TWI841598B - 用於治療***受體陽性乳癌之組合療法 - Google Patents

用於治療***受體陽性乳癌之組合療法 Download PDF

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艾立克 坎珀
奧列西婭 卡瑞寇
德 赫斯特 艾德華 Ｔ Ｈ 范
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Abstract

本發明提供用於治療***受體陽性(estrogen receptor positive，ER+)乳癌之方法，其包含向有需要之個體投與BET溴結構域抑制劑與第二藥劑之組合。

Description

用於治療***受體陽性乳癌之組合療法
本發明係關於乳癌之治療。
在美國，每年有超過20萬女性診斷出患有乳癌。此等病例中約80%為***受體陽性(ER+)，其表徵為ER信號傳遞之上調。一線療法包括內分泌療法，其已引起ER+乳癌之極大治療改善。不幸地，經過一段時間，此等療法之抗性隨之產生，及需要開發出其他治療策略。近來，溴結構域及額外末端(BET)蛋白質BRD3及BRD4顯示與ER轉錄有關(Feng等人，2014)。用一些BET抑制劑治療可抑制ER介導之信號傳遞，提供一種藉由進一步ER信號傳遞抑制來克服對內分泌抗性之潛在策略，而與ESR1突變狀態無關(Feng等人，2014；Ladd等人，2016；Nagarajan等人，2014；Sengupta等人，2015)。然而，尚不清楚BRD3及/或BRD4是否參與對患者中之內分泌療法的抗藥性機制，及BET抑制劑是否可有效地抑制對CDK4/6抑制劑具有抗性之ER+乳癌細胞的增殖。CDK4/6抑制劑為一線及二線轉移性ER+乳癌中之照護標準，及CDK4/6抑制劑與BET抑制劑之組合可能成為對CDK4/6單療法產生抗性之個體的下一線療法。
然而，目前尚不清楚當向患有ER+乳癌之個體投與時，何種BET抑制劑(若存在)將產生臨床益處。亦不清楚在乳癌之治療中，何種BET抑制劑(若存在)將與其他藥物協同組合，諸如選擇性***受體降解劑(SERD)、選擇性***受體調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑(AI)或選擇性CDK4/6抑制劑；需要何種協同作用水準；及對於每種BET抑制劑，何種第二治療劑將為最佳組合搭配物，從而當向患有乳癌之患者投與時產生臨床益處。除臨床益處以外，組合亦必須安全及在有效劑量下具有良好耐受性。目前，無法預測何種組合將展現出最佳總體概況。
本發明揭示治療***受體陽性(ER+)乳癌之方法，其藉由向有需要之個體伴隨投與BET溴結構域抑制劑、或BET溴結構域抑制劑之醫藥學上可接受之鹽或共晶體與第二治療劑。
在本發明之一些實施例中，治療ER+乳癌之方法為一種三組合療法，其包含投與BET溴結構域抑制劑、第二治療劑與***受體調節劑。
在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑與第二治療劑及視情況選用之***受體調節劑同時投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑與第二治療劑及視情況選用之***受體調節劑依序投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑以單一醫藥組合物形式與第二治療劑及視情況選用之***受體調節劑投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑及第二治療劑及視情況選用之***受體調節劑以單獨組合物形式投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑及第二治療劑在單一組合物中，及視情況選用之***受體調節劑在單獨組合物中。
在一些實施例中，第二治療劑為用於治療乳癌之藥劑。
在一些實施例中，第二治療劑為選擇性***受體降解劑(SERD)或調節劑(SERM)。
在一些實施例中，第二治療劑為選擇性CDK4/6抑制劑。
在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑為一種式Ia或式Ib化合物(式Ia)(式Ib) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或共晶體， 其中：環 A 及環 B 可視情況經獨立地選自以下之基團取代：氫、氘、-NH2 、胺基、雜環(C4 -C6 )、碳環(C4 -C6 )、鹵素、-CN、-OH、-CF3 、烷基(C1 -C6 )、烷硫基(C1 -C6 )、烯基(C1 -C6 )及烷氧基(C1 -C6 )；X 選自-NH-、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 NH-、-CH2 CH2 S-、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-CH2 C(O)-、-CH2 CH2 C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NHCH2 -、-C(O)OCH2 -、-C(O)SCH2 -，其中一或多個氫可獨立地經氘、羥基、甲基、鹵素、-CF3 、酮置換，及其中S可氧化成亞碸或碸；R4 選自視情況經取代之3員至7員碳環及雜環；及D1 選自以下5員單環雜環： 其視情況經氫、氘、烷基(C1 -C4 )、烷氧基(C1 -C4 )、胺基、鹵素、醯胺、-CF3 、-CN、-N3 、酮(C1 -C4 )、-S(O)烷基(C1 -C4 )、-SO2 烷基(C1 -C4 )、-烷硫基(C1 -C4 )、-COOH及/或酯取代，其中之每一者可視情況經氫、F、Cl、Br、-OH、-NH2 、-NHMe、-OMe、-SMe、側氧基及/或硫基-側氧基取代。
