CN101679299A - 作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的烟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型苯并咪唑衍生物及其盐、溶剂化物、水合物和N－氧化物、它们的制备、其作为药物的用途和包含它们的药物组合物，其中这些化合物具有式(I)结构：其中，取代基如权利要求1中所定义。

Description

作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的烟酸衍生物
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备、其作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
在第一方面，本发明涉及游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物；
Figure G2008800172091D00011
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地代表CR2或N，前提是X1、X2、X3和X4中至少有两个为CR2；
每个R2独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓(guanidimium)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
或者，当X4为CR2时，R1、R2与R1、R2所连接的氮原子和两个碳原子一起可以形成5至8元的杂环体系，该杂环体系可以是芳香的或部分饱和的并且可以含有选自氮、氧和硫的1-2个其它杂原子，并且其中所述杂环体系自身可被Ra取代一次或多次；
每个Ra独立地是卤素、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、羟基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
B为
Figure G2008800172091D00021
其中用星号标记的键与-NH-C基团相连接；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地代表CR3或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个为CR3；
Y5和Y6各自独立地代表CR3或N，前提是Y5和Y6中至少有一个为CR3；
Y7为O、S或N(R3a)；
每个R3各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R3a是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
C为5至12元的芳香环体系，其可以为单环的或稠合多环的，其可以包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系自身可被Rb取代一次或多次；
每个Rb独立地是卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
或者与环体系的相邻碳原子相连的两个Rb一起为C3-6烷二基基团，其中碳原子可被-O-、-S-、-N(Rc)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NRd)-、-S(＝O)-或-SO2-取代，并且其中所述基团可被Re取代一次或多次；
每个Rc、Rd或Re独立地是卤素或C1-6烷基；
或者与环体系的相邻碳原子相连的两个Rb一起为-O-(C(Rf)2)n-O-基团；
每个Rf独立地是氢、卤素或C1-6烷基；且
n为1或2。
式(I)化合物及相应中间体化合物中的优选取代基、优选数值范围或优选基团范围如下所定义。取代基的定义适用于终产物和相应的中间体。取代基的定义可任意组合，例如优选的取代基R1与特别优选的取代基R2。
在本说明书中，如果没有另外特别定义，则应用下列定义：
“卤素”优选代表氟、氯、溴或碘，更优选代表氟、氯或溴，特别优选代表氯。
“烷基”优选代表直链或支链C1-6烷基；更优选代表直链或支链C1-4烷基；例如，甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基；特别优选代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
“烷二基”代表通过两个不同碳原子与基团(moiety)相连的直链或支链烷二基基团，其优选代表直链或支链C1-6烷二基；例如亚甲基(-CH2-)、1，2-乙二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙二基((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁二基，特别优选亚甲基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。
例如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤代烷基”等的每个烷基部分具有与上述“烷基”定义相同的含义。
“烯基”代表直链或直链C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，优选代表C2-4烯基。
“炔基”代表直链或支链C2-6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙烯基、1-(2-或3)丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，优选代表C2-4炔基，特别优选代表乙炔基。
被取代“一次或多次”的取代基优选被一至三个取代基取代。
“环烷基”包含3至12个成环原子，并且可以为单环或双环的。优选的环烷基基团包含3至6个成环原子。示例性的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“芳香环体系”可为碳环或杂环的，并且包含“芳基”和“芳香杂环基”。
“芳基”代表一种芳香烃基团，优选代表C6-10芳香烃基团，例如苯基、萘基，特别是苯基。
“杂环体系”代表含有至少一个杂原子的饱和、部分饱和或芳香的环体系。优选地，杂环含有3至12个环原子，其中1-3个环原子为选自氧、硫或氮的杂原子。杂环可为单环体系或双环或三环体系；优选为单环体系或苯捏合的(benz-annelated)环体系。双环或三环体系可由两个或多个环通过桥连原子(例如氧、硫、氮)或桥连基团(例如烷二基或烯二基)捏合或通过直接的键连接而形成。杂环的示例包括：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、***、***啉、***烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁英(dioxine)、吗啉、嘌呤、蝶呤，和相应的苯捏合的杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、香豆酮噌啉、异喹啉、噌啉等。
代表被定义为“与环体系的相邻碳原子相连的两个Rb基团一起为-O-(C(Rf)2)n-O-基团”的二价基团的示例为：-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-和-O-CH(CH3)-O-。
本文使用的术语“变量”指相应通式中出现的X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、R1、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R4、R4a、R4b、R4c、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和/或n中的任一种。
本发明的化合物可以以游离形式或酸加成盐形式存在。本说明书中，除非另有说明，否则“式(I)化合物”例如应被理解为包括以任何形式存在的化合物，例如以游离碱或酸加成盐形式存在的化合物。也包括不适合制药应用但是可用于例如分离或纯化本发明的游离化合物的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言，仅可应用药学上可接受的盐或游离化合物(可以以药物制剂形式使用)，因此优选药学上可接受的盐或游离化合物。
本发明的化合物可以以N-氧化物衍生物形式存在。所有N-氧化物衍生物均为本发明的一部分。
例如在各自含有至少一个键合氢的氨基或羟基与碳原子(该碳原子以双键与相邻原子相连)连接的情况中存在互变异构体(例如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构体)。所有互变异构体均为本发明的一部分。
由于本发明的化合物及其盐中可能存在不对称碳原子，因此这些化合物可能以光学活性形式或旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物或非对映体混合物形式存在。所有旋光异构体及其混合物，包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
在本发明的一方面，C为：
Figure G2008800172091D00061
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地代表CR4或N，前提是Z1、Z2、Z3和Z4中至少有两个为CR4；且
Z5和Z6各自独立地代表CR4或N，前提是Z5和Z6中至少有一个为CR4；
Z8和Z9各自独立地代表CR4或N，前提是Z8和Z9中至少有一个为CR4；
Z7为O、S或N(R4a)；
每个R4独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R4a为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
或者，当Z2和Z3同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，此芳基或芳香杂环体系可被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代一次或多次；
或者，当Z5和Z6同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，此芳基或芳香杂环体系可被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代一次或多次。由Z2和Z3或由Z5和Z6形成的环优选为芳香杂环基。在一实施方案中，上述芳香杂环基是未被取代的。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物
Figure G2008800172091D00071
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地代表CR2或N，前提是X1、X2、X3和X4中至少有两个为CR2；
每个R2独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-C6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
或者，当X4为CR2时，R1、R2与R1、R2所连接的氮原子和两个碳原子一起可以形成5至8元的杂环体系，该杂环体系可以是芳香的或部分饱和的并且可以含有选自氮、氧和硫的1-2个其它杂原子，并且其中所述杂环体系自身可被Ra取代一次或多次；
每个Ra独立地是卤素、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、羟基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
B为
Figure G2008800172091D00081
其中用星号标记的键与-NH-C基团相连接；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地代表CR3或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个为CR3；
Y5和Y6各自独立地代表CR3或N，前提是Y5和Y6中至少有一个为CR3；
Y7为O、S或N(R3a)；
每个R3独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-C6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R3a为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
C为：
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地代表CR4或N，前提是Z1、Z2、Z3和Z4中至少有两个为CR4；且
Z5和Z6各自独立地代表CR4或N，前提是Z5和Z6中至少有一个为CR4；
Z8和Z9各自独立地代表CR4或N，前提是Z8和Z9中至少有一个为CR4；
Z7为O、S或N(R4a)；
每个R4独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R4a为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
或者，当Z2和Z3同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，其可被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代一次或多次；
或者，当Z5和Z6同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，其可被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代一次或多次。由Z2和Z3或由Z5和Z6形成的环优选为芳香杂环基。在一实施方案中，上述芳香杂环基是未被取代的。
在本发明的一个实施方案中，B为B1。
在本发明的一个实施方案中，B选自B2、B3和B4。
在本发明的一个实施方案中，B为B2。
在本发明的一个实施方案中，B为B3。
在本发明的一个实施方案中，B为B4。
在本发明的一个实施方案中，C为C1。
在本发明的一个实施方案中，C选自C2、C3和C4。
在本发明的一个实施方案中，C为C2。
在本发明的一个实施方案中，C为C3。
在本发明的一个实施方案中，C为C4。
在本发明的一个实施方案中，提供式(II)化合物：
Figure G2008800172091D00101
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地代表CR2或N，前提是X1、X2、X3和X4中至少有两个为CR2；
R2为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓或氰基；
R1为C1-6烷基、C3-12环烷基或C3-12环烷基-C1-6烷基；
或者，当X4为CR2时，R1、R2与R1、R2所连接的氮原子和两个碳原子一起可以形成5至8元的杂环体系，该杂环体系可以是芳香的或部分饱和的并且可以含有选自氮、氧和硫的1-2个其它杂原子，其中所述杂环体系本身是未被取代的；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地代表CR3或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个为CR3；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地代表CR4或N，前提是Z1、Z2、Z3和Z4中至少有两个为CR4；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基；
或者，当Z2和Z3同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，其是未被取代的；在一实施方案中，所述环体系为6元芳香杂环体系。
在上述实施方案的进一步优选的实施方案中，
X1、X2、X3、X4各自独立地代表CR2或N，前提是X1、X2、X3和X4中至少有两个为CR2；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地代表CR3或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个为CR3；
R3代表氢或卤素；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是CR4或N，前提是Z1、Z2、Z3和Z4中至少有两个为CR4；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基；
在文中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物也可用式(I’)表示：
Figure G2008800172091D00121
其中A代表基团：
Figure G2008800172091D00122
并且变量以及环B和C如本文所述。
在本发明的一个实施方案中，X1和X2为CH，且X3和X4为CR2。
在本发明的一个实施方案中，所述环A具有式(A1)结构：
Figure G2008800172091D00123
其中变量如本文所述。
在第二个实施方案中，环A具有式(A2)结构：
其中R2a和R2b各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓或氰基；且其余变量如本文所述。
在第三个实施方案中，环A具有式(A3)结构：
Figure G2008800172091D00125
其中变量如本文所述。
在第三个实施方案中，环A具有式(A4)结构：
Figure G2008800172091D00131
其中变量如本文所述。
环A的一种特殊类型的环如下面的式A5所示：
其中R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓或氰基；其余变量如本文所述。
在一个实施方案中，R2a、R2c和R2d都为氢；R2b选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓或氰基；其余变量如本文所述；在所述实施方案中，R2b优选选自卤素和C1-6烷基。
在一实施方案中，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自三氟甲基、甲氧基、氢、甲基、氟和氯；在另一实施方案中，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地选自甲氧基、氢、甲基、氟和氯。R2a和R2b各自优选为氢、氟或氯，特别是氯。R2a或R2b优选至少有一个为氢。R2a、R2b、R2c和R2d中优选至少有两个为氢。
R1可以选自环丙基、异丙基、正己基、正戊基、甲基、乙基、甲基-环丙基、异丁基、正丁基和正丙基。特别是，R1选自甲基-环丙基、异丁基、正丁基和正丙基。
在一实施方案中，R1为C1-4烷基。在一实施方案中，R1为乙基。
在优选的化合物中，B为B1，其中Y4代表N或CH。
在一实施方案中，B为B1，并且Y1和Y2中至少有一个为N。
进一步优选地，Y3为CR3。Y1、Y2和Y4中优选至少有一个为CR3。
R3优选代表氢、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基。R3更优选代表氢、氟、氯或C1-4烷基，例如甲基。R3特别优选代表氢或氯。
在本发明的另一实施方案中，环B为式(B5)：
Figure G2008800172091D00141
其中星号标记的键连接至-NH-C基团；R5选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；且Y1和Y2如本文所述。Y1和Y2优选代表N或CR3，其中R3优选代表氢或卤素，特别优选代表氢或氯。
在另一实施方案中，环B具有式B6、B7和B8结构：
Figure G2008800172091D00142
其中用星号标记的键连接至-NH-C基团；R3、R5和Y1如本文所述。
Figure G2008800172091D00143
其中用星号标记的键连接至-NH-C基团；且R3和R5如本文所述。
Figure G2008800172091D00144
其中用星号标记的键连接至-NH-C基团；且R5如本文所述。
对于式B5、B6、B7、B8，每个R5优选为氢。
在优选的化合物中，C为C1，其中Z4为CH，且Z1、Z2和Z3中至少有两个为N。在本发明的一个实施方案中，Z1为CR3。
在另一实施方案中，环C具有式(C5)结构：
其中R4和Z2如本文所示；且R6代表氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。R4和R6优选代表羟基、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基或C3-12环烷基氧基。R4和R6特别优选代表C1-6烷基，例如甲基。
在本发明的另一实施方案中，环C具有式(C6)结构：
Figure G2008800172091D00152
其中R6选自氢、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基或卤素；且Z2如本文所述。R6优选为甲基、甲氧基或卤素。R6进一步优选为氯或氟。
在另一实施方案中，环C具有式C7结构：
Figure G2008800172091D00153
其中，R6如本文所述。
在另一实施方案中，环C具有式C8结构：
Figure G2008800172091D00154
其中，R4a、R4b和R4c各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；且R6如本文所述。R4a、R4b和R4c优选为氢。R6优选选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R6进一步优选为氯、甲氧基或甲基。
在本发明的一个实施方案中，化合物具有式(III)结构：
Figure G2008800172091D00161
其中
X1、X2各自独立地代表CR2或N；
R2a、R2b各自独立地代表选自下列的基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯或胍鎓；
R1为C1-6烷基或C3-12环烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地代表CR4或N，前提是其中至少一个为CR4；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基、氰基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氨基。
在其中化合物具有式(IV)的实施方案中，优选地
X1、X2各自独立地代表CR2或N；
R2a、R2b各自独立地代表选自下列的基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯和胍鎓；
R1为C1-6烷基或C3-12环烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地代表CR4或N，前提是其中至少一个为CR4；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基。
在其中化合物具有式(IV)的实施方案中，更优选地
X1、X2各自独立地代表CR2或N；
R2a、R2b各自独立地代表选自氢、卤素和C1-6烷基的基团；
R1为C1-6烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素或C1-6烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地代表CR4或N，前提是其中至少一个为CR4；且
R4代表氢、卤素或羟基、C1-6烷基。
在另一实施方案中，化合物具有式(IV)结构：
Figure G2008800172091D00171
其中
R2a、R2b各自独立地代表选自下列的基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯和胍鎓氰基；
R1为C1-6烷基或C3-12环烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z2代表CR4或N；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基；且
R6选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氰基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氨基。
在其中化合物具有式(IV)的实施方案中，优选地
R2a、R2b各自独立地代表选自下列的基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯和胍鎓；
R1为C1-6烷基或C3-12环烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z2代表CR4或N；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基；且
R6选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基和C3-12环烷基氧基。
在化合物具有式(IV)的实施方案中，更优选地
R2a、R2b各自独立地代表选自氢、卤素和C1-6烷基的基团；R2a进一步优选为氢；
R1为C1-6烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素或C1-6烷基；
Z2代表CR4或N；且
R4代表氢、卤素或C1-6烷基；且
R6选自氢、卤素和C1-6烷基。
环A的具体示例见下列Aa至Al基团：
Figure G2008800172091D00191
在所有示例中，环A通过其右侧的共价键与环B相连。
环B的具体示例见下列Ba至Bg基团：
Figure G2008800172091D00201
在所有示例中，环B通过其左侧的共价键与环A相连；并通过其右侧的共价键(用星号标记)与-NH-C基团相连接。
环C的具体示例见下列Ca至Ck基团：
Figure G2008800172091D00202
在所有示例中，环C通过其左侧的共价键与胺基团的氮原子相连。
上述的一般或优选的基团定义既适用于终产物，还相应的适用于每种化合物的制备中所需的起始原料或中间体。这些基团的定义可任意互相组合，即包括给定的优先范围之间的组合。此外，个别定义可能不适用。
