CN101647780B - 基于Fe3O4和水滑石的核壳型磁性纳米复合粒子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于Fe3O4和水滑石的核壳型磁性纳米复合粒子及其制备方法，属于磁性纳米材料技术和药物缓控释技术领域。磁性纳米复合粒子具有典型的核壳结构。其制备是采用溶剂热法预先制备出粒径可控且分布均匀的纳米四氧化三铁粒子，然后在其表面包覆一层富含羟基的有机碳。通过共沉淀自组装在其表面进一步包覆不同厚度的无机阴离子插层水滑石，经过焙烧得到具有核壳结构的磁控靶向药物载体，然后借助水滑石结构的结构记忆效应负载抗炎药或抗癌药得到一种具有核壳结构和磁靶向缓控释性能的磁性纳米载药粒子。优点在于：制备了一种新型的磁性纳米复合粒子，其粒径分布均匀，核壳结构完整。
Description
技术领域
本发明属于磁性纳米材料技术和药物缓控释技术领域，特别是涉及一种Fe3O4和镁铝水滑石的核壳型磁性纳米复合粒子及其制备方法。
背景技术
近年来，功能化的磁性纳米复合物特别是磁性纳米载药粒子在生物医药上引起了广泛的关注(M.De，P.S.等人，Adv.Mater.，2008，20，1-17)。磁性纳米载药粒子通过注射或口服的方式进入人体内后，在病变部位的外部施加一定强度的磁场，利用磁场的诱导性能，可以避开网状内皮***的巨噬细胞的吞噬使磁性药物载体聚集定位到病变部位。随后，药物以各种方式定位释放，集中在病变部位发挥作用，从而降低了施药剂量，达到高效、速效和低毒的作用(Lubbe，A.S.，等人，Journal of Surgical Research，2001，95，200-206)。近年来，科研工作者研制了许多磁性药物载体，包括活性炭/Fe，淀粉/Fe3O4，壳聚糖/Fe3O4，介孔硅/Fe2O3或Fe3O4，高分子聚合物/Fe3O4，药物插层水滑石/MgFe2O4等，以期在负载药物后借助外加磁场的引导达到磁控靶向定位治疗疾病的目的(Zhang，H.等人，J.Mater.Chem.，2009，19，3069-3077)。但是，这种磁靶向药物传输和控制释放***依然存在许多问题，如磁性纳米载药粒子的粒径分布不均匀，载药量较低，磁性相对较弱等缺点。因此，进一步寻找合适的药物载体和磁性物质并制备粒径均匀的磁性纳米载药粒子是当前磁靶向药物传输和控制释放领域的关键课题和研究重点。
水滑石(LDH)是一类性能优良的主-客体层状结构化合物，近年来在催化、光化学和生物医药领域倍受关注。由于水滑石具有独特的层间阴离子可交换性和适度焙烧后结构的可复原性(结构记忆效应)，许多药物包括抗炎药和抗癌药等***层到水滑石层间，制备出一类生物相容性较好缓释性能优良的缓控释制剂。综合水滑石缓释性能和磁性纳米粒子容易分离的优点，Zhang等人制备了一类基于药物插层水滑石和镁铁氧体(MgFe2O4)的磁性纳米载药粒子，发现其具有典型的核壳结构和显著的磁控药物缓释性能(a.Zhang，H.等人，J.Mater.Chem.，2009，19，3069-3077；b.中国发明专利2006101133260)。而Gabriela等人制备了磁性阿司匹林插层水滑石并进行了系列表征，发现其具有较强的磁性，阿司匹林和磁性粒子共存于阿司匹林插层水滑石的表面形成一种无规则的复合物(Gabriela，C.等人，Journal of Magnetismand Magnetic Materials，2007，311，26-30)。最近，Li等人采用层层组装的方法在四氧化三铁粒子的表面包覆水滑石后焙烧得到一种多功能磁性复合氧化物(Li，L.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2009，48，1-6)。然而，在这些研究中的磁性纳米载药粒子或多或少的存在着诸如形貌控制并不成熟，磁性相对较弱，制备工艺复杂等缺点，限制了它们在磁控靶向定位治疗和药物控制释放方面的应用。
因此，本专利采用溶剂热法预先制备出粒径可控且分布均匀的四氧化三铁(Fe3O4)纳米粒子，然后对其进行表面修饰，使其表面包覆一层富含羟基的有机碳。通过共沉淀自组装在其表面进一步包覆不同厚度的无机阴离子插层水滑石，经过焙烧得到具有核壳结构的磁控靶向药物载体，然后借助水滑石的结构记忆效应负载药物(布洛芬，或双氯酚酸，或去氧氟尿苷)得到一种新型的具有核壳结构和磁靶向缓控释性能的磁性纳米复合粒子。这种磁性纳米复合粒子具有制备工艺相对简单，粒径分布均匀，核壳结构完整，磁性较强，生物相容性好等优点，是一类性能优良的磁控靶向药物缓控释制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Fe3O4和镁铝水滑石的核壳型磁性纳米复合粒子及其制备方法，解决了一般的磁靶向药物制剂粒径不均匀，难以控制粒径大小以及核壳结构不完整影响药理学稳定性的问题。
本发明采用溶剂热法预先制备出粒径可控且分布均匀的四氧化三铁纳米粒子，然后在其表面包覆一层富含羟基的有机碳。通过共沉淀自组装在其表面进一步包覆不同厚度的无机阴离子插层水滑石，经过适度焙烧得到具有核壳结构的磁控靶向药物载体，然后借助水滑石结构的可复原性负载抗炎药或抗癌药(布洛芬，或双氯酚酸，或去氧氟尿苷)得到一种新型的具有核壳结构和磁靶向缓控释性能的磁性纳米载药粒子。
磁性纳米复合粒子具有典型的核壳结构。壳层为药物插层水滑石(drug-LDH)，晶体结构为类水滑石材料的超分子晶体结构，其厚度可以经由改变Fe3O4和镁铝水滑石的含量在20-50nm范围内进行调变。核层是Fe3O4纳米粒子，其粒径可以在100-430nm范围内进行调变以适应不同要求。
本发明的磁性纳米复合粒子的成分为：
Fe3O4@drug-LDH，Fe3O4为四氧化三铁纳米粒子，drug-LDH为药物插层水滑石。
其质量百分含量为：Fe304：50％～85％；drug-LDH：15％～50％；drug：6％～15％，均为质量百分数。其中drug-LDH为IBU-LDH，DIC-LDH和DFUR-LDH中的任意一种。(IBU表示布洛芬阴离子，DIC表示双氯酚酸阴离子，DFUR表示去氧氟尿苷阴离子；)
磁性纳米复合粒子的缓释持效期为1.5～8.5小时。比饱和磁化强度为8.7～20.4A·M2/Kg。
本发明的水滑石类去氧氟尿苷缓释剂具体制备过程为：
