CN103561740A - 用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合 - Google Patents

用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及适用于治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的新组合产品、其制备以及其作为药物的用途和包含其的药物，所述组合产品包含作为活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂和至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。

Description

用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合
本发明涉及包含至少一种低分子量(LMW)烟碱性乙酰胆碱受体α7(α7-nAChR)活化剂和至少一种LMW代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂的组合、包含所述组合的药物组合物以及它们作为用于治疗与帕金森病(PD)中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的药物的用途。
PD是中枢神经***的慢性和进行性变性障碍，其经常损害患者的运动技能和语言。PD的特征是不同的，包括如下特征中的一种或多种：震颤、僵化、运动徐缓、运动不能、步态和姿势失衡、姿势不稳、语言和吞咽障碍以及认知受损(例如记忆丧失、痴呆和迟缓反应时间)。PD被认为是黑质中产多巴胺细胞损失的直接结果。每年仅仅在USA就诊断出60,000以上的新PD病例。
最常用的PD治疗是多巴胺激动剂疗法，例如通过施用L-多巴(左旋多巴)联合脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)。但是，对于多数患者而言，长期多巴胺激动剂疗法引起不随意运动(运动障碍)作为显著的副反应(例如参考：Fabbrini等人,Movement Disorders,2007,22(10),1379-1389;Konitsiotis,Expert Opin Investig Drugs,2005,14(4),377-392;Brown等人,IDrugs,2002,5(5),454-468)。因此，需要可以在不有害地影响抗-PD治疗的情况下进行的抑制或治疗运动障碍的有效方案。
Welsby等人,European Journal of Neuroscience,2006,24,3109-3118公开了包含α7-nAChR活化剂烟碱和mGluR5拮抗剂甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)的组合以及包含烟碱和mGluR5拮抗剂2-[(1S,2S)-2-羧基环丙基]-3-(9H-呫吨-9-基)-D-丙氨酸(LY341495)的组合。
令人惊奇的是，LMWα7-nAChR活化剂和LMW mGluR5拮抗剂的组合治疗在治疗或预防与PD中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程中提供了显著的益处。
因此，本发明提供了如下定义的组合(产品)，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程。
本发明的另一方面涉及如下定义的组合(产品)，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
用作药物。
本发明的另一方面涉及如下定义的组合(产品)，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
并且其中所述组合(产品)不是
包含烟碱和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的组合(产品)；或
包含烟碱和2-[(1S,2S)-2-羧基环丙基]-3-(9H-呫吨-9-基)-D-丙氨酸的组合(产品)。
活性成分(A)和(B)：
术语“低分子量”是本领域已知的。通常，本文的活性成分(A)和(B)具有1500道尔顿的最大分子量。
“可药用盐”是本领域已知的(例如S.M.Berge,等人,"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sd.,1977,66:1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use”,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.,编著;Wiley-VCH和VHCA:苏黎世,2002)。可药用盐意欲表示不是有毒性的、生物学上不可耐受的或者在其它方面是生物学上不期望的游离形式的盐。优选的可药用盐是药理学上有效的、适于与患者的组织接触并且没有过度毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。
LMWα7-nAChR活化剂：
LMWα7-nAChR激动剂：
如本文所用的“α7-nAChR激动剂”是体内和体外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并且活化该受体的化合物。活化可以通过WO2001/85727中公开的方法、即用稳定表达α7-nAChR的大鼠垂体细胞系进行的同聚α7-nAChR功能性亲和力分析进行测定。作为读数，使用了与地棘蛙素相比的受体刺激的钙内流。本发明的“α7-nAChR激动剂”典型地引起的钙内流是地棘蛙素引起的最大内流的至少50%，EC50值为至少1μM；优选的激动剂引起的钙内流是地棘蛙素引起的最大内流的至少75%，EC50值为至少400nM；更优选的激动剂引起的钙内流是地棘蛙素引起的最大内流的至少85%，EC50值为至少50nM。
特别地，优选的α7-nAChR激动剂应当从胃肠道被良好地吸收，应当具有足够的代谢稳定性，并且具有有利的药物动力学性质。
进一步优选的α7-nAChR激动剂强效地与α7-nAChR体内结合，同时显示出对其它受体、尤其是对其它nAChR如α4β2nAChR、对毒蕈碱乙酰胆碱受体如M1和/或5-HT3受体很小的亲和性。
进一步优选的α7-nAChR激动剂可有效地穿过血脑屏障。
优选的α7-nAChR激动剂应当是无毒的，显示出很少的副作用。
而且，优选的α7-nAChR激动剂将能够以稳定的、不吸湿的以及容易进行配制的物理形式存在。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选择性α7-nAChR激动剂，即对于包含α7-nAChR亚基的受体有选择性，因为预期这类激动剂将对所治疗的患者引起比非选择性激动剂少的副作用。与任意其它烟碱性乙酰胆碱受体相比，对包含α7-nAChR亚基的受体有选择性的激动剂对这类受体有高得多程度的功能性亲和力，例如EC50值有至少10倍亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。对于评价本发明的α7-nAChR激动剂对其它烟碱性乙酰胆碱受体的亲和力，可以采用WO2001/85727中公开的方法，即，对于评价对人神经元α4β2nAChR的亲和力，采用稳定表达人α4β2亚型的人胚肾细胞系进行类似的功能分析，对于评价本发明的化合物对“神经节亚型”和“肌肉型”烟碱性受体的活性，用稳定表达人“神经节亚型”烟碱性受体的人胚肾细胞系或内源性表达人“肌肉型”烟碱性受体的细胞系进行类似的功能分析。
在最近15年，更多的努力已经聚焦于研发选择性α7nAChR激动剂，导致发现了很多不同的呈现所述选择性活性的化学型。这些努力概括为来自Horenstein等人的综述(Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511,其记载了不少于9个不同的α7nAChR激动剂家族，在其中大多数中已经发现了选择性激动剂)。所述综述的图1中所公开的所有化合物均引入本文作为参考。实际上，数种具有α7nAChR激动剂作用模式的候选药物进入了临床前试验或甚至是临床试验(综述参见：Broad等人,Drugs of the Future,2007,32(2),161-170;Romanelli等人,Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。这类化合物(同样属于不同的化学型)的实例有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319和SAR-130479。已知其它α7nAChR激动剂及其作为药物的用途，例如来自WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂具有1500道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂具有1000道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂具有800道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-或-CH2-CH2-；且L3是-CH2-或-CH(CH3)-；或
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；且L3是-CH2-CH2-；
L4是选自如下的基团：
Figure BDA0000383134690000052
其中标有星号的价键与氮杂二环烷基部分连接；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或-NH-；
A2选自
Figure BDA0000383134690000053
其中标有星号的价键与X1连接；
A1是5-至10-元单环或稠合多环芳族环系，其可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且其中所述环系可以被R2取代一次或多于一次，并且其中杂环环系中的氮上的取代基不可以是卤素；
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基、卤素、氰基或3-至6-元单环环系，所述环系可以是芳族的、饱和的或部分饱和的，并且所述环系可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中各环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且其中各环系又可以被C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基、卤素或氰基取代一次或多于一次，并且其中杂环环系中的氮上的取代基不可以是卤素；
或者相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可以被X2代替，并且其中C3-4亚烷基可以被R3取代一次或多于一次；
X2各自独立地是-O-或-N(R4)-；
R4各自独立地是氢或C1-6烷基；且
R3各自独立地是卤素或C1-6烷基。
除非另有指示，否则本发明中所用的表述具有以下含义：
“烷基”表示直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、正-戊基、正-己基；C1-6烷基优选表示直链或支链C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正-丙基、异-丙基和叔-丁基。
“烷氧基”、“卤素烷基”等的烷基部分应当具有与“烷基”的上述定义中所述相同的含义，尤其是关于线性和优选的尺寸。
被取代“一次或多于一次”的取代基(例如如对于A1所定义)优选被一至三个取代基所取代。
卤素通常是氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤素烷基优选具有1-4个碳原子的链长度，例如是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；优选-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在本发明的上下文中，定义“相邻环原子上的两个R2形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可以被X2代替”或“相邻环原子上的两个R5形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可以被X3代替”包括-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-CH2-CH2-NH-。被取代的基团的实例有-CH2-CH2-N(CH3)-。
在本发明的上下文中，A1或A3的定义“5-至10-元单环或稠合多环芳族环系”包括C6-或C10-芳族烃基或者5-至10-元杂环芳族环系。“多环”优选表示二环。
