA20186241200880011801001D00081
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
G为-O-(CH2)-R17、
Figure GA20186241200880011801001D00082
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
K为0、1或2；
J为-O-(CH2)l-R22、
Figure GA20186241200880011801001D00083
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
l为0、1或2；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
c为0、1或2；
d为0或1；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
R5为氢或任选地被一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R8为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7、R6和R8或R7和R7可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1、2或3，且U为-O-、-S-或价键；
M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-、-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地为氢或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基。
Peschke等人的美国专利No.6,919,315详细描述了结构式IV的化合物，其以引用的方式整体纳入本文中。
式IV的另一种生长激素促分泌素更具体地如结构式VI所示：
Figure GA20186241200880011801001D00091
或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物。
结构式VI的化合物的化学名称为：(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺。
Peschlce等人的美国专利No.6,919,315详细描述了结构式IV的化合物，其以引用的方式整体纳入本文中。
本发明还提供包含本发明生长激素促分泌素的用于治疗细胞增生疾病如癌症的试剂盒和药物组合物。所述试剂盒和药物组合物还可包括一种或多种其他抗癌剂。
附图说明
图1显示12周试验的结果，其显示给予结构式III的生长激素促分泌素可显著提高IGFBP-3和IGF-1的水平。
图2显示试验结果表明，和安慰剂组相比，接受RC-1291给药的受试者体内IGF-1的水平提高。
图3显示试验结果表明，和安慰例组相比，接受RC-1291给药的受试者体内JGFBP-3的水平提高。
图4给出表4——对IGF-1的基线水平和第7天水平的总结。
图5给出表5——对第14天和第4周的IGF-1水平的总结。
图6给出表6——对第4、8和12周的IGF-1水平的总结。
图7给出表7——对IGFBP-3的基线水平和第7天水平的总结。
图8给出表8——对第14天和第4周的IGFBP-3水平的总结。
图9给出表9——对第4、8和12周的IGFBP-3水平的总结。
图10显示接受RC-1291和安慰剂给药的受试者的总体重(total bodymass)的变化。
图11显示接受RC-1291和安慰剂给药的受试者的瘦体重(lean bodymass)的变化。
图12显示接受50和100mg剂量的RC-1291和安慰剂给药的受试者的体重变化。
从以下更详细描述的本发明的优选实施方案中可清楚地理解本发明的前述和其他目的、特性与优点。
具体实施方式
本发明涉及治疗细胞增生疾病如癌症受试者的方法。所述方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的生长激素促分泌素或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物。所述生长激素促分泌素为由结构式I-XVI中任一个表示的化合物、或其药学可接受的盐、水合物、酰胺类或溶剂合物。
本发明还提供一种通过给予治疗有效量的生长激素促分泌素或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物，并且还给予一种或多种其他抗癌剂来治疗细胞增生疾病的方法。所述一种或多种其他抗癌剂可选自(但不限于)：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；阿考达唑(acodazole)盐酸盐；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲嘧啶(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；阿美蒽醌(ametantrone)乙酸盐；胺鲁米特(alninoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；氮杂胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)盐酸盐；双奈法德二甲磺酸盐(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；博来霉素(bleomycin)硫酸盐；布喹那(brequinar)钠盐；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星(carubicin)盐酸盐；卡折来新(carzelesin)：西地芬戈(cedefingol)；瘤克宁(ch1orambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉曲滨(cladribine)；克立那托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；放线菌素D(dactinomycin)；柔红霉素(daunorubicin)盐酸盐；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌(diaziquone)；多西他塞(docetaxel)：多柔比星(doxorubicin)；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬(droloxifene)；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮(dromostanolone)丙酸盐；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；依氟鸟氨酸(eflornithine)盐酸盐；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星(epirubicin)盐酸盐；厄布洛唑(erbulozole)；依索比星(esorubicin)盐酸盐；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠盐；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；依托泊苷磷酸盐；抑妥灵(etoprine)；法倔唑(fadrozole)盐酸盐；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲苷(floxuridine)；氟达拉宾(fludarabine)磷酸盐；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星(fostriecin)钠盐；吉西他滨(gemcitabine)；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星(idarubicin)盐酸盐；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II即rIL2)、干扰素α-2a；干扰素素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)盐酸盐；兰瑞肽(lanreotide)乙酸盐；来曲唑(letrozole)；柳培林(leuprolide)乙酸盐；利阿唑(liarozole)盐酸盐；洛美曲索(lometrexol)钠盐；洛莫司汀(lomustine)；洛索蒽醌(losoxantrone)盐酸盐；马索罗酚(masoprocol)；美坦生(maytansine)；氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐；利他胺(rethamine)盐酸盐；甲地孕酮(megestrol)乙酸盐；美伦孕酮(melengestrol)乙酸盐；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤(mercaptopurine)；胺甲蝶呤(methotrexate)；胺甲蝶呤(methotrexate)钠盐；美普呤(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米特辛(mitocarcin)；美克明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌(mitoxantrone)盐酸盐；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新斯的明(pentamustine)；培洛霉素(peplomycin)硫酸盐；培磷酰胺(perfosfamide)：哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；吡罗蒽醌(piroxantrone)盐酸盐；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；福得灵(porfimer)钠盐；泊非霉素(Porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；丙卡巴肼(procarbazine)盐酸盐；嘌呤霉素(puromycin)；嘌呤霉素(puromycin)盐酸盐；唑喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；沙芬戈(safingol)盐酸盐；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；希普磷(sparfosate)钠盐；司帕霉素(sparsomycin)；锗螺胺(spirogermanium)盐酸盐；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯胺(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；特格甘(tecogalan)钠盐；替加氟(tegafur)；替洛蒽醌(teloxantrone)盐酸盐；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；赛普林(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；三胺硫磷(thiotepa)；甲酰氨基噻唑C核苷(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；托瑞米芬(toremifene)柠檬酸盐；曲托龙(trestolone)乙酸盐；曲西立滨(triciribine)磷酸盐；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙醛糖酸盐(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；妥布氯唑(tubulozole)盐酸盐；尿嘧啶芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；长春碱(vinblastine)硫酸盐；长春新碱(vincristine)硫酸盐；长春地辛(vindesine)；长春地辛(vindesine)硫酸盐；长春匹定(vinepidine)硫酸盐；长春甘酯(vinglycinate)硫酸盐；长春罗新(vinleurosine)硫酸盐；温诺平(vinorelbine)酒石酸盐；长春利定(vinrosidine)硫酸盐；长春利定(vinzolidine)硫