在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑為式Ia化合物。在一些實施例中，式Ia化合物為：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)，其具有以下式：(化合物I)
在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑為式Ia或式Ib化合物之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑為化合物I之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑為化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體。
定義 如本文所用，「治療(treatment/treating)」係指改善疾病或病症，或其至少一個可辨別之症狀。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指改善患者未必能辨別之至少一個可量測的物理參數。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指在物理上抑制疾病或病症之進展，例如穩定可辨別之症狀，或生理上抑制疾病或病症之進展，例如穩定物理參數，或兩者。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指延遲疾病或病症之發作。
「視情況存在之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，及描述包括事件或情況發生之例子及其不發生之例子。舉例而言，「視情況經取代之芳基」涵蓋下文所定義之「芳基」及「經取代之芳基」。熟習此項技術者應瞭解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
如本文所用，術語「水合物」係指將化學計量或非化學計量之水的晶體形式併入晶體結構中。
如本文所用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如2至8個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為(C2 - C8 )烯基。例示性烯基包括(但不限於)：乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基及4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指連接至氧之烷基(-O-烷基-)。「烷氧基」亦包括連接至氧之烯基(「烯基氧基」)或連接至氧之炔基(「炔基氧基」)。例示性烷氧基包括(但不限於)：具有1至8個碳原子之烷基、烯基或炔基，在本文中稱為(C1 - C8 )烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基及乙氧基。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如1至8個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為(C1 - C8 )烷基。例示性烷基包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、t-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
如本文所用，術語「醯胺」係指-NRa C(O)(Rb )-或-C(O)NRb Rc ，其中Ra 、Rb 及Rc 各獨立地選自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環基及氫。醯胺可經由碳、氮、Rb 或Rc 連接至另一基團。醯胺亦可為環狀的，例如Rb 與Rc 可結合形成3員至8員環，諸如5員或6員環。術語「醯胺」涵蓋諸如以下之基團：磺醯胺、脲、脲基、胺基甲酸酯、胺基甲酸及其環狀形式。術語「醯胺」亦涵蓋連接至羧基之醯胺基(例如-醯胺-COOH或鹽，諸如-醯胺-COONa)、連接至羧基之胺基(例如-胺基-COOH或鹽，諸如-胺基-COONa)。
如本文所用，術語「胺」或「胺基」係指形式-NRd Re 或-N(Rd )Re -，其中Rd 及Re 獨立地選自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環及氫。胺基可經由氮連接至母分子基團。胺基亦可為環狀的，例如Rd 與Re 中之任何兩者可結合在一起或與N結合形成3員至12員環(例如嗎啉基或哌啶基)。術語胺基亦包括任何胺基之對應的四級銨鹽。例示性胺基包括烷基胺基，其中Rd 或Re 中之至少一者為烷基。在一些實施例中，Rd 及Re 各自可視情況經羥基、鹵素、烷氧基、酯或胺基取代。
