CN101633614A - D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法 - Google Patents

D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101633614A
CN101633614A CN200910018005A CN200910018005A CN101633614A CN 101633614 A CN101633614 A CN 101633614A CN 200910018005 A CN200910018005 A CN 200910018005A CN 200910018005 A CN200910018005 A CN 200910018005A CN 101633614 A CN101633614 A CN 101633614A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactic acid
propionyl chloride
preparation
chloro propionyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200910018005A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101633614B (zh
Inventor
李树英
张振安
王玲
张玉民
***
狄兰兰
杜希兵
陈红梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Original Assignee
Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2009100180056A priority Critical patent/CN101633614B/zh
Publication of CN101633614A publication Critical patent/CN101633614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101633614B publication Critical patent/CN101633614B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种有机合成中间体D－(+)－2－氯丙酰氯的合成方法。本发明直接采用食品级的L－乳酸和氯化亚砜在催化剂的作用下，一锅煮法得到了D－(+)－2－氯代丙酰氯，本发明工艺简单，收率高，成本低，原辅料价廉易得，适合工业化生产。

Description

D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，尤其涉及一种采用L-乳酸和氯化亚砜一步法制备D-(+)-2-氯代丙酰氯的方法。
背景技术
D-(+)-2-氯代丙酰氯是合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中间体，也是氯索洛芬钠等药物的起始原料。
现有的D-(+)-氯丙酰氯合成方法主要是以L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯为原料，在碱性催化剂吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸乙酯，再由D-(+)-2-氯丙酸乙酯经水解、酰化得到D-(+)-2-氯丙酰氯。此法工艺路线复杂，且收率较低，成本居高不下。
中国专利文件CN101284772A(200810055056.1)公开了一种采用氟化钙为催化剂代替吡啶的合成方法，虽然由于使用了新型催化剂氟化钙，提高了收率，降低了环境污染，但是还是延续原工艺路线，生产成本依然较高。
在已公知的技术中，醇与氯化亚砜作用先是生成氯代亚硫酸酯和氯化氢，接着氯代亚硫酸酯发生分解，在这个分解过程中氧原子带着碳氧键的一对成键电子发生键的异裂，这时带有部分负电荷的氯原子恰好位于缺电子碳的前方并与之发生分子内的亲核取代反应；当碳氯键形成时，分解反应完成并放出SO2，由于发生亲核攻击的氯原子所处方位与将要离去的SO2是同侧，所以醇的α-碳原子在反应过程中是构型保持的，没有发生翻转。又因为反应中没有碳正离子生成，所以产物也没有外消旋化现象。
Figure G2009100180056D00011
当在上面的反应体系中加入吡啶或叔胺，可以促使反应加速，但得到的产物中有构型转化的氯代烃，这是由于反应过程中有按下面所示的SN2机理进行反应所导致的结果：
Figure G2009100180056D00012
发明内容
为了克服现有技术的不足，解决D-(+)-2-氯丙酰氯合成路线复杂、收率低、成本高的问题，本发明提供一种D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法。
本发明的技术方案如下：
本发明直接采用食品级的L-乳酸和氯化亚砜在催化剂催化下一步法反应制备得到D-(+)-2-氯代丙酰氯，本发明的反应式如下：
Figure G2009100180056D00021
L-乳酸    D-(+)-2-氯代丙酰氯
本发明D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，采用一步法制备，步骤如下：
1)向反应釜中加入氯化亚砜，冰盐浴降温；滴加L-乳酸，同时滴加催化剂；L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1∶3.2～3.4，L-乳酸与催化剂的重量比为1∶0.05～0.08。滴加完毕，冰盐浴条件下搅拌反应3-6小时；升温至40-60℃，继续搅拌反应2-4小时；
2)反应完毕冷却后进行减压精馏，收集旋光为-4°～-5°之间的馏分，即得D-(+)-2-氯代丙酰氯。
减压精馏完毕后，反应釜内的副产物为聚乳酸和吡啶盐酸盐，通过进一步减压蒸馏可得到不同分子量的聚乳酸，进行副产再利用。
本发明方法中的催化剂可回收进行再利用。
所述步骤1)冰盐浴降温至0℃以下，优选的，所述步骤1)冰盐浴降温至0℃～-5℃。
优选的，所述步骤1)催化剂为吡啶、甲基吡啶或叔胺有机碱，优选吡啶；
优选的，所述步骤1)中L-乳酸和氯化亚砜在冰盐浴条件下的反应时间为4小时；升温至50℃，继续搅拌反应2.5小时。
本发明采用食品级的L-乳酸和氯化亚砜一步法制备D-(+)-2-氯代丙酰氯，在催化剂催化下使得构型转化，通过控制反应条件，一锅煮法得到了D-(+)-2-氯代丙酰氯，有效解决了原工艺路线复杂，且收率较低，成本居高不下的难题。此法工艺路线简洁，收率高，达84％以上，产品纯度为97％以上。本发明方法成本低，且原辅料价廉易得，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例2制备的D-(+)-2-氯代丙酰氯产品的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：
干燥的带有搅拌和冷凝的500ml反应瓶中，加入360g氯化亚砜，冰盐浴降温至-1.0℃，缓慢滴加110g食品级L-乳酸，同时滴加吡啶5.89g，控制体系在0℃以下，2小时滴加完毕。冰盐浴下，搅拌反应3小时，升温至45℃，此温度下保温反应3小时。停止反应，减压精馏，收集旋光为-4°～-5°之间的馏分，为D-(+)-2-氯代丙酰氯，收率为85.6％，产品纯度为98.3％，旋光为-4.6°。
减压精馏完毕后，对反应釜内的副产物进一步减压蒸馏可得到不同分子量的聚乳酸。催化剂回收进行再利用。
实施例2：
干燥的带有搅拌和冷凝的500ml反应瓶中，加入365g氯化亚砜，冰盐浴降温至-2.0℃，缓慢滴加110g食品级L-乳酸，同时滴加吡啶6.59g，控制体系在0℃以下，2.5小时滴加完毕。冰盐浴下，搅拌反应4小时，升温至50℃，此温度下保温反应2.5小时。停止反应，减压精馏，收集旋光为-4°～-5°之间的馏分，为D-(+)-2-氯代丙酰氯，收率为85.8％，产品纯度为98.5％，旋光为-4.8°。
产品D-(+)-2-氯代丙酰氯的红外光谱如图1，其特征峰数据如下：
Figure G2009100180056D00031
2900cm-1左右处的吸收峰为饱和的C-H伸缩振动，表明化合物中有-CH3或-CH2-，单甲基在1380cm-1处有单峰出现，因此证明化合物中有-CH3；
1800cm-1处的强吸收峰为C＝O的伸缩振动特征吸收峰；
取代卤素原子的伸缩振动吸收峰在1000～500cm-1处，700cm-1处的吸收峰为C-Cl的伸缩振动峰；
1500cm-1处的吸收峰属于＞C-H的不对称特征吸收峰。
实施例3：
干燥的带有搅拌和冷凝的500ml反应瓶中，加入370g氯化亚砜，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加110g食品级L-乳酸，同时滴加甲基吡啶7.85g，控制体系在0℃以下，4小时滴加完毕。冰盐浴下，搅拌反应5小时，升温至60℃，此温度下保温反应2小时，停止反应，减压精馏，收集旋光为-4°～-5°之间的馏分，为D-(+)-2-氯代丙酰氯，收率为84.9％，产品纯度为97.8％，旋光为-4.5°。
比较例：
采用专利CN101284772A(200810055056.1)所述方法进行制备D-(+)-2-氯代丙酰氯，其反应时间、收率及产品纯度与采用本发明实施例1所得结果比较如下所示：
由上表可知：两种方法所得D-(+)-2-氯代丙酰氯的收率和产品纯度相差不大，但是采用本发明的方法生产周期仅是采用中国专利CN200810055056.1方法的三分之一，因此生产成本得到大幅度下降，同时采用廉价的食品级L-乳酸为原料，使得生产成本更低。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (6)