酸盐；氟氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净斯他丁(zinostatin)；佐柔比星(zorubicin)盐酸盐、英丙舒凡(improsulfan)、苯佐替派(benzodepa)、欲速宁(carboquone)、三次乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三次乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三次乙基硫磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)、三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)、萘氮芥(chlornaphazine)、诺吩比星(novembichin)、吩斯特灵(phenesterine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、抑姆斯汀(estermustine)、氯乙亚硝脲(chlorozotocin)、健择(gemzar)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、甘露醇氮芥(mannomustine)、二澳甘露醇(mitobronitol)、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放线菌素(actinomycin)F(1)、氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、洋红霉素(carubicin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、橄榄霉素(olivomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、杀结核菌素(tubercidin)、佐柔比星(zorubicin)、丹普灵(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、环胞啶(ancitabine)、6-氮杂尿苷、氟己嘧啶(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、依诺他滨(enocitabine)、百慕时(pulmozyme)、乙酰基葡醛酯(aceglatone)、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、贝斯西(bestrabucil)、多弗酰胺(defofamide)、秋水仙胺(demecolcine)、抑弗辛(elfornithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、环氧甘醚(etoglucid)、氟他胺(flutamide)、羟基脲(hydroxyurea)、香菇多糖(lentinan)、芬诺美(phenamet)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙肼(2-ethylhydrazide)、雷佐生(razoxane)、锗螺胺(spirogermanium)、泰莫西芬(tamoxifen)、泰索帝(taxotere)、细交缝胞菌酮酸(tenuazonic acid)、三亚胺醌(triaziquone)、2，2′，2”-三氯三乙胺、氨基甲酸酯(urethan)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)及相关制剂；20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)：重组白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲嘧啶(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；二氯苯氧乙酸(amidox)；胺磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安咤(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管新生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安塔利(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)：抗雄激素、***癌；抗***；抗癌酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；巴菲敌柯林甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；素克林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽(axinastatin)1；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；氮杂酪氨酸(azatyrosine)；巴卡丁(baocatin)III衍生物；巴诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形抱菌素(benzoylstaurosPorine)；β内酯胺衍生物；贝他真理素(beta-alethine)；贝他霉素(betaclamycin)B；白桦脂酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；必卡他胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；赞氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；双酪胺A(bistratene A)；比折来新(bizelesin)；比弗利(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗斯汀C(calphostin C)；喜树碱(camptothecin)衍生物；金丝雀痘病毒(canarypox)IL-2；截瘤达(capecitabine)；甲酰胺-氨基-***；羧胺***(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN700；软骨衍生抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；卡坦精胺(castanospermine)；杀菌肽cecropin)B；欣得泰(cetrorelix)；双氢叶酚(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；卟吩(cisporphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；克力霉素(collismycin)A；克力霉素B；康布瑞塔卡汀(combretastatin)A4；康布瑞塔卡汀类似物；康瑞宁(conagenin)；克贝西定(crambescidin)816；克纳妥(crisnatol)；念珠藻环肽(cryptophycin)8；念珠藻环肽A衍生物；克拉辛(euracin)A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环普坦(cycloplatam)；赛本霉素(cypemycin)；辛氟阿糖胞苷(cytarabineocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；细胞粘着抑制素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他演(decitabine)；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemninB)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞美松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；亚胺醌(diaziqnone)；膜海鞘素(didemnin)B；迪多(didox)；二乙基去甲基精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢紫杉醇(9-dihydrotaxol)；地索霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多烯紫杉醇(docetaxel)；山仑醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；卓那比诺(dronabinol)；道格霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；抑克麻(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表阿霉素(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝哇(etanidazole)；灭必治(etoposide)磷酸盐；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；柔沛(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；夫奢斯汀(flezelastine)；夫阿斯通(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；氟道诺霉素(fluorodaunorunicin)盐酸盐；福酚美克(forfenimex)；福美斯坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德克萨斯卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓(gallium nitrate)；加洛他演(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他汀(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制剂；海素吩(hepsulfam)；海克林(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班磷酸(ibandronic acid)；艾达霉素(idarubicin)：艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(4-ipomeanol)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；伊苯加唑(isobengazole)；伊赫根B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；亚克莱得(jasplakinolide)；卡莱得F(kahalalide F)；层状素N三乙酸盐(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；葡瑞霉素(leinalnycin)；来格司亭(lenograstim)；香菇多糖硫酸盐(lentinansulfate)；利特斯塔汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α-干扰素；柳培林(leuprolide)+***+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左美素(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化物；利克酰胺7(lissoclinamide 7)；络铂(lobaplatin)；蚯蚓氨酸(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他丁(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德克萨斯卟啉镏(lutetiumtexaphyrin)；利索灵(lysofylline)；溶胞肽(lytic