如本文所用，術語「芳基」係指單環、雙環或其他多碳環芳環系統。芳基可視情況稠合至選自芳基、環烷基及雜環基之一或多個環。本發明之芳基可經選自以下之基團取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。例示性芳基包括(但不限於)：苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基及萘基，以及苯并稠合之碳環部分，諸如5,6,7,8-四氫萘基。例示性芳基亦包括(但不限於)：單環芳環系統，其中環包含6個碳原子，在本文中稱為「(C6 )芳基」。
如本文所用，術語「芳基烷基」係指具有至少一個芳基取代基之烷基(例如，-芳基-烷基-)。例示性芳基烷基包括(但不限於)：具有單環芳環系統之芳基烷基，其中環包含6個碳原子，在本文中稱為「(C6 )芳基烷基」。
如本文所用，術語「胺基甲酸酯」係指形式-Rg OC(O)N(Rh )-、-Rg OC(O)N(Rh )Ri -或-OC(O)NRh Ri ，其中Rg 、Rh 及Ri 各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環基及氫。例示性胺基甲酸酯包括(但不限於)：胺基甲酸芳基酯或胺基甲酸雜芳基酯(例如其中Rg 、Rh 及Ri 中之至少一者獨立地選自芳基或雜芳基，諸如吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪)。
如本文所用，術語「碳環」係指芳基或環烷基。
如本文所用，術語「羧基」係指-COOH或其相應羧酸鹽(例如，-COONa)。術語羧基亦包括「羧基羰基」，例如連接至羰基的羧基，例如-C(O)-COOH或鹽，諸如-C(O)-COONa。
如本文所用，術語「環烷氧基」係指連接至氧之環烷基。
如本文所用，術語「環烷基」係指由環烷衍生之3至12個碳或3至8個碳的飽和或不飽和之環狀、雙環或橋接雙環狀烴基，在本文中稱為「(C3 -C8 )環烷基」。例示性環烷基包括(但不限於)：環己烷、環己烯、環戊烷及環戊烯。環烷基可經以下之基團取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。環烷基可稠合至其他環烷基飽和或不飽和芳基或雜環基。
如本文所用，術語「二甲酸」係指含有至少兩個羧酸基團之基團，諸如飽和及不飽和的烴二甲酸及其鹽。例示性二甲酸包括烷基二甲酸。二甲酸可經以下之基團取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、氫、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。二甲酸包括(但不限於)：丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、順丁烯二酸、鄰苯二甲酸、天冬胺酸、麩胺酸、丙二酸、反丁烯二酸、(+)/(-)-蘋果酸、(+)/(-)酒石酸、間苯二甲酸及對苯二甲酸。二甲酸進一步包括其羧酸衍生物，諸如酸酐、醯亞胺、醯肼(例如丁二酸酐及丁二醯亞胺)。
術語「酯」係指結構-C(O)O-、-C(O)O-Rj - 、-Rk C(O)O-Rj - 或-Rk C(O)O-，其中O不結合至氫，及Rj 及Rk 可獨立地選自：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、環烷基、醚、鹵烷基、雜芳基及雜環基。Rk 可為氫，但Rj 不能為氫。酯可為環狀的，例如碳原子與Rj 、氧原子與Rk ，或Rj 與Rk 可結合形成3員至12員環。例示性酯包括(但不限於)烷基酯，其中Rj 或Rk 中之至少一者為烷基，諸如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-及-烷基-C(O)-O-烷基-。例示性酯亦包括芳基或雜芳基酯，例如其中Rj 或Rk 中之至少一者為雜芳基，諸如吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪，諸如菸鹼酸酯。例示性酯亦包括具有結構-Rk C(O)O-之反向酯，其中氧結合至母分子。例示性反向酯包括丁二酸酯、D-精胺酸酯、L-精胺酸酯、L-離胺酸酯及D-離胺酸酯。酯亦包括羧酸酐及酸鹵化物。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。「鹵烷基」亦涵蓋經一或多個鹵素原子取代之烯基或炔基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至3個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環、雙環或多環芳環系統。雜芳基可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。雜芳基亦可稠合至非芳環。雜芳基之說明性實例包括(但不限於)：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-***基及(1,2,4)-***基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異噁唑基及噁唑基。例示性雜芳基包括(但不限於)單環芳環，其中環包含2至5個碳原子及1至3個雜原子，在本文中稱為「(C2 -C5 )雜芳基」。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環」係指飽和或不飽和的3員、4員、5員、6員或7員環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。雜環可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。