在本发明的上下文中，R2的定义“3-至6-元单环环系”包括C6-芳族烃基团、5-至6-元杂环芳族环系和3-至6-元单环脂肪族或杂环环系。
C6-或C10-芳族烃基通常为苯基或萘基，尤其是苯基。
优选地，但是也取决于取代基定义，“5-至10-元杂环芳族环系”由5至10个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。该杂环芳族环系可以作为单环系或者作为双环或三环环系存在；优选作为单环系或作为苯并稠合环系存在。双环或三环环系可以通过二个或多个环的稠合(annelation)或通过桥连原子如氧、硫、氮而形成。杂环环系的实例有：咪唑并[2,1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、***、***啉、***烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌啉、蝶啶和相应的苯并稠合杂环如吲哚、异吲哚、香豆素、异喹啉、喹啉等。优选的杂环有：咪唑并[2,1-b]噻唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、***、吡咯、呋喃、四氢呋喃、吡啶、嘧啶、咪唑或吡唑。
在本发明的上下文中，3-至6-元单环脂肪族环系通常为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
由于式(I)化合物和式(II)化合物中可能存在不对称碳原子，化合物可能以具有旋光活性的形式或旋光异构体的混合物形式、例如外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物均是本发明的一部分。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-CH2-；且L3是-CH2-或-CH(CH3)-；
L4是选自如下的基团：
Figure BDA0000383134690000082
其中标有星号的价键与氮杂二环烷基部分连接；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或-NH-；
A2选自
Figure BDA0000383134690000083
其中标有星号的价键与X1连接；
A1是5-至10-元单环或稠合多环芳族环系，其可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且其中所述环系可以被R2取代一次或多于一次，并且其中杂环环系中的氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基或卤素。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
Figure BDA0000383134690000084
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-CH2-；且L3是-CH2-；
L4是
其中标有星号的价键与氮杂二环烷基部分连接；
R1是氢或C1-4烷基；
A1是5-至10-元单环或稠合多环芳族环系，其可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且其中所述环系可以被R2取代一次或多于一次，并且其中杂环环系中的氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基或卤素。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
Figure BDA0000383134690000092
其中
L1是-CH2-；L2是-CH2-CH2-；且L3是-CH2-或-CH(CH3)-；
L4是
其中标有星号的价键与氮杂二环烷基部分连接；
X1是-O-或-NH-；
A2选自
Figure BDA0000383134690000101
其中标有星号的价键与X1连接；
A1是5-至10-元单环或稠合多环芳族环系，其可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且其中所述环系可以被R2取代一次或多于一次，并且其中杂环环系中的氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基或卤素。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
Figure BDA0000383134690000102
其中
L1是-CH2-CH2-；L2是-CH2-；且L3是-CH2-CH2-；
L4是
Figure BDA0000383134690000103
其中标有星号的价键与氮杂二环烷基部分连接；
X1是-O-或-NH-；
A2选自
Figure BDA0000383134690000104
其中标有星号的价键与X1连接；
A1是5-至10-元单环或稠合多环芳族环系，其可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以含有不多于2个氧原子和不多于2个硫原子，并且其中所述环系可以被R2取代一次或多于一次，并且其中杂环环系中的氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤素烷氧基或卤素。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自集合P1的化合物；集合P1是由如下化合物组成的集合：
A-1:JN403,(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯；
A-2:(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯；
A-3:(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-氨甲酸(S)-1-苯基-乙基酯；
B-1:(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-2:(R)-3-(5-对甲苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-3:(R)-3-(5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-4:(R)-3-(5-(3,4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-5:(R)-3-(6-对甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-6:(R)-3-(6-苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-7:(R)-3-(6-(3,4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-8:(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-9:(R)-3-[6-(4,5-二甲基-2-氟-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-10:(R)-3-[6-(3,4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-11:(R)-3-[6-(4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-12:(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-13:(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-14:(2R,3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-15:(2S,3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-16:(2R,3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-17:3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-18:(2S,3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-19:3-[6-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；
B-20:反式-2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺；
B-21:反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-胺；
C-1:(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-2:5-{2-[(4S,5R)-(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
C-3:(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-4:(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-5:(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷；
C-6:5-{6-[(4S,5R)-(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
C-7:(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
C-8:(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-9:(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-10:(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-11:(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-12:(1-氮杂-二环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-胺；
D-1:4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷，具有下式：
Figure BDA0000383134690000131
D-1a:(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1b:4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1c:4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1d:4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-2:2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，具有下式：
Figure BDA0000383134690000132
D-3:5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基-1H-吲哚，具有下式：
Figure BDA0000383134690000133
D-3a:5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基-1H-吲哚；
D-4:5-[5-{6-甲基-3,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚，具有下式：
Figure BDA0000383134690000141
D-4a:5-[5-{(1R,5R)-6-甲基-3,6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚
D-5:2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯，具有下式：
Figure BDA0000383134690000142
D-6:5-{6-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
D-6a:5-{6-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
D-7:5-{6-[1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