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.0125～0.2mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径范围为100～430nm，比饱和磁化强度σs为54.3～88.7A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C，重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用，其中C代表碳修饰层。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径范围为120～470nm，其中碳修饰层厚度为10～20nm，比饱和磁化强度σs为48.4～75.6A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.0875～0.35mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.025～0.1mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH，其中LDH为硝酸根水滑石。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径范围为160～570nm，其中LDH层厚度为20～50nm，比饱和磁化强度σs为40.5～70.7A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以1～5℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO，其中LDO为LDH焙烧后所得到的复合氧化物。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围为130～510nm，其中LDO层厚度为15～40nm，比饱和磁化强度σs为10.9～25.2A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g药物(布洛芬，或双氯酚酸，或去氧氟尿苷)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入100ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为7.2～12.8，N2保护条件下，60～70℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@Drug-LDH，其中Drug-LDH为药物插层水滑石。上述步骤得到的Fe3O4@Drug-LDH的粒径范围为150～530nm，其中Drug-LDH层厚度为20～50nm，载药量为6～15％，比饱和磁化强度σs为8.7～20.4A·m2/kg，缓释持效期为1.5～8.5小时。
本发明中磁性纳米复合粒子Fe3O4@Drug-LDH具有粒径可控且分布均匀，磁性较强，分散性好以及载药量高等特点，非常适用于磁靶向药物定位传输和磁控药物释放，有望在磁靶向***及其它疾病中得到实际应用。
本发明的优点是：
[1]制备了一种新型的磁性纳米复合粒子，其粒径可控且分布均匀，核壳结构完整。其表面包覆了一层药物插层水滑石，赋予了其较好的生物相容性和药物缓释效果；其核层由强磁性的Fe3O4纳米粒子组成，使其有望成为优良的磁靶向药物***，并在磁靶向***及其它疾病中得到实际应用。
[2]首次采用焙烧复原法制备磁性纳米复合粒子，相对于文献中报道的方法，本专利中所得到的磁性纳米复合粒子的制备工艺相对于文献中报道的层层组装的方法来说更加简单，易于操作，适用于大规模生产。
[3]通过调整磁性纳米复合粒子中的Fe3O4纳米粒子的大小和Drug-LDH的厚度，可以方便的实现对该磁性纳米复合粒子的结构、磁性、粒径、载药量、药物缓释持效期进行调变，从而满足不同的实际需求。
具体实施方式
实施例1
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.0125mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径为100nm，比饱和磁化强度σs为54.3A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁性分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径约为120nm，其中碳修饰层厚度为约10nm，比饱和磁化强度σs为48.4A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.0875mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.025mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径约为160nm，其中LDH层厚度约为20nm，比饱和磁化强度σs为40.5A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以5℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围约为130nm，其中LDO层厚度约为15nm，比饱和磁化强度σs为10.9A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入100ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为7.2，N2保护条件下，60℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@DFUR-LDH。上述步骤得到的Fe3O4@DFUR-LDH的粒径约为150nm，其中DFUR-LDH层厚度约为25nm，载药量为6％，比饱和磁化强度σs为8.7A·m2/kg，缓释持效期约为3小时。
实施例2
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.025mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径为150nm，比饱和磁化强度σs为77.1A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁性分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径约为190nm，其中碳修饰层厚度为约20nm，比饱和磁化强度σs为68.8A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.35mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.1mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁性分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径约为290nm，其中LDH层厚度约为50nm，比饱和磁化强度σs为54.7A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以2℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围约为210nm，其中LDO层厚度约为40nm，比饱和磁化强度σs为13.7A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g双氯酚酸(DIC)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入100ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为12.8，N2保护条件下，70℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@DIC-LDH。上述步骤得到的Fe3O4@DIC-LDH的粒径约为250nm，其中DIC-LDH层厚度为50nm，载药量为15％，比饱和磁化强度σs为8.9A·m2/kg，缓释持效期约为8.5小时。