peptides)；美坦生(maitansine)；甘露斯汀A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马罗罗酚(masoprocol)；丝氨酸蛋白酶抑制素(maspin)；基质溶解素(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴龙(merbarone)；美特林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；美服培酮(mifepristone)；灭特复星(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；米二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托蔡胺(mitonafide)；栋裂毒素绒维母细胞生畏因子-茶皂素(mitotoxinfibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；人类绒毛膜***单克隆抗体；单磷酰化脂质A(monophosphoryl lipid)+分枝杆菌(mycobacterium)细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重抗药性基因抑制剂；多重肿瘤抑制素1(muitipie tumor supressor1)为主的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海锦(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提出物(mycobacterial cell wall extract)；迈普隆(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代苯甲酰胺(N-substituted benzamides)；那法瑞林(nafarelin)；那法利奇(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+潘他唑新(pentazocine)；纳帕吩(napavm)；纳帕平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内切肽酶(neutral endopeptidase)；尼鲁米特(nilutamide)；尼赛霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼舒林(nitruuyn)；06-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；抗癌抗生素62b(okicenone)：寡核苷酸；抗孕酮(onapristone)；奥丹亚龙(ondansetron)；奥拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；依络铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；奥沙霉素(oxaunomycin)：紫杉醇(taxel)；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕拉胺(palauamine)；棕榈酰利索素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠盐(pentosanpolysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；喷他唑(pentrozole)；普氟隆(perflubron)；派磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillyl alcohol)；吩肼霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂(picibanil)；毛果芸香碱(pilocarpine)盐酸盐；吡柔比星(pirarubicin)；甲氧苄吡嘧啶(piritrexim)；普西汀(placetin)A；普西汀B；胞浆素原活化剂抑制剂(plasminogen activator inhibitor)；铂复合物；铂化物；铂-三胺复合物；福得灵(porfimer)钠盐；泊非霉素(porfiromycin)；强体松(prednisone)；双吖酮丙酯(propyl bis-acridone)；***素J2；蛋白酶体(proteasome)抑制剂；以蛋白质A为主的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂，微藻(microalgal)；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)；吡啶氧基化(pyridoxylated)球蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基转移酶(farnesyl protein transferase)抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剖；脱甲基利特汀(retelliptine demethylated)；羟乙麟酸铼186(rhenium Re 186 etidronate)；利索新(rhizoxin)；核糖酶(ribozymes)；RII视黄酰胺(retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；罗比酮(rubiginone)B1；罗比西(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；沙脱平(saintopiri)；SarCNU；赛菲醇A(sarcophyto1 A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老抑制素1(senescence derived inhibitor 1)；正义(sense)寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导亭调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯乙酸钠；索菲醇(solverol)；生长调节素(somatomedin)结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯必霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)：脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin1)；鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；史比酰胺胺(stipiamide)；基质分解素(stromelysin)抑制剂；舒活辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；色地塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成性糖胺多糖(syntheticglycosaminoglycans)；他莫司汀(tallimustine)；泰莫西芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；特加兰(tecogalan)钠盐；替加氟(tegafur)；特弗林(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)：特索明(tetrazomine)；塔斯汀(thaliblastine)；迪卡林(thiocoraline)；促血小板生成素(thrombopoietin)；促血小板生成素模拟物；胸腺素(thymalfasin)；促胸腺生成素(thymopoietin)受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；甲状腺刺激素(thyroid stimulatinghormone)；乙基锡初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)：二氯替丹诺辛(titanocene bichloride)；妥生汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维生素A酸(tretinoin)；三乙酰尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸蛋白激酶阻断(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源的生长抑制因子(urogenital sinus-derived growthinhibitory factor)；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；瓦洛林B(variolin B)；载体***、红血球基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；菲啶(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；温诺平(vinorelbine)；温赛汀(vinxaltine)；整合蛋白抗体(vitaxin)；氟氯唑(vorozole)；参特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。其他癌症疗法包括单克隆杭体，如：利希美(rituximab)、曲妥珠(trastuzumab)和赛西美(cetuxima)。
生长激素促分泌素/ghrelin激动剂
本文所用的“生长激素促分泌素”是指促进(诱导或加强)生长激素促分泌受体(GHS受体)的至少一种功能特性的物质(例如：分子、化合物)。生长激素促分泌素的一个实例是ghrelin模拟物，如ghrelin激动剂。在一个具体实施方案中，该生长激素促分泌素化合物或ghrelin激动剂会结合至GHS受体或ghrelin受体(也就是ghrelin受体或GHS受体的激动剂)，并诱导分泌生长激素。可用任何合适方法识别具有GHS受体激动剂活性的化合物(例如GHS受体或ghrelin受体激动剂)并评估其活性。例如可用受体结合试验测定GHS受体激动剂与GHS受体的结合亲和力，并可如美国专利No.6,919,315所述测试生长激素的刺激作用，所述专利以引用的方式纳入本文中。
GHS受体和ghrelin受体在下丘脑、垂体和胰脏等组织中表达。垂体中的这些受体的活化会诱导生长激素的分泌。除诱导分泌生长激素外，最近的研究还显示生长激素促分泌素还可提高食欲和体重。还己知生长激素促分泌素在通常剂量下可诱导IGF-1的分泌。美国专利No.6,303,620、6,576,648、5,977,178、6,566,337、6,083,908、6,274,584和美国专利6,919,315中描述了生长激素促分泌素化合物的实例，这些专利都以引用的方式整体纳入本文中。
另一种生长激素促分泌素如结构式I所示：
Figure GA20186241200880011801001D00201
其中：
R1为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
a和d独立地为0、1、2或3；
b和c独立地为0、1、2、3、4或5，但需满足b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；或
R2和R3、R2和R4或R3和R4可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1或2，且U为-O-、-S-或价键；
h和f独立地为0、1、2或3；
g和e独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
Figure GA20186241200880011801001D00211
J为-O-(CH2)l-R13、
Figure GA20186241200880011801001D00221
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
k和l独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)mOR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CONR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中R22为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；R23为任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或C1-7酰基；并且R24为氢，任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22与R23可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R22与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R23与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