雜環亦包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜環中之任一者稠合至獨立地選自芳基、環烷基及雜環之一個或兩個環。例示性雜環包括：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、㖕啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噁唑啶基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹惡啉基(quinoxaloyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、硫代哌喃基及***基。
如本文所用，術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」係指-OH。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指連接至烷基之羥基。
如本文所用，術語「羥基芳基」係指連接至芳基之羥基。
如本文所用，術語「酮」係指結構-C(O)-Rn (諸如乙醯基、-C(O)CH3 )或-Rn - C(O)-Ro -。酮可經由Rn 或Ro 連接至另一基團。Rn 或Ro 可為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或芳基，或Rn 或Ro 可結合形成3員至12員環。
如本文所用，術語「苯基」係指6員碳環芳環。苯基亦可稠合至環己烷或環戊烷環。苯基可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。
如本文所用，術語「烷硫基」係指連接至硫的烷基(-S-烷基-)。
「烷基」、「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「胺基」及「醯胺」基團可視情況經至少一個選自以下之基團取代或間雜有該(等)基團或由其分支：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺、硫酮、脲基及N。取代基可經分支化形成經取代或未經取代之雜環或環烷基。
如本文所用，視情況經取代之取代基上的適合之取代係指不會破壞本發明化合物或適用於製備其之中間物的合成或醫藥效用的基團。適合之取代的實例包括(但不限於)：C1 - 8 烷基、烯基或炔基；C1 - 6 芳基、C2 - 5 雜芳基；C37 環烷基；C1 - 8 烷氧基；C6 芳氧基；-CN；-OH；側氧基；鹵基、羧基；胺基，諸如-NH(C1 - 8 烷基)、-N(C1 - 8 烷基)2 、-NH((C6 )芳基)或-N((C6 )芳基)2 ；甲醯基；酮，諸如-CO(C1 - 8 烷基))、-CO((C6 芳基)酯，諸如-CO2 (C1 - 8 烷基)及-CO2 (C6 芳基)。熟習此項技術者可基於本發明化合物之穩定性及藥理學及合成活性容易地選擇適合之取代。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之組合物」係指一種包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的至少一種本文所揭示之化合物的組合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強治療功能之其他活性化合物。
例示性實施例 如上文所概述，本發明提供了用組合療法治療ER+乳癌的方法，組合療法包含向有需要之個體投與式Ia或式Ib、或其或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽/共晶體與第二治療劑：(式Ia)(式Ib) 其中：環 A 及環 B 可視情況經獨立地選自以下之基團取代：氫、氘、-NH2 、胺基、雜環(C4 -C6 )、碳環(C4 -C6 )、鹵素、-CN、-OH、-CF3 、烷基(C1 -C6 )、烷硫基(C1 -C6 )、烯基(C1 -C6 )及烷氧基(C1 -C6 )；X 選自-NH-、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 NH-、-CH2 CH2 S-、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-CH2 C(O)-、-CH2 CH2 C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NHCH2 -、-C(O)OCH2 -、-C(O)SCH2 -，其中一或多個氫可獨立地經氘、羥基、甲基、鹵素、-CF3 、酮置換，及其中S可氧化成亞碸或碸；R4 選自視情況經取代之3員至7員碳環及雜環；及D1 選自以下5員單環雜環： 其視情況經氫、氘、烷基(C1 -C4 )、烷氧基(C1 -C4 )、胺基、鹵素、醯胺、-CF3 、-CN、-N3 、酮(C1 -C4 )、-S(O)烷基(C1 -C4 )、-SO2 烷基(C1 -C4 )、-烷硫基(C1 -C4 )、-COOH及/或酯取代，其中之每一者可視情況經氫、F、Cl、Br、-OH、-NH2 、-NHMe、-OMe、-SMe、側氧基及/或硫基-側氧基取代。
式Ia及Ib之化合物(包括化合物I)先前已描述於國際專利公開案WO 2015/002754中，專利公開案以全文引用之方式併入本文中，及尤其關於其對式Ia及式Ib之化合物(包括化合物I)的描述、其合成及其BET溴結構域抑制劑活性的證實。