实施例3
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.1mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径为260nm，比饱和磁化强度σs为85.4A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径约为280nm，其中碳修饰层厚度为约10nm，比饱和磁化强度σs为72.8A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.175mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.05mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径约为340nm，其中LDH层厚度约为30nm，比饱和磁化强度σs为54.7A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以1℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围约为330nm，其中LDO层厚度为25nm，比饱和磁化强度σs为14.9A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入100ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为7.2，N2保护条件下，60℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@DFUR-LDH。上述步骤得到的Fe3O4@DFUR-LDH的粒径约为350nm，其中DFUR-LDH层厚度为45nm，载药量为9.7％，比饱和磁化强度σs为10.1A·m2/kg，缓释持效期约为6小时。
实施例4
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.2mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径为430nm，比饱和磁化强度σs为88.7A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径约为470nm，其中碳修饰层厚度为约20nm，比饱和磁化强度σs为75.6A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.35mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.1mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径约为570nm，其中LDH层厚度约为50nm，比饱和磁化强度σs为64.1A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以1℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围约为500nm，其中LDO层厚度为35nm，比饱和磁化强度σs为25.2A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入100ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为7.2，N2保护条件下，60℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@DFUR-LDH。上述步骤得到的Fe3O4@DFUR-LDH的粒径约为530nm，其中DFUR-LDH层厚度约为50nm，载药量为7.5％，比饱和磁化强度σs为20.4A·m2/kg，缓释持效期约为5小时。
实施例5
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.1mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径为260nm，比饱和磁化强度σs为85.4A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径约为280nm，其中碳修饰层厚度为约10nm，比饱和磁化强度σs为72.8A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.175mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.05mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径约为340nm，其中LDH层厚度约为30nm，比饱和磁化强度σs为54.7A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以1℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围约为330nm，其中LDO层厚度为15nm，比饱和磁化强度σs为14.9A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g布洛芬(IBU)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入100ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为10.0，N2保护条件下，60℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@IBU-LDH。上述步骤得到的Fe3O4@IBU-LDH的粒径约为330nm，其中IBU-LDH层厚度约为35nm，载药量为11.9％，比饱和磁化强度σs为11.9A·m2/kg，缓释持效期约为7小时。
实施例6
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.1mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24。将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8小时。将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体。洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4的粒径为260nm，比饱和磁化强度σs为85.4A·m2/kg。