应了解，本发明的化合物的每个不同组件(components)可以以多种不同方式组合。例如，式A、A1、A2、A3、A4或A5中的每一个都可与式B、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7或B8中的任意一个组合。这种基团组合产物可再与C、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8组合。因此，可以进行下列组合，例如：
 环A  环B  环C
  A   B   C
  A   B   C1
  A   B   C5
  A   B   C6
  A   B   C7
  A   B   C8
  A   B1   C
  A   B1   C1
  A   B1   C5
  A   B1   C6
  A   B1   C7
  A   B1   C8
  A   B5   C
  A   B5   C1
  A   B5   C5
  A   B5   C6
  A   B5   C7
  A   B5   C8
  A   B6   C
  A   B6   C1
  A   B6   C5
  A   B6   C6
  A   B6   C7
  A   B6   C8
  A   B7   C
 环A  环B   环C
  A1   B   C
  A1   B   C1
  A1   B   C5
  A1   B   C6
  A1   B   C7
  A1   B   C8
  A1   B1   C
  A1   B1   C1
  A1   B1   C5
  A1   B1   C6
  A1   B1   C7
  A1   B1   C8
  A1   B5   C
  A1   B5   C1
  A1   B5   C5
  A1   B5   C6
  A1   B5   C7
  A1   B5   C8
  A1   B6   C
  A1   B6   C1
  A1   B6   C5
A1 B6 C6
  A1   B6   C4
  A1   B6   C5
  A1   B7   C
 环A  环B   环C
  A2   B   C
  A2   B   C1
  A2   B   C5
  A2   B   C6
  A2   B   C7
  A2   B   C8
  A2   B1   C
  A2   B1   C1
  A2   B1   C5
  A2   B1   C6
  A2   B1   C7
  A2   B1   C8
  A2   B5   C
  A2   B5   C1
  A2   B5   C5
  A2   B5   C6
  A2   B5   C7
  A2   B5   C8
  A2   B6   C
  A2   B6   C1
  A2   B6   C5
  A2   B6   C6
  A2   B6   C7
  A2   B6   C8
  A2   B7   C
  A   B7   C1
  A   B7   C5
  A   B7   C6
  A   B7   C7
  A   B7   C8
  A1   B7   C1
  A1   B7   C5
  A1   B7   C6
  A1   B7   C7
  A1   B7   C8
  A2   B7   C1
  A2   B7   C5
  A2   B7   C6
  A2   B7   C7
  A2   B7   C8
 环A  环B  环C
  A3   B   C
  A3   B   C1
  A3   B   C5
  A3   B   C6
  A3   B   C7
  A3   B   C8
  A3   B1   C
  A3   B1   C1
  A3   B1   C5
  A3   B1   C6
  A3   B1   C7
  A3   B1   C8
  A3   B5   C
  A3   B5   C1
  A3   B5   C5
  A3   B5   C6
  A3   B5   C7
  A3   B5   C8
  A3   B6   C
  A3   B6   C1
 环A  环B  环C
  A4   B   C
  A4   B   C1
  A4   B   C5
  A4   B   C6
  A4   B   C7
  A4   B   C8
  A4   B1   C
  A4   B1   C1
  A4   B1   C5
  A4   B1   C6
  A4   B1   C7
  A4   B1   C8
  A4   B5   C
  A4   B5   C1
  A4   B5   C5
  A4   B5   C6
  A4   B5   C7
  A4   B5   C8
  A4   B6   C
  A4   B6   C1
 环A  环B  环C
  A5   B   C
  A5   B   C1
  A5   B   C5
  A5   B   C6
  A5   B   C7
  A5   B   C8
  A5   B1   C
  A5   B1   C1
  A5   B1   C5
  A5   B1   C6
  A5   B1   C7
  A5   B1   C8
  A5   B5   C
  A5   B5   C1
  A5   B5   C5
  A5   B5   C6
  A5   B5   C7
  A5   B5   C8
  A5   B6   C
  A5   B6   C1
  A3   B6   C5
  A3   B6   C6
  A3   B6   C7
  A3   B6   C8
  A3   B7   C
  A3   B7   C1
  A3   B7   C5
  A3   B7   C6
  A3   B7   C7
  A3   B7   C8
  A4   B6   C5
  A4   B6   C6
  A4   B6   C7
  A4   B6   C8
  A4   B7   C
  A4   B7   C1
  A4   B7   C5
  A4   B7   C6
  A4   B7   C7
  A4   B7   C8
  A5   B6   C5
  A5   B6   C6
  A5   B6   C7
  A5   B6   C8
  A5   B7   C
  A5   B7   C1
  A5   B7   C5
  A5   B7   C6
  A5   B7   C7
  A5   B7   C8
可用环A、B和C这些结构单元组装本发明的化合物。因此，本发明的化合物可很好地参与涉及库合成等的合成路径。
例如，可首先用常规技术(例如实施例中公开的技术)合成环A，然后连接至环B。环A与环B的连接可采用已知的合成技术，例如缩合反应和/或C-C成键技术。然后，可采用已知化学技术使所得的环A-环B化合物与环C化合物相连接。
应理解，化合物的组合不需要按照从环A到环B到环C的顺序。所有组合都在考虑范围内。此外，组合非最终环结构的基团(即需要进行进一步修饰的环结构)，例如将环A前体基团与环B前体基团组合，也在考虑范围内。例如，与环B化合后，可在所得化合物与环C进行偶联反应前对环A进行进一步修饰。
为此，本发明还提供了两个或多个环组件A、B和/或C的中间体模板，可采用已知化学技术对其进行进一步修饰，以获得具有相似骨架结构的分子库或化合物系列。上述中间体是本发明的一部分。
形成本发明的化合物的示例合成如下所示，并在实施例中进行举例说明：
一般合成示例1
Figure G2008800172091D00241
一般合成示例2
Figure G2008800172091D00242
一般合成示例3
Figure G2008800172091D00243
一般合成示例4
Figure G2008800172091D00244
一般合成示例5
Figure G2008800172091D00245
一般合成示例6
Figure G2008800172091D00251
一般合成示例7
Figure G2008800172091D00252
下列注意事项适用于上述各反应步骤：
a)可能需要用保护基团保护起始原料中的一个或多个功能基团，例如羧基、羟基、氨基或巯基。所用的保护基团可以已存在于前体中，并应保护功能基团以避免其参与不必要的次级反应，例如酰化反应、醚化反应、酯化反应、氧化反应、溶剂分解，及类似反应。保护基团的一个特性是，通常它们能够很容易地(即不发生不必要的次级反应)经溶剂分解、还原、光解脱除，也可通过酶活性例如在与生理条件相似的条件下脱除，并且它们不出现在终产物中。专家了解或可以容易地确定哪些保护基团适合上下文所述的反应。在标准参考著作中对此类保护基团对功能基团的保护、保护基团自身、以及它们的脱除反应进行了描述，所述标准参考著作例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in OrganicChemistry)，Plenum Press，London and New York 1973，T.W.Greene，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，New York 1981，《肽》(The Peptides)，第三卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，《有机化学方法》(Methoden der organischen Chemie(Methods of OrganicChemistry))，Houben Weyl，第4版，15卷/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，《氨基酸、肽、蛋白质》(
Figure G2008800172091D00261
Peptide，Proteine(Amino acids，Peptides，Proteins))，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，和Jochen Lehmann，《碳水化合物化学：单糖及其衍生物》(Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(Chemistry of Carbohydrates：monosaccharides and derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
b)可通过已知方法由游离碱生成酸加成盐，反之亦然。根据本领域熟知的方法，例如具有手性基质的HPLC，可由相应外消旋物获得光学纯形式的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物。或者，可以使用光学纯的起始原料。
c)可采用本身已知的方法通过合适的分离方法，将立体异构体混合物例如非对映异构体混合物分离为其相应的异构体。例如，可通过分步结晶、色谱法、溶剂分配以及类似方法将非对映异构体混合物分离为它们的单独的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物或式(I)化合物阶段发生。对映异构体可通过形成非对映体的盐(例如与对映体纯的手性酸形成盐)或通过色谱法(例如使用具有手性配体的色谱物质的HPLC)进行分离。
d)适用于上述情况的稀释剂特别是惰性的有机溶剂。这些溶剂包括，特别是脂肪族、脂环族或芳香族的、任选卤代的烃，例如，汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，例如***、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二***；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，例如二甲基亚砜；醇类，例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单***。此外，也可使用稀释剂的混合物。也可使用水或含水稀释剂，这取决于起始原料、反应条件和辅助剂。也可将一种起始材料同时用作稀释剂。
e)反应温度可以变化范围较广。一般而言，所述方法在0℃至150℃、优选在10℃至120℃的温度下进行。去质子化反应的温度变化范围较广。一般而言，所述方法在-150℃至+50℃、优选在-75℃至0℃的温度下进行。
f)反应一般在大气压下进行。但是，也可以在增高或降低的压力(一般为0.1至10bar)条件下完成本发明的方法。
g)起始原料一般以大约等摩尔量应用。但是，也可相对过量地使用其中一种组分。反应通常在反应辅助剂的存在下在合适的稀释剂中进行，反应混合物通常要在要求的温度下搅拌数小时。
h)采用常规方法进行后处理(参见制备实施例)。
i)根据上述方法获得的式(I)、(II)、(III)和(IV)种化合物可以按照常规方法转化为另一种式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物。
式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，以下称为本发明物质，显示出有价值的药理性质，因此可用作药物。
特别是，本发明物质显示出对人代谢型谷氨酸受体(mGluRs)具有显著的和选择性的调节作用，特别是拮抗作用。这可以可采用不同方法例如在重组人代谢型谷氨酸受体、特别是其PLC-偶联亚型(例如mGluR5)上体外进行测定，所述方法例如：根据L.P.Daggett等人《神经药理学》(Neuropharm.)第34卷，871-886页(1995)、P.J.Flor等人《神经化学杂志》(J.Neurochem.)第67卷，第58-63页(1996)所述，测定对激动剂引起的细胞内Ca2+浓度升高的抑制；或者根据T.Knoepfel等人，《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)第288卷，389-392页(1994)，L.P.Daggett等人在《神经药理学》(Neuropharm.)第67卷，58-63页(1996)以及其中引用的文献所述，确定激动剂引起的肌醇磷酸转换升高的受抑制程度。人mGluR亚型的分离和表达如美国第5,521,297号专利所述。在表达hmGluR5a的重组细胞中测定，所选的本发明物质对抑制激动剂(例如谷氨酸盐或使君子酸盐)引起的细胞内Ca2+浓度升高或激动剂(例如谷氨酸盐或使君子酸盐)引起的肌醇磷酸转换具有约0.1nM至约50μM的IC50值。
因此本发明物质可用于预防、治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、胃肠道疾病和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病或延缓其进展。
与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病例如是：癫痫形成(epileptogenesis)包括癫痫持续状态后的神经元保护、脑缺血(特别是急性缺血)、眼部的缺血性疾病、肌肉痉挛例如局部或全身痉挛、皮肤疾病、肥胖症以及，特别是抽搐或疼痛。
胃肠道疾病包括胃食管反流疾病(GERD)、功能性胃肠病和术后肠梗阻。
功能性胃肠病(FGID)定义为无采用常规诊断方法可诊断的器质性病因的与腹部症状有关的慢性或反复性病症。很多FGID表现出的主要症状为内脏性疼痛和/或不适。FGID包括功能性消化不良(FD)、功能性烧心(GERD的亚型)、肠易激综合征(IBS)、功能性腹胀、功能性腹泻、慢性便秘、功能性胆道障碍以及根据Gut 1999；第45卷Suppl.II的其他病症。特别关注的一种疾病是GERD。
术后肠梗阻定义为由于腹部外科手术后胃肠动力短暂受损导致的肠内容物的反口通道故障。
尿道疾病包括与尿道的功能性紊乱和/或不适/疼痛相关的状况。尿道疾病的实例包括但不限于尿失禁、良性***增生、***炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症(OAB)、骨盆过敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、***痛、膀胱炎、特发性膀胱过敏症等。OAB是一种以尿急为特征的综合征，其伴随或不伴随尿失禁，并且通常伴随排尿次数增加和夜尿症。
全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病例如是神经***的急性、创伤性和慢性退化过程，例如帕金森氏症、帕金森氏运动障碍(例如左旋多巴引起的运动障碍)、神经松弛剂引起的运动障碍(例如迟发性运动障碍)、抽动障碍、抽动秽语综合征、不宁腿综合征、周期性肢体运动综合征、老年痴呆症、阿尔兹海默症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和脆性X综合征、物质相关疾病、精神疾病例如精神***症、情感障碍和焦虑症、注意力缺乏症和与这些疾病和其他CNS疾病相关的认知功能障碍。物质相关疾病包括物质滥用、物质依赖和物质戒断疾病，例如尼古丁戒断。焦虑症包括恐慌症、社会和特定恐惧症、焦虑症、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)和广泛性焦虑症(GAD)。情感障碍包括抑郁症(严重抑郁症、精神抑郁症、抑郁症NOS)和双相情感障碍(I型和II型双相情感障碍)。与这些疾病和其他CNS疾病相关的认知功能障碍包括注意力和警觉功能、执行功能和记忆力(例如工作记忆和情境记忆)的缺损和异常。其他全部或部分由mGluR5介导的疾病是疼痛和瘙痒。
特别关注的一种疾病是左旋多巴引起的帕金森氏运动障碍。
本发明物质，特别是P组中定义的物质，可用于治疗、预防帕金森氏运动障碍例如帕金森症左旋多巴引起的运动障碍或延缓其进展。帕金森氏运动障碍通常(但不绝对)作为用左旋多巴(L-多巴，多巴胺的一种前体)治疗帕金森症的副作用发生。帕金森氏运动障碍的特征包括动作障碍，例如缓慢和共济失调的不自主运动、震颤、僵硬和行走障碍。用左旋多巴治疗的患者的帕金森症症状通常会得到缓解，但是他们会越来越难以保持站立或甚至保持坐着。长期使用左旋多巴后，大多数患者都会患上运动障碍。
运动障碍可在用左旋多巴治疗周期的任何时间发生。在一实施方案中，本发明的化合物可用于治疗患者体内左旋多巴血浆浓度达到高峰时发生的运动障碍。在一实施方案中，本发明的化合物可用于治疗患者体内左旋多巴血浆浓度增加或减少时发生的运动障碍(双波段型(diphasic)运动障碍)。
未采取左旋多巴治疗的帕金森症患者也可能发展为运动障碍。在一实施方案中，本发明的化合物用于治疗非多巴胺引起的帕金森氏运动障碍。
用本发明物质(特别是P组中定义的物质)的治疗，可能包括减轻与帕金森氏运动障碍相关的特征，例如包括但不限于不自主运动范围减小、不自主运动次数减少、改善执行正常任务的能力、改善行走能力、延长运动障碍发病间隔时间。
对于预防性治疗，本发明物质，特别是P组中定义的物质，可用于延迟或预防帕金森氏运动障碍的发作。
对于上述适应征(病症和疾病)，适合的剂量取决于例如所用化合物、宿主、给药方式和被治疗病症的性质和严重程度。但是，一般而言，对于动物，约0.01至约100mg/kg体重的日剂量，优选约0.1至约10mg/kg体重(例如1mg/kg)的日剂量，可获得满意疗效。对较大型哺乳动物，例如人，本发明物质的推荐日剂量为每天方便地例如以至多4次的分剂量给药约0.1至约1000mg、优选约1至约400mg、最优选约10至约100mg本发明物质。
对于本发明的用途而言，本发明的物质，特别是P组中定义的物质，可作为单一活性物质或与其他活性物质联合以任意常用方式给药，例如口服给药(例如以片剂或胶囊形式)，或胃肠外给药(例如以注射溶液剂或混悬剂形式)。
对于左旋多巴引起的帕金森氏运动障碍而言，本发明物质，特别是P组中定义的物质，将与左旋多巴和至少一种选自下列物质的活性物质联合使用：包括多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶-B抑制剂、肾上腺素能药物、用于阻塞性气道疾病的药物、β-阻滞剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗抑郁剂、消炎剂、抗风湿剂、抗偏头痛药、抗焦虑药、巴比妥酸盐、巴比妥酸盐衍生物、颠茄碱、叔胺和苯并硫氮杂
Figure G2008800172091D00301
衍生物。
多巴脱羧酶抑制剂例如为卡比多巴或苄丝肼。
儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂例如为托卡朋或恩他卡朋。
多巴胺激动剂例如为溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑***或利舒脲。
单胺氧化酶-B抑制剂例如为司来吉兰、雷沙吉兰。
肾上腺素能药物和/或用于阻塞性气道疾病的药物例如为含富马酸福莫特罗的布***、可必特、Sertide mite或沙丁胺醇。
β-阻滞剂例如为醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、半富马酸比索洛尔、卡维地洛、可速普特(Cosopt)、盐酸左布诺洛尔、美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔、***、盐酸***、索他洛尔、盐酸索他洛尔、Tenoretic(复方阿替洛尔)、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔或Timpilo(噻吗洛尔-匹罗卡品混合制剂)。
α-肾上腺素受体拮抗剂例如为阿夫唑嗪、盐酸阿夫唑嗪、多沙唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪、坦洛新、盐酸坦洛新、特拉唑嗪或盐酸特拉唑嗪。
血管紧张素II拮抗剂例如为坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦或缬沙坦。
血管紧张素II拮抗剂的组合产品例如为必洛斯加强剂(Blopress plus)、复代文(Co-diovan)、海捷亚或厄贝沙坦氢***(Karvea hct)。
抗胆碱能剂例如为异丙托溴铵或噻托溴铵。
抗胆碱酯酶剂例如为盐酸多奈哌齐。
抗抑郁剂例如为阿米替林、盐酸阿米替林、盐酸安非他酮、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、环苯扎林、盐酸环苯扎林、依地普仑、草酸依地普仑、氟西汀、马来酸氟伏沙明、盐酸丙咪嗪、米氮平、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、曲唑酮、***唑酮、文拉法辛或盐酸文拉法辛。
抗癫痫剂例如为卡马西平、氯硝西泮、加巴喷丁、***、苯妥英、普瑞巴林或托吡酯。
消炎剂和/或抗风湿剂例如为倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、醋酸可的松、***、双氯芬酸、双氯芬酸钠、氟比洛芬、氢化可的松、吲哚美辛、水杨酸、曲安奈德、醋氯芬酸、Aflexa、奥斯克、Carbager-plus、塞来昔布、葡糖胺、硫酸葡糖胺、葡糖胺软骨素复合剂、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、奈普生、萘普生钠、尼美舒利、Osteo bi-flex或舒林酸。
抗偏头痛制剂例如为盐酸那拉曲坦、利扎曲坦或舒马曲坦。
抗焦虑药例如为阿普***、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮
Figure G2008800172091D00311
***、氯氟
Figure G2008800172091D00312
乙酯、羟嗪、盐酸羟嗪、劳拉西泮、奥沙西泮或四氢西泮。巴比妥酸盐和/或巴比妥酸盐衍生物例如为***或***。颠茄碱和/或叔胺例如为硫酸莨菪碱。
苯二氮
Figure G2008800172091D00313
衍生物和相关的药物例如为阿普***、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮
Figure G2008800172091D00314
***、氯氟乙酯、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、四氢西泮、***仑、艾司佐匹克隆、唑吡坦、酒石酸唑吡坦或佐匹克隆。
苯并硫氮杂
Figure G2008800172091D00321
衍生物例如为地尔硫
Figure G2008800172091D00322
或盐酸地尔硫
Figure G2008800172091D00323
本发明的一实施方案中，使用了特定组合。所述组合包含：
本发明的物质，特别是P组中定义的物质；
左旋多巴；和
至少一种选自下列物质的活性物质：
卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑***、利舒脲、司来吉兰、雷沙吉兰、含富马酸福莫特罗的布***、可必特、Sertide mite、沙丁胺醇、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、半富马酸比索洛尔、卡维地洛、可速普特、盐酸左布诺洛尔、美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔、***、盐酸***、索他洛尔、盐酸索他洛尔、Tenoretic、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、Timpilo、阿夫唑嗪、盐酸阿夫唑嗪、多沙唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪、坦洛新、盐酸坦洛新、特拉唑嗪、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦、必洛斯加强剂、复代文、海捷亚、Karvea hct、异丙托溴铵、噻托溴铵、盐酸多奈哌齐、阿米替林、盐酸阿米替林、盐酸安非他酮、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、环苯扎林、盐酸环苯扎林、依地普仑、草酸依地普仑、氟西汀、马来酸氟伏沙明、盐酸丙咪嗪、米氮平、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、曲唑酮、***唑酮、文拉法辛、盐酸文拉法辛、卡马西平、氯硝西泮、加巴喷丁、***、苯妥英、普瑞巴林、托吡酯、倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、醋酸可的松、***、双氯芬酸、双氯芬酸钠、氟比洛芬、氢化可的松、吲哚美辛、水杨酸、曲安奈德、醋氯芬酸、Aflexa、奥斯克、Carbager-plus、塞来昔布、葡糖胺、硫酸葡糖胺、葡糖胺软骨素复合剂、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、奈普生、萘普生钠、尼美舒利、Osteo bi-flex或舒林酸。抗偏头痛制剂例如为盐酸那拉曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、阿普***、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮
Figure G2008800172091D00331
***、氯氟
Figure G2008800172091D00332