其中，m为0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地为氢，或任选地被卤素、-N(R25)R26取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧或芳基，其中，R25和R26独立地为氢或C1-6烷基；
或R19为
Figure GA20186241200880011801001D00231
其中：
Q为-CH＜或-N＜，
K和L独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中R27为氢或C1-6烷基；
n和o独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；前提是如果M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
R1可为C1-6烷基，a可为1。
d可为1或b+c为4。
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地为氢或任选地被卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；或
R2和R3、R2和R4或R3和R4可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1或2，且U为-O-、-S-或价键；
h和f独立地为0、1、2或3；
g和e独立地为0或1；
M为-CR6＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；以及
R6和R7独立地为氢或C1-6烷基。
在另一个具体实施方案中，D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地为氢或任选地被卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；或
R2和R3、R2和R4或R3和R4可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1或2，且U为-O-、-S-或价键；
h和f独立地为0、1、2或3；g和e独立地为0或1；M为价键。
G可为
Figure GA20186241200880011801001D00241
其中：
R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且k为0或2。
J可为
Figure GA20186241200880011801001D00251
其中：
R13、R14、R15、R16和R17独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
E可为-CONR18R19、-COOR19、或-(CH2)m-OR19、其中：
R18和R19独立地为氢或任选地被卤素、-N(R25)R26取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧或芳基，其中R25和R26独立地为氢或C1-6烷氧。
E也可为-CONR22NR23R24，
其中：
R22为氢，任选地被芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；
R23为任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或C1-7酰基；以及
R24为氢，任选地被芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22与R23可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R22与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R23与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代。
另一种生长激素促分泌素由结构式II所示：
Figure GA20186241200880011801001D00261
一个结构式II化合物的实例在结构式II中用星号(*)标记的手性碳原子具有(R)构型。在标记的手性碳原子具有(R)构型的式II化合物的化学名称为2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺，如结构式III所示；及其药学上可接受的盐：
Figure GA20186241200880011801001D00262
另一种生长激素促分泌素如结构式IV所示；或其药学上可接受的盐：
Figure GA20186241200880011801001D00271
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
L为
Figure GA20186241200880011801001D00272
其中：
R4为氢或C1-6烷基；
p为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure GA20186241200880011801001D00273
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
或L为
Figure GA20186241200880011801001D00281
其中：
p为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为0或1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure GA20186241200880011801001D00282
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
G为-O-(CH2)-R17、
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
K为0、1或2；
J为-O-(CH2)l-R22、
Figure GA20186241200880011801001D00292
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
l为0、1或2；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
c为0、1或2；
d为0或1；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
R5为氢或任选地被一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R8独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7、R6和R8或R7和R8可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1、2或3，且U为-O-、-S-或价键；
M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地为氢或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基。
R1可为C1-6烷基；
R2可为C1-6烷基；
L可为
Figure GA20186241200880011801001D00301
其中：
R4为氢或C1-6烷基；
p为0或1；
q、s、t、u彼此独立地为0、1、2、3或4；
r为0或1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure GA20186241200880011801001D00311
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立地为氢或C1-6烷基；
并且
R14为氢、芳基或杂芳基。
L可为
Figure GA20186241200880011801001D00312
其中：
q、s、t、u彼此独立地为0、1、2、3或4；
r为0或1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure GA20186241200880011801001D00313
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16彼此独立地为氢或C1-6烷基；
并且R14为氢、芳基或杂芳基。
G可为
Figure GA20186241200880011801001D00321
其中：
R17、R18、R19、R20和R21彼此独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
J可为
Figure GA20186241200880011801001D00322
其中：
R22、R23、R24、R25和R26彼此独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
M可为亚芳基或-CR27＝CR28-，其中R27和R28彼此独立地为氢或任选地被芳基或杂芳基取代的C1-6烷基。
R6和R7彼此独立地为氢或C1-6烷基。
R6和R7也可形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此独立地为1、2或3，且U为-O-、-S-或价键。
R8可为氢或C1-6烷基。
另一种生长激素促分泌素化合物由结构式V所示。式V化合物的化学名称为(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺，并由结构式V表示；及其药学上可接受的盐：
Figure GA20186241200880011801001D00331
其他感兴趣的化合物包括以下化合物：
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00341
1-{(1R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00342
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00343
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00351
1-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁--2-烯酰基]-N-甲基氨基}-3-(联苯-4-基)丙酰基)-4-苯甲基哌啶-4-羧酸甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00352
2-氨基-N-{(1R)-2-[4-苯甲基-4-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00361
2-氨基-N-{(1R)-2-[(3R)-3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-苯甲基氧甲基-2-氧代-乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00362
2-氨基-N-{(1R)-2-[(3R)-3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00371
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure GA20186241200880011801001D00372
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(联苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure GA20186241200880011801001D00381
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure GA20186241200880011801001D00382
