CN113773190A - 一种d-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明适用于生物化学技术领域，提供了一种D‑(+)‑2‑氯丙酰氯的制备方法，包括在冰盐浴下，氯化亚砜加入四口烧瓶中；加入催化剂，再分批加入L‑乳酸，L‑乳酸加完毕后，继续搅拌反应1‑5小时；升温至40℃‑80℃，继续搅拌反应2‑8小时；反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D‑(+)‑2‑氯代丙酰氯馏分；本发明通过采用食品级的L‑乳酸和氯化亚砜一步法制备D‑(+)‑2‑氯代丙酰氯，在合适催化剂作用下，一锅法得到了D‑(+)‑2‑氯代丙酰氯，有效解决现有工艺产生大量的废水废渣，收率低，产品光学纯度低的问题。此法工艺路线简洁，收率高，达89％以上，产品纯度为99.7％以上，光学纯度达99％以上。本发明方法成本低，且原辅料价廉易得，适合工业化生产。

Description

一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，尤其涉及一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法。
背景技术
D-(+)-2-氯丙酰氯是肠外营养剂丙氨酰谷氨酰胺的一个重要中间体，谷氨酰胺是人体的一种条件必需氨基酸，具有维持体内酸碱平衡、保持小肠黏膜正常结构和功能、维持组织中抗氧化剂的储备和增强免疫反应等作用。谷氨酰胺溶解度低，在水溶液中不稳定，在加热、灭菌条件下会生成有毒的焦谷氨酸和氨，故复方氨基酸溶液中均不含谷氨酰胺，谷氨酰胺常与丙氨酸结合生成丙氨酰谷胺酰胺(丙谷二肽)供临床使用。同时D-2-氯丙酰氯也是抗炎镇痛药物氯索洛芬钠、治疗特应性皮炎(湿疹)迪高替尼、降压药培哚普利、丙肝药Grazoprevir和多种小肽的合成起始原料。
D-(+)-氯丙酰氯合成方法主要是以L-乳酸低级烷基酯为原料，在碱性催化剂的作用下得到D-2-氯丙酸酯，经水解、酰氯化得到D-(+)-2-氯丙酰氯。此法工艺路线复杂，收率较低，产生大量的废水废渣，且所得产品光学纯度低，满足不了作为制备高端医药和材料中间体的要求。
中国专利文件CN101284772A公开了一种采用氟化钙作为碱性催化剂的合成方法，该方法在一定程度上降低了环境污染，但仍然存在总的收率低、产品光学纯度低的缺点。另外氟化钙的使用，增加了产品的生产成本。
发明内容
本发明提供一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，旨在提供一种收率高，光学纯度高，原子经济的一步法催化合成D-2-氯丙酰氯催化工艺制备方法。
本发明是这样实现的，一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，包括以下步骤：
S1、在冰盐浴下，氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-10℃～10℃；
S2、加入催化剂，再分批加入L-乳酸，L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1：1.5～1：5，L-乳酸与催化剂的摩尔比为1：0.01～1：0.1；
S3、L-乳酸加完毕后，冰盐浴温度为-10℃～10℃下继续搅拌反应1-5小时；
S4、升温至40℃-80℃，继续搅拌反应2-8小时；
S5、反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分；
S6、减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐。
优选的，在步骤S1中，在冰盐浴下，氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到0℃～-5℃。
优选的，所述催化剂为有机碱，和/或无机碱。
优选的，所述催化剂为2,6-二叔丁基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二氯吡啶或2-氯吡啶中的一种。
优选的，所述催化剂采用2,6-二叔丁基吡啶；
L-乳酸与催化剂的摩尔比为1：0.01～1：0.1。
优选的，所述L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1：2～1：3。
优选的，L-乳酸加完毕后，L-乳酸和氯化亚砜在冰盐浴条件下的预反应时间为2～4小时，冰盐浴温度为0℃～-5℃。
优选的，L-乳酸和氯化亚砜反应时间为4～6小时，温度为40℃～60℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用食品级的L-乳酸和氯化亚砜一步法制备D-(+)-2-氯代丙酰氯，在合适催化剂作用下，一锅法得到了D-(+)-2-氯代丙酰氯，有效解决现有工艺产生大量的废水废渣，收率低，产品光学纯度低的问题。此法工艺路线简洁，收率高，达89％以上，产品纯度为99.7％以上，光学纯度达99％以上。本发明方法成本低，且原辅料价廉易得，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的D-(+)-2-氯代丙酰氯的手性高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件选择。
本发明的一种D-2-氯丙酰氯的工艺制备方法，采用了L-乳酸在催化剂的作用下一步合成D-2-氯丙酰氯的路线如下：
Figure BDA0003183707500000031
以下实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(25℃)条件下进行。
实施例1：