乙酯、羟嗪、盐酸羟嗪、劳拉西泮、奥沙西泮、四氢西泮、***、硫酸莨菪碱、阿普***、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮
Figure G2008800172091D00333
***、氯氟
Figure G2008800172091D00334
乙酯、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、四氢西泮、***仑、艾司佐匹克隆、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、地尔硫和盐酸地尔硫
Figure G2008800172091D00336
有用的组合的一个示例为在P组中所定义的本发明的第一种物质[3-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺、左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴。
有用组合的另一个示例为在P组中所定义的本发明的第一种物质[3-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺、左旋多巴和恩他卡朋。
有用组合的另一个示例为在P组中所定义的本发明的第一种物质[3-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺、左旋多巴、恩他卡朋和卡比多巴。
本发明物质还可用于治疗或预防偏头痛。
本发明物质还可用于炎症性疾病，例如疼痛、发炎和/或外伤导致的水肿(例如与烧伤、扭伤、骨折等有关)、炎症性呼吸道疾病(例如COPD、哮喘、鼻炎)、炎症性肠道疾病、膀胱炎、葡萄膜炎、炎症性皮肤疾病(例如牛皮癣或湿疹)、类风湿性关节炎，还可用作平滑肌松驰剂，例如用于治疗胃肠道或子宫痉挛，例如用于治疗克罗恩氏病、溃疡性***炎或胰腺炎，或用于治疗肌痉挛和震颤例如在多发性硬化中、腱鞘炎、痛风、眼部疾病(例如青光眼)、咳嗽。
本发明物质还可用于治疗认知损害和/或注意力缺乏症。
认知功能障碍包括注意力和警觉功能、执行功能和记忆力(例如工作记忆和情境记忆)的缺损和异常。其他与认知功能障碍相关的疾病包括睡眠呼吸障碍(SRBD)、行为损害、信息处理缺陷和与年龄有关的疾病。
认知损害和/或注意力缺乏症的其他实例包括：注意力缺失过动症(ADHD)、儿童ADHD、成人ADHD、白天过度嗜睡、睡眠窒息、轮班工作者醒睡周期紊乱、外伤性脑损伤、与记忆和认知问题相关的神经退行性疾病(例如阿兹海默症、路易体痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森症)、慢性疲劳综合征、与睡眠剥夺或延长的觉醒状态有关的疲劳、与年龄有关的记忆力和认知功能衰退(例如轻度认知损害)、与情绪障碍(例如抑郁症)和焦虑症有关的认知损害、精神***症、嗜睡症所致的白天困倦。
此外，本发明物质还可治疗或改善受试者的认知加强。术语“认知加强”包括但不限于认知提高、警觉、消除疲劳的影响、提高的警觉、注意力、记忆力(工作、情境)、学***。
本发明物质还可用于治疗广泛性发育障碍(PDD)。PDD是一类疾病，其特征为社会化和交际技能发展迟缓。PDD包括下列疾病：自闭症、阿斯伯格(Asperger′s)综合征、儿童期崩解症、雷特氏综合征和脆性X。主要征候为：类似自闭症的行为、重复行为(OCD)，有时表现为易怒，以及ADHS。脆性X综合征有两种不同的基因型-表现型：完全突变(智力迟钝、ADHD、自闭症和焦虑症)，部分突变(震颤-运动失调、帕金森症、焦虑症)。特别关注的一种疾病是脆性X综合征。
本发明物质可用于预防上述病症和疾病。
本发明物质可用于治疗上述病症和疾病。
本发明物质可用于延缓上述病症和疾病的进展。
可以通过一系列包括下面所述那些试验的标准试验确定本发明物质在上述疾病的治疗中的有效性：
可通过标准模型，例如小鼠中的应激诱导的高热，证明本发明物质对焦虑症的活性[参见A.Lecci等人，《精神药理学》(Psychopharmacol.)101，255-261]。在约0.1至约30mg/kg口服(p.o.)的剂量下，所选的本发明制剂可逆转应激诱导的高热。
在约4至约50mg/kg口服的剂量下，所选的本发明物质可消退弗氏完全佐剂(FCA)引起的痛觉过敏[参见J.Donnerer等人，《神经科学》(Neuroscience)49，693-698(1992)和C.J.Woolf，《神经科学》(Neuroscience)62，327-331(1994)]。
可通过标准模型例如狗体内胃扩张引起的短暂下食管***松弛(TLESR)，证明本发明物质对GERD的活性。在约0.03至约10mg/kg口服剂量下，所选的本发明物质可减少TLESR的发生。
可通过狗禁食胃紧张和胃对食物的容受性模型证明本发明物质对功能性消化不良的活性。在约0.03至约10mg/kg口服剂量下，所选的本发明物质可增加禁食状态下的胃容积，其表明减轻的胃紧张。
可根据下列文献中经修改的方法，通过标准大鼠模型证明本发明物质对内脏痛觉过敏的活性：Tarrerias，A.等人，《疼痛》(Pain)(2002)100：91-97，Schwetz，I.等人，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)(2005)286：G683-G691，La，J.等人，《世界胃肠病学杂志》(World J.Gastroenterol.)(2003)9：2791-2795。在约0.03至约30mg/kg口服剂量时，所选的本发明物质可减少腹部横纹肌过度收缩，这表明有内脏镇痛活性。
可根据Ness TJ和Elhefni H.在《泌尿学杂志》(J Urol.)(2004)171：1704-8上发表的经修改的方法，在标准小鼠模型中证明本发明物质对膀胱的内脏感觉/疼痛的活性。在约0.3至约30mg/kg口服剂量时，所选的本发明物质可减少EMG(内脏运动)反应，这表明有内脏镇痛和/或减弱敏感性的作用。
可根据Tagaki-Matzumoto等人在《药理科学杂志》(J.Pharmacol.Sci.)(2004)95：458-465上发表的经修改的方法，通过大鼠膀胱内压测量法标准模型证明本发明物质对膀胱过动症和急迫性尿失禁的活性。在约0.03至约10mg/kg口服剂量时，所选的本发明物质可提高引起膀胱收缩的阈容积，这表明了治疗膀胱功能障碍的潜力。
对于上述所有适应征，适合的剂量当然将取决于例如所用化合物、宿主、给药方式和被治疗病症的性质和严重程度。但是，一般而言，对于动物，约0.05至约100mg/kg动物体重的日剂量可获得满意疗效。对较大型哺乳动物，例如人，推荐的日剂量为约5至1500mg、优选约10至约1000mg所述化合物，方便地分次(每日至多四次)给药，或以缓释剂型给药。
根据上述内容，在另一方面，本发明还提供了用作药物的本发明物质，所述药物例如用于治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、和全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病。
本发明还提供了本发明物质在治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、和全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病中用途。
在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物作为代谢型谷氨酸受体第5亚型的调节剂(“mGluR5-调节剂”)的用途。
此外，本发明提供了本发明物质在制备用于治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、和全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病的药物组合物中的用途。
此外，本发明提供了用于预防、治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、胃肠道和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病或延缓其进展的本发明物质。
另一方面，本发明涉及治疗全部或部分由mGluR5介导的疾病的方法，此方法包括给需要此类治疗的温血生物施用治疗有效量的本发明物质。
此外，本发明涉及药物组合物，其包含本发明物质和一种或多种药用载体或一种或多种药学上可接受的稀释剂。
根据本发明的药物组合物是用于通过肠内给药例如鼻腔给药、直肠给药或口服，或非肠道给药例如肌内或静脉内给药而给药至温血动物(人和动物)的组合物，此组合物仅包含有效剂量的药理活性成分或还包含大量的药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药代动力学数据、待治疗疾病和给药方式。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以为单位剂量形式，例如为安瓿、小瓶、栓剂、糖衣剂(dragées)、片剂或胶囊形式。
本发明的药物组合物用本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、粒化或成型工艺制备。
实施例中的化合物是优选的。
此外，经过适当同位素标记的本发明物质显示出作为组织病理学标记剂、显像剂和/或生物标记物(以下称为“标记物”)用于选择性标记代谢型谷氨酸受体第5亚型(mGlu5受体)的有用性质。更具体的是，本发明物质可用作用于体内或体外标记中枢和外周mGlu5受体的标记物。特别是，本发明的化合物经过适当的同位素标记，可用作PET标记物。此类PET标记物用一种或多种原子标记，所述原子选自11C、13N、15O、18F。
因此，本发明物质可用于例如确定作用于mGlu5受体的药物的受体占有率，或诊断mGlu5受体失调或功能障碍导致的疾病，以及监测此类疾病的药物治疗的有效性。
根据上述，本发明提供了用作神经成像标记物的本发明物质。
另一方面，本发明提供了包含本发明物质的、用于体内和体外标记脑和周围神经***涉及mGlu5受体的结构的组合物。
另一方面，本发明提供了一种用于体内或体外标记脑和周围神经***涉及mGlu5受体的结构的方法，此方法包括使脑组织与本发明物质接触。
本发明的方法可以包含用于确定本发明物质是否标记了目标结构的其他步骤。上述其他步骤可以通过使用正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算断层成像术(SPECT)或者任何允许检测反射性辐射的设备观察目标结构来进行。
通过下列非限定性实施例阐述本发明。所用的缩写列表如下。
AcOH    乙酸
aq      含水的
BOC     叔丁氧基羰基
n-BuLi  正丁基锂
DMF     N，N’-二甲基甲酰胺
AcN     乙腈
BINAP   (2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘)
DCE     1，2-二氯乙烷
DCM    二氯甲烷
DIPEA  N，N-二异丙基乙胺
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
DMAP   4-N，N-二甲氨基吡啶
DME    1，2-二甲氧基乙烷
DMSO   二甲基亚砜
EtOAc  乙酸乙酯
ESI    电喷雾离子化
h      小时
hex    己烷
HCl    盐酸
HPLC   高压液相色谱
min    分钟
Mp     熔点
MS     质谱
MTBE   甲基-叔丁基醚
NMP    N-甲基-吡咯烷酮
org    有机的
pH     pH-值
PPA    多聚磷酸
p-TsOH 对甲苯磺酸
Rf     保留因子(薄层层析)
RT     室温
tR     保留时间
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层层析
UPLC   超高效液相色谱
UPLC特征
Waters Acquity***，配有一个样品管理器和一个PDA检测器，在220至400nm的波长范围内运行。Column Acquity UPLC BEH C18(1.7μm，50 x 2.1mm)，温度：35℃，流速：0.6mL分钟-1。洗脱液：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA，经2分钟从95/5到0/100。
HPLC特征
***1：Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8μm柱，梯度洗脱：水+0.05％TFA/乙腈+0.05％TFA，从100/0到0/100(3.25’)-0/100(0.75’)-从0/100到90/10(0.25’)，流速为0.7ml/min，35℃。
***2：Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8μm柱，梯度洗脱：水+0.05％TFA/乙腈+0.05％TFA，从90/10到0/100(3.25’)-0/100(0.75’)-从0/100到70/30(0.25’)，流速为0.7ml/min，35℃。
***3：Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8μm柱，梯度洗脱：水+0.05％TFA/乙腈+0.05％TFA，从70/30到0/100(3.25’)-0/100(0.75’)-从0/100到60/40(0.25’)，流速为0.7ml/min，35℃。
***4：Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8μm柱，梯度洗脱：水+0.05％TFA/乙腈+0.05％TFA，从60/40到0/100(3.25’)-0/100(0.75’)-从0/100到60/40(0.25’)，流速为0.7ml/min，35℃。
***5：Agilent 1100系列，LC-MSD和Agilent Zorbax SB-C183x30mm 1.8μm柱，梯度洗脱：水+0.05％TFA/乙腈+0.05％TFA，从30/70到0/100(3.25’)-0/100(0.75’)-从0/100到90/10(0.25’)，流速为0.7ml/min，35℃。
可根据文献中提到的方法或下列方法制备未取代和取代的N-烷基-苯-1，2-二胺结构单元：
N-乙基-苯-1，2-二胺
[J.T.Ralph，《合成通讯》(Synth.Comm.)(1989)19，7-8，1381-1387]
N-丙基-苯-1，2-二胺
[J.T.Ralph，《合成通讯》(Synth.Comm.)(1989)19，7-8，1381-1387]
N-丁基-苯-1，2-二胺
[J.T.Ralph，《合成通讯》(Synth.Comm.)(1989)19，7-8，1381-1387]
N-戊基-苯-1，2-二胺
[J.T.Ralph，《合成通讯》(Synth.Comm.)(1989)19，7-8，1381-1387]
N-异丁基-苯-1，2-二胺
[Y.-M.Legrand，M.Gray，G.Cooke，V.M.Rotello，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)(2003)125，51，15789-15795]
N-1-丙基-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺
将1-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯(4ml，27.0mmol)和丙胺(6.7ml，80.0mmol)的乙醇(6ml)和水(1ml)溶液在密封管中加热至130℃，加热18小时。然后将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-丙基-胺(6.92g)，将其用无水THF(100ml)稀释，然后用Pd/C(10％，500mg)处理。将混合物在H2中在室温下搅拌3小时，然后过滤，真空浓缩，得到目标产物(6.7g，定量)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.044分钟，MS(ES+)：219[M+1]。
4-甲基-N-1-丙基-苯-1，2-二胺
[H.
Figure G2008800172091D00411
C.Kus，D.W.Boykin，S.Yildiz，N.Altanlar，《生物有机化学与医药化学》(Bioorg.Med.Chem.)(2002)，10，2589-2596]
4-甲基-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将2-氯-4-甲基-1-硝基-苯(3.54g，20.0mmol)和丙胺(5.0ml，60.0mmol)的乙醇(5ml)和水(1ml)溶液在密封管中加热至130℃，加热96小时。然后将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(5-甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(3.55g)，将其用无水THF(100ml)稀释，然后用Pd/C(10％，500mg)处理。将混合物在H2中在室温下搅拌1小时，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(10∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(2.14g，72％)。HPLC(***2，30-100％CH3CN)：tR＝0.414分钟，MS(ES+)：165[M+1]。
3-甲基-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将2-氯-1-甲基-3-硝基-苯(3.54ml，26.2mmol)和丙胺(6.57ml，78.8mmol)的乙醇(5ml)和水(1ml)溶液在密封管中加热至140℃，加热192小时。然后将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。经硅胶过滤(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)，得到(2-甲基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(2.6g，13.4mmol)，将其用无水THF(100ml)稀释，然后用Pd/C(10％，260mg)处理。将混合物在H2中在室温下搅拌1小时，然后过滤混合物，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(2.03g，92％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.075分钟，MS(ES+)：165[M+1]。
3-甲基-N-1-丙基-苯-1，2-二胺
将(3-甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(3.8g，19.6mmol)溶于THF(100ml)中，向此溶液中加入Pd/C(10％，250mg)，将混合物在H2中在室温下搅拌15小时。将所得混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(493mg，15％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.255分钟，MS(ES+)：165[M+1]。
可按照下文所述的方法制备起始原料：
(3-甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺
将1-氯-3-甲基-2-硝基-苯(4.45g，20.0mmol)和丙胺(5.0ml，60.0mmol)的乙醇(5ml)和水(1ml)溶液在微波炉中加热至160℃，加热7.5小时。然后将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(5-甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(3.87g，99％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.477分钟，MS(ES+)：195[M+1]。
3，4-二甲基-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将2-氯-3，4-二甲基-1-硝基-苯(3.38g，20.0mmol)和丙胺(5.0ml，60.0mmol)的乙醇(5ml)和水(1ml)溶液在微波炉中加热至150℃，加热30分钟。然后将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(2，3-二甲基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(4.08g，19.6mmol)，将其用无水THF(100ml)稀释，然后用Pd/C(10％，500mg)处理。将混合物在H2中在室温下搅拌30分钟。然后将混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(3.11g，91％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝0.398分钟，MS(ES+)：179[M+1]。
3.5-二甲基-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(355mg，1.70mmol)的THF(20ml)溶液用Pd/C(10％，50mg)处理，将混合物在H2中在室温下搅拌18小时。将所得混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(217mg，71％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.419分钟，MS(ES+)：179[M+1]。
可按照下文所述的方法制备起始原料：
(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-丙基-胺
向N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(950mg，3.80mmol)在水(1ml)中的悬浮液中滴加浓硫酸(15ml)，然后将此混合物加热至140℃，加热24小时。然后将混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-丙基-胺(355mg，45％)。HPLC(***4，40-100％CH3CN)：tR＝3.149分钟，MS(ES+)：209[M+1]。
N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯-N-丙基-乙酰胺
将N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺(2.0g，9.61mmol)[F.Kanetani，H.Yamaguchi，Bull.Chem.Soc.Jpn.(1981)，54，10，3048-3058]的无水THF(25ml)溶液冷却至0℃，然后用NaH(60％分散于油中，876mg，21.9mmol)处理。历经1小时将此混合物升至室温，然后再冷却至0℃，用1-碘丙烷(1.60ml，16.1mmol)处理。使此溶液升至室温，搅拌18小时。然后加热至60℃，保持6小时，然后用EtOAc稀释，再用水洗。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至75∶25)纯化，得到N-(2，4-二甲基-6-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(951mg，40％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.700分钟，MS(ES+)：251[M+1]。
4.5-二甲基-N-丙基-苯-1，2-二胺
将(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(2.2g，10.6mmol)的THF(75ml)溶液用Pd/C(10％，250mg)处理，并将混合物在H2中在室温下搅拌96小时。将混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(1.25g，66％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.421分钟，MS(ES+)：179[M+1]。
可按照下文所述的方法制备起始原料：
(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺
将1-氯-4，5-二甲基-2-硝基-苯(3.75g，20.0mmol)和丙胺(5.0ml，60.0mmol)的乙醇(5ml)和水(1ml)溶液在微波炉中加热至150℃，加热4小时。然后将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(4，5-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(2.26g，54％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.650分钟，MS(ES+)：209[M+1]。
3，6-二甲基-N-丙基-苯-1，2-二胺
将(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(700mg，3.36mmol)的THF(15ml)溶液用Pd/C(10％，100mg)处理，并将混合物在H2中在室温下搅拌72小时。将混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(508mg，85％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.430分钟，MS(ES+)：179[M+1]。
可按照下文所述的方法制备起始原料：
(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺
向N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(2.5g，9.99mmol)在水(2ml)中的悬浮液中滴加浓硫酸(20ml)，然后将此混合物加热至140℃，加热48小时。然后将混合物倒入冰/水中，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，得到(3.6-二甲基-2-硝基-苯基)-丙基-胺(702mg，34％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.423分钟，MS(ES+)：209[M+1]。
N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺
将N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(3.0g，14.4mmol)[H.Suzuki，A.Tatsumi，T.Ishibashi，T.Mori，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1985)339-343]的无水THF(75ml)溶液冷却至0℃，然后用NaH(60％分散于油中，1.15g，28.8mmol)处理。历经1小时使此混合物升至室温，然后再冷却至0℃，用1-碘丙烷(4.30ml，43.2mmol)处理。使此溶液升至室温，搅拌18小时。然后用EtOAc稀释，再用水洗。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，得到N-(3，6-二甲基-2-硝基-苯基)-N-丙基-乙酰胺(2.53g，70％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.579分钟，MS(ES+)：251[M+1]。
4，5-二氟-N-丙基-苯-1，2-二胺
将(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(1.0g，4.44mmol)的THF(50ml)溶液用Pd/C(10％，198mg)处理，并将混合物在H2中在室温下搅拌17小时。将所得混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至75∶25)纯化，得到目标产物(500mg，60％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.898分钟，TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.65。
可按照下文所述的方法制备起始原料
(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺
在室温下将1，2，4-三氟-5-硝基-苯(2.0g，11.2mmol)、丙胺(1.31ml，15.7mmol)、K2CO3(2.01g，14.5mmol)在无水THF(60ml)中的混合物搅拌18小时。然后用水稀释该混合物，再用EtOAc萃取。用盐水洗合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(1.03g，43％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.669分钟，TLC(Hex/EtOAc 9∶1)：Rf＝0.53。
4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将(5-氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(4.6g，23.2mmol)的THF(50ml)溶液用Pd/C(10％，250mg)处理，将该溶液在H2下在室温下搅拌96小时。将此混合物过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 80∶20)纯化，得到4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(3.14g，80％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.394分钟，MS(ES+)：169[M+1]。
可按照下文所述的方法制备起始原料
(5-氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺
在室温下将2，4-二氟-硝基-苯(2.19ml，20.0mmol)、丙胺(2.33ml，27.9mmol)和K2CO3(3.59g，26.0mmol)的无水THF混合物搅拌18小时。然后用水稀释此混合物，再用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至90∶10)纯化，得到(5-氟-2-硝基-苯基)-丙基-胺(4.67g，定量)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.291分钟，MS(ES+)：199[M+1]。
3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(2.15g，10.0mmol)的无水THF溶液用Pt/C(5％，0.1g)处理，并将混合物在H2中在室温下搅拌8小时。然后用硅藻土过滤此混合物，真空浓缩，得到3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(1.8g，97％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.976分钟，MS(ES+)：185[M+1]。
可按照下文所述的方法制备起始原料
(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺
将1，2-二氯-3-硝基-苯(4.0g，20.8mmol)的DMSO(20ml)溶液用丙胺(7.2ml，87.0mmol)处理，然后将此混合物加热至100℃，加热90分钟。用水稀释所得溶液，再用EtOAc萃取。用水洗合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(4.3g，96％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.727分钟，MS(ES+)：215[M+1]。
3-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将(2-氟-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.90g，9.59mmol)的无水THF(25ml)溶液用Pd/C(10％，250mg)处理，并将该溶液在H2中在室温下搅拌96小时。然后将此混合物经硅藻土过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc100∶0至80∶20)纯化，得到3-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(791mg，49％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝1.683分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.38。
可按照下文所述的方法制备起始原料
(2-氟-6-硝基-苯基)-丙基-胺
将2-氟-6-硝基-苯酚(1.00g，6.37mmol)的丙酮(18ml)溶液中用K2CO3(880mg，6.37mmol)处理，在室温下搅拌20分钟，然后滴加三氟甲烷磺酸酐(1.07ml，6.36mmol)。将此混合物在室温下搅拌4小时，用Et2O稀释，再用0.1N NaOH水溶液洗，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到为褐色液体的三氟-甲烷磺酸2-氟-6-硝基-苯基酯(0.75g，约40％)，将其直接用于下一步反应。
将三氟-甲烷磺酸2-氟-6-硝基-苯基酯(12.04g，38.7mmol)的NMP(20ml)溶液用丙胺(3.55ml，42.6mmol)处理，然后加热至130℃，加热18小时。将此混合物冷却至室温，用Et2O稀释，再用水洗两次。将有机层真空浓缩，得到深棕色液体，将其用快速色谱(Hex/EtOAc 90∶10)纯化，得到(2-氟-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.94g，25％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.417分钟，MS(LC-MS)：199[M+1]。
3-氯-5-碘-N-2-丙基-苯-1，2-二胺
将(2-氯-4-碘-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.60g，4.70mmol)的乙醇(15ml)溶液用SnCl2·2H2O(2.16g，9.38mmol)处理，并将混合物加热回流90分钟。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，再用2N NaOH水溶液和水洗涤。用EtOAc萃取水相，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到棕色油状的目标产物(1.37g，94％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.087分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.40。
可按照下文所述的方法制备起始原料：
(2-氯-4-碘-6-硝基-苯基)-丙基-胺
在室温下将Ag2SO4(1.44g，4.61mmol)和碘(1.18g，4.63mmol)的EtOH(30ml)混悬液搅拌15分钟，然后加入(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.00g，4.61mmol)，再搅拌2小时。然后将混合物过滤，真空浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc，用10％Na2S2O3的水溶液和水洗涤。用EtOAc萃取水相，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 95∶5)纯化，得到(2-氯-4-碘-6-硝基-苯基)-丙基-胺(1.65g，定量)。HPLC(***4，40-100％CH3CN)：tR＝3.821分钟，TLC(Hex/EtOAc19∶1)：Rf＝0.58。
(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺
将1，2-二氯-3-硝基-苯(38.8g，200mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液冷却至0℃，然后滴加丙胺(70.0ml，839mmol)。将混合物加热至100℃，加热3小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，再用水洗。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。蒸馏纯化(0.1托(Torr)，103-107℃)，得到(2-氯-6-硝基-苯基)-丙基-胺(39.9g，93％)。HPLC(***4，40-100％CH3CN)：tR＝3.074分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.64。
实施例1：[3-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺
将[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(160mg，0.45mmol)的无水DMF(4ml)混合物用NaH(13mg，0.49mmol)处理，在室温下将此溶液搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(57μl，0.90mmol)。继续搅拌1h，加入水淬灭反应。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕黄色固体，用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至95∶5)纯化此固体，得到目标产物(89mg，54％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.218分钟，TLC(DCM/MeOH 9∶1)：Rf＝0.90。
可按照下文所述的方法制备起始原料：
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺
将5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸(454mg，1.60mmol)和1，2-苯二胺(210mg，1.92mmol)在PPA(5ml)中的混合物用微波炉加热至210℃，加热5分钟。将所得混合物倒入水中，用2N NaOH的水溶液将pH值调至8，用EtOAc萃取。然后干燥合并的有机层，真空浓缩，用快速色谱(Hex/EtOAc80∶20至60∶40)纯化粗产物，得到[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(348mg，61％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.212分钟，TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.68。
5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸
将5，6-二氯烟酸(4.0g，20.8mmol)和4-氯苯胺(3.22g，25.0mmol)在乙酸(20ml)中的混合物用微波炉加热至150℃，加热75分钟。冷却至室温后，滤去沉淀物。将滤液用EtOAc处理，得到另外的沉淀物，将其滤去。从2-PrOH中重结晶进行纯化，得到5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸(1.77g，30％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.426分钟，TLC(DCM/MeOH 9∶1)：Rf＝0.42。
按照同样的步骤，可制备下列化合物：
实施例2：[3-氯-5-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.285分钟；TLC(Hex/EtOAc 3∶2)：Rf＝0.56
实施例3：(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.370分钟；TLC(Hex/EtOAc 3∶2)：Rf＝0.57
实施例4：[5-(1-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.441分钟；TLC(Hex/EtOAc 3∶2)：Rf＝0.62
实施例5：[3-氯-5-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(***3，3-100％CH3CN)：tR＝2.706分钟；TLC(Hex/EtOAc3∶2)：Rf＝0.51
实施例6：[3-氯-5-(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.425分钟；TLC(Hex/EtOAc 3∶2)：Rf＝0.58
实施例7：[3-氯-5-(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.379分钟；TLC(Hex/EtOAc3∶2)：Rf＝0.43
实施例8：(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.167分钟；MS(LC-MS)：399[M+1]
[3-氯-5-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺可通过上述方法利用5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸和2-3-二氨基吡啶制备。HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝2.976分钟，TLC(DCM/MeOH 9∶1)：Rf＝0.43。
实施例9：[3-氯-5-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺
将[3-氯-5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(200mg，0.54mmol)的无水DMF(4ml)混合物用NaH(13mg，0.49mmol)处理，在室温下将此溶液搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(56μl，0.90mmol)。继续搅拌3h，加入水淬灭反应。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕黄色固体，用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至90∶10)纯化此固体，得到[3-氯-5-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(73mg，35％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.255分钟，TLC(Tol/EtOAc 5∶1)：Rf＝0.45。
可按照如下所述的方法制备起始原料：
将5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-烟酸(450mg，1.59mmol)和4-氟-1，2-苯二胺(241mg，1.91mmol)在PPA(5ml)中的混合物用微波炉加热至210℃，加热10分钟。将所得混合物倒入水中，搅拌过夜，用2N NaOH的水溶液将pH值调至8，用EtOAc萃取。用盐水洗合并的有机层，干燥，真空浓缩，用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至60∶40)纯化粗产物，得到[3-氯-5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺(443mg，75％)UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.256分钟，TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.75。
在实施例8的纯化过程中，可分离出下列化合物：
实施例10：[3-氯-5-(6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.265分钟，TLC(Tol/EtOAc 5∶1)：Rf＝0.40
按照与实施例8和9类似的方法，可合成下列化合物：
实施例11：[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.322分钟，TLC(Tol/EtOAc 5∶1)：Rf＝0.48
实施例12：[3-氯-5-(1-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.335分钟，TLC(Tol/EtOAc 5∶1)：Rf＝0.45
实施例13：[3-氯-5-(5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.412分钟；TLC(Hex/EtOAc4∶1)：Rf＝0.27
实施例14：[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.424分钟；TLC(Hex/EtOAc4∶1)：Rf＝0.24
实施例15：[(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(3-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝3.825分钟；TLC(Hex/EtOAc 9∶1)：Rf＝0.52
实施例16：[3-氯-5-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸(200mg，0.76mmol)和N-乙基-苯-1，2-二胺(124mg，0.91mmol)在PPA(3ml)中的混合物用微波炉加热至210℃，加热8分钟。然后将混合物倒入水中，在室温下搅拌18小时。用2N NaOH水溶液将溶液的pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc100∶0至0∶100)纯化，然后从正己烷中结晶，得到目标产物(107mg，39％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝1.017分钟，MS(ES+)：364[M+1]
可按照下文所述的方法制备起始原料：
5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸
向5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(42.0g，151mmol)的MeOH(500ml)溶液中缓慢加入1N NaOH水溶液(300ml，300mmol)。在室温下将溶液搅拌1小时，然后加入4N HCl水溶液中和混合物。5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸沉淀出来，过滤获得此产物(38.0g，95％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.647分钟，MS(ES+)：264[M+1]
5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯
将5，6-二氯-烟酸甲酯(50.0g，243mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(40.2g，364mmol)、rac-BINAP(9.05g，14.5mmol)、Pd2(dba)3(11.1g，12.1mmol)和K2CO3(101.0g，731mmol)在甲苯中的悬浮液加热至120℃，加热16小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩。用Tol/EtOAc重结晶，得到5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(37.8g，56％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.832分钟，MS(ES+)：278[M+1]
5，6-二氯-烟酸甲酯
将5，6-二氯-烟酸(55.0g，281mmol)的SOCl2(204ml)溶液用DMF(0.1ml)处理，将混合物加热至80℃，加热5小时。蒸去过量SOCl2，将粗产物溶于MeOH(300ml)中，将所得溶液加热回流1小时。然后将混合物缓缓冷却至室温。沉淀出5，6-二氯-烟酸甲酯，过滤获得此产物(55.6g，96％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.384分钟，TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.76。
按照与实施例16类似的制备方法，可制得下列化合物：
实施例17：[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.810分钟；TLC(Hex/EtOAc3∶1)：Rf＝0.15
实施例18：[5-(1-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.068分钟；MS(ES+)：392[M+1]
实施例19：[3-氯-5-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.679分钟；MS(ES+)：406[M+1]
实施例20：[3-氯-5-(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.544分钟；MS(ES+)：392[M+1]
实施例21：[3-氯-5-(1-丙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.094分钟；MS(ES+)：446[M+1]
实施例22：[3-氯-5-(5-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.578分钟；MS(ES+)：392[M+1]
实施例23：[3-氯-5-(6-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.582分钟；MS(ES+)：392[M+1]
实施例24：[3-氯-5-(7-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.509分钟；MS(ES+)：392[M+1]
实施例25：[3-氯-5-(4-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.542分钟；MS(ES+)：392[M+1]
实施例26：[3-氯-5-(6，7-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.667分钟；MS(ES+)：406[M+1]
实施例27：[3-氯-5-(5，7-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.667分钟；MS(ES+)：406[M+1]
实施例28：[3-氯-5-(5，6-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.630分钟；MS(ES+)：406[M+1]
实施例29：[3-氯-5-(4，7-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.638分钟；MS(ES+)：406[M+1]
实施例30：[3-氯-5-(5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.014分钟；TLC(DCM/MeOH 9∶1)：Rf＝0.72
实施例31：[3-氯-5-(5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.306分钟；MS(LC-MS)：376[M+1]
实施例32：[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺采用与实施例16中所述方法相似的方法以5-氯-6-苯基氨基-烟酸和N-乙基-苯-1，2-二胺为起始原料制备。
HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.199分钟，MS(LC-MS)：363[M+1]。
起始原料的制备与实施例16的起始原料的制备方法相似。
5-氯-6-苯基氨基-烟酸；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.581分钟，MS(LC-MS)：263[M+1]。
5-氯-6-苯基氨基-烟酸甲酯；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.464分钟，MS(LC-MS)：277[M+1]。