D-7a:5-{6-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
D-8:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-8a:N-((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-8b:N-((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-9:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-9a:N-((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-9b:N-((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-10:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-10a:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-11:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
D-11a:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
D-11b:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-11c:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-11d:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-11e:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-12:4-(5-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷；
D-13:[N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
D-14:呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
D-15:2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
D-16:5-吗啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺；
D-17:N-{4-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
D-18:1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-3-(4-哌啶-1-基丁基)-脲；
D-19:7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮杂；
D-20:(2’R)-螺-[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
D-21:1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；
D-22:3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-亚甲-(E)-基]-3,4,5,6-四氢-[2,3']联吡啶；
D-23:7-(2-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
D-24:N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺，具有下式：
Figure BDA0000383134690000161
D-24a:N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-24b:N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-25a:6-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25b:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25c:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25d:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25e:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25f:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25g:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-溴苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25h:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基)氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25i:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-(二甲基氨基)苯基)氨基]-羰基)氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25j:N-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25k:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,6-二氟苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25l:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,4-二氯苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25m:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25n:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25o:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25p:N-{(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-甲氧基苯基]氨基}羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25q:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-三氟甲氧基苯基]氨基}-羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25r:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25s:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25t:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25u:7-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
D-25v:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-26a:N-[4-(2-噻吩基)苯基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26b:N-[4'-(羟基甲基)-1,1'-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26c:N-(4'-氟-1,1'-联苯-4-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26d:N-(4'-甲基硫基-1,1’-联苯-4-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26e:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4’-氟-1,1’-联苯-4-基)乙酰胺；
D-26f:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-甲氧基-1,1’-联苯-4-基)乙酰胺；
D-26g:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-氟-1,1’-联苯-3-基)乙酰胺；
D-26h:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(3'-硝基-1,1'-联苯-4-基)乙酰胺；
D-26i:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(羟基甲基)-1,1'-联苯-3-基]乙酰胺；
D-26j:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(溴甲基)-1,1'-联苯-4-基]乙酰胺；
D-26k:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-[2'-(羟基甲基)-1,1’-联苯-3-基]乙酰胺；
D-26l:N-[3’-(乙酰基氨基)-1,1’-联苯-4-基]-2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙酰胺；
D-26m:(3R)-N-[2’-(羟基甲基)-1,1’-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26n:(3R)-N-[4'-(羟基甲基)-1,1'-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26o:(3S)-N-[4’(羟基甲基)-1,1’-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26p:(3R)-N-[4'-(4-吗啉基)-1,1'-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26q:(3R)-N-[4'-(羟基甲基)-3'-(甲氧基)-1,1'-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
D-26r:4'-{[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯-4-甲酸甲基酯；
D-26s:4'-{[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯-4-甲酸；
D-26t:(3R)-N-[4'-(羟基-1-甲基乙基)-1,1'-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
D-26u:(3R)-N-[4'-(氨基羰基)-1,1'-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26v:(3R)-N-[4'-(羟基甲基)-3-氟-1,1’-联苯-4-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
D-26w:甲基氨甲酸(4'-{[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯-4-基)甲基酯；
D-26x:异丙基氨甲酸(4'-{[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1’-联苯-4-基)甲基酯；
D-26y:乙基氨甲酸(4'-{[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1,1'-联苯-4-基)甲基酯；
D-26z:选自WO2003/078431的实施例26、27、28、29、30、31、32、33、34和35的化合物的游离碱形式；
D-27a:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