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure GA20186241200880011801001D00391
(3S)-1-[(2R)-2-(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸乙酯
Figure GA20186241200880011801001D00392
(3S)-1-[(2R)-2-(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸乙酯
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(氨甲基)苯甲酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸乙酯
Figure GA20186241200880011801001D00402
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-{(1R)-2-[4-苯甲基-4-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代乙基}-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00411
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-氧代乙基}酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00412
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代乙基}-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00421
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((苯甲基氧甲基)-2-氧代乙基}酰胺
2-氨基-N-{2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代-乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00431
2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((联苯-4-基)甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00432
2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00441
2-氨基-N-{2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(苯甲基氧甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00442
2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苯甲基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(苯甲基氧甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00451
1-[(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苯甲基哌啶-3-羧酸(吡咯啶-1-基)酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00452
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-(二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00461
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((3S)-3-(二甲基氨甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00462
(2E)-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((3S)-3-(二甲基氨甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00471
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((2S)-2-(二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00472
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((2S)-2-(二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00481
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00482
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺甲酰基]-2-苯乙基}氨甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00491
3-氨甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00492
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-(1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00501
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00502
3-氨甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00511
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00512
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)1-{N-[(1R)1-苯甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00521
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)1-{N-[(1R)1-苯甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-4(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00531
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00532
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00541
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00542
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00551
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00552
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00561
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基-4-(2-噻吩基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00562
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-羟基环己基氨甲酰基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00572
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00581
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00591
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代-1-((噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-甲基-5-(甲基氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00601
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺
Figure GA20186241200880011801001D00602
及它们药学上可接受的盐。
另一种生长激素促分泌素是结构式VI表示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。结构式VI所示化合物的化学名称为(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨基甲酰}-2-(联苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺。
Figure GA20186241200880011801001D00611
另一种生长激素促分泌素是结构式VII表示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。结构式VII所示化合物的化学名称为(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺。
Figure GA20186241200880011801001D00612
另一种生长激素促分泌素是结构式VIII表示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。
结构式VIII所示化合物的化学名称为(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺。
Figure GA20186241200880011801001D00621
另一种生长激素促分泌素是结构式IX表示的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物。结构式IX所示化合物的化学名称为2-氨基-N-(2-(2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)乙基)苯基)乙酰胺。
Figure GA20186241200880011801001D00622
其他生长激素促分泌素的实例可选自：GHRP-1(结构式X)、GHRP-2(结构式XI)、GHRP-6(结构式XII)、NN703(结构式XIII)、抑普瑞林(Ipamorelin)(结构式XIV)、康普瑞林(Capromorelin)(结构式XV)和MK-677(结构式XVI)以及任何上述化合物的类似物。
Figure GA20186241200880011801001D00631
Figure GA20186241200880011801001D00641
本文所用术语“细胞增生疾病”是指受试者体内的细胞发生异常不可控的增生的疾病。因此，“癌症”是一种细胞增生疾病。癌症的实例包括但不限于实体瘤如肉瘤和癌(carcinoma)(如纤维瘤、粘液肉瘤、脂肉肉瘤、软骨肉瘤、骨原肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑液膜瘤、间皮瘤、欧文氏(Ewing’s)瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、尼罗河导管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎瘤、威廉氏(Wilm′s)瘤、子***、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。淋巴增生疾病也视为增生疾病。优选的癌症包括肺癌、结肠癌和直肠癌。“癌症”、“赘生物(neoplasm)”和”肿瘤”等术语可交换使用，且不论是单数还是复数形式均指经历恶性转化从而对宿主生物造成疾病的细胞。
