CN103316352A - 氧化石墨烯纳米药物载体、抗肿瘤药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氧化石墨烯药物载体、抗肿瘤药物及其制备方法。该氧化石墨烯药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇形成的外壳，芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于所述氧化石墨烯的表面。芘基二硫基聚乙二醇的修饰作用使得该氧化石墨烯药物载体具备较高的空间稳定性、静电稳定性的特点，稳定性较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，特别是涉及一种氧化石墨烯药物载体、抗肿瘤药物及其制备方法。
背景技术
氧化石墨烯具有毒性低、表面能大的特点而能够作为药物载体应用于生物医药领域。氧化石墨烯作为药物载体有其他载体无可比拟的优点，例如，利用氧化石墨烯自身的性质可以进行光热疗。同时氧化石墨烯药物载体相对一般的药物载体，其载药量相对于前者也大很多。但是，氧化石墨烯作为药物载体也存在自身的缺陷，没有修饰过的氧化石墨烯在人体内的稳定性很差，容易发生团聚，不能完全的被生物体所代谢。
发明内容
基于此，有必要提供一种稳定性较高的氧化石墨烯药物载体。
进一步提供一种包含该氧化石墨烯药物载体的抗肿瘤药物及其制备方法。
一种氧化石墨烯纳米药物载体，包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇形成的外壳；其中，所述芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于所述氧化石墨烯的表面。
在其中一个实施例中，所述氧化石墨烯与芘基二硫基聚乙二醇的质量比为1～2:10。
在其中一个实施例中，所述纳米颗粒的粒径为70～100纳米。
一种抗肿瘤药物，包括疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物及上述氧化石墨烯纳米药物载体，所述药物通过疏水作用负载于所述氧化石墨烯纳米药物载体的内核上。
在其中一个实施例中，所述药物与所述氧化石墨烯纳米药物载体的质量比为1:11～12。
在其中一个实施例中，所述药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
一种抗肿瘤药物的制备方法，包括如下步骤：
将氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物加入水中得到混合物，将所述混合物于室温下超声处理2小时，过滤、冻干后得到抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括氧化石墨烯纳米药物载体和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物，所述氧化石墨烯纳米药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于所述内核的表面形成的外壳；其中，所述芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于所述氧化石墨烯的表面形成外壳，所述疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物通过疏水作用负载于所述氧化石墨烯纳米药物载体的内核上。
在其中一个实施例中，所述氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇和药物的质量比为1～2:10:1。
在其中一个实施例中，所述混合物中，所述氧化石墨烯的浓度为0.1～1mg/mL。
在其中一个实施例中，所述芘基二硫基聚乙二醇按如下方法制备：
按固液比0.17g:88mg:30mL将胱胺盐酸盐和氢氧化钠加入水中得到第一混合物，将所述第一混合物于室温下搅拌30分钟，再于45℃下真空旋蒸除水，然后加二氯甲烷加入所述除水后的第一混合物中，过滤除去沉淀，再于30℃真空旋蒸除二氯甲烷，得到胱胺；
按固液比120mg:28mg:1g:30mL混合1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺、羧甲基化甲氧基聚乙二醇和二氯甲烷得到第二混合物，将所述第二混合物在氮气氛围中、室温下反应5小时后，向所述反应后的第二混合物中滴入所述胱胺，再于常温下反应24小时，得到聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物；
按固液比288mg:287mg:178mg:20mL将芘丁酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和二氯甲烷进行混合并于室温下反应2小时，然后加入所述聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物，于室温下反应24小时，得到所述芘基二硫基聚乙二醇。