D-27b:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
D-27c:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-喹啉基)乙酰胺；
D-27d:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(2-萘基)乙酰胺；
D-27e:2-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N-(8-硝基-2-萘基)乙酰胺；
D-28a:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-喹啉甲酰胺；
D-28b:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-吩嗪甲酰胺；
D-28c:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-喹啉甲酰胺；
D-28d:N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-6-喹啉甲酰胺；
D-28e:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-7-喹啉甲酰胺；
D-28f:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-6-喹啉甲酰胺；
D-28g:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-7-喹啉甲酰胺；
D-28h:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-6-喹啉甲酰胺；
D-28i:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
D-28j:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-6-喹啉甲酰胺；
D-28k:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
D-28l:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-7-喹啉甲酰胺；
D-28m:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-7-喹啉甲酰胺；
D-28n:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-喹啉-甲酰胺；
D-28o:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-喹啉-甲酰胺；
D-28p:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-6-喹啉甲酰胺；
D-28q:N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-7-喹啉甲酰胺；
D-29:(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
E-30a:5-{5-[(内)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
E-30b:5-{5-[(外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
E-30c:5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
E-30d:5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-30e:4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；和
E-30f:5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物A-1(化合物A-1还称为JN403)、A-2和A-3的化合物；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20和B-21的化合物;其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11和C-12的化合物;其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自集合P2的化合物；集合P2是由化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-11b、E-11c、E-11d、E-11e、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a、E-24b、E-25a、E-25b、E-25c、E-25d、E-25e、E-25f、E-25g、E-25h、E-25i、E-25j、E-25k、E-25l、E-25m、E-25n、E-25o、E-25p、E-25q、E-25r、E-25s、E-25t、E-25u、E-25v、E-28a、E-28b、E-28c、E-28d、E-28e、E-28f、E-28g、E-28h、E-28i、E-28j、E-28k、E-28l、E-28m、E-28n、E-28o、E-28p、E-28q、E-29、E-30a、E-30b、E-30c、E-30d、E-30e和E-30f组成的集合;其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自集合P3的化合物；集合P3是由化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a、E-24b、E-29、E-30a、E-30b、E-30c、E-30d、E-30e和E-30f组成的集合；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自集合P4的化合物；集合P4是由化合物A-1、B-5、B-8、B-12、B-13、C-5、C-6和C-8组成的集合；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
式(I)化合物(例如化合物A-1至A-3、B-1至B-21和C-1至C-12)以及它们的制备从WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475中已知或者可以类似于所述文献进行制备。
化合物D-1和D-1a可以按照WO2008/058096进行制备。
化合物D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a和D-5(A-582941)可以按照WO2005/028477进行制备。
化合物D-6、D-6a、D-7和E7a可以按照WO2006/065233和/或WO2007/018738进行制备。
化合物D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a和D-9b可以按照WO2004/029050和/或WO2010/043515进行制备。
化合物D-10和D-10a可以按照WO2004/076449和/或WO2009/018505进行制备；
化合物D-11、D-11a至D-11e可以按照WO2004/076449和/或WO2010/085724和/或WO2010/056622进行制备；
化合物D-12(CP-810123)和化合物D-19(伐仑克林(varenicline))在O’Donnell等人,J Med Chem,2010,53,1222-1237中有记载。
化合物D-13(PNU-282987)、D-14(PHA543613)、D-21(SSR-180771)和D-23(ABBF)在Horenstein等人,Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511中有记载。
化合物D-15(PHA568487)、D-16(WAY-317538)、D-17(WAY-264620)、D-20(AZD-0328)和D-22(GTS-21)在Haydar等人,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中有记载。
化合物D-18(WY-103914)在Ghiron等人,J Med Chem,2010,53,4379-4389中有记载。
化合物D-24、D-24a和D-24b在WO2007/133155和/或WO2009/066107中有记载。
化合物D-25a中D-25v在WO2004/013136中有记载。
化合物D-26a至D-26z在WO2003/078431中有记载。
化合物D-27a至D-27e在WO2003/078430中有记载。
化合物D-28a至D-28q在WO2003/043991中有记载。
化合物D-29在WO2003/055878中有记载。
化合物D-30a至D-30f在WO2007/137030中有记载。
LMWα7-nAChR正性变构调节剂：
如本文所用的“α7-nAChR正性变构调节剂”是体内和体外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并且当结合其生理学配体(即乙酰胆碱)时增强受体活化的化合物。增强作用可通过WO2001/85727中公开的方法、即用稳定表达α7-nAChR的大鼠垂体细胞系进行的同聚α7-nAChR功能性亲和力分析进行测定。作为读数，使用了与单独的乙酰胆碱结合相比的受体刺激的钙内流。本发明的“α7-nAChR正性变构调节剂”典型地引起的钙内流是乙酰胆碱引起的最大内流的至少200%，EC50值为至少5000nM；优选的激动剂引起的钙内流是乙酰胆碱引起的最大内流的至少300%，EC50值为至少1000nM；更优选的激动剂引起的钙内流地棘蛙素引起的最大内流的至少400%，EC50值为至少500nM。
特别地，优选的α7-nAChR正性变构调节剂应当从胃肠道被良好地吸收，应当具有足够的代谢稳定性，并且具有有利的药物动力学性质。
进一步优选的α7-nAChR正性变构调节剂强效地与α7-nAChR体内结合，同时显示出对其它受体、尤其是对其它nAChR如α4β2nAChR、对毒蕈碱乙酰胆碱受体如M1和/或5-HT3受体很小的亲和性。
进一步优选的α7-nAChR正性变构调节剂可有效地穿过血脑屏障。
优选的α7-nAChR正性变构调节剂应当是无毒的，显示出很少的副作用。
而且，优选的α7-nAChR正性变构调节剂将能够以稳定的、不吸湿的以及容易进行配制的物理形式存在。
在一项实施方案中，α7-nAChR正性变构调节剂是选择性α7-nAChR正性变构调节剂，即对于包含α7-nAChR亚基的受体有选择性，因为预期这类正性变构调节剂将对所治疗的患者引起比非选择性正性变构调节剂少的副作用。与任意其它烟碱性乙酰胆碱受体相比，对包含α7-nAChR亚基的受体有选择性的正性变构调节剂对这类受体有高得多程度的功能性亲和力，例如EC50值有至少10倍亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。对于评价本发明的α7-nAChR正性变构调节剂对其它烟碱性乙酰胆碱受体的亲和力，可以采用WO2001/85727中公开的方法，即，对于评价对人神经元α4β2nAChR的亲和力，采用稳定表达人α4β2亚型的人胚肾细胞系进行类似的功能分析，对于评价本发明的化合物对“神经节亚型”和“肌肉型”烟碱性受体的活性，用稳定表达人“神经节亚型”烟碱性受体的人胚肾细胞系或内源性表达人“肌肉型”烟碱性受体的细胞系进行类似的功能分析。
在最近12年，更多的努力已经聚焦于研发选择性α7nAChR正性变构调节剂，导致发现了很多不同的呈现所述选择性活性的化学型。这些努力概括为来自Haydar等人的综述(Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152)，其记载了11种作为α7-nAChR正性变构调节剂起作用的化合物，属于7个不同的化学家族；即XY-4083；PNU-120596、PHA-758454和NS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101、LY-1078733和LY-2087133；化合物26；和A-867744(化合物命名取自Haydar等人)。Haydar等人所述的所有所述11种化合物引入本文作为参考。事实上，至少一种具有α7nAChR正性变构调节剂作用模式的候选药物获得了美国食品药品监督管理局的批准进行临床试验(即XY-4083)。