1、D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，其特征在于采用一步法制备，步骤如下：
1)向反应釜中加入氯化亚砜，冰盐浴降温；滴加L-乳酸，同时滴加催化剂；L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1∶3.2～3.4，L-乳酸与催化剂的重量比为1∶0.05～0.08。滴加完毕，冰盐浴条件下搅拌反应3-6小时；升温至40-60℃，继续搅拌反应2-4小时；
2)反应完毕冷却后进行减压精馏，收集旋光为-4°～-5°之间的馏分，即得D-(+)-2-氯代丙酰氯。
2、如权利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，其特征在于所述步骤1)冰盐浴降温至0℃～-5℃。
3、如权利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，其特征在于所述催化剂为吡啶、甲基吡啶或叔胺有机碱。
4、如权利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，其特征在于所述催化剂为吡啶。
5、如权利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，其特征在于所述步骤1)中L-乳酸和氯化亚砜在冰盐浴条件下的反应时间为4小时；升温至50℃，继续搅拌反应2.5小时。
6、如权利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制备方法，其特征在于步骤2)减压精馏完毕后，反应釜内的副产物为聚乳酸和吡啶盐酸盐，通过进一步减压蒸馏可得到不同分子量的聚乳酸，进行副产再利用。
CN2009100180056A 2009-08-18 2009-08-18 D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法 Active CN101633614B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100180056A CN101633614B (zh) 2009-08-18 2009-08-18 D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100180056A CN101633614B (zh) 2009-08-18 2009-08-18 D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101633614A true CN101633614A (zh) 2010-01-27
CN101633614B CN101633614B (zh) 2012-07-18