本文所用“受试者”一词是指动物如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(如人类)、乳牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其他牛类、羊类、马类、狗类、猫类、啮齿类或鼠类。在一个优选的实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本文所用“治疗”是指减少或消除受试者的癌细胞。
本文所用“治疗有效量”是指足以引起所需的生物反应的量。本发明中，所述所需的生物反应为治疗细胞增生疾病，如癌症。
所述治疗有效量或剂量要按照患者的年龄、性别和体重、以及患者当前的身体情况决定。本领域技术人员能够按照这些及其他因素来决定达到所需生物反应所需的合适剂量。
生长激素促分泌素的每日合适剂量可在约1ng到约10000mg、约5ng到约9500mg、约10ng到约9000mg、约20ng到约8500mg、约30ng到约7500mg、约40ng到约7000mg、约50ng到约6500mg、约100ng到约6000mg、约200ng到约5500mg、约300ng到约5000mg、约400ng到约4500mg、约500ng到约4000mg、约1μg到约3500mg、约5μg到约3000mg、约10μg到约2600mg、约20μg到约2575mg、约30μg到约2550mg、约40μg到约2500mg、约50μg到约2475mg、约100μg到约2450mg、约200μg到约2425mg、约300μg到约2000mg、约400μg到约1175mg、约500μg到约1150mg、约0.5mg到约1125mg、约1mg到约1100mg、约1.25mg到约1075mg、约1.5mg到约1050mg、约2.0mg到约1025mg、约2.5mg到约1000mg、约3.0mg到约975mg、约3.5mg到约950mg、约4.0mg到约925mg、约4.5mg到约900mg、约5mg到约875mg、约10mg到约850mg、约20mg到约825mg、约30mg到约800mg、约40mg到约775mg、约50mg到约750mg、约100mg到约725mg、约200mg到约700mg、约300mg到约675mg、约400mg到约650mg、约500mg或约525mg到约625mg的范围内。
生长激素促分泌素的其他合适的每天剂量包括约或大于1ng、约5ng、约10ng、约20ng、约30ng、约40ng、约50ng、约100ng、约200ng、约300ng、约400ng、约500ng、约1μg、约5μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约100μg、约200μg、约300μg、约400μg、约500μg(0.5mg)、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.5mg、约3.0mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约3000mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg、约5000mg、约5500mg、约6000mg、约6500mg、约7000mg、约7500mg、约8000mg、约8500mg、约9000mg或约9500mg的剂量。
生长激素促分泌素的合适的每天剂量可在约1到150mg的范围内，如约10mg到约100mg，例如约20mg到约80mg，如约30mg到约60mg/天，例如约50mg/天。优选剂量为50-100mg/天。所述剂量可为单次或多次给药剂量，如每天1到4次或更多次。采用多次给药时，每次的剂量可相同或不同。
其他治疗剂的合适剂量范围可与上述生长激素促分泌素的范围相同。生长激素促分泌素和其他治疗剂的剂量可相同或不同，其他治疗剂的合适剂量可参考文献。
癌症恶病质
癌症受试者也常患有恶病质。恶病质是一种渐进性体重下降，主要是由于脂肪和骨骼肌流失。癌症患者的存活主要和总体重流失量有关，也和体重流失率有关。本发明提供抑制及逆转癌症受试者的恶病质的方法。具体地，本发明提供治疗癌症恶病质受试者的方法，其通过给予所述受试者生长激素促分泌素。如实施例3所证实，接受RC-1291给药的受试者的瘦体重和总体重两者与对照组相比均有提高。
组合给药
生长激素促分泌素的给药可在用其他治疗剂(例如：一种或多种其他抗癌剂，如本文所公开的那些抗癌剂)治疗之前、之后或同时进行。
药物组合物和给药模式
本发明生长激素促分泌素(本文中也称为“活性化合物”)可加入药物组合物中。这些组合物通常包括生长激素促分泌素和药学上可接受的载体。本文所用术语“药学上可接受的载体”包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等可适用于药学给药的物质。组合物中还可包括辅助性的活性化合物。
所述药物组合物可和给药说明书一起置于容器、包装或分装(dispenser)中。
药物组合物可根据其设计给药途径而配制。所述给药途径的实例包括胃肠外给药，例如静脉内给药、皮内给药、皮下给药、经口给药(如吸入)、经皮(局部)给药、经粘膜给药和直肠给药。用于胃肠外、皮内或皮下给药的溶液或悬浮液可包括下列组分：无菌稀释液，如注射用水、生理盐水、非挥发性油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如：乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；及用于调整强度的试剂，如氯化钠或右旋糖。可使用酸或碱如盐酸或氢氧化钠调整pH。胃肠外制剂可包装在玻璃或塑料制的小瓶、一次性注射器或多次剂量瓶中。用于本发明方法的化合物可被配制用于任何合适途径的给药，如经口或胃肠外给药，例如经皮给药、经粘膜(例如舌下、经舌、(穿)颊)给药、***(例如经***和***周边)给药、鼻(内)和(穿)直肠)给药、皮下给药、肌内给药、皮内给药、动脉内给药、静脉内给药、吸入给药和局部给药。
合适的组合物和剂型包括片剂、胶囊、锭剂、丸剂、胶丸、糖锭、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、粒剂、珠粒、经皮贴剂、明胶、粉剂、粒锭(pellet)、浆剂(magmas)、菱形锭剂(lozenge)、乳剂、糊剂、膏剂、洗剂、药片(disc)、栓剂、喷液、干粉或气雾化制剂。
优选经口给予所述化合物。合适的经口给药剂型包括如按照惯用方法通过药学上可接受的赋形剂如结合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(例如月桂基硫酸纳)制备的片剂、胶囊或锭剂。如需要，可用合适方法包覆片剂，例如使其更容易吞服或延缓释放活性成份。经口给药的液体制剂可为溶液、糖浆或悬浮液形式。液体制剂(例如溶液、悬浮液和糖浆)也适于经口给药，且可按照惯用方法，使用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或***胶)、非水性媒介(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)以及防腐剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)来制备。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸制备的用于给药的化合物的盐类，所述无毒酸包括无机酸、有机酸、其溶剂合物、水合物或包合物。这些无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自例如脂系酸、芳香系酸、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、2-羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、苦杏仁酸、亚甲基双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(besylate)、硬脂酸、磺胺酸、藻酸、半乳糖醛酸，等等。
本发明所公开的生长激素促分泌素可制成其水合物如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等以及溶剂合物形式。
应理解，生长激素促分泌素化合物可通过例如使用合适方法筛选分子库或集来鉴定。所需化合物的另一种来源为包括许多结构不同的各种分子的组合库。可用所述组合库来鉴定主要化合物或使已经鉴定出的主要化合物最优化。这些文库可用惯用组合化学方法制作并按照合适方法筛选。
立体化学
本文所述的许多化合物具有一个或多个手性中心，因此可出现不同对映异构体。如需要，手性碳可用星号(*)标记。当本发明的化学式以直线代表和手性碳的化合键时，应了解是指该手性碳的(R)和(S)两种构型，因此该化学式同时包括对映异构体和其混合物。如本领域所采用的，当需要指明该手性碳的绝对构型时，手性碳的一个化合键可以楔形表示(与平面上方的原子的化合键)，另一个则以一连串或楔形短平行线表示(与平面下方原子的化合键)。可用甘氏-英格-普列格(Cahn-Inglod-Prelog)***说明该手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明化合物具有二个或多个手性碳时，其可具有两个以上光学异构体，且以非对映异构体形式存在。例如：当有两个手性碳时，该化合物可有最多至4种光学异构体，及2对对映异构体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。每对对映异构体(例如：(S，S)/(R，R))互为彼此的镜像立体异构体。不互为镜像的立体异构体(例如：(S，S)和(R，S))则为非对映异构体。该非对映异构体对可用本领域技术人员已知的方法例如层析法或结晶法分离，且每一对中的各对映异构体可如上述分离。本发明包括这些化合物的各种非对映异构体及其混合物。
变量的定义
上述结构式和通篇本说明书中，以下术语定义如下：
上述的C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-4烷基或C1-4亚烷基旨在包括那些具有指定长度的可为直链或支链或环状的烷基或亚烷基。直链烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其相应的二价基团，如次乙基。支链烷基的实例为异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基及其相应的二价基团，如次异丙基。环状烷基的实例为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基及其相应的二价基团，如：次环丙基。
上述C1-6烷氧基包括那些具有指定长度的可为直链或支链或环状构型的烷氧基。直链烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷氧基的实例为异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基。环烷氧基的实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
上述C1-7酰基旨在包括那些具有指定长度的可为直链或支链或环状构型的酰基。直链酰基的实例为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。支链酰基的实例为异丁酰基、异戊酰基、特戊酰基(pivaloyl)等。环酰基实例为环戊基羰基、环己基羰基，等等。
本文中，术语“芳基”旨在包括单环、双环或多环的单价碳环系芳香环部分基团，例如：苯基和萘基，其可任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
本文中，术语“亚芳基”旨在包括单环、双环或多环的二价碳环系芳香环部分基团，例如次苯基和次萘基，其可任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
本文中，术语“杂芳基”旨在包括单环、双环或多环的单价杂环系芳香环部分基团，例如：吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，其可任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