在一项实施方案中，α7-nAChR正性变构调节剂具有1500道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR正性变构调节剂具有1000道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR正性变构调节剂具有800道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR正性变构调节剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，α7-nAChR正性变构调节剂是选自集合P5的化合物；集合P5是由以下化合物组成的集合：
E-1:(Z)-N-(4-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基氨基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-丙烯酰胺(XY-4083)；
E-2:1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-脲(PNU-120596)；
E-3:1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-脲(PHA-758454)；
E-4:1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲(NS-1738)；
E-5:4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(PHA-709829)；
E-6:5-甲基-3,5-二氢-2H-吡咯并[2,3-f]吲哚-1-甲酸吡啶-3-基酰胺(SB-206553)；
E-7:[2-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-噻吩-3-基-甲酮(LY-2087101)；
E-8:[2-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-对甲苯基-甲酮(LY-1078733)；
E-9:苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲酮(LY-2087133)；
E-10:4-萘-1-基-3a,4,5,9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-磺酸酰胺；和
E-11:4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(A-867744)；
其中所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
LMW mGluR5拮抗剂:
如本文所用的“mGluR5拮抗剂”是体内和体外与mGluR5结合并阻断受体信号传导的化合物。体外阻断通过WO2008/128968中公开的方法、即用稳定表达mGluR5的L(tk-)细胞系进行的mGluR5功能性分析进行测定。作为读数，使用了用激动剂谷氨酸刺激受体时的钙增加的抑制。本发明的“mGluR5拮抗剂”典型地抑制的钙增加是10μM谷氨酸引起的最大增加的至少75%，IC50值为至少1μM；优选的拮抗剂抑制的钙增加是10μM谷氨酸引起的最大增加的至少85%，IC50值为至少500nM；更优选的拮抗剂抑制的钙增加是10μM谷氨酸引起的最大增加的至少95%，IC50值为至少100nM。
在本发明的一项实施方案中，mGluR5拮抗剂是非竞争性拮抗剂。
特别地，优选的mGluR5拮抗剂应当从胃肠道被良好地吸收，应当具有足够的代谢稳定性，并且具有有利的药物动力学性质。
进一步优选的mGluR5拮抗剂强效地与mGluR5体内结合，同时显示出对其它受体、尤其是对其它mGluR如mGluR1、对离子型谷氨酸受体如NMDA受体和/或其它G-蛋白偶联受体很小的效能。
进一步优选的mGluR5拮抗剂可有效地穿过血脑屏障。
优选的mGluR5拮抗剂应当是无毒的，显示出很少的副作用。
而且，优选的mGluR5拮抗剂将能够以稳定的、不吸湿的以及容易进行配制的物理形式存在。
在一项实施方案中，mGluR5拮抗剂是选择性mGluR5拮抗剂，即对于mGluR5有选择性，因为预期这类拮抗剂将对所治疗的患者引起比非选择性拮抗剂少的副作用。与任意其它mGluR如mGluR1相比，对mGluR5有选择性的拮抗剂对这类受体有高得多程度的功能性效能，例如IC50值有至少10倍效能差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。对于评价本发明的mGluR5拮抗剂对mGluR1的效能，可以采用WO2008/128968中公开的方法，即，采用稳定表达mGluR1的CHO细胞系进行类似的功能分析，例如，使用了用100μM激动剂谷氨酸刺激受体时的钙增加的抑制。
在最近15年，更多的努力已经聚焦于研发选择性mGluR5拮抗剂，导致发现了很多不同的呈现所述选择性活性的化学型。这些努力概括为来自Jaeschke等人的综述(Expert Opin Ther Patents,2008,18(2),123-142)，其记载了属于不同化学型的化合物。所述综述中公开的所有化合物(例如化合物1-42)引入本文作为参考。事实上，数种具有mGluR5拮抗剂作用模式的候选药物进入了临床前试验或甚至是临床试验。这类化合物的实例(同样属于不同的化学型)有MPEP、MTEP、非诺班、raseglurant、dipraglurant、SIB-1757、SIB-1893、RG7090、AFQ056、AZD2066、AZD2516和STX-107。其它mGluR5拮抗剂以及它们作为药物的用途是已知的，例如从WO2003/047581和WO2008/128968中获知。
在一项实施方案中，mGluR5拮抗剂具有1500道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，mGluR5拮抗剂具有1000道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，mGluR5拮抗剂具有800道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，mGluR5拮抗剂具有500道尔顿的最大分子量。
在一项实施方案中，mGluR5拮抗剂是选自集合Q1的化合物；集合Q1是由以下化合物组成的集合：
F-1:(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸甲基酯；
F-2:MPEP;2-甲基-6-苯基乙炔基-吡啶
F-3:MTEP;3-(2-甲基-噻唑-4-基乙炔基)-吡啶
F-4:非诺班;1-(3-氯-苯基)-3-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-脲
F-5:raseglurant;2-(3-氟-苯基乙炔基)-4,6-二甲基-吡啶-3-基胺
F-6:dipraglurant;6-氟-2-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
F-7:SIB-1757;6-甲基-2-苯基偶氮-吡啶-3-醇
F-8:SIB-1893;2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶
F-9:2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶；
F-10:4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-吡啶；
F-10a:4-(5-{(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-吡啶；
F-11:3-{4-甲基-5-[1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1,2,4]***-3-基}-吡啶；和
F-11a:3-{4-甲基-5-[(R)-1-(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙氧基]-4H-[1,2,4]***-3-基}-吡啶；
其中所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自集合Q2的化合物；集合Q2是由化合物F-1、F-4、F-5、F-6、F-9、F-10a和E11a组成的集合；其中所述化合物各自是游离碱形式或酸加成盐形式。
化合物F-1可以按照WO2003/047581制备。
化合物F-2、F-3、F-4、F-7和F-8在Jaeschke等人(Expert Opin TherPatents,2008,18(2),123-142)中有记载。
化合物F-5可以按照WO2004/078728制备。
化合物F-6可以按照WO2005/123703制备。
化合物F-9可以按照WO2004/108701、WO2005/118568和/或WO2008/074697制备。
化合物F-10和F-10a可以按照WO2007/040982和/或WO2006/014185制备。
化合物F-11和F-11a可以按照WO2009/051556制备。
组合：
组合，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种LMWα7-nAChR活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种LMW mGluR5拮抗剂；
其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
其在下文中将称为“本发明的组合”。
而且，本发明涉及用于同时、分别或依次使用的本发明的组合、例如组合制剂或药物组合物。
如本文所用的术语“组合制剂”尤其定义“成套药盒”，其意指如上文定义的第一种和第二种活性成分可以独立地(以单独形式或者通过使用具有显著量活性成分的不同的固定组合)进行给药。组合制剂中所欲施用的活性成分(A)的量与活性成分(B)的量的比例可以变化，例如为了妥善处理待治疗的患者亚群体的需求或者单个患者的需求(所述需求可以因为患者的年龄、性别、体重等而不同)。成套药盒的各部分可以同时或按时间交错地(例如成套药盒的任意部分在不同的时间点和以相同或不同的时间间隔进行)进行施用。
本发明的组合的施用可以产生有利的、例如协同治疗作用或其它出人意料的有利作用，例如与采用本发明的组合中所用的活性成分中的仅一种进行的单一疗法相比较少的和/或较弱的副作用。
在一项实施方案中，本发明提供了本发明的组合,其中第一种和第二种活性成分以协同重量比存在。
在一项实施方案中，本发明提供了本发明的组合,其中第一种和第二种活性成分以产生协同治疗作用的重量比存在。
在一项实施方案中，本发明提供了本发明的组合,其中第一种和第二种活性成分以1:50至20:1、例如1:20至10:1或1:10至10:1的第一种活性成分比第二种活性成分的重量比存在。
在一项实施方案中，本发明提供了本发明的组合,其中第一种和第二种活性成分以1:20至1:1、例如1:20至1:4或1:10至1:4的第一种活性成分比第二种活性成分的重量比存在。
在一项实施方案中，本发明提供了本发明的组合,其中第一种和第二种活性成分以协同量存在。
在一项实施方案中，本发明提供了本发明的组合,其中第一种和第二种活性成分以以产生协同治疗作用的量存在。
特别地，包含亚有效剂量的α7-nAChR活化剂和亚有效剂量的mGluR5拮抗剂的本发明的组合可以获得与有效剂量的各个单独化合物相同的效果。
特别地，在对α7-nAChR活化剂无响应的患者中，本发明的组合与用单独的mGluR5拮抗剂进行的单一疗法相比可以获得较高的治疗效果。
特别地，在对mGluR5拮抗剂无响应的患者中，本发明的组合与用单独的α7-nAChR活化剂进行的单一疗法相比可以获得较高的治疗效果。
另外的益处是：与采用本发明的组合中所用的活性成分中的仅一种进行的单一疗法相比，可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分。例如，所用剂量可以不仅是更小，而且还可以是应用频率更低。副作用的发生率可以降低和/或对基于α7-nAChR活化剂或mGluR5拮抗剂的治疗的响应率可以更高。所有这些符合待治疗患者的预期和要求。