在一些實施例中，式Ia及式Ib之BET溴結構域抑制劑選自： 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； N,1-二苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 4-(1-苯甲基-2-(吡咯啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑； 4-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(環戊基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑； 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 1-(環戊基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 4-胺基-1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 4-胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 4-胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 4-胺基-1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療ER+乳癌之方法，其包含向有需要之個體投與一種選自以下之化合物與附帶之另一治療劑：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
在一個實施例中，其中在本發明之方法中投與的BET溴結構域抑制劑為1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)之甲磺酸鹽或共晶體。
在一個實施例中，將一種選自以下之化合物與第二治療劑給藥而不導致作為劑量限制性毒性之血小板減少：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
在一些實施例中，在本發明之方法中投與的第二治療劑為選擇性***受體降解劑(SERD)。
在一些實施例中，在本發明之方法中投與的第二治療劑為選擇性***受體調節劑(SERM)。
在一些實施例中，第二治療劑為他莫昔芬(tamoxifen)。
在一些實施例中，個體先前已用芳香酶抑制劑治療。
在一些實施例中，第二治療劑為氟維司群。
在一些實施例中，第二治療劑為CDK4/6抑制劑。
在一些實施例中，第二治療劑選自阿貝力布、利伯西利及帕泊昔布(palbociclib)。
在一些實施例中，第二治療劑為阿貝力布。
在一些實施例中，個體先前已用乳癌療法治療。在一些實施例中，之前乳癌療法為化學療法。在一些實施例中，之前乳癌療法為用CDK4/6抑制劑治療。在一些實施例中，之前乳癌療法為免疫療法。
在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，本文所述之BET溴結構域抑制劑與第二治療劑伴隨投與。如本文所用，「伴隨」意謂將式Ia或式Ib之BET溴結構域抑制劑與第二治療劑以數秒(例如15秒、30秒、45秒、60秒或更低)、若干分鐘(例如1分鐘、2分鐘、5分鐘或更低、10分鐘或更低、15分鐘或更低)或1至12小時之時間間隔投與。當伴隨投與時，BET溴結構域抑制劑與其他治療劑可以兩種或更多種投與方式投與，且含於獨立組合物或劑型中，組合物或劑型可含於相同封裝或不同封裝中。參考文獻列表 Chou, T.C. and Talalay, P. (2984), Quantitative analysis of dose-effect relationships: The combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Advances in Enzyme Regulation 22, 27-55。 Feng, Q., Zhang, Z., Shea, M.J., Creighton, C.J., Coarfa, C., Hilsenbeck, S.G., Lanz, R., He, B., Wang, L., Fu, X., et al. (2014). An epigenomic approach to therapy for tamoxifen-resistant breast cancer. Cell Res24 , 809-819。 Ladd, B., Mazzola, A.M., Bihani, T., Lai, Z., Bradford, J., Collins, M., Barry, E., Goeppert, A.U., Weir, H.M., Hearne, K., et al. (2016). Effective combination therapies in preclinical endocrine resistant breast cancer models harboring ER mutations. Oncotarget 7, 54120-54136。 