上述氧化石墨烯药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇形成的外壳。其中，芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于氧化石墨烯的表面形成亲水外壳，芘基二硫基聚乙二醇的修饰作用使得该氧化石墨烯药物载体具备较高的空间稳定性、静电稳定性的特点，稳定性较高。
附图说明
图1为氧化石墨烯与一实施方式的氧化石墨烯纳米药物载体的原子力显微镜（AFM）对比图；
图2为氧化石墨烯与一实施方式的氧化石墨烯纳米药物载体的片层高度对比图；
图3为一实施方式的抗肿瘤药物的在细胞内的吞噬与释放原理图；
图4为实施例1的抗肿瘤药物在谷胱甘肽存在环境和无谷胱甘肽的环境下的释放曲线。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的氧化石墨烯纳米药物载体，包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于内核的表面形成的外壳。该纳米颗粒呈片状。
芘基二硫基聚乙二醇是由芘丁酸、胱胺盐酸盐和羧甲基化甲氧基聚乙二醇(mPEG-COOH)反应，而将芘基与二硫基相连形成芘基二硫基，芘基二硫基通过二硫基连接于聚乙二醇上形成的化合物，表示为芘-S-S-PEG。
芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于氧化石墨烯的表面形成亲水外壳。
芘基二硫基聚乙二醇将稳定性较差的氧化石墨烯包覆在内部，使得该氧化石墨烯药物载体具有氧化石墨烯的生物相容性高、毒性低、载药量高的优点，又能够克服氧化石墨烯稳定性差的缺点，得到生物相容性高、稳定性高的纳米药物载体。该氧化石墨烯纳米药物载体具有较高的空间稳定性和静电稳定性，以及较长的循环半衰期。
聚乙二醇(PEG)位于纳米颗粒的表面。聚乙二醇纳米颗粒具有生物相容性好、生物降解可控且降解产物毒性低的优点，进一步使该氧化石墨烯纳米药物载体具有较高的生物相容性。
芘-S-S-PEG以π-π共轭效应粘附于氧化石墨烯的表面的形成亲水外壳使该氧化石墨烯纳米药物载体能够避免免疫***的识别，使用该氧化石墨烯纳米载体负载药物时，能够增强药物***循环的半衰期，提高疗效。
并且，氧化石墨烯形成疏水性较高的内核，能够通过疏水作用负载疏水性药物。
优选地，氧化石墨烯与芘基二硫基聚乙二醇的质量比为1～2:10，以保证上述氧化石墨烯纳米药物载体具有较高的稳定性的同时，能够充分发挥氧化石墨烯载药量较大的优点及聚乙二醇易于实现靶向控制释放的优点。
上述氧化石墨烯纳米药物载体的每一个纳米颗粒以氧化石墨烯为内核，芘-S-S-PEG的芘基通过π-π共轭效应粘附于氧化石墨烯的表面形成亲水外壳，在含有还原剂的水性环境下，这种π-π共轭效应消失而使该氧化石墨烯纳米药物载体的内核与外壳分离，疏水性的药物释放。上述氧化石墨烯纳米药物载体具有还原响应性，易于实现药物的靶向释放。
优选地，以氧化石墨烯为内核、芘基二硫基聚乙二醇为外壳的纳米颗粒的粒径为70～100纳米。
图1为氧化石墨烯与上述氧化石墨烯纳米药物载体的原子力显微镜(AFM)对比图。其中，A为氧化石墨烯的原子力显微镜(AFM)图，B为上述氧化石墨烯纳米药物载体的AFM图。由图1可看出，上述氧化石墨烯纳米药物载体与氧化石墨烯一样，粒径小，表面能大。
图2为氧化石墨烯与上述氧化石墨烯纳米药物载体的片层高度对比图，其中，C表示氧化石墨烯，D表示上述氧化石墨烯纳米药物载体。由图2可看出，上述氧化石墨烯纳米药物载体的片层高度均一性较好，说明上述氧化石墨烯纳米药物载体的稳定性较高。
一实施方式的抗肿瘤药物，包括上述氧化石墨烯纳米药物载体和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物。疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物通过疏水作用负载于该氧化石墨烯纳米药物载体的氧化石墨烯内核上，形成多个抗肿瘤药物纳米粒子。
优选地，疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物与该氧化石墨烯的质量比为1:11～12。
疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
该抗肿瘤药物由于采用上述氧化石墨烯纳米药物载体作为载体负载疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物，使得该抗肿瘤药物具有较高的空间稳定性和静电稳定性，不易团聚，能够很好地被人体所代谢而发挥疗效。同时这种抗肿瘤药物能够避免免疫***的识别，在体内循环的半衰期，疗效高。