优选地，本发明的组合包含至少一种α7-nAChR活化剂、尤其是选自集合P1的α7-nAChR活化剂和至少一种mGluR5拮抗剂、尤其是选自集合Q1的mGluR5拮抗剂。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-1，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P4的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-1，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物A-1和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物B-5和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物B-8和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物B-12和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物B-13和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物C-5和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物C-6和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少化合物C-8和E-1，其中两种化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-4，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-5，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-6，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-9，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-10a，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一项实施方案中，本发明的组合包含至少一种选自集合P3的α7-nAChR活化剂和至少化合物E-11a，其中化合物为游离碱形式或酸加成盐形式。
包含本发明的组合的药物组合物：
本发明还涉及包含作为活性成分的本发明的组合以及包含至少一种可药用载体的药物组合物。在该组合物中，第一种和第二种活性成分可以在一个组合单位剂量形式或两个单独的单位剂量形式中一起、依次或分别施用。单位剂量形式还可以是固定组合。
本发明的药物组合物优选适于肠内施用如口服或直肠施用或者胃肠道外施用如肌内、静脉内、经鼻或透皮施用于温血动物(人类或动物)，其包含治疗有效量的活性成分和一种或多种适宜的可药用载体。
优选用于口服或透皮施用的组合物。
用于肠内或胃肠道外施用的组合物例如是单位剂量形式，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊剂、栓剂或安瓿剂。
单独剂量中的活性成分的单位含量本身不需要构成治疗有效量，因为这样的量可以通过施用多个剂量单位来达到。本发明的组合物可以含有例如约10%至约100%、优选约20%至约60%的活性成分。
若无另外指出，本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来制备。在制备用于口服剂量形式的组合物中，可以使用任意常用的药物介质，例如水、二元醇、油、醇、载体如淀粉、糖或微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于施用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，其中明显地采用了固体药物载体。
与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍：
“多巴胺激动剂疗法”通常用于治疗PD。除非另有指示，否则本文所用的术语“多巴胺激动剂疗法”指增加多巴胺受体刺激的任意疗法，包括但不限于直接刺激多巴胺受体的疗法(例如施用溴隐亭)和增加多巴胺水平的疗法(例如施用左旋多巴或抑制多巴胺代谢的药物)。
多巴胺激动剂疗法包括但不限于包括施用一种或多种如下活性剂的疗法：
左旋多巴(或L-多巴，其为多巴胺的前体)；
左旋多巴联合左旋多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼；
左旋多巴联合儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂如托卡朋或恩他卡朋；
单胺氧化酶B-抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰；
多巴胺受体激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑***或利舒脲。
除非另有指示，否则本文所用的术语“多巴胺激动剂”指增加多巴胺受体刺激的任意活性剂。优选的多巴胺激动剂有左旋多巴；左旋多巴联合左旋多巴脱羧酶抑制剂；左旋多巴联合儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂；单胺氧化酶B-抑制剂；和多巴胺受体激动剂。
在本发明的一项实施方案中，所述疗法包括施用左旋多巴。由于相关运动障碍的流行，所以用于PD的有效多巴胺激动剂疗法的左旋多巴的日剂量需要针对各患者分别确定，典型地在250-1500mg。所述总日剂量分布在每天2-6次施用，例如3-6次施用，每次施用50-100mg。通常，有效疗法所需的左旋多巴的日剂量在疗法过程中增加。
在本发明的一项实施方案中，所述疗法包括施用左旋多巴联合左旋多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼。
除非另有指示，否则本文所用的术语“与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍”指在多巴胺激动剂疗法过程中附带或跟随的或者因多巴胺激动剂疗法导致的、与之相关的或因其加剧的任意的运动障碍，其中运动障碍和多巴胺激动剂疗法如上文所定义。尽管没有穷尽，但是这类运动障碍通常作为所述的PD的多巴胺激动剂疗法的副作用发生。
这类运动障碍的特征包括运动受损，例如缓慢和共济失调的不随意运动出现、摇动、僵硬和步行困难。
例如，用左旋多巴治疗的患者通常具有的PD症状减少，但是他们经历保持站立或甚至是坐下的困难增加。在长期使用左旋多巴后，大部分患者发生这样的运动障碍。运动障碍可以在左旋多巴治疗周期的任意时间发生。
在一项实施方案中，本发明的组合用于治疗运动障碍，其中该疗法包括施用左旋多巴，且所述运动障碍在患者中的左旋多巴血浆峰浓度时发生。
在一项实施方案中，本发明的组合用于治疗运动障碍，其中该疗法包括施用左旋多巴，且所述运动障碍在患者中的左旋多巴血浆浓度升高或下降时发生(双相性运动障碍)。
出人意料地发现，α7-nAChR激动剂和/或正性变构调节剂能够延长多巴胺激动剂如左旋多巴的作用。因此，与使用这类多巴胺激动剂的疗法相比，所述多巴胺激动剂施用的时间间隔可以延长，导致实现等同控制PD所需的日剂量较低。
本发明的另一方面涉及在需要这类治疗的个体中治疗PD或者延缓其进程的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的：(i)多巴胺激动剂和(ii)本发明的组合，
其中多巴胺激动剂的日剂量与在没有本发明的组合的共同施用的个体中实现等同控制帕金森综合征所需的所述多巴胺激动剂的日剂量相比降低。
在一项优选实施方案中，所述多巴胺激动剂包括左旋多巴。
在另一项优选实施方案中，所述日剂量降低为剂量减少至少10%。
在另一项优选实施方案中，所述日剂量降低为剂量减少至少20%。
在另一项优选实施方案中，所述日剂量降低通过以较长时间间隔施用多巴胺激动剂来实现。
治疗可以包括与运动障碍相关的特征减少，例如包括但不限于不随意运动的等级下降、不随意运动的次数减少、进行正常任务的能力改善、行走能力改善、运动障碍发作之间的时间期增加。
与PD中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的治疗的一个方面是：所述治疗对PD本身的治疗(其受多巴胺激动剂疗法的影响)的副作用应当最小。例如，可用于治疗运动障碍的精神安定药对多巴胺激动剂疗法的功效具有副作用，例如与PD患者的认知、抑郁和睡眠行为有关的参数。高度相关的将是对PD本身的治疗具有积极作用的抗运动障碍药，例如改善与认知有关的参数。
就预防性治疗而言，本发明的组合可用于延缓或防止运动障碍发作。
本文所用的术语“个体”优选指人类，尤其指诊断为患有PD的患者。
本文所用的术语“治疗有效量”通常指当施用于个体时足以提供治疗益处、例如足以治疗或预防与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的活性成分的量(例如所述量提供了症状的改善，例如其导致不随意运动的等级下降)。
就上述适应征(病症和障碍)而言，适当的活性成分剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用方式以及所治疗病症的性质和严重性的不同而改变。然而，一般而言，在约0.01至约100mg/kg体重、例如约0.1至约10mg/kg体重或1mg/kg的各活性成分的日剂量下被指示在动物中获得令人满意的结果。在较大哺乳动物如人中，指示日剂量为约0.1至约1000mg、例如约1至约400mg或约3至约100mg的各活性成分，方便地例如以每天至多4次分开剂量进行施用(例如每天4次施用本发明的组合的相同单位剂量形式)。具有普通技术的医师或临床医生可容易地确定和开据出适当的剂量方案。
α7-nAChR活化剂的日剂量可以是0.1至1000mg、例如3至100mg或者10至50mg、例如15mg或50mg。
mGluR5拮抗剂的日剂量可以是0.1至1000mg、例如20至500mg或者50至300mg、例如200mg或300mg。
α7-nAChR活化剂和/或mGluR5拮抗剂的单位剂量形式可以含有2.5-25mg p.o.。
还包含多巴胺激动剂的组合：
本发明还提供了如下定义的组合：其包含
本发明的组合；和
(C)至少一种活性成分，选自左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B-抑制剂和多巴胺受体激动剂。
优选地，所述组合是药物组合物或组合药物制剂。
在该药物组合物中，组合组分，即，
(A)α7-nAChR活化剂；
(B)mGluR5拮抗剂；和
(C)至少一种活性成分，选自
i)左旋多巴，
ii)多巴脱羧酶抑制剂，
iii)儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，
iv)单胺氧化酶B-抑制剂，和
iv)多巴胺激动剂
可以在一个组合单位剂量形式中或在两个单独单位剂量形式中一起、一个接一个或分别施用。所述单位剂量形式还可以是固定组合产品。
剂量形式的施用可以是并行地(co-cominantly)、同时地、部分同时地、分别地或依次地。组合的剂量形式可以不一定是相同的剂量形式，并且可以包括如下的一种或多种：
肠内，例如口服(胶囊剂、片剂、溶液剂)或直肠(栓剂)；
胃肠道外，例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射或***内注射；
经呼吸器官，例如吸入、鼻内或气管内；或
局部，例如粘膜应用或皮肤应用。
另外，药剂的释放形式可以不相同，例如组合的一个或多个组分可以是延时释放形式。
在本发明的一项实施方案中，使用了特定的组合。所述组合包含：
本发明的组合；和
(C)至少一种活性成分，选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑***和利舒脲。
在本发明的一项实施方案中，使用了特定的组合。所述组合包含：
本发明的组合；
(C)左旋多巴；和
(C1)至少一种活性成分，选自卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑***或利舒脲。
所述实施方案的一个实例是本发明的组合与左旋多巴的组合，其还可以包含左旋多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼。
所述实施方案的一个实例是本发明的组合与左旋多巴和卡比多巴的组合。
所述实施方案的一个实例是本发明的组合与左旋多巴和苄丝肼的组合。
在本发明的一项实施方案中，使用了特定的组合。所述组合包含：
本发明的组合；和
(C)左旋多巴；卡比多巴和恩他卡朋。
所述实施方案的一个实例是本发明的组合与
Figure BDA0000383134690000361
的组合。
本发明还提供了产品如药盒，其包含本发明的组合和左旋多巴，作为在疗法中用于同时、分别或依次使用的组合制剂。该产品还包含左旋多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼。
本发明的组合的其它用途：
本发明的组合还可用于治疗或预防运动紊乱或者延缓其进程。运动紊乱的实例有张力失常、运动障碍、舞蹈病、不宁腿综合征、抽搐、震颤、肌阵挛、惊恐、僵人综合征、步态障碍、PD或症状性帕金森综合征。
“张力失常”指这样的神经性运动紊乱，其特征是频繁导致扭动或反复性运动和异常的、有时是疼痛的姿势或***的持续肌肉收缩。它可以影响身体的任意部分并且可以涉及体内的任意随意肌。
“运动障碍”指这样的运动紊乱，其特征是进行随意运动困难或扭动并且存在不随意运动，与抽搐或舞蹈病类似。运动障碍可以是从手部轻度颤动到最常见的不能控制的上体运动的任意情况，而且可以在下肢观察到。运动障碍还可以被分类为数种医学障碍的症状并且通过潜在的原因进行区别。
“舞蹈病”指这样的运动紊乱，其特征是短暂的、半有目的性的、无规律的收缩，它不是重复性的或有节律的，但是显示从一块肌肉流动至下一块肌肉。这些“舞蹈样”运动通常与手足徐动症一起发生，从而添加了扭动和扭体运动。舞蹈病可以在各种病症和障碍中发生，例如亨廷顿病、共济失调-毛细血管扩张症或威尔逊病等。