按照与实施例32的制备类似的方法，可制得下列化合物：
实施例33：[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-4-基-胺采用与实施例16中所述方法相似的方法以5-氯-6-(吡啶-4-基氨基)-烟酸和N-乙基-苯-1，2-二胺为起始原料制备。
HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.353分钟，MS(LC-MS)：364[M+1]。
起始原料的制备与实施例16的起始原料的制备方法相似。
5-氯-6-(吡啶-4-基氨基)-烟酸；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝0.747分钟，MS(LC-MS)：250[M+1]。
5-氯-6-(吡啶-4-基氨基)-烟酸甲酯；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝0.394分钟，MS(LC-MS)：264[M+1]。
实施例34：[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺采用与实施例16中所述方法类似的方法以5-氯-6-对甲苯氨基-烟酸和N-乙基-苯-1，2-二胺为起始原料制备。
HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.331分钟，MS(LC-MS)：377[M+1]。
起始原料的制备与实施例16的起始原料的制备方法相似。
5-氯-6-对甲苯氨基-烟酸；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.581分钟，MS(LC-MS)：263[M+1]。
5-氯-6-对甲苯氨基-烟酸甲酯；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.464分钟，MS(LC-MS)：277[M+1]。
实施例34b：[3-氯-5-(7-氯-5-碘-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸(2.00g，7.58mmol)的SOCl2(20ml)溶液加热至90℃，加热2小时。然后将混合物冷却至室温，真空浓缩。将残留物溶于正己烷，过滤悬浮液，真空干燥，得到5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酰氯，将其直接用于下一步反应。将此酰氯(1.06g，3.68mmol)和3-氯-5-碘-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(1.30g，4.19mmol)的THF(50ml)溶液加热至70℃，加热1小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗数次。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。将残留物溶于甲苯(100ml)中，用对甲苯磺酸(1.00g，5.18mmol)处理，加热回流18小时。将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到[3-氯-5-(7-氯-5-碘-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(938mg，44％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.898分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.64。
实施例35：[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将[3-氯-5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(200mg，0.57mmol)的DMF(4ml)溶液中加入NaH(20.0mg，0.79mmol)，在室温下将此溶液搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(182μl，2.26mmol)。继续搅拌18小时，然后加入NaHCO3饱和水溶液将溶液pH值调至9，淬灭反应。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到棕黄色固体，将其用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至90∶10)和制备TLC(EtOAc)纯化，得到[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(35mg，16％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.797分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.30。
可按照下述方法制备起始原料：
[3-氯-5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-烟酸(1.0g，3.79mmol)和4-氟-1，2-苯二胺(574mg，4.55mmol)在PPA(15ml)中的混合物用微波炉加热至210℃，加热35分钟。将所得混合物倒入冷水中，搅拌过夜，用2N NaOH水溶液将pH值调至8，用EtOAc萃取。用盐水洗合并的有机层，干燥，真空浓缩，用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至90∶10)纯化粗产物，并用MeOH重结晶，得到[3-氯-5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(877mg，65％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.768分钟，TLC(DCM/MeOH 9∶1)：Rf＝0.57。
在实施例35的纯化过程中，可分离出下列化合物：
实施例36：[3-氯-5-(1-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.812分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.22
按照与实施例35和36类似的方法，可合成下列化合物：
实施例37：[3-氯-5-(5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.881分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.32
实施例38：[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.893分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.23
实施例39：[5-(1-丁基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.969分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.33
实施例40：[5-(1-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.981分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.24
实施例41：[3-氯-5-(4-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.011分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.39
实施例42：[3-氯-5-(7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.985分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.27
实施例43：[3-氯-5-(4，5-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.146分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.34
实施例44：[3-氯-5-(6，7-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.147分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.24
实施例45：[3-氯-5-(5-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.006分钟；MS(ES+)：412[M+1]
实施例46：[3-氯-5-(6-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.005分钟，MS(ES+)：412[M+1]
实施例47：[3-氯-5-(4-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.055分钟，MS(ES+)：412[M+1]
实施例48：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.076分钟，TLC(EtOAc/Hex 4∶1)：Rf＝0.30
实施例49：[3-氯-5-(4，6-二氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.334分钟，MS(ES+)：446[M+1]
实施例50：[3-氯-5-(5，7-二氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.393分钟，MS(ES+)：446[M+1]
实施例51：[3-氯-5-(5，6-二氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.244分钟；MS(ES+)：446[M+1]
实施例52：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺
将5-氯-6-(4-氯-苯氨基)-烟酸(5.0g，17.7mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(3.26g，17.7mmol)在PPA(5ml)中的混合物加热至200℃，加热18小时。然后将混合物倒入水中，在室温下搅拌4小时。用20％NaOH水溶液将溶液的pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，然后用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(1.17g，15％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.535分钟，TLC(Hex/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.41。
实施例53：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺
将7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(250mg，0.73mmol)和2-氟苯胺(1.57ml，14.7mmol)的混合物用微波炉加热至150℃，加热3小时。将所得混合物真空浓缩，将粗产物用快速色谱(Hex/EtOAc100∶0至70∶30)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(130mg，43％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.549分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.34
可按照下述方法制备起始原料：
7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
在室温下将5，6-二氯-烟酸(25g，128mmol)和SOCl2(10.6ml，146mmol)的甲苯(125ml)混合物用DMF(197μl，2.55mmol)处理，然后将混合物加热至100℃，热加18小时。将所得混合物冷却至室温，然后真空浓缩，得到粗酰氯化合物，将其用无水THF(500ml)稀释，并加入3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(24.6g，133mmol)。将此溶液在室温下搅拌2h，然后加热至60℃，加热4小时。将混合物冷却至室温，并搅拌18小时。滤去沉淀物，真空干燥。将粗产物溶于EtOAc，用NaHCO3饱和水溶液洗，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(30.3g，67％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.531分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.46。
按照与实施例53相似的方法，可制备下列化合物：
实施例54：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.518分钟；TLC(Hex/EtOAc4∶1)：Rf＝0.34
实施例55：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.579分钟；TLC(Hex/EtOAc4∶1)：Rf＝0.34
实施例56：4-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲腈；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.511分钟；TLC(Hex/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.25
实施例57：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3，4-二氟-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.594分钟；TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.25
实施例58：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(2，3-二氟-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.581分钟；TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.38
实施例59：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-4-基-胺
将7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(800mg，2.35mmol)、4-氨基吡啶(271mg，2.82mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、rac-BINAP(29mg，0.05mmol)和Cs2CO3(3.9g，11.7mmol)在甲苯(20ml)中的混合物加热回流18小时。然后将此混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，将粗产物用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(457mg，49％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝1.876分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.42。
下列化合物用类似方法制备：
实施例60：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-哒嗪-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.063分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.43
实施例61：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹喔啉-6-基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.872分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.24
实施例62：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡嗪-2-基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.880分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.37
实施例63：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉-3-基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.624分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.37
实施例64：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉-6-基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.225分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.29
实施例65：[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.908分钟；TLC(Hex/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.36
实施例66：[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.610分钟；TLC(Hex/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.25
实施例67：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(2，6-二氟-苯基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.452分钟；TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.19
实施例68：N-5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.625分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.63
可按照下述方法制备起始原料：
N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺
向2-氯-5-硝基-吡啶(10g，63.1mmol)的EtOH(170ml)溶液中滴加二甲胺(25％的水溶液，43ml，210mmol)。将混合物加热至80℃，加热1小时，然后冷却至室温。滤去形成的沉淀物，用冷EtOH洗沉淀物，并将沉淀物干燥。然后用THF稀释此固体，加入Pd/C(10％，655mg)，并在H2中在室温下搅拌1小时。过滤混合物，真空浓缩，得到为红色液体的N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺(6.8g，94％)。HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝0.858分钟，TLC(EtOAc/NH3 99∶1)：Rf＝0.38。
实施例69：N-5-[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.452分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.58
实施例70：N-5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.949分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.68
实施例71：N-{5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.708分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.61
实施例71b：N-5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺
将N-{5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(350mg，0.78mmol)的4M盐酸(10ml)溶液加热回流6h。将混合物冷却至室温，然后用NaHCO3饱和水溶液中和此混合物。滤去沉淀物，用EtOAc重结晶，得到N-5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺(150mg，47％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.559分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.39。
实施例72：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.804分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.27
实施例73：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-异噁唑-5-基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.917分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.46
实施例74：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.613分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.37
实施例75：[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.130分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.63
实施例75b：5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.109分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.48
实施例75c：N-{5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.054分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.55
实施例75d：5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.751分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.66
实施例75e：N-5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺
将N-{5-[3-氯-5-(7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(500mg，1.10mmol)的4M盐酸(10ml)溶液加热至100℃，加热6小时。将混合物冷却至室温，用NaHCO3饱和水溶液中和，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用正己烷/EtoAc重结晶进行纯化，得到目标产物(335mg，74％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝1.554分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.43。
实施例75f：{5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-甲醇。
将5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，3.29mmol)的无水THF(25ml)溶液冷却至0℃，用LiAlH4(193mg，4.93mmol)处理。将混合物升至室温，然后搅拌18小时。将混合物再次冷却至0℃，然后依次滴加水(0.2ml)、1N NaOH水溶液(0.2ml)和水(0.6ml)。将所得悬浮液用EtOAc稀释，过滤，真空浓缩滤液。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，用EtOAc重结晶，得到目标产物(515mg，37％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.900分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.50。
实施例76：[6-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(400mg，1.74mmol)和4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(352mg，2.09mmol)在PPA(4ml)中的混合物加热至200℃，加热18小时。然后将混合物倒入冰/水中，搅拌2小时。用20％NaOH水溶液将溶液的pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至95∶5)纯化，得到目标产物(45mg，7％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.550分钟，MS(ES+)：362[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸
向5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.3g，9.45mmol)的MeOH(40ml)溶液中滴加2N NaOH溶液(9.5ml，19mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸去MeOH，将残留物溶于水(25ml)中，用EtOAc萃取。用浓HCl将水相的pH调至5-6，然后真空浓缩混合物。将残留物溶于EtOh，加热回流30分钟。冷却至室温，形成沉淀物，过滤，真空干燥，得到5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸。MS(ES-)：228[M-1]。
5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(2.5g，11.3mmol)、6-甲基-吡啶-3-基氨基(1.84g，17.0mmol)、Pd(OAc)2(76mg，0.34mmol)、rac-BINAP(212mg，0.34mmol)和K2CO3(7.84g，56.7mmol)在二噁烷(75ml)中的混合物加热至90℃，加热18小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至95∶5)纯化，得到5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.38g，86％)。HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝2.397分钟，MS(ES+)：244[M+1]。
实施例77：(4-氯-苯基)-[4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺
将2-(4-溴-苯基)-6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑(400mg，1.20mmol)、4-氯-苯胺(232mg，1.80m mol)、rac-BINAP(22mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.04mmol)和K2CO3(830mg，6.0mmol)在二噁烷(25ml)中的悬浮液加热至90℃，加热18小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液溶解至EtOAc中，用水洗。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(223mg，49％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.796分钟，MS(ES+)：380[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(4-溴-苯基)-6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑
将4-溴-苯甲酸(1.5g，7.39mmol)和4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(1.49g，8.86mmol)在PPA(10ml)中的混合物加热至200℃，加热18小时。然后将混合物倒入冰/水中，搅拌4小时。用20％NaOH水溶液将溶液的pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至80∶20)纯化，得到目标产物(1.43g，58％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.104分钟，MS(ES+)：334[M+1]。
实施例78：[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸(600mg，2.63mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(583mg，3.16mmol)在PPA(3ml)中的混合物用微波炉加热至200℃，加热15分钟。将混合物倒入冰/水中，搅拌30分钟。用20％NaOH水溶液将pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(EtOAc)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(221mg，22％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.680分钟，MS(ES+)：377[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸
将4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2.2g，8.58mmol)的MeOH(50ml)溶液用2N NaOH水溶液(8.6ml，17.0mmol)处理，将混合物加热至50℃，加热18小时。加入2M盐酸溶液中和混合物，将所得混合物用冰/水浴冷却至0℃。滤出沉淀物，将其真空干燥，得到4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸(1.61g，82％)。HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝2.421分钟，MS(ES+)：229[M+1]。
4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯
将4-碘-苯甲酸乙酯(2.5g，9.06mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(1.18g，10.9mmol)、rac-BINAP(113mg，0.18mmol)、Pd(OAc)2(41mg，0.18mmol)和Cs2CO3(15.1g，45.4mmol)在甲苯(90ml)中的悬浮液加热回流5小时。将混合物液冷却至室温，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 50∶50)纯化，得到4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸乙酯(2.27g，98％)。
HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.537分钟，MS(ES+)：257[M+1]。
按照与实施例78相似的方法，可制备下列化合物：
实施例79：[4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.435分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.42
实施例80：[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺
将4-氯-2-(4-碘-苯基)-3-丙基-3H-苯并咪唑盐酸盐(5.0g，11.5mmol)、对甲苯胺(1.51g，13.8mmol)、rac-BINAP(144mg，0.23mmol)、和Pd(OAc)2(52mg，0.23mmol)和Cs2CO3(19.2g，57.7mmol)在甲苯(20ml)中的悬浮液加热回流18小时。将混合物液冷却至室温，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 75∶25)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺(2.17g，50％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.072分钟，TLC(Hex/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.24。
可按照下述方法制备起始原料：
4-氯-2-(4-碘-苯基)-3-丙基-3H-苯并咪唑鎓盐酸盐
将4-碘-苯甲酰氯(10.0g，37.5mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(7.14g，38.7mmol)的无水THF(200ml)溶液加热至60℃，加热1小时。将混合物冷却至室温，再搅拌18小时。将混合物用冰/水浴冷却至0℃，滤出沉淀物，将其真空浓缩，得到4-氯-2-(4-碘-苯基)-3-丙基-3H-苯并咪唑鎓盐酸盐(11.56g，71％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.073分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.53。
用类似方法制备下列化合物：
实施例81：(4-氯-苯基)-[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.071分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.19
实施例82：[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.889分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.23
实施例83：[4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.859分钟；TLC(Hex/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.35
实施例84：(4-氯-苯基)-[6-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-胺
将6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-甲酸(50％纯度，400mg，0.80mmol)和N-丙基-苯-1，2-二胺(144mg，0.96mmol)在PPA(3ml)中的混合物加热至200℃，加热1h。然后将所得混合物倒入冰/水中。用20％NaOH水溶液将pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，并用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(72mg，25％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.342分钟，MS(ES-)：362[M-1]。
在快速色谱纯化过程中，可分离出一种副产物：
6-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-酚；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.835分钟，MS(ES+)：255[M+1]
可按照下述方法制备起始原料：
6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-甲酸
将6-氯-哒嗪-3-甲酸(80％纯，400mg，2.02mmol)和4-氯-苯胺(523mg，4.06mmol)在1，2-DME(10ml)中的混合物用微波炉加热至80℃，加热90分钟。将所得混合物冷却至室温，然后真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc100∶0至0∶100)纯化，得到6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-甲酸(50％纯度，330mg，33％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.915分钟，MS(ES-)：248[M-1]。
6-氯-哒嗪-3-甲酸
将3-氯-6-甲基-哒嗪(10.0g，77.8mmol)和K2Cr2O7(38.1g，128mmol)的混合物在浓硫酸(150ml)中加热至60℃，加热24小时。将所得混合物倒入冰/水中，用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机层，然后将其用EtOAc溶解。将悬浮液过滤，真空干燥，得到6-氯-哒嗪-3-甲酸(80％纯度，4.1g，27％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.523分钟，MS(ES-)：157[M-1]。
实施例85：(6-甲基-吡啶-3-基)-[6-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-胺
将2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(110mg，0.40mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(174mg，1.61mmol)、rac-BINAP(15mg，0.02mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)和K2CO3(168mg，1.22mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加热至100℃，加热30分钟。然后将所得混合物真空浓缩，用快速色谱(DCM/MEOH 100∶0至85∶15)纯化，再用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(20mg，14％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.816分钟，MS(ES+)：345[M+1]。
2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
将6-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-酚(来自实施例62，240mg，0.94mmol)的POCl3(20ml)溶液加热至80℃，加热5小时。然后用水稀释此混合物，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(120mg，47％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.233分钟，MS(ES+)：273[M+1]。
实施例86：[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将7-氯-2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(500mg，1.63mmol)和对氨基苯甲醚(411mg，3.27mmol)在1，2-DME(10ml)中的混合物用微波炉加热至130℃，加热30分钟。将所得混合物冷却至室温，然后真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至60∶40)纯化，用Hex/DCM重结晶，得到[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(65mg，10％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.395分钟，TLC(Hex/EtOAc1∶1)：Rf＝0.25。
可按照下述方法制备起始原料：
7-氯-2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
将6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-酚(4.5g，15.6mmol)的POCl3(50ml)溶液加热至80℃，加热1小时。真空蒸去过量POCl3，将残留物溶于甲苯，再真空浓缩，得到7-氯-2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(4.7g，98％)，可不进行进一步纯化直接使用此产物。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.697分钟，MS(ES+)：307[M+1]。
[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-酚
将6-氯-哒嗪-3-甲酸(8.6g，54.2mmol)和3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(9.62g，52.1mmol)在PPA(50ml)中的混合物加热至200℃，加热12h。然后将所得混合物倒入冰/水中。用20％NaOH水溶液将pH值调至8，用EtOAc萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，得到6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-酚(4.5g，29％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.235分钟，MS(ES+)：289[M+1]。
下列化合物可用类似方法制备：
实施例87：(4-氯-苯基)-[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.696分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.25
实施例88：[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将7-氯-2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(3.7g，12.0mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(5.2g，48.1mmol)、rac-BINAP(448mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(135mg，0.60mmol)和K2CO3(5.01g，36.2mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加热至120℃，加热20小时。然后将所得混合物真空浓缩，用快速色谱(Hex/EtOAc/MeOH 100∶0∶0至0∶80∶20)纯化，得到目标产物(240mg，5％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.131分钟，TLC(DCM/MeOH 9∶1)：Rf＝0.30。
实施例89：(6-甲基-吡啶-3-基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
将2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(60mg，0.22mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(95mg，0.88mmol)、rac-BINAP(8mg，0.01mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)和K2CO3(92mg，0.66mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加热至100℃，加热5小时。然后将所得混合物真空浓缩，用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至90∶10)和制备TLC(DCM/MeOH 9∶1)纯化，得到目标产物(14mg，18％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.736分钟，MS(ES+)：345[M+1]。
2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
将2-羟基-嘧啶-5-甲酸(300mg，2.14mmol)[J.Arukwe，K.Undheim，《斯堪的纳维亚化学学报》(Acta.Chem.Scand.)(1986)B40，764-767]的POCl3(20ml)悬浮液加热至80℃，加热16小时。蒸去过量POCl3，将残留物在HV中干燥2h。然后将粗产物溶于无水THF(30ml)中，加入N-丙基-苯-1，2-二胺(354mg，2.36mmol)，在室温下将溶液搅拌1h。将此混合物真空浓缩。用快速色谱(100∶0至75∶25)纯化，得到2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(63mg，11％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.974分钟，MS(ES+)：273[M+1]。
实施例90：[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将7-氯-2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(200mg，0.26mmol)和对氨基苯甲醚(164mg，1.30mmol)在乙酸(80％，2ml)中的混合物用微波炉加热至130℃，加热1小时。将此混合物真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，用Hex/DCM重结晶，得到目标产物(40mg，39％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.322分钟，TLC(Hex/EtOAc1∶1)：Rf＝0.33。
可按照下述方法制备起始原料：
7-氯-2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
将2-羟基-嘧啶-5-甲酸(3.25g，23.2mmol)[J.Arukwe，K.Undheim，Acta.Chem.Scand.(1986)B40，764-767]在POCl3(100ml)中的悬浮液加热至80℃，加热48小时。蒸去过量POCl3，将残留物在HV中干燥2h。然后将粗产物溶于无水THF(30ml)中，加入3-氯-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(4.35g，2.36mmol)，在室温下将溶液搅拌20h。将此混合物真空浓缩。用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至85∶15)纯化，得到7-氯-2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(40％纯度，8.0g，46％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.462分钟，MS(ES+)：307[M+1]。
下面化合物用类似方法制备：
实施例91：(4-氯-苯基)-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.510分钟；TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.39。
实施例92：[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将7-氯-2-(2-氯-嘧啶-5-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(200mg，0.65mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(281mg，2.60mmol)、rac-BINAP(24mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.04mmol)和K2CO3(270mg，1.95mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加热至120℃，加热48小时。然后将所得混合物真空浓缩，用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，得到目标产物(25mg，10％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.997分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.12。
实施例93：[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸(800mg，3.26mmol)在SOCl2(20ml)中的悬浮液加热至80℃，加热15分钟，然后冷却至室温。真空浓缩所得混合物，然后用无水THF(40ml)稀释。向溶液中加入4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(606mg，3.60mmol)，将此混合物加热至70℃，加热16小时。然后真空浓缩混合物，再用2N NaOH水溶液稀释。用EtOAc萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至30/70)纯化，得到目标化合物(100mg，8％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.185分钟，TLC(Hex/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.31。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸
将2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(5.5g，27.2mmol)和对氨基苯甲醚(17.1g，136mmol)的混合物加热至150℃，加热5分钟。将所得混合物用EtOAc稀释，搅拌10分钟，滤出固体，将固体溶于MeOH中，搅拌30分钟。过滤得到2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3.8g，54％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.971分钟，MS(ES+)：246[M+1]。
2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸
向2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(5.5g，32.3mmol)[J.Arukwe，K.Undheim(1986)Acta.Chem.Scand.，B40，764-767]在DCM(500ml)中的悬浮液分批加入mCPBA(70％，19.9g，81.0mmol)，将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(5.1g，79％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.451分钟，MS(ES+)：203[M+1]。
实施例93b：[5-(7-氯-5-碘-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸(360mg，1.56mmol)在POCl3(10ml)中的悬浮液加热至100℃，加热4h。然后真空浓缩，得到酰氯，将其用无水THF(20ml)稀释，加入3-氯-5-碘-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(581mg，1.87mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用Na2CO3饱和溶液稀释，再用EtOAc萃取两遍。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，用EtOAc重结晶，得到目标化合物(395mg，50％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.331分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.30。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸
将2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(450mg，1.74mmol)和KOH(171mg，2.62mmol)的EtOH(20ml)和水(5ml)溶液在室温下搅拌2h。蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸溶液将混合物调为弱酸性(pH 6)。在室温下将此混合物搅拌1小时。过滤所得悬浮液，将滤饼真空干燥，得到2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸(365mg，91％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.536分钟，MS(ES+)：231[M+1]。
2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-嘧啶-5-甲酸乙酯(9.40g，50.4mmol)[K.Ohta，et al，Chem.Pharm.Bull.(2000)，48，10，1504-1513]和6-甲基-吡啶-3-基胺(5.99g，55.4mmol)的DMSO(20ml)溶液加热至100℃，加热1h。将所得混合物倒入水中，用Na2CO3饱和水溶液稀释，再用EtOAc萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机相，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，用EtOAc重结晶，得到2-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(4.8g，37％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.777分钟，TLC(EtOAc)：Rf＝0.50。
实施例94：[2-氯-4-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
将2-(4-溴-3-氯-苯基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(5g，14.3mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(1.62g，15.0mmol)、rac-BINAP(890mg，1.43mmol)、Pd(OAc)2(321mg，1.43mmol)和K2CO3(9.88g，71.5mmol)在甲苯(200ml)中的混悬液加热至120℃，加热24小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，再用NaHCO3水溶液和水洗两次。用EtOAc萃取水层，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至0∶100)纯化，用Et2O重结晶，得到目标产物(2.75g，51％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.451分钟，MS(LC-MS)：377[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(4-溴-3-氯-苯基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
将4-溴-3-氯苯甲酸(10g，41.2mmol)和N-丙基-苯-1，2-二胺(7.43g，49.5mmol)在PPA(100ml)中的混合物加热至150℃，加热18h。然后将所得混合物倒入冰/水中。用30％NaOH水溶液将pH值调至10，过滤，并用EtOAc萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至30∶70)纯化，得到目标产物(10.17g，71％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.263分钟，MS(LC-MS)：350[M+1]。
实施例95：[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺
将2-(4-溴-3-氯-苯基)-7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑(5g，13.0mmol)、对甲苯胺(1.46g，13.6mmol)、rac-BINAP(809mg，1.30mmol)、Pd(OAc)2(292mg，1.30mmol)和K2CO3(9.98g，65mmol)在甲苯(200ml)中的悬浮液加热至120℃，加热18小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，再用NaHCO3水溶液和水洗两次。用EtOAc萃取水层，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空干燥。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至20∶80)纯化，用Et2O/己烷重结晶，得到目标产物(2.29g，43％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.379分钟，MS(LC-MS)：411[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(4-溴-3-氯-苯基)-7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑
将4-溴-3-氯-苯甲酸(10g，41.2mmol)和3-氯-2N-丙基-苯-1，2-二胺(9.13g，49.4mmol)在PPA(100ml)中的混合物加热至150℃，加热18h。然后将所得混合物倒入冰/水中。用30％NaOH水溶液将pH值调至10，过滤并用EtOAc萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至20∶80)纯化，得到目标产物(11.1g，70％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.591分钟，MS(LC-MS)：358[M+1]。
下列化合物的制备方法类似：
实施例96：[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(4-氯-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.392分钟；TLC(Hex/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.6。
实施例97：[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.165分钟；TLC(Hex/EtOAc 2∶1)：Rf＝0.48。
实施例98：[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.879分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.43。
实施例99：[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(0.15g，0.49mmol)、对氨基苯甲醚(0.091g，0.73mmol)、rac-BINAP(9.73mg，0.016mmol)、Pd(OAc)2(3.51mg，0.016mmol)和K2CO3(339mg，2.45mmol)在甲苯(3ml)中的悬浮液加热至100℃，加热17小时。将所得混合物冷却至室温，用DCM稀释，再用1N盐酸水溶液洗。将水层的pH值调为10，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤，真空浓缩。用EtOAc重结晶，得到目标产物(70.7mg，37％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.499分钟，MS(LC-MS)：393[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
在60℃下，将6-氯-烟酰氯(500mg，2.84mmol)和3-氯-2N-丙基-苯-1，2-二胺(630mg，3.41mmol)在THF(15ml)中的混合物搅拌1.5小时。真空浓缩所得混合物，用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，得到目标产物(318mg，37％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.860分钟，MS(LC-MS)：307[M+1]。
下列化合物用类似方法制备：
实施例100：[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝3.001分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.315。
实施例101：(4-氯-苯基)-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.035分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.481。
实施例102：(6-甲基-吡啶-3-基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.322分钟；MS(LC-MS)：344[M+1]。
可采用与实施例99所述类似的步骤制备起始原料。
2-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.635分钟；MS(LC-MS)：272[M+1]。
实施例103：[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.813分钟；MS(LC-MS)：377[M+1]。
实施例104：(4-氯-苯基)-[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.684分钟；MS(LC-MS)：381[M+1]。
实施例105：[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.404分钟；MS(LC-MS)：362[M+1]。
实施例106：[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.451分钟；MS(LC-MS)：361[M+1]。
实施例107：[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.069分钟；MS(LC-MS)：377[M+1]。
实施例107b：5-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.168分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.46
实施例107c：{5-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-甲醇。
将5-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯(1.2g，2.84mmol)的无水THF(50ml)溶液冷却至0℃，加入LiAlH4(167mg，4.27mmol)。将混合物加热至室温，然后搅拌18小时。然后再加入LiAlH4(167mg，4.27mmol)，将混合物再搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，依次滴加水(0.35ml)、1N NaOH溶液(0.35m)和水(1.05ml)。将所得悬浮液过滤，用EtOAc洗滤饼，真空浓缩滤液。用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0到90∶10)纯化，用EtOAc重结晶，然后采用制备HPLC(柱：Macherey-Nagel Nucelodur C-18；梯度洗脱：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA，从90/10到20/80，38分钟)纯化，得到目标产物(515mg，37％)。UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝0.944分钟，TLC(DCM/MeOH9∶1)：Rf＝0.38。
实施例108：[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺用与实施例81中所述方法类似的方法以7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-苯并咪唑和对甲苯胺为起始原料制备。
HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝3.698分钟；MS(LC-MS)：391[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
7-氯-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-苯并咪唑
在40℃，将6-氯-烟酰氯(10.2g，58.0mmol)和3-氯-2N-异丁基-苯-1，2-二胺(11.0g，55.4mmol)在DCM(300ml)中的混合物搅拌4小时。用HCl水溶液(0.1M)和NaHCO3洗反应溶液，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用EtOAc重结晶，得到目标产物(10.2g，57％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.163分钟，MS(LC-MS)：321[M+1]。
下列化合物用类似方法制备：
实施例109：[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺；HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝3.850分钟；MS(LC-MS)：412[M+1]。
实施例110：[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.593分钟；MS(LC-MS)：407[M+1]。
实施例111：[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.798分钟；MS(LC-MS)：392[M+1]。
实施例112：(4-氯-苯基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-2-基]-胺
将2-(4-氯苯基氨基)-5-噻唑甲酸(300mg，1.18mmol)和N-丙基-苯-1，2-二胺(212mg，1.41mmol)在PPA(5ml)中的混合物用微波炉加热至210℃，加热20分钟。然后将混合物倒入水中，用2N NaOH水溶液将溶液的pH值调至10，用DCM萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后真空浓缩。用快速色谱(DCM/MeOH 100∶0至94∶6)纯化，得到目标产物(16mg，4％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.270分钟，MS(LC-MS)：369[M+1]。
下列化合物用类似方法制备：
实施例113：(4-氯-苯基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺；HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝3.202分钟；MS(LC-MS)：352[M+1]。
实施例114：[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将2-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑(5.00g，16.3mmol)、对氨基苯甲醚(2.15g，17.1mmol)、rac-BINAP(1.04mg，1.64mmol)、Pd(OAc)2(780mg，1.63mmol)和K2CO3(11.4g，81.7mmol)在甲苯(200ml)中的悬浮液加热至100℃，加热48小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至50∶50)纯化，得到目标产物(2.14g，37％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.309分钟，MS(LC-MS)：393[M+1]。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1H-苯并咪唑
在60℃下，将5，6-二氯-烟酰氯(26g，124mmol)和N-丙基-苯-1，2-二胺(22.3g，148mmol)在THF(300ml)中的混合物搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，滤出沉淀物，得到目标产物(22.2mg，52％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝1.952分钟，MS(LC-MS)：307[M+1]。
实施例114b：[3-氯-5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-苯并咪唑(2.00g，5.64mmol)、对氨基苯甲醚(850mg，6.76mmol)、Pd(OAc)2(253mg，1.13mmol)、rac-BINAP(702mg，1.13mmol)和K2CO3(3.90g，28.2mmol)在Tol(50ml)中的混合物加热回流18小时。然后将此混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，过滤，再将滤液真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至75∶25)纯化，用Hex/EtOAc重结晶，得到目标产物(1.03g，41％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.275分钟，TLC(Hex/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.36。
可按照下述方法制备起始原料：
7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-苯并咪唑
将5，6-二氯-烟酰氯(13.5g，64.1mmol)和3-氯-N-2-异丁基苯-1，2-二胺(12.7g，63.9mmol)的无水THF(500ml)溶液在室温下搅拌2小时。然后将混合物加热至80℃，加热72小时，真空浓缩。将残留物溶于EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗，用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 80∶20)纯化，得到7-氯-2-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-苯并咪唑(18.2g，80％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝3.731分钟，TLC(Hex/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.42。
下列化合物用类似方法制备：
实施例114c：[3-氯-5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.116分钟；TLC(EtOAc)：Rf＝0.57
实施例114d：[5-(7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
将2-(6-氯-吡啶-3-基)-7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑(410mg，1.26mmol)、对氨基苯甲醚(190mg，1.51mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.03mmol)、rac-BINAP(16mg，0.03mmol)和Cs2CO3(2.05g，6.29mmol)在甲苯(220ml)中的混合物加热回流18小时。然后将此混合物冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩，用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至75∶25，100∶0至50∶50，DCM/EtOAc 100∶0至95∶5)纯化，再用己烷重结晶，得到目标化合物(25mg，5％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.326分钟，TLC(Hex/EtOAc3∶1)：Rf＝0.10。
可按照下述方法制备起始原料：
2-(6-氯-吡啶-3-基)-7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑
将6-氯-烟酰氯(587mg，3.27mmol)和3-氟-N-2-丙基-1，2-二胺(550mg，3.27mmol)的无水THF(20ml)溶液在室温下搅拌1小时，然后加热回流18小时。然后将混合物冷却至室温，再冷却至0℃。过滤所得的悬浮液，将滤饼在60℃下真空干燥，得到2-(6-氯-吡啶-3-基)-7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑(841mg，79％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝2.308分钟，TLC(Hex/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.28。
实施例115：[2-氯-4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺
60℃下，将3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酰氯(1.5g，4.54mmol)和4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺(801mg，4.76mmol)在THF(15ml)中的混合物搅拌15小时。然后真空浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，再用NaHCO3水溶液洗两次。用Na2SO4干燥有机层，然后过滤，真空浓缩。将中间体粗产物溶于甲苯(15ml)中，然后加入对TsOH(100mg)。在迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置中，在110℃下，将反应混合物搅拌24小时，然后将溶液冷却至室温，用NaHCO3和水洗，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用快速色谱(Hex/EtOAc 100∶0至10∶100)纯化，得到目标产物(275mg，15％)。HPLC(***3，30-100％CH3CN)：tR＝0.479分钟，MS(ES+)：395[M+1]
可按照下文所述的方法制备起始原料：
3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酰氯
在室温下，向3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸(2.5g，9.52mmol)和SOCl2(0.762ml，10.5mmol)的甲苯(15ml)混合物中加入DMF(14.7μl，0.191mmol)，然后将混合物加热至80℃，加热1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩，得到粗酰氯化合物(3.07g，100％)。
3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸
向3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸甲酯(9.0g，32.5mmol)的MeOH(120ml)溶液中缓慢加入1N NaOH水溶液(120ml，120mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时，真空浓缩除去MeOH，加入2N盐酸将溶液pH值调至6-7。通过过滤收集沉淀出的目标产物3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸(7.21g，84％)。HPLC(***2，10-100％CH3CN)：tR＝2.012分钟，MS(ES+)：262[M+1]