并且，这种抗肿瘤药物具有生物相容性好、生物降解可控且降解产物毒性低的优点。这种抗肿瘤药物还具有还原响应性，易于实现靶向控制释放。该抗肿瘤药物的释放原理如图3所示，疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物以阿霉素为例，给药后，该抗肿瘤药物进入血液循环***，在血液循环***中阿霉素基本无释放，到达肿瘤部位后抗肿瘤药物通过细胞内吞作用进入细胞质，然后通过还原响应刺激使芘-S-S-PEG外壳与氧化石墨烯内核的π-π共轭效应消失，且亲水性的芘-S-S-PEG外壳溶于细胞质内，从而释放疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物，能够使药物在靶点部位较好释放，发挥疗效。
一实施方式的抗肿瘤药物的制备方法，包括如下步骤：
将氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物加入水中得到混合物，将该混合物于室温下超声处理2小时，过滤、冻干后得到抗肿瘤药物。
其中，抗肿瘤药物包括氧化石墨烯纳米药物载体和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物。氧化石墨烯纳米药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于内核的表面形成的外壳。其中，芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于氧化石墨烯的表面形成外壳。疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物通过疏水作用负载于氧化石墨烯纳米药物载体的内核上。
疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
优选地，氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物的质量比为1～2:10:1。
当疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物为阿霉素时，由于阿霉素的水溶性较差，为了便于制备，以盐酸阿霉素作为原料制备抗肿瘤药物，为了中和盐酸阿霉素中的盐酸，向氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇、疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物和水的混合物中加入三乙胺，以中和盐酸阿霉素中的盐酸。
盐酸阿霉素与三乙胺的固液比为1mg:1.5μL。
优选地，氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇、疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物和水的混合物中，氧化石墨烯的浓度为0.1～1mg/mL，以使氧化石墨烯较好地分散于水中，避免氧化石墨烯团聚，以制备分散性好、粒径小的抗肿瘤药物。
上述芘基二硫基聚乙二醇是由芘丁酸、胱胺盐酸盐和羧甲基化甲氧基聚乙二醇(mPEG-COOH)反应，而将芘基与二硫基相连形成芘基二硫基，芘基二硫基通过二硫基连接于聚乙二醇上形成的化合物。芘基二硫基聚乙二醇采用如下方法制备：
按固液比0.17g:88mg:30mL将胱胺盐酸盐和氢氧化钠加入水中得到第一混合物，将第一混合物于室温下搅拌30分钟，再于45℃下真空旋蒸除水，然后加二氯甲烷加入除水后的第一混合物中，过滤除去沉淀，再于30℃真空旋蒸除二氯甲烷，得到淡黄色液体胱胺。
按固液比120mg:28mg:1g:30mL混合1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、甲氧基聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)和二氯甲烷得到第二混合物，将第二混合物在氮气氛围中、室温下反应5小时后，向反应后的第二混合物中滴入制备得到的胱胺，再于常温下反应24小时，得到聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物，表示为mPEG-S-S-NH2。胱胺与甲氧基聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)的质量比为0.15:1。
EDC·HCl和NHS用于活化甲氧基聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)的羧基(-COOH)，以提高羧基的活性，提高反应速率。
按固液比288mg:287mg:178mg:20mL将芘丁酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和二氯甲烷进行混合并于室温下反应2小时，然后加入0.5g聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物(mPEG-S-S-NH2)，于室温下反应24小时，得到芘基二硫基聚乙二醇。