本文中，术语“亚杂芳基”旨在包括单环、双环或多环的二价杂环系芳香环部分基团，例如：吡啶二基、1-H-四唑-二基、噻唑二基、咪唑二基、吲哚二基、嘧啶二基、噻二唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噁二唑二基、噻吩二基、喹啉二基、吡嗪二基及异噻唑二基，其可任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
本文中，术语“杂环系”旨在包括单环、双环或多环的芳香系及非芳香系环部分基团，并且其环结构可包含至少一个(如：1、2或3个)氮原子，并可任选地包含一个或多个(如：1或2个)其他杂原子，例如：硫或氧原子。该杂环系优选地选自吡唑、哒嗪、三嗪、吲唑、酞嗪、噌啉、吡唑啶、吡唑啉、氮丙啶、二噻嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啶(imidazolidine)、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、异吲哚啉或吗啉。
术语“卤素”旨在包括氯(CD、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
实施例
下列实施例将例示本发明，但非意图以任何方式限制本发明。
实施例1
设计以安慰剂为对照组的双盲随机试验来研究生长激素促分泌素用于治疗细胞增生疾病的能力
受试者分成两组：安慰剂组和RC-1291组。RC-1291组接受50mgRC-1291，方式为一天服用两粒25mg胶囊。胶囊为含微晶纤维素、硬脂酸镁和RC-1291 HCl(25mg)的硬明胶囊。安慰剂组每天接受两粒安慰剂胶囊。安慰剂胶囊为含微晶纤维素的硬明胶囊。
受试者前一晚空腹，在早餐前1小时服用两粒胶囊。
研究中的参与者情况列于表1。
 安慰剂(PBO)N＝28   RC-1291N＝32
  性别M/F  16/12   21/11
  年龄  64.7   64.8
  白种人  22(78.6％)   24(75％)
  肺癌  7   6
  结肠直肠癌  6   9
  4周时，IGF-1相对于基线的变化(nM)  -0.56609   6.625703
  8周时，IGF-1相对于基线的变化(nM)  -0.1595   4.728723
  12周时，IGF-1相对于基线的变化(nM)  0.130736   5.046411
  4周时，IGFBP-3相对于基线的变化(nM)  -2.62295   26.88525
  8周时，IGFBP-3相对于基线的变化(nM)  -0.32787   17.70492
  12周时，IGFBP-3相对于基线的变化(nM)  -1.31148   20.65574
在三个月试验期的不同时间点测定安慰剂和RC-1291组的IGFBP-3和IGF-1的水平。
结果示于图1和表1。RC-1291使IGFBP-3和IGF-1两者的水平均在统计上有显著的提高。RC-1291对IFGBP-3的作用比对IGF-1的作用高出3倍(以摩尔计)。IFGBP-3/IGF-1的摩尔比的提高表明RC-1291具有抗肿瘤潜力。
***结合蛋白-3(IGFBP-3)是IGF的主要循环载体蛋白，并在细胞环境中还具有强力抗增生剂的活性(Baxter，R.C.(2001)MolPathol.54(3)：145-48)。因此，此实施例的结果表明：将生长激素促分泌素如RC-1291给予受试者可有效提高IGFBP-3的水平，因此适用于治疗细胞增生疾病如癌症。
实施例2
设计第二个以安慰剂为对照组的双盲随机试验来研究生长激素促分泌素用于治疗细胞增生疾病的能力。
研究中的参与者情况列于表2。
 安慰剂(PBO)N＝16   RC-1291 50mgN＝16   RC-1291 100mgN＝20
  性别M/F  6/10   10/6   15/5
  年龄  66.0   68,6   64.7
  白种人  11(68.8％)   15(93.8％)   14(70.0％)
  肺癌  4   3   5
  结肠直肠癌  3   2   4
受试者分成两组，分别给予安慰剂或RC-1291(结构式III)。各组接受适量胶囊给药。胶囊为含微晶纤维素、硬脂酸镁和RC-1291 HCl(25mg)的硬明胶囊。安慰剂胶囊为含微晶纤维素的硬明胶囊。RC-1291组每天接受50mg或100mg的RC-1291。
在门诊时取得血清，清楚标记并在-20℃冷冻，然后置于干冰上运送到CRL，Lenexa，KS进行分析。分析样本的IGF-1和IGFBP-3。
结果汇总于表3，详细结果分别示于图4到图9的表4到表9中。其结果分别以图2和图3图解说明。
  IGF-1
  ng/mL   nM
周数 PBO   RC-129150mg   RC-1291100mg PBO   RC-129150mg   RC-1291100mg
  0   0   0   0   0.00   0.00   0.00
  1   -5.86   40.69   80.25   -0.77   5.32   10.49
  2   -22.33   57   76.25   -2.92   7.45   9.97
  4   -16.82   46.5   73.4   -2.20   6.08   9.60
  IGFBP-3
  ng/mL   nM
周数 PBO   RC-129150mg   RC-1291100mg PBO   RC-129150mg   RC-1291100mg
  0   0   0   0   0.00   0.00   0.00
  1   -80   580   900   -2.78   20.19   31.32
  2   -60   540   670   -2.09   18.79   23.32
  4   -80   610   970   -2.78   21.23   33.76
此实施例的结果显示RC-1291使IGFBP-3和IGF-1的水平与安慰剂组的相比在统计学上有显著的提高。RC-1291对IGFBP-3的作用比对IGF的作用高2到3倍(以摩尔计)。
因此，这些实施例的结果表明：将生长激素促分泌素例如RC-1291给予受试者，可使IGFBP-3的水平与IGF-1的水平相比得到更有效地提高，因此适用于治疗细胞增生疾病如癌症。
实施例3：用生长激素促分泌素治疗癌症恶病质
用上述以安慰剂为对照组的随机试验，研究生长激素促分泌素治疗患癌症恶病质的受试者的能力。
其结果示于图10、11和12中。测定实施例1中所述受试者的总体重和瘦体重(分别参见图10和图11)。用双能量X-射线吸收光谱仪(DEXA)测定瘦体重和总体重。测定实施例2中所述受试者的总体重(参见图12)。
示于图10、11和12的结果表明：接受RC-1291(安瑞灵)给药的受试者不仅阻止了瘦体重和总体重的改变，而且使这些受试者的瘦体重和总体重增加。

Claims (45)

1.一种治疗细胞增生疾病受试者的方法，包括对所述受试者给予有效量的生长激素促分泌素或其药学上可接受的盐以治疗所述受试者，其中所述生长激素促分泌素如结构式I所示：
Figure A2008800118010002C1
其中：
R1为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
a和d独立地为0、1、2或3；
b和c独立地为0、1、2、3、4或5，但需满足b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；或
R2和R3、R2和R4或R3和R4可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1或2，且U为-O-、-S-或价键；
h和f独立地为0、1、2或3；
g和e独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
J为-O-(CH2)l-R13、
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
k和l独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CONR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；R23为任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或C1-7酰基；并且R24为氢、或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22与R23可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R22与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R23与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
其中，m为0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地为氢或任选地被卤素、-N(R25)R26取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧或芳基，其中，R25和R26独立地为氢或C1-6烷基；
或R19为
Figure A2008800118010004C1
其中：
Q为-CH＜或-N＜，
K和L独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中R27为氢或C1-6烷基；
n和o独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；前提是如果M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
2.如权利要求1的方法，其中所述生长激素促分泌素如结构式II所示：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
3.如权利要求1的方法，其中所述生长激素促分泌素如结构式III所示：
Figure A2008800118010005C2
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
4.如权利要求1的方法，其中所述生长激素促分泌素如结构式IV所示：
Figure A2008800118010005C3
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
L为
Figure A2008800118010006C1
其中：
R4为氢或C1-6烷基；
P为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure A2008800118010006C2
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
或L为
其中：
p为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure A2008800118010007C2
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
Figure A2008800118010007C3
G为-O-(CH2)-R17、
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
K为0、1或2；
J为-O-(CH2)l-R22、
Figure A2008800118010008C1
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、
C1-6烷基或C1-6烷氧基；
l为0、1或2；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
c为0、1或2；
d为0或1；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
R5为氢或任选地被一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R8为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7、R6和R8或R7和R8可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1、2或3，且U为-O-、-S-或价键；
M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-、-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地为氢或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基。