3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸甲酯
将4-溴-3-氯苯甲酸甲酯(7.0g，28.1mmol)、3-氨基-6-甲基吡啶(3.19g，29.5mmol)、rac-BINAP(1.75g，2.81mmol)、Pd2(dba)3(0.629g，2.8mmol)和K2CO3(19.4g，140mmol)在甲苯(250mL)中的悬浮液加热至80℃，加热16小时。将混合物液冷却至室温，用NaHCO3水溶液洗两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸甲酯粗品(9.12g，100％)，其可不进行进一步纯化直接使用。HPLC(***1，0-100％CH3CN)：tR＝2.867分钟，MS(ES+)：277[M+1]
可用3-氯-N-2-异丁基-苯-1，2-二胺代替4-氟-N-2-丙基-苯-1，2-二胺，按照与上述步骤类似的步骤制备下列化合物：
实施例116：[2-氯-4-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺；UPLC(5-100％CH3CN)：tR＝1.121分钟，MS(ES+)：426[M+1]。
生物学试验
通过确定对激动剂引起的肌醇磷酸转换升高的抑制程度测试本发明的化合物的活性，如下列文献中所述：T.Knoepfel等人，《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)288卷，第389-392页(1994)，L.P.Daggett等人，《神经药理学》(Neuropharm)67卷，第58-63页(1996)，以及其中引用的文献。
下表显示了浓度为0.1μM时对谷氨酸盐引起的肌醇磷酸转换升高的抑制百分比。
  化合物   浓度为0.1μM时的mGluR5活性抑制[％]
  19   57
  20   98
  21   65
  22   97
  23   84
  24   101
  25   97
  26   98
  29   99
  30   99
  31   90
  34b   97
  45   91
  47   100
  48   101
  52   99
  53   95
  54   97
  55   63
  56   100
  57   93
  58   40
  59   51
  60   87
  61   96
  62   99
  63   28
  64   17
  65   92
  66   93
  67   42
  68   43
  69   32
  70   90
  71   20
  71b   100
  化合物   浓度为0.1μM时的mGluR5活性抑制[％]
  75c   100
  75d   100
  75e   100
  75f   92
  78   99
  79   65
  80   90
  81   96
  82   88
  83   52
  86   60
  87   47
  88   97
  90   102
  91   100
  92   99
  93   34
  94   97
  95   63
  96   85
  97   98
  98   103
  99   99
  100   100
  101   95
  102   90
  103   97
  104   84
  105   85
  106   70
  107   64
  108   98
  109   91
  110   95
  111   97
  114   99
  化合物   浓度为0.1μM时的mGluR5活性抑制[％]
  72   96
  73   98
  74   99
  75   99
  75b   99
  化合物   浓度为0.1μM时的mGluR5活性抑制[％]
  114b   100
  114c   111
  114d   82
  115   99
  116   100
根据本发明的合适的式(I)化合物的其他实例是选自以下P组的化合物：
P组：根据本发明的合适的式(I)化合物：
[3-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺，
[5-(1-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(1-异丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺，
[3-氯-5-(5-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(1-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[(4-氯-苯基)-[3-氯-5-(3-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺，
[3-氯-5-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(1-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-丙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(6-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(7-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(4-甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(6，7-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5，7-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5，6-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(4，7-二甲基-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺，
[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-4-基-胺，
[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺，
[3-氯-5-(7-氯-5-碘-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(1-乙基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(1-丁基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(1-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(4-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(4，5-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(6，7-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(6-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(4-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(4，6-二氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5，7-二氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(5，6-二氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺，
4-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲腈，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3，4-二氟-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(2，3-二氟-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-4-基-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-哒嗪-3-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹喔啉-6-基-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡嗪-2-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉-3-基-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-喹啉-6-基-胺，
[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺，
[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(2，6-二氟-苯基)-胺，
N-5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺，
N-5-[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺，
N-5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-N-2，N-2-二甲基-吡啶-2，5-二胺，
N-{5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-5-[3-氯-5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-异噁唑-5-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈，
N-{5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯，
{5-[3-氯-5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-甲醇，
[6-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
(4-氯-苯基)-[4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺，
[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺，
(4-氯-苯基)-[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺，
[4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺，
(4-氯-苯基)-[6-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-胺，
(6-甲基-吡啶-3-基)-[6-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-胺，
[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
(4-氯-苯基)-[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-胺，
[6-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-哒嗪-3-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
(6-甲基-吡啶-3-基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺，
[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
(4-氯-苯基)-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺，
[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[5-(7-氯-5-碘-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-对甲苯基-胺
[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(4-氯-苯基)-胺，
[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[2-氯-4-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
(4-氯-苯基)-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺，
(6-甲基-吡啶-3-基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺，
[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺，
(4-氯-苯基)-[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺，
[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺，
[5-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
5-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲酯，
{5-[5-(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-甲醇，
[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-对甲苯基-胺，
[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氯-苯基)-胺，
[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
(4-氯-苯基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-2-基]-胺，
(4-氯-苯基)-[5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺，
[3-氯-5-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[3-氯-5-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，
[5-(7-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[2-氯-4-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺，和
[2-氯-4-(7-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺。

Claims (21)

1.式(I)化合物及其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物：
Figure A2008800172090002C1
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地代表CR2或N，前提是X1、X2、X3和X4中至少有两个为CR2；
每个R2独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R1是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
或者，当X4为CR2时，R1、R2与R1、R2所连接的氮原子和两个碳原子一起可以形成5至8元的杂环体系，该杂环体系可以是芳香的或部分饱和的并且可以含有选自氮、氧和硫的1-2个其它杂原子，并且其中所述杂环体系自身可被Ra取代一次或多次；
每个Ra独立地是卤素、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、羟基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
B为
Figure A2008800172090003C1
其中用星号标记的键与-NH-C基团相连接；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地代表CR3或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中至少有一个为CR3；
Y5和Y6各自独立地代表CR3或N，前提是Y5和Y6中至少有一个为CR3；
Y7为O、S或N(R3a)；
每个R3各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R3a是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
C为5至12元的芳香环体系，其可以为单环的或稠合多环的，其可以包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系自身可被Rb取代一次或多次；
每个Rb独立地是卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
或者与环体系的相邻碳原子相连的两个Rb基团一起为C3-6烷二基基团，其中碳原子可被-O-、-S-、-N(Rc)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NRd)-、-S(＝O)-或-SO2-取代，并且其中所述基团可被Re取代一次或多次；
每个Rc、Rd或Re独立地是卤素或C1-6烷基；
或者与环体系的相邻碳原子相连的两个Rb基团一起为-O-(C(Rf)2)n-O-基团；
每个Rf独立地是氢、卤素或C1-6烷基；且
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中C为：
Figure A2008800172090004C1
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地代表CR4或N，前提是Z1、Z2、Z3和Z4中至少有两个为CR4；且
Z5和Z6各自独立地代表CR4或N，前提是Z5和Z6中至少有一个为CR4；
Z8和Z9各自独立地代表CR4或N，前提是Z8和Z9中至少有一个为CR4；
Z7为O、S或N(R4a)；
每个R4各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基、(C1-6烷氧基羰基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯、胍鎓、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基羰基(C1-6烷基)、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基(C1-6烷基)、二-(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)、C3-12环烷基(C1-6烷基)、C3-12环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
R4a代表氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、C3-12卤代环烷基、C1-6烷基(C3-12环烷基)或C3-12环烷基(C1-6烷基)；
或者，当Z2和Z3同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，其可被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代一次或多次；
或者，当Z5和Z6同为CR4时，这两个R4基团可以与它们所连接的两个碳原子一起形成5或6元芳基或芳香杂环体系，其可被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代一次或多次。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中B为B1。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中C为C1。
5.具有式(III)结构的式(I)化合物：
Figure A2008800172090005C1
其中
X1、X2各自独立地代表CR2或N；
R2a、R2b各自独立地代表选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯和胍鎓的基团；
R1为C1-6烷基或C3-12环烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地代表CR4或N，前提是其中至少一个为CR4；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基、氰基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氨基。
6.具有式(IV)结构的式(I)化合物：
其中
R2a、R2b各自独立地代表选自下列基团的基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-12环烷基、氨基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、季铵、膦酸酯和胍鎓氰基；
R1为C1-6烷基或C3-12环烷基；
Y1和Y2各自独立地代表CR3或N；
R3代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基、二(C3-12环烷基)氨基或氰基；
Z2代表CR4或N；且
R4代表氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)(C3-12环烷基)氨基或二(C3-12环烷基)氨基；且
R6选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基氧基、氰基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氨基。
7.根据权利要求6所述的式(IV)化合物，其中R1为C1-4烷基。
8.根据权利要求6所述的式(IV)化合物，其中Y1和Y2至少有一个为N。
9.根据权利要求1至8的任意一项所述的化合物，其中所述化合物为游离碱或盐的形式。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物和药用载体或稀释剂。
11.用作药物的根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物。
12.根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物在制备预防、治疗下列疾病或延缓其进展的药物中的用途，所述疾病为与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、胃肠道和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病选自：神经***的急性、创伤性和慢性退化过程、物质相关疾病、精神疾病、情感障碍和焦虑症、注意力缺乏症和与这些疾病以及其他CNS疾病相关的认知功能障碍。
14.根据权利要求12所述的用途，其中尿道疾病包括与尿道疼痛和/或不适以及膀胱过度活动症(OAB)相关的状况。
15.根据权利要求12所述的用途，其中胃肠道疾病选自：术后肠梗阻、功能性胃肠病(FGID)、胃食管反流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、功能性腹胀、功能性腹泻、慢性便秘和功能性胆道障碍。
16.根据权利要求12所述的用途，其中与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病选自：癫痫形成、脑缺血、眼部的缺血性疾病、肌肉痉挛、皮肤疾病、肥胖症、抽搐和疼痛。
17.用于预防、治疗下列疾病或延缓其进展的根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物，所述疾病为与谷氨酸能信号传递异常有关的疾病、胃肠道和尿道疾病以及全部或部分由mGluR5介导的神经***疾病。
18.用于预防、治疗下列疾病或延缓其进展的根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物，所述疾病是神经***的急性、创伤性和慢性退化过程、物质相关疾病、精神疾病、情感障碍和焦虑症、注意力缺乏症和与这些疾病以及其他CNS疾病相关的认知功能障碍。
19.用于预防、治疗下列疾病或延缓其进展的根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物，所述疾病是与尿道疼痛和/或不适以及膀胱过度活动症(OAB)相关的状况。
20.用于预防、治疗胃肠道疾病或延缓其进展的根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物，所述胃肠道疾病选自：术后肠梗阻、功能性胃肠病(FGID)、胃食管反流疾病(GERD)、肠易激综合征(IBS)、功能性腹胀、功能性腹泻、慢性便秘和功能性胆道障碍。
21.用于预防、治疗下列疾病或延缓其进展的根据权利要求1至9的任意一项所述的化合物，所述疾病选自：癫痫形成、脑缺血、眼部的缺血性疾病、肌肉痉挛、皮肤疾病、肥胖症、抽搐和疼痛。
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