Nagarajan, S., Hossan, T., Alawi, M., Najafova, Z., Indenbirken, D., Bedi, U., Taipaleenmaki, H., Ben-Batalla, I., Scheller, M., Loges, S., et al. (2014). Bromodomain Protein BRD4 Is Required for Estrogen Receptor-Dependent Enhancer Activation and Gene Transcription.  Cell reports 8, 460-469。 Sengupta, S., Biarnes, M., Clarke, R., and Jordan, V.C. (2015). Inhibition of BET proteins impairs estrogen-mediated growth and transcription in breast cancers by pausing RNA polymerase advancement. Breast Cancer Res Treat 150, 265-278。
實例 由賽默飛世爾科技獲得組織培養基及試劑。由Sigma獲得氟維司群，由Selleckchem獲得阿貝力布及帕泊昔布。
實例 1 ：合成化合物 1 步驟 A ：合成 5- 溴 -N3 -( 苯基亞甲基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 B) 將起始物質A 溶解於甲醇及乙酸中。將溶液冷卻至0℃至5℃且逐滴添加苯甲醛。一旦反應完成，則逐滴添加處理水及NaHCO3 溶液，保持低溫(0℃至5℃)。濾出固體及用甲醇/水(1:1)洗滌，接著乾燥，得到由HPLC之產率為94%及純度為+99%的化合物B 。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 8.75 (1H), 8.04 (2H), 7.93 (1H), 7.65 (1H), 7.50-7.60 (3H)。
步驟 B ：合成 N3 - 苯甲基 -5- 溴吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 C) 將化合物B 溶解於乙醇中及逐份添加NaHB4 ，保持溫度為15℃與25℃之間。將反應混合物攪拌8至15小時，直至由HPLC監測到反應完成。添加HCl溶液，將pH調節為6至7，接著添加處理水，保持溫度為15℃至25℃之間。將混合物攪拌1至5小時，過濾及用乙醇/水混合物洗滌。在約60℃下乾燥15至20小時後，得到化合物C 。1 H-NMR (DMSO-d6 ): d 7.2-7.4 (6 H), 6.55 (1 H), 5.70-5.83 (3 H), 4.30 (2 H)。
步驟 C ：合成 N3 - 苯甲基 -5-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 D) 將化合物C 、化合物G 及磷酸三鉀三水合物混合，接著添加1,4-二噁烷及處理水。將所得混合物用氮氣充分吹掃。添加肆(三苯基膦)鈀(0)及將混合物加熱至≥90℃，直至化合物C 與化合物D 之比率不超過1%。冷卻後，將反應混合物過濾，用1,4-二噁烷洗滌固體且隨後濃縮。添加處理水及攪拌混合物，直至母液中之剩餘化合物D 的量不超過0.5%。藉由過濾分離化合物D 且將其用1,4-二噁烷/水及第三丁基甲基醚依序洗滌。將濕濾餅在二氯甲烷及矽膠中混合。攪拌後，將混合物過濾，隨後濃縮。將混合物冷卻及添加第三丁基甲基醚。藉由過濾分離產物及乾燥，直至二氯甲烷、第三丁基甲基醚及水分含量不超過0.5%。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 7.30-7.45 (4 H), 7.20-7.25 (2 H), 6.35 (1 H), 5.65-5.80 (3 H), 4.30-4.40 (2 H), 2.15 (3 H), 1.95 (3 H)。
步驟 D ：合成 1- 苯甲基 -6-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 E) 將羰基二咪唑固體添加至化合物D 與二甲基亞碸之攪拌混合物中。加熱混合物，直至化合物D 與化合物E 之比率為NMT 0.5%。將混合物冷卻及添加處理水歷經若干小時。將所得混合物在環境溫度下攪拌至少2小時。藉由過濾分離產物及用處理水洗滌。在使用加熱及真空乾燥之前，二甲基亞碸經檢驗為NMT 0.5%。當水分含量為NMT 0.5%時，乾燥完成，得到化合物E 。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 11.85 (1 H), 7.90 (1 H), 7.20-7.45 (6 H), 5.05 (2 H), 3.57 (3 H), 2.35 (3 H), 2.15 (3 H)。
步驟 E ：合成 4-[1- 苯甲基 -2- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 ( 化合物 F) 將化合物E 與***混合，及隨後用可逐滴添加之二異丙基乙基胺(DIPEA)處理。將所得混合物加熱若干小時，冷卻及對完成反應物進行取樣。若化合物E 與化合物F 之比率不超過0.5%，則反應完成。否則，將反應物再加熱一段時間及如前所述進行取樣。反應完成後，將混合物濃縮，隨後冷卻。添加乙酸乙酯及將混合物在真空下濃縮若干次。將乙酸乙酯(EtOAc)添加至濃縮物中，將混合物冷卻及隨後添加至碳酸氫鈉水溶液。分離有機相且將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，及隨後用水洗滌。濃縮有機相，添加乙酸乙酯，及將混合物濃縮以確保水分含量不超過0.2%。將混合物於乙酸乙酯中用碳脫色。將混合物濃縮及添加正庚烷。藉由過濾分離產物及在真空下乾燥。當殘餘水分、乙酸乙酯及正庚烷不超過0.5%時，乾燥完成。1 H-NMR (MeOH-d4 ): δ 8.40 (1 H), 7.90 (1 H), 7.25-7.45 (5 H), 5.65 (2 H), 2.37 (3 H), 2.22 (3 H)。