5.如权利要求4的方法，其中所述生长激素促分泌素如结构式V所示；及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2008800118010009C1
6.如权利要求1的方法，其中所述生长激素促分泌素选自如结构式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI所示的化合物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2008800118010011C1
Figure A2008800118010012C1
Figure A2008800118010013C1
7.如权利要求1的方法，其中所述细胞增生疾病为癌症。
8.如权利要求7的方法，其中所述癌症为实体瘤癌症。
9.如权利要求8的方法，其中所述实体瘤癌症选自肺癌、结肠癌和直肠癌。
10.如权利要求7的方法，还包括对所述受试者给予一种或多种其他抗癌剂。
11.如权利要求1的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为25-150mg/天。
12.如权利要求11的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为50-100mg/天。
13.如权利要求12的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为约50mg/天。
14.一种治疗实体瘤癌症受试者的方法，包括对所述受试者给予有效量的结构式III所示的生长激素促分泌素以治疗所述受试者：
15.如权利要求14的方法，其中所述癌症为肺癌、结肠癌或直肠癌。
16.如权利要求14的方法，还包括对所述受试者给予一种或多种其他抗癌剂。
17.如权利要求14的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为25-150mg/天。
18.如权利要求17的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为50-100mg/天。
19.如权利要求18的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为约50mg/天。
20.一种治疗患有肺癌、结肠癌或直肠癌或有患所述癌症风险的受试者的方法，包括对所述受试者给予有效量的结构式III所示的生长激素促分泌素以治疗所述受试者：
Figure A2008800118010015C1
21.如权利要求20的方法，还包括对所述受试者给予一种或多种其他抗癌剂。
22.如权利要求20的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为25-150mg/天。
23.如权利要求22的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为50-100mg/天。
24.如权利要求23的方法，其中所述生长激素促分泌素的给药量为约50mg/天。
25.一种药物组合物，包括生长激素促分泌素、一种或多种其他抗癌剂以及药学上可接受的载体，其中所述生长激素促分泌素如结构式I所示；或其药学上可接受的盐：
Figure A2008800118010016C1
其中：
R1为氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
a和d独立地为0、1、2或3；
b和c独立地为0、1、2、3、4或5，但需满足b+c为3、4或5；
D为R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中R2、R3、R4和R5独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；或R2和R3、R2和R4或R3与R4可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1或2，且U为-O-、-S-或价键；
h和f独立地为0、1、2或3；
g和e独立地为0或1；
M为价键、-CR6＝CR7、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地氢，或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
G为-O-(CH2)k-R8、
Figure A2008800118010017C1
J为-O-(CH2)l-R13、
Figure A2008800118010018C1
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
k和l独立地为0、1或2；
E为-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)mOR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CONR19R21；或
E为-CONR22NR23R24，其中，R22为氢、或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；R23为任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或C1-7酰基；并且R24为氢，任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个C1-6烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22与R23可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R22与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
R23与R24可与其所连接的氮原子共同形成一个杂环***，所述杂环***任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；或
其中，m为0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地为氢或任选地被卤素、-N(R25)R26取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧或芳基，其中，R25和R26独立地为氢或C1-6烷基；
或R19为
Figure A2008800118010019C1
其中：
Q为-CH＜或-N＜，
K和L别独立地为-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中R27为氢或C1-6烷基；
n和o独立地为0、1、2、3或4；
R20为C1-6烷基、芳基或杂芳基；前提是如果M为价键，则E为-CONR22NR23R24。
26.如权利要求25的药物组合物，其中所述生长激素促分泌素如结构式II所示：
Figure A2008800118010020C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
27.如权利要求26的药物组合物，其中所述生长激素促分泌素如结构式III所示：
Figure A2008800118010020C2
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
28.如权利要求25的药物组合物，其中所述生长激素促分泌素如结构式IV所示：
Figure A2008800118010021C1
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
L为
Figure A2008800118010021C2
其中：
R4为氢或C1-6烷基；
P为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure A2008800118010022C1
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
或L为
Figure A2008800118010022C2
其中：
p为0或1；
q、s、t、u独立地为0、1、2、3或4；
r为1；
q+r+s+t+u的总和为0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；
Q为＞N-R13或
Figure A2008800118010022C3
其中：
o为0、1或2；
T为-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；
R14为氢、芳基或杂芳基；
Figure A2008800118010023C1
G为-O-(CH2)-R17，
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
K为0、1或2；
J为-O-(CH2)l-R22、
Figure A2008800118010023C2
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地为氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
l为0、1或2；
a为0、1或2；
b为0、1或2；
c为0、1或2；
d为0或1；
e为0、1、2或3；
f为0或1；
R5为氢或任选地被一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R8独立地为氢或任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6烷基；
R6和R7、R6和R8或R7和R8可任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地为1、2或3，且U为-O-、-S-或价键；
M为亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地为氢或任选地被一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6烷基。
29.如权利要求28的药物组合物，其中所述生长激素促分泌素如结构式V所示；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2008800118010024C1
30.如权利要求25的药物组合物，其中所述生长激素促分泌素选自如结构式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI所示的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure A2008800118010025C1
Figure A2008800118010027C1
Figure A2008800118010028C1
Figure A2008800118010029C1
31.如权利要求25的药物组合物，还包括一种或多种其他抗癌剂。
32.如权利要求31的药物组合物，包含约10-150mg所述生长激素促分泌素。
33.如权利要求32的药物组合物，包含约25-125mg所述生长激素促分泌素。
34.如权利要求33的药物组合物，包含约25-100mg所述生长激素促分泌素。
35.如权利要求34的药物组合物，包含约10-50mg所述生长激素促分泌素。
36.如权利要求25的药物组合物，包含约50-100mg所述生长激素促分泌素。
37.一种用于治疗细胞增生疾病的药物组合物，包含如结构式III所示的生长激素促分泌素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；一种或多种抗癌剂；以及药学上可接受的载体：
Figure A2008800118010030C1
38.如权利要求37的药物组合物，包含约10-150mg所述生长激素促分泌素。
39.如权利要求38的药物组合物，包含约25-125mg所述生长激素促分泌素。
40.如权利要求39的药物组合物，包含约25-100mg所述生长激素促分泌素。
41.如权利要求40的药物组合物，包含约25-75mg所述生长激素促分泌素。
42.如权利要求37的药物组合物，包含约50-100mg所述生长激素促分泌素。
43.一种用于治疗细胞增生疾病的试剂盒，包含如权利要求25-42中任一项的药物组合物和使用说明书。
44.如权利要求43的试剂盒，其用于治疗实体瘤癌症。
45.如权利要求44的试剂盒，其中所述实体瘤癌症为肺癌、结肠癌或直肠癌。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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