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8小时。晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用。上述步骤得到的Fe3O4@C的粒径约为280nm，其中碳修饰层厚度为约10nm，比饱和磁化强度σs为72.8A·m2/kg。
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.0875mol/L。上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中。另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.025mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2。在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48小时后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次(洗涤过程中采用磁分离)，所得到的灰黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH。上述步骤得到的Fe3O4@C@LDH的粒径约为320nm，其中LDH层厚度约为20nm，比饱和磁化强度σs为61.2A·m2/kg。
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N2 30分钟。在N2保护条件下以1℃·min-1升温至500℃，恒温2小时，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO。上述步骤得到的Fe3O4@LDO的粒径范围约为310nm，其中LDO层厚度约为15nm，比饱和磁化强度σs为11.5A·m2/kg。
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g去氧氟尿苷(DFUR)置于四口烧瓶中，预先通N2 20分钟后加入1O0ml脱CO2去离子水。另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为7.2，N2保护条件下，70℃搅拌晶化24小时。产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到灰黑色粉末，命名为Fe3O4@DFUR-LDH。上述步骤得到的Fe3O4@DFUR-LDH的粒径约为300nm，其中DFUR-LDH层厚度约为20nm，载药量为7.2％，比饱和磁化强度σs为9.4A·m2/kg，缓释持效期约为1.5小时。
Claims (2)
1.基于Fe3O4和水滑石的核壳型磁性纳米复合粒子，其特征在于，磁性纳米复合粒子具有典型的核壳结构，其成分为：Fe3O4@drug-LDH，其质量百分含量为：Fe3O4：50％～85％；drug-LDH：15％～50％，drug：6％～15％，均为质量百分数；其中drug-LDH为IBU-LDH，DIC-LDH和DFUR-LDH中的一种；所述的IBU表示布洛芬阴离子；DIC表示双氯酚酸阴离子；DFUR表示去氧氟尿苷阴离子；磁性纳米复合粒子的缓释持效期为1.5～8.5h；比饱和磁化强度为8.7～20.4A·M2/Kg；
核壳结构的壳层为药物插层水滑石，晶体结构为类水滑石材料的超分子晶体结构，其厚度由改变Fe3O4和镁铝水滑石的含量在20-50nm的区间内进行调变；核层是Fe3O4纳米粒子，其粒径在100-430nm的区间内进行调变。
2.一种制备权利要求1所述的基于Fe3O4和镁铝水滑石的核壳型磁性纳米复合粒子的方法，其特征在于，工艺为：
(1)Fe3O4的制备及其表面修饰
称取FeCl3·6H2O和醋酸钠，加入400ml乙二醇中并在室温下搅拌至溶解形成分散均匀的黄色溶液，其中FeCl3·6H2O的摩尔浓度为0.0125～0.2mol/L，醋酸钠与FeCl3·6H2O的摩尔浓度比为4.24；将所得到的溶液加入500ml高压釜中，然后在200℃下晶化8h；将高压釜取出自然冷却至室温，将所得到的Fe3O4悬浊液用乙醇和去离子水各洗涤三次，洗涤时采用钕铁硼永磁铁分离出Fe3O4固体；洗涤完成后将所得到的Fe3O4固体重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用；
称取0.1g上述Fe3O4加入到150ml 0.1mol/L的HNO3中，超声10分钟，磁分离后用去离子水洗涤一次，磁分离出Fe3O4。将所得到的Fe3O4分散到100ml 0.5mol/L的葡萄糖溶液中，超声20分钟后将所得到悬浊液加入100ml高压釜中，在180℃下晶化8h；晶化完成后用乙醇和去离子水各洗涤三次，所得产品命名为Fe3O4@C并重新分散到乙醇中并保存在磨口瓶中待用；
(2)磁性水滑石前体的合成及磁性复合氧化物的烧制
称取0.1g Fe3O4@C，分散到60ml NaOH的甲醇溶液中，NaOH的摩尔浓度为0.0875～0.35mol/L；上述悬浊液超声30分钟后得到溶液A并转入到250ml四口烧瓶中；另称取Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)2·9H2O加入到60ml甲醇中，超声至固体完全溶解得到澄清溶液B，其中Mg(NO3)2·6H2O的摩尔浓度为0.025～0.1mol/L，Mg(NO3)2·6H2O与Al(NO3)2·9H2O的摩尔浓度比为2；在N2保护条件下将溶液B缓慢滴入溶液A中，并采用0.5mol/L的NaOH或0.5mol/L的HCl溶液调整上述反应溶液的pH至9.5，60℃下剧烈搅拌。晶化48h后得到灰黑色悬浊液，用脱CO2去离子水洗涤三次，所得到的黑色固体分散到甲醇中保存，命名为Fe3O4@C@LDH；
将所得Fe3O4@C@LDH真空干燥，研磨后装入焙烧管，预先通N230分钟；在N2保护条件下以1～5℃·min-1升温至500℃，恒温2h，然后随炉温冷却至室温，得到磁性纳米复合氧化物记为Fe3O4@LDO；
(3)磁性纳米复合粒子的制备
称取0.5g药物置于四口烧瓶中，预先通N220分钟后加入100ml脱CO2去离子水；另称取0.1g Fe3O4@LDO加入烧瓶中，采用NaOH调节溶液pH值为7.2～12.8，N2保护条件下，60～70℃搅拌晶化24h；产物采用脱CO2去离子水离心洗涤至pH值为7，然后真空下干燥得到黑色粉末，命名为Fe3O4@Drug-LDH；所述的药物为布洛芬，或双氯酚酸，或去氧氟尿苷。
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