步驟 F ：合成 1- 苯甲基 -6-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-N- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 I) 將化合物F 與甲胺於四氫呋喃(THF)中混合及在環境溫度下攪拌，直至由HPLC化合物F 與化合物I之比率為NMT 0.1%。反應完成後，將混合物在真空下濃縮，添加處理水，及藉由過濾分離產物。將濾餅用處理水洗滌。將濕濾餅溶解於鹽酸中及將所得溶液用二氯甲烷洗滌以移除雜質。將水溶液用氫氧化鈉溶液中和，且藉由過濾分離化合物I，用處理水洗滌及在真空下乾燥。為了移除任何剩餘鹽酸，必要時可將經乾燥的物質溶解於乙醇中，用氫氧化鈉於乙醇中之溶液處理，接著添加處理水，以使產物沈澱。將藉由過濾分離化合物I，用處理水洗滌及乾燥。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 7.96 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (q, 1H, J=4.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (d, 3H, 4.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).13 C-NMR (DMSO-d6 ): δ 164.8, 158.4, 157.7, 156.0, 141.1, 136.4, 128.6 (2C), 127.5, 127.4, 127.2 (2C), 115.8, 114.2 (2C), 44.5, 29.3, 11.2, 10.3。
實例 2 ： 化合物 I 之結晶甲磺酸酯 將約5 g化合物I溶解於乙醇(115 mL)中及根據1:1之莫耳比添加甲磺酸於乙醇中之溶液(10 mL，158.7 mg/mL)。在50℃下將混合物振盪2小時，隨後濃縮至一半體積及攪拌隔夜。將所形成之固體(化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體)分離、乾燥及表徵。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體亦由其他溶劑及溶劑混合物(包括丙酮及乙腈)獲得。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為包含以2θ表示之以下峰的XRPD，該等峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處，其如使用Cu-Kα 輻射管在繞射儀上測定(圖7)。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為具有在約207℃之溫度下之吸熱峰的DSC (圖8)。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶表徵為具有如圖9中所示之溫度記錄圖的TGA，證實化合物I形式I為無水形式。
實例 3 ： 藉由將化合物 I 與阿貝力布組合來協同抑制 ER + 乳癌細胞株生存力 將MCF7、Palbo-R-MCF7、ZR-75-1、Abema-R MCF7及Palbo-R ZR-75-1細胞以每孔7,500個細胞之密度塗於含有10% FBS及青黴素/鏈黴素之1640-RPMI培養基中的96孔平底培養盤中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS之1640-RPMI培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天，1640-RPMI培養基具有恆定比率的化合物I或阿貝力布作為單一藥劑或以四種不同濃度(2×IC50，1×IC50，0.5×IC50，0.25×IC50)之兩種藥物的組合。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。針對各濃度使用一式三份孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之100 μL GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之平均CI值進行。如圖1至5中所示，相較於平均CI值為0.08至0.35(視細胞株而定)之任一單一藥劑，將化合物I添加至阿貝力布提高了對細胞生存力的抑制。