“不宁腿综合征”(或“Wittmaack-Ekbom综合征”)指对睡眠有显著影响的感觉和运动障碍，其特征是运动身体以停止不舒适感觉的不可抗拒的欲望。缓解受侵害肢体(通常是腿且并非罕见的是臂)的运动是区别特征之一。
“抽搐”指通常突然发作的、短暂的、重复性的、刻板的、但特征上是无节律的、通常模拟正常行为的不随意运动或发声，其通常缺乏正常活动背景而发生。抽搐可以被分类为运动的或声音的，还可以被分类为单纯的或复杂的。抽搐可以被分类为暂时性抽搐(例如在4周－12个月之间的期间多发性运动和/或发音痉挛)、慢性抽搐(例如多发性运动或发音痉挛存在1年以上)和图雷特综合征。
“震颤”指不随意的半节律性肌肉收缩和松弛，涉及一个或多个身体部分的往复运动(振动或颤搐)。它在所有不随意运动中最常见，可以影响手、臂、眼、面、头、声带、躯干和腿。大部分震颤发生于手。在一些人中，震颤是其它神经障碍、包括多发性硬化、中风、外伤性脑损伤、慢性肾病和许多损害或破坏脑干或小脑部分的神经变性疾病的症状。
“肌阵挛”指突然的、短暂的、休克样运动，其可以是阳性的或阴性的。阳性肌阵挛导致肌肉或多种肌肉收缩。扑翼样震颤或阴性肌阵挛与收缩肌紧张短暂缺失和随后的拮抗肌收缩一起发生，导致拍打运动。这些不可抑制的运动通常具有特征性锯齿图形且通常在睡眠期间消失。
“惊恐”指对突然和出人意料的刺激的刻板样响应。在大部分情况中，所述刺激为听觉的，但其它方式如触觉、视觉或前庭刺激也是有效的刺激。夸张的惊恐是各种神经和精神病病症的特征。惊跳症(hyperekplexia)是不常见的临床综合征，其特征是响应于轻微(最常见是听觉或触觉)刺激的剧烈和泛发性惊恐。
“僵人综合征”(例如Moersch-Woltman病症)指未知病因的罕见神经病学障碍，其特征是不随意的痛性痉挛和肌肉僵硬，通常涉及腰部和腿。亚变化形式包括僵婴综合征(Stiff Baby Syndrome)和僵肢综合征(StiffLimb Syndrome)。预后可变且无可靠的疾病发作速度和严重性预测物。肌肉抽搐可以导致肌断裂和骨破碎或在严重病例中导致吞咽和呼吸问题。
“步态障碍”指步行方式或形态异常，通常因神经肌肉、关节或其它身体改变而导致。步态障碍可以根据负责异常运动的***、根据与异常步态相关的潜在疾病或其现象学进行分类。帕金森步态紊乱也可以进一步被分类为连续的(每当患者步行时出现)和发作性的(持续数秒)。
“症状性帕金森综合征”指特征是临床表现类似于原发性帕金森病的病症。症状性帕金森综合征包括但不限于脑炎后帕金森病(例如因引起黑质中神经细胞变性的病毒性疾病导致)、动脉硬化性帕金森综合征(因归因于多次小中风的脑血管损害导致)、药物(例如抗精神病药、甲氧氯普胺)诱发的帕金森综合征、由弥散性卢伊体障碍(障碍的特征是神经元中存在α-突触核蛋白和遍在蛋白的卢伊体-团块)导致的帕金森综合征、因多***萎缩导致的帕金森综合征(与脑特定区域中神经细胞变性相关的神经变性障碍，例如因纹状体黑质变性导致的帕金森综合征)和因皮质基底神经节变性(涉及大脑皮质和基底神经节的进行性神经变性疾病)导致的帕金森综合征。
本发明的组合尤其可用于治疗或预防PD或者延缓其进程。
本发明的组合尤其可用于治疗或预防症状性帕金森综合征或者延缓其进程。
本发明的组合在治疗上述障碍如与PD中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中的有用性可以在标准实验如下文所述的那些实验中得以证实。
1.用α7-nAChR活化剂进行的实验
1.1体外实验
1.1.1所选α7-nAChR激动剂对α4β2-nAChR的选择性
基于下文所示的活性/选择性数据，得出如下结论：所述化合物是α7-nAChR的选择性激动剂。
Figure BDA0000383134690000391
测试：为了评估α7-nAChR活性，采用了功能测试，其中使用了重组表达人α7-nAChR的GH3细胞。于实验前72小时在黑色96孔板(Costar)中接种50000个细胞/孔，在37℃和潮湿气氛(5%CO2/95%空气)中孵育。实验当天，通过轻敲培养板除去培养基，替换以含有2mM Fluo-4(Molecular Probes)、2.5mM丙磺舒(Sigma)的100μl生长培养基。将细胞在37℃和潮湿气氛(5%CO2/95%空气)中孵育1小时。轻敲培养板以除去过量Fluo-4，用Hepes缓冲盐溶液(单位mM:NaCl130，KCl5.4，CaCl22，MgSO40.8，NaH2PO40.9，葡萄糖25，Hepes20，pH7.4；HBS)洗涤2次，酌情再加入100μl含有拮抗剂的HBS。在拮抗剂的存在下孵育3-5分钟。将培养板置于FLIPR装置(荧光成像读板仪，Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)的细胞板台上。记录基线后(激光：激发488nm，1W，CCD摄像机曝光0.4s)，使用FLIPR96-头移液器将激动剂(50μl)加入到细胞板，同时记录荧光值。将钙动力学数据标准化至地棘蛙素引起的最大拟合响应值，地棘蛙素是α7-nAChR的完全激动剂。将四参数Hill方程拟合该浓度-响应值。Emax(以%计的相比于地棘蛙素响应值的最大效应)和EC50(以μM计的产生半数最大效应的浓度)值由该拟合产生。
测试在D Feuerbach等人,Neuropharmacology(2005),48,215-227中有记载。
为了评估本发明的化合物对人神经元nAChRα4β2的活性，采用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系进行了类似的功能测试(Michelmore等人,Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366,235)。
1.2.体内临床前实验
1.2.1.小鼠口服生物利用度和脑穿透性
基于下文所示的药代动力学数据，得出如下结论：在快速口服30μmol/kg剂量后至少4小时，所述化合物在小鼠中的脑浓度超出(或至少等于)化合物对α7-nAChR的EC50。
化合物A-1:
Figure BDA0000383134690000401
化合物B-13:
Figure BDA0000383134690000411
化合物C-1:
Figure BDA0000383134690000412
测试：化合物口服施用(30μmol/kg)。在口服施用后的指示时间点处死雄性小鼠(30-35g，OF1/IC品系)。将躯干血收集在含有EDTA的管中，移出脑并立即用干冰冷冻。向100μl血浆中加入10μl内标物(1.0pmol具有与试验化合物相似的溶解性和电离性质的化合物)，用500μl二氯甲烷萃取三次。然后将合并的提取物在氮气流下干燥，再溶于100μl乙腈/水(70%乙腈)中。称取脑并用水均化(1:5w/v)。两份各均浆的100μl等分试样+10μl内标(与血浆样品所用的内标相同)用500μl二氯甲烷萃取三次，如血浆样品那样进行进一步处理。将样品在具有自动进样器的Beckmann高效液相色谱装置***(Gilson233XL)上分离。用含0.5%(v/v)甲酸的乙腈的10min线性梯度(10-70%)从Nucleosil CC-125/2C18反相(Machery&Nagel)柱洗脱化合物。
检测限(LOD)定义为所提取标准品的最低浓度，信噪比为约3。
1.2.2.小鼠的功能读数(社会认知实验)
基于下文所示的体内功能数据，得出如下结论：口服给予相关浓度的所述化合物引起与α7-nAChR相关的特定效应(即在社会认知试验中小鼠认知提高)。
化合物 24小时时考察时间的降低(%±SEM) 剂量(mg/kg)
A-1 52±4 3
C-1 51±3 0.3
B-13 37±7 0.3
测试：两只实验动物的社会互动受它们亲密度的影响：它们彼此越熟悉，每次相遇时花费在彼此考察的时间越短。与已公开的大鼠数据(Mondadori等人,1993)一致，我们已经观察到：(i)当两只小鼠在短期内(例如1小时)被安排再次相遇时，成年小鼠显示对同种年轻小鼠的考察时间缩短，(ii)这种缩短归功于记忆程序：如果熟悉的年幼伙伴在第二次会面时被陌生(不熟悉)年幼小鼠代替，就不会发生缩短，且(iii)成年小鼠对先前考察的年幼伙伴的回忆随着时间流逝而消退，例如24小时后，考察所需要的时间与初次相遇一样长。记忆增强剂(即奥拉西坦)促进学习至24小时后仍记得先前遇到的(熟悉的)伙伴的程度，而赋形剂处理的对照动物中，记忆通常在不到1小时后(Thor and Holloway,1982)或2-3小时后消退。
基线测试：将由一只成年小鼠和一只年幼小鼠组成的数对小鼠随机分到实验组和对照组中。在每一对小鼠中，只有成年小鼠在试验前1小时口服给予赋形剂或试验化合物。手工记录3min内成年小鼠与年幼小鼠积极接触的持续时间，包括下列行为接近相关项：嗅闻、鼻触、理毛、舔、爪扒和玩耍、阴肛部探究和定向于年幼小鼠；在此，定向被定义为成年小鼠的鼻尖距离年幼小鼠的身体小于约1cm。
重复实验：基线测试24小时后，使各治疗组成年小鼠再次面对先前遇到的(熟悉的)伙伴，其中将一半成年动物与先前遇到的(熟悉的)伙伴放在一起，而将另一半与另外的(不熟悉的)年幼小鼠放在一起。再次记录3min内积极接近行为的持续时间。重复实验前不给予口服注射。表中给出了在24小时时考察熟悉伙伴的时间与0min时对熟悉伙伴的时间相比的减小值(零值表示没有减少)。
1.2.3.运动障碍模型中效能的评估(帕金森病灵长类动物中的抗运动障碍作 用)
基于下文所示的帕金森病灵长类动物中的体内数据，推定：
i)化合物A-1显著减少了与如下运动障碍相关的缺陷：所述运动障碍是与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍(例如化合物A-1显著减少了左旋多巴诱导的运动障碍)；和
ii)化合物A-1显著增加了与施用多巴胺激动剂和化合物A-1的组合相关的抗帕金森病活性的期限(例如化合物A-1显著增加了对左旋多巴施用观察到的抗帕金森病活性的期限)；
iii)亚最佳剂量的MPEP(Gasparini等人,Neuropharmacology.1999,38(10):1493-503)和低剂量的化合物A-1(JN403)的组合增加了运动响应；和
iv)亚阈值剂量的MPEP和低剂量的化合物A-1的组合降低了帕金森病评分。
还注意到，化合物A-1不延迟左旋多巴的作用起效和不降低左旋多巴的抗帕金森病活性。
1.2.3.1方法
采用切除卵巢的雌性食蟹猴(Macaca fascicularis)进行评估。给动物持续灌注1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)直至它们形成稳定的帕金森病症状，从而使其罹患帕金森病。恢复后，将动物每日用左旋多巴处理直至发展出明确的和可重复的运动障碍。
1.2.3.2评估
通过单向屏幕窗口观察笼中的猴子。在基线和在给予标准皮下剂量的左旋多巴后对它们反复观察并评分。用电子监测***对运动活性进行评估和跟踪。抗帕金森病响应通过测定运动活性和帕金森病失能量表来评价(参见Hadj Tahar A等人,Clin Neuropharmacol2000；23:195-202；和SamadiP等人,Neuropharmacology2003；45:954-963)。密切监控运动障碍并按照运动障碍评定量表(同样在Hadj Tahar A等人；和Samadi P等人中有记载)每15分钟进行评分直至效力结束。选择左旋多巴的剂量以引起运动活化和可重复的运动障碍但不过分兴奋。
1.2.3.3方案
口服施用赋形剂后观察猴子至少2小时。在随后一天，对所选择的左旋多巴剂量测试一次。观察动物(用帕金森病和运动障碍评分量度)的左旋多巴效应的整个持续时间并监测运动活性。这提供了赋形剂对照值以及左旋多巴抗帕金森病和运动障碍响应数据，用于与α7-nAChR激动剂/正性变构调节剂和左旋多巴的组合相比较。随后用与固定剂量的左旋多巴组合的α7-nAChR激动剂/正性变构调节剂对猴子进行实验。在左旋多巴之前施用用于口服施用α7-nAChR激动剂/正性变构调节剂的混悬液。每次给药后，观察动物(用帕金森病和运动障碍评分量度)的效应持续时间并监测运动活性或任何行为改变(例如转圈、兴奋、倦怠和嗜睡)。
利用该方案，测试了20mg/kg剂量的化合物A-1。图1-4显示了基于5只猴子的结果(左旋多巴/苄丝肼剂量:22.5/50mg、65/50mg、30/50mg、35/50mg和25/50mg)。在所述实验中，化合物A-1使平均运动障碍评分(总周期)从2.8降低至2.1；而且，化合物A-1使左旋多巴响应持续时间从230分钟延长到265分钟。添加化合物A-1后，左旋多巴施用后的消逝时间或用抗帕金森病评分测定的左旋多巴抗帕金森病活性的程度均没有明显改变。
对于图5和6所示的实验，对帕金森病灵长类动物用10mg/kg MPEP、20mg/kg JN403和MPEP(10mg/kg)+JN403(20mg/kg)的组合口服进行处理。在所述实验中，化合物MPEP使运动响应从4小时230次计数增加至810次。化合物JN403未显示出效应，但是两种化合物的组合使运动响应增加至4小时1320次。
在所述实验中，化合物MPEP使平均帕金森病评分从9.4降低至8.2，JN403使之降低至9.0.但是，两种化合物的组合使帕金森病评分从9.4降低至6.9。
2.用mGluR5拮抗剂进行的实验