上述甲氧基聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)优选为重均分子量为5000的甲氧基聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)。
采用重均分子量为5000的甲氧基聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)制备芘基二硫基聚乙二醇，将得到的芘基二硫基聚乙二醇用于制备氧化石墨烯纳米药物载体，并将该载体用于负载疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物形成抗肿瘤药物时，使得该抗肿瘤药物在血液循环中难以其它器官摄取，以利于靶向释放，并该抗肿瘤药物的粒径较小。
上述抗肿瘤药物的制备方法简便易行，反应条件温和，便于操作推广。
以下为具体实施例。
实施例1
称取0.17g胱胺盐酸盐（1.1mmol）和88mgNaOH（2.2mmol）加入30mL水中在室温下搅拌30min，再在45℃真空旋蒸除水。二氯甲烷加入上述混合物中，过滤了沉淀，再30℃真空旋蒸除二氯甲烷。得到淡黄色液体胱胺。取120mgEDC·HCl(0.62mmol)、28mg NHS(0.23mmol)、1g mPEG-COOH（重均分子量5000）和30mL二氯甲烷在室温下N2氛中反应5h后，慢慢滴入0.15g胱胺，再在常温下反应24h，得到聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物(mPEG-S-S-NH2)；
移取288mg芘丁酸、287mg EDC·HCl、178mgNHS在20mL二氯甲烷中在室温下活化2h后，加入0.5g mPEG-S-S-NH2后，在室温下反应24h后，得到芘基二硫基聚乙二醇；
移取1mg氧化石墨烯、10mg芘基二硫基聚乙二醇、1mg盐酸阿霉素(DXR)、1.5μL三乙胺，加入10mL水，室温下，用超声碳棒超声2h，期间允许溶剂挥发，然后过滤、冻干后得到抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包括氧化石墨烯纳米药物载体和阿霉素，氧化石墨烯纳米药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于述内核的表面形成的外壳，阿霉素通过疏水作用负载于内核上。
上述抗肿瘤药物在pH值为5.5、0mM/L的谷胱甘肽(GSH)的水溶液中的释放曲线I、在pH值为5.5、10mM/L的谷胱甘肽(GSH)的水溶液中的释放曲线II、在pH值为7.4、0mM/L的谷胱甘肽(GSH)的水溶液中的释放曲线III及在pH值为7.4、10mM/L的谷胱甘肽(GSH)的水溶液中的释放曲线IV如图4所示。由图4可看出，在pH值分别为5.5和7.4时，上述抗肿瘤药物在10mM/L的谷胱甘肽(GSH)的水溶液中能够较好地释放，随着时间的推移，释放的阿霉素的量逐渐增加。
实施例2
称取0.17g胱胺盐酸盐（1.1mmol）和88mgNaOH（2.2mmol）加入30ml水中在室温下搅拌30min，再在45℃真空旋蒸除水。二氯甲烷加入上述混合物中，过滤了沉淀，再30℃真空旋蒸除二氯甲烷。得到淡黄色液体胱胺。取120mgEDC·HCl(0.62mmol)、28mgNHS（0.23mmol）、1gmPEG-COOH（重均分子量5000）、30ml二氯甲烷在室温下N2氛中反应5h后，慢慢滴入0.15g胱胺再在常温下反应24h后，得到mPEG-S-S-NH2
移取288mg芘丁酸、287mgEDC·HCl、178mgNHS在20ml二氯甲烷中在室温下活化2h后，加入0.5gmPEG-S-S-NH2后，在室温下反应24h后，得到芘-S-S-PEG。
移取2mg氧化石墨烯、10mg芘-S-S-PEG、1mgDXR、1.5μl三乙胺，加入10ml水，室温下，用超声碳棒超声2h，期间允许溶剂挥发，然后过滤、冻干后得到抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包括氧化石墨烯纳米药物载体和阿霉素，氧化石墨烯纳米药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于述内核的表面形成的外壳，阿霉素通过疏水作用负载于内核上。该抗肿瘤药物在含10mM/L的GSH（谷胺甘肽）PH=5.5的PBS中，其还原刺激响应释放效果良好。
实施例3
称取0.34g胱胺盐酸盐（2.2mmol）和176mgNaOH（4.4mmol）加入60mL水中在室温下搅拌30min，再在45℃真空旋蒸除水。二氯甲烷加入上述混合物中，过滤了沉淀，再30℃真空旋蒸除二氯甲烷。得到淡黄色液体胱胺。取240mgEDC·HCl(1.24mmol)、56mg NHS(0.46mmol)、2g mPEG-COOH（重均分子量5000）和60mL二氯甲烷在室温下N2氛中反应5h后，慢慢滴入0.30g胱胺，再在常温下反应24h，得到聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物(mPEG-S-S-NH2)；