實例 4 ： 藉由將化合物 I 與 氟維司群 組合來協同抑制 MCF7 細胞生存力 將MCF7細胞以每孔7,500個細胞之密度塗於含有10%炭去除FBS及青黴素/鏈黴素之無酚紅1640-RPMI培養基中的96孔平底培養盤中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10%炭去除FBS及青黴素/鏈黴素之無酚紅1640-RPMI培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天，1640-RPMI培養基用恆定比率的化合物I或氟維司群作為單一藥劑或以四種不同濃度(2×IC50，1×IC50，0.5×IC50，0.25×IC50)之兩種藥物的組合處理。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。針對各濃度使用一式三份孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之100 μL GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之平均CI值進行。如圖6中所示，相較於平均CI值為0.51之任一單一藥劑，將化合物I添加至氟維司群提高了對細胞生存力的抑制。
圖 1 為將WT-MCF7細胞中之化合物I與阿貝力布(abemaciclib)協同組合。CI=0.08
圖 2 為將Palbo-R-MCF7細胞中之化合物I與阿貝力布協同組合。CI=0.20
圖 3 為將ZR-75-1細胞中之化合物I與阿貝力布協同組合。CI=0.14
圖 4 為將Palbo-R ZR-75-1細胞中之化合物I與阿貝力布協同組合。CI=0.35
圖 5 為將Abema-R MCF7細胞中之化合物I與阿貝力布協同組合。CI=0.30
圖 6 為將WT-MCF7細胞中之化合物I與氟維司群(fulvestrant)協同組合。CI=0.51。
圖 7 展示了化合物I之甲磺酸鹽/共晶體的X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖 8 展示了化合物I之甲磺酸鹽/共晶體之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖 9 展示了化合物I之甲磺酸鹽/共晶體的熱解重量分析(TGA)。

Claims (19)

  1. 一種BET溴結構域抑制劑與第二治療劑之組合的用途，其係用於製備治療***受體陽性乳癌之藥物，其中該BET溴結構域抑制劑選自：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)、1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
  2. 一種BET溴結構域抑制劑在製備治療***受體陽性乳癌之藥物的用途，該藥物與一第二治療劑組合，其中該BET溴結構域抑制劑選自：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)、1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該BET溴結構域抑制劑為1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該BET溴結構域抑制劑為1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)之甲磺酸鹽/共晶體，通過使用Cu-Kα輻射管在繞射儀上測定，該甲磺酸鹽/共晶體表徵為包含以2θ表示之以下峰的XRPD：8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為選擇性***受體降解劑(SERD)。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為選擇性***受體調節劑(SERM)。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為選擇性CDK4/6抑制劑。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為氟維司群(fulvestrant)。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為帕泊昔布(palbociclib)。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為阿貝力布(abemaciclib)。
  11. 如請求項1或2之用途，其中該第二治療劑為利伯西利(ribociclib)。
  12. 如請求項1或2之用途，其中該藥物係用於對有需要之患者治療***受體陽性乳癌。
  13. 如請求項12之用途，其中該患者先前已用乳癌療法治療。
  14. 如請求項12之用途，其中該患者先前已用CDK4/6抑制劑治療。
  15. 如請求項12之用途，其中該患者先前已用化學療法治療。
  16. 如請求項12之用途，其中該患者先前已用免疫療法治療。
  17. 如請求項12之用途，其中該患者為人類。
  18. 如請求項1或2之用途，其中將化合物與第二治療劑一起給藥而不導致作為劑量限制性毒性之血小板減少，該化合物選自：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體，該第二治療劑選自選擇性***受體降解劑(SERD)及選擇性CDK4/6抑制劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該第二治療劑為氟維司群、帕泊昔布或阿貝力布。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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