2.1.在运动紊乱模型中的功效的评价(在帕金森病灵长类动物中的抗运动 障碍作用)
在上述运动紊乱模型(在帕金森病灵长类动物中的抗运动障碍作用，参见第1.2.3节)中测试化合物-1。所获得的数据公开在WO2009047296(其中，化合物E-1被称为“化合物A”)和Gregoire等人(Parkinsonism and RelatedDisorders(2011),doi:10.1016/j.parkreldis.2011.01.008)(其中化合物E-1被称为“AFQ056”)中。数据显示，化合物E-1能够减少L-多巴诱导的运动障碍。
3.用本发明的组合进行的实验
3.1.在运动紊乱模型中的功效的评价(在帕金森病灵长类动物中的抗运动 障碍作用)
可以如第1.2.3节中所述进行实验。
3.2临床试验：改进试验
本发明的组合的临床试验可以例如在下列研究设计之一中进行。熟练医生可查看患者行为和能力的多个方面。他将意识到：该研究被作为指导原则，研究的某些方面可以例如根据情况和环境进行修改和重新定义。
3.2.1试验A：标准患者群体
对具有标准对照的患者群体每天一次给药达一周或更长时间，进行测试。设计试验以允许改进，即，存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期开始和结束时测试患者，对结果进行比较和分析。
3.2.2试验B：缺陷群体
对具有与PD和相关障碍如PD相关的缺陷、例如PD左旋多巴诱导的帕金森病运动障碍的患者群体每天一次给药达一周或更长时间，进行测试。设计试验以允许改进，即，存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期开始和结束时测试患者，对结果进行比较和分析。
3.2.3试验设计的考虑
·当设计试验时，技术人员将理解需要保护两者对抗地板和天花板效应。换言之，研究设计应当允许认知可测量地升高或降低。
·人为损伤功能如认知的情况是测试该功能增强的一种方式。这些情况有例如睡眠剥夺和药理学攻击。
·所有试验均需要安慰剂对照。
·在评估数据时，必须从反复评估来评价学习和实践效应的可能性。在设计试验时，应当考虑这种效应污染数据导致假阳性的可能性，例如，测试不应当相同(例如做相同的记忆单词列表)，而是被设计为研究同一机理。其它相应措施可以包括仅在试验结束时进行单次试验。
附图描述：
图1：L-多巴施用后帕金森病灵长类动物的行为响应的消耗时间。
图2：L-多巴施用后帕金森病灵长类动物的平均帕金森病评分(总时期)。
图3：L-多巴施用后帕金森病灵长类动物的平均运动障碍评分(总时期)。
图4：L-多巴施用后帕金森病灵长类动物的L-多巴响应持续时间。
图5：不同处理后帕金森病灵长类动物的运动响应。
图6：化合物施用后帕金森病灵长类动物的平均运动障碍评分(1h峰效应)。
下面是本发明的另外的实施方案：
实施方案1：用作药物的组合产品，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在。
实施方案1a：根据实施方案1的用作药物的组合产品，其中所述组合产品是实施方案4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d的组合产品。
实施方案2：用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的组合产品，其包含
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在。
实施方案2a：根据实施方案2的用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的组合产品，其中所述组合产品是实施方案4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d的组合产品。
实施方案3：组合产品，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
并且其中所述组合产品不是
包含烟碱和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的组合产品；或
包含烟碱和2-[(1S,2S)-2-羧基环丙基]-3-(9H-呫吨-9-基)-D-丙氨酸的组合产品。
实施方案4：根据实施方案3的组合产品，其中低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是具有至少10-倍选择性的烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
实施方案4a：根据实施方案3的组合产品，其中烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是选择性α7-nAChR激动剂。
实施方案4b：根据实施方案3的组合产品，其中烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是选择性α7-nAChR激动剂，其具有1500道尔顿的最大分子量。
实施方案4c：根据实施方案3的组合产品，其中烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是选择性α7-nAChR激动剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
实施方案4d：根据实施方案3的组合产品，其中烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是选自集合P1的化合物。
实施方案4e：根据实施方案3的组合产品，其中烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是选自集合P2的化合物。
实施方案4f：根据实施方案3的组合产品，其中烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是选自集合P3的化合物。
实施方案5：根据实施方案3、4、4a、4b、4c、4d、4e或4f的组合产品，其中低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是至少10-倍选择性的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
实施方案5a：根据实施方案3、4、4a、4b、4c、4d、4e或4f的组合产品，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是选择性代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，其具有1500道尔顿的最大分子量。
实施方案5b：根据实施方案3、4、4a、4b、4c、4d、4e或4f的组合产品，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是选择性代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
实施方案5c：根据实施方案3、4、4a、4b、4c、4d、4e或4f的组合产品，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是选自集合Q1的化合物。
实施方案5d：根据实施方案3、4、4a、4b、4c、4d、4e或4f的组合产品，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是选自集合Q2的化合物。
实施方案6：药物组合物，其包含如实施方案3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品作为活性成分并且包含至少一种可药用载体。
实施方案7：药盒产品，包含：
(A)游离形式或可药用盐形式的如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，
(B)游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，
(c)在治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中同时、分别或依次使用其的说明书，和
(d)至少一种用于容纳组分(a)和(b)的容器。
实施方案8：商业包装品，其包含如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品作为活性成分以及包含在治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中同时、分别或依次使用其的书面说明书。
实施方案9：如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品在治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程中的用途。
实施方案10：在需要该治疗的个体中治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品。
实施方案11：在需要该治疗的个体中治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的方法，该方法包括(i)在所述个体中诊断出所述运动障碍和(ii)给所述个体施用治疗有效量的如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品。
实施方案12：如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程。
实施方案13：如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品，其中所述组合产品还包含至少一种选自左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B-抑制剂和多巴胺受体激动剂的活性成分。
实施方案14：如实施方案1、3、4、4a、4b、4c、4d、4e、4f、5、5a、5b、5c或5d任一项所定义的组合产品，其中所述组合产品还包含至少一种选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑***和利舒脲的活性成分。

Claims (8)

1.用作药物的组合产品，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在。
2.用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的组合产品，其包含
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在。
3.组合产品，其包含：
(A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体α7正性变构调节剂；和
(B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
并且其中所述组合产品不是
包含烟碱和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的组合产品；或
包含烟碱和2-[(1S,2S)-2-羧基环丙基]-3-(9H-呫吨-9-基)-D-丙氨酸的组合产品。
4.根据权利要求3的组合产品，其中低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂是至少10-倍选择性的烟碱性乙酰胆碱受体α7激动剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
5.根据权利要求3或4的组合产品，其中低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是至少10-倍选择性的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
6.药物组合物，其包含如权利要求3-5任一项所定义的组合产品作为活性成分并且包含至少一种可药用载体。
7.药盒产品，包含：
(A)游离形式或可药用盐形式的如权利要求1中所定义的低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂，
(B)游离形式或可药用盐形式的如权利要求1中所定义的低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，
(c)在治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中同时、分别或依次使用其的说明书，和
(d)至少一种用于容纳组分(a)和(b)的容器。
8.商业包装品，其包含如权利要求1中所定义的组合产品作为活性成分以及包含在治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中同时、分别或依次使用其的书面说明书。
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