Family

ID=41592979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100180056A Active CN101633614B (zh) 2009-08-18 2009-08-18 D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101633614B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190574A (zh) * 2010-03-11 2011-09-21 通州市诚信氨基酸有限公司 一种制备高光学活性的2-氯丙酰氯的方法
CN103910780A (zh) * 2014-04-09 2014-07-09 上海皓骏医药科技有限公司 L-丙氨酸-l-谷胺酰胺化合物的制备方法
CN107417516A (zh) * 2017-05-19 2017-12-01 武汉桀升生物科技有限公司 一种回收利用一锅法制备d‑(+)‑2‑氯丙酰氯的蒸馏残液的方法
CN113603582A (zh) * 2021-07-28 2021-11-05 苏州永诺泓泽生物科技有限公司 一种采用微通道连续流反应器制备d-(+)-2-氯丙酰氯的方法
CN113773190A (zh) * 2021-07-28 2021-12-10 苏州永诺泓泽生物科技有限公司 一种d-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1315868C (zh) * 2005-10-14 2007-05-16 邢将军 丙－谷二肽的制造方法
CN101113141B (zh) * 2006-07-19 2011-04-13 南京圣和药业有限公司 光学活性的N-(α-巯基丙酰基)甘氨酸
CN101284772B (zh) * 2008-06-11 2010-10-06 河北华晨药业有限公司 D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190574A (zh) * 2010-03-11 2011-09-21 通州市诚信氨基酸有限公司 一种制备高光学活性的2-氯丙酰氯的方法
CN103910780A (zh) * 2014-04-09 2014-07-09 上海皓骏医药科技有限公司 L-丙氨酸-l-谷胺酰胺化合物的制备方法
CN107417516A (zh) * 2017-05-19 2017-12-01 武汉桀升生物科技有限公司 一种回收利用一锅法制备d‑(+)‑2‑氯丙酰氯的蒸馏残液的方法
CN113603582A (zh) * 2021-07-28 2021-11-05 苏州永诺泓泽生物科技有限公司 一种采用微通道连续流反应器制备d-(+)-2-氯丙酰氯的方法
CN113773190A (zh) * 2021-07-28 2021-12-10 苏州永诺泓泽生物科技有限公司 一种d-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101633614B (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101633614B (zh) D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法
CN101284772B (zh) D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法
CN102675359B (zh) 一种制备磷酸三乙酯的方法
CN103497180A (zh) 4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法
CN110156811B (zh) 一种季戊四醇双环硫酸酯的合成制备方法
CN102321043A (zh) 一种4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法
CN101659611B (zh) 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN109180450B (zh) 一种甲基庚烯酮的制备方法
CN105198808B (zh) 一种高效生产贝达喹啉的方法
EP1910323A1 (en) Process for preparing 1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]-piperidine
CN101475449B (zh) 从合成香芹酮的副产物中回收制取香芹酚的方法
CN115124466B (zh) 一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法
CN105566257B (zh) 一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法
CN102976951A (zh) 一种2-甲基-1，2-丙二胺的制备方法
CN107629006B (zh) 一种克霉唑的合成方法
CN101696153B (zh) 3,3-二甲基-1-丁醇的制备方法
CN109438307A (zh) 一种l-硒代蛋氨酸的制备方法
CN107935917A (zh) 一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法
CN109776281B (zh) 一种乙基异丁香酚的合成方法
CN114605234B (zh) 一种原乙酸三甲酯的制备方法
CN106279067A (zh) 一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法
CN103012170A (zh) 一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法
CN100484910C (zh) 七氟烷生产过程中的副产物提取及转化为六氟异丙醇
CN102002055B (zh) 一种3,4-亚乙基二氧噻吩的清洁合成方法
CN106588730A (zh) 一种二烯丙基三硫醚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP03 Change of name, title or address

Address after: 272073 Shandong city of Jining province high tech Zone Shixian Road No. 1688

Patentee after: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD.

Address before: 272073 Shandong city of Jining province high tech Zone East Ring Road Lukang International Industrial Park

Patentee before: SHANDONG LUKANG RECORD PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Address after: 272073 Shandong city of Jining province high tech Zone East Ring Road Lukang International Industrial Park

Patentee after: SHANDONG LUKANG RECORD PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Address before: 272000 Shandong city of Jining province high tech Zone East Ring Road Lukang International Industrial Park

Patentee before: Shandong Lukang Record Pharmaceutical Co.,Ltd.