移取288mg芘丁酸、287mg EDC·HCl、178mgNHS在20mL二氯甲烷中在室温下活化2h后，加入1.0g mPEG-S-S-NH2后，在室温下反应24h后，得到芘基二硫基聚乙二醇；
移取1mg氧化石墨烯、10mg芘基二硫基聚乙二醇和1mg紫杉醇加入10mL水，室温下，用超声碳棒超声2h，期间允许溶剂挥发，然后过滤、冻干后得到抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包括氧化石墨烯纳米药物载体和紫杉醇，氧化石墨烯纳米药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于述内核的表面形成的外壳，紫杉醇通过疏水作用负载于内核上。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种氧化石墨烯纳米药物载体，其特征在于，包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇形成的外壳；其中，所述芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于所述氧化石墨烯的表面。
2.根据权利要求1所述的氧化石墨烯纳米药物载体，其特征在于，所述氧化石墨烯与芘基二硫基聚乙二醇的质量比为1～2:10。
3.根据权利要求1所述的氧化石墨烯纳米药物载体，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为70～100纳米。
4.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物及权利要求1～3任一项所述的氧化石墨烯纳米药物载体，所述药物通过疏水作用负载于所述氧化石墨烯纳米药物载体的内核上。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述药物与所述氧化石墨烯纳米药物载体的质量比为1:11～12。
6.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述药物为阿霉素、紫杉醇或喜树碱。
7.一种抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物加入水中得到混合物，将所述混合物于室温下超声处理2小时，过滤、冻干后得到抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括氧化石墨烯纳米药物载体和疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物，所述氧化石墨烯纳米药物载体包括多个纳米颗粒，每个纳米颗粒包括由氧化石墨烯形成的内核及由芘基二硫基聚乙二醇粘附于所述内核的表面形成的外壳；其中，所述芘基二硫基聚乙二醇通过芘基与氧化石墨烯的π-π共轭效应粘附于所述氧化石墨烯的表面形成外壳，所述疏水性的具有抗肿瘤疗效的药物通过疏水作用负载于所述氧化石墨烯纳米药物载体的内核上。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，所述氧化石墨烯、芘基二硫基聚乙二醇和药物的质量比为1～2:10:1。
9.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，所述混合物中，所述氧化石墨烯的浓度为0.1～1mg/mL。
10.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，所述芘基二硫基聚乙二醇按如下方法制备：
按固液比0.17g:88mg:30mL将胱胺盐酸盐和氢氧化钠加入水中得到第一混合物，将所述第一混合物于室温下搅拌30分钟，再于45℃下真空旋蒸除水，然后加二氯甲烷加入所述除水后的第一混合物中，过滤除去沉淀，再于30℃真空旋蒸除二氯甲烷，得到胱胺；
按固液比120mg:28mg:1g:30mL混合1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺、羧甲基化甲氧基聚乙二醇和二氯甲烷得到第二混合物，将所述第二混合物在氮气氛围中、室温下反应5小时后，向所述反应后的第二混合物中滴入所述胱胺，再于常温下反应24小时，得到聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物；
按固液比288mg:287mg:178mg:20mL将芘丁酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和二氯甲烷进行混合并于室温下反应2小时，然后加入所述聚乙二醇与氨基通过二硫键连接形成的化合物，于室温下反应24小时，得到所述芘基二硫基聚乙二醇。
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