本实施例提供的一种D-2-氯丙酰氯的工艺制备方法，步骤如下：在冰盐浴下，300g氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-5℃；加入12.73g2,6-二叔丁基吡啶，再分批加入120gL-乳酸。L-乳酸加完毕后，在冰盐浴温度为0℃～-5℃下继续搅拌反应3小时；升温至50℃，继续搅拌反应5小时；反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分149.5g；收率为89％；请参阅图1，产品纯度为99.7％，光学纯度达99.95％。减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐可回收再利用。
实施例2：
本实施例提供一种D-2-氯丙酰氯的工艺制备方法，步骤如下：在冰盐浴下，300g氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-5℃；加入7.13g2,6-二甲基吡啶，再分批加入120gL-乳酸。L-乳酸加完毕后，在冰盐浴温度为0℃～-5℃下继续搅拌反应3小时；升温至50℃，继续搅拌反应5小时；反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分142.8g；收率为85％；产品纯度为99.2％，光学纯度达99.1％。减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐可回收再利用。
实施例3：
本实施例提供一种D-2-氯丙酰氯的工艺制备方法，步骤如下：在冰盐浴下，300g氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-5℃；加入6.20g2-甲基吡啶，再分批加入120gL-乳酸。L-乳酸加完毕后，在冰盐浴温度为0℃～-5℃下继续搅拌反应3小时；升温至50℃，继续搅拌反应5小时；反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分121g；收率为72％；产品纯度为97.5％，光学纯度达96.1％。减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐可回收再利用。
实施例4：
本实施例提供一种D-2-氯丙酰氯的工艺制备方法，步骤如下：在冰盐浴下，300g氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-5℃；加入9.8g2,6-二氯吡啶，再分批加入120gL-乳酸。L-乳酸加完毕后，在冰盐浴温度为0℃～-5℃下继续搅拌反应3小时；升温至50℃，继续搅拌反应5小时；反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分139.4g；收率为83％；产品纯度为98.8％，光学纯度达99.1％。减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐可回收再利用。
实施例5：
本实施例提供一种D-2-氯丙酰氯的工艺制备方法，步骤如下：在冰盐浴下，300g氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-5℃；加入7.53g2-氯吡啶，再分批加入120gL-乳酸。L-乳酸加完毕后，在冰盐浴温度为0℃～-5℃下继续搅拌反应3小时；升温至50℃，继续搅拌反应5小时；反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分105.8g；收率为63％；产品纯度为96.2％，光学纯度达98.2％。减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐可回收再利用。
综上所述，本发明的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，采用食品级的L-乳酸和氯化亚砜一步法制备D-(+)-2-氯代丙酰氯，在合适催化剂作用下，一锅法得到了D-(+)-2-氯代丙酰氯，有效解决现有工艺产生大量的废水废渣，收率低，产品光学纯度低的问题。此法工艺路线简洁，收率高，达89％以上，产品纯度为99.7％以上，光学纯度达99％以上。本发明方法成本低，且原辅料价廉易得，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、在冰盐浴下，氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到-10℃～10℃；
S2、加入催化剂，再分批加入L-乳酸，L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1：1.5～1：5，L-乳酸与催化剂的摩尔比为1：0.01～1：0.1；
S3、L-乳酸加完毕后，冰盐浴温度为-10℃～10℃下继续搅拌反应1-5小时；
S4、升温至40℃-80℃，继续搅拌反应2-8小时；
S5、反应完毕冷却后进行减压精馏，收集D-(+)-2-氯代丙酰氯馏分；
S6、减压精馏完毕后，剩余物为聚乳酸和催化剂盐。
2.如权利要求1所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，在冰盐浴下，氯化亚砜加入四口烧瓶中，降温到0℃～-5℃。
3.如权利要求1所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：所述催化剂为有机碱，和/或无机碱。
4.如权利要求2所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：所述催化剂为2,6-二叔丁基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二氯吡啶或2-氯吡啶中的一种。
5.如权利要求4所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：所述催化剂采用2,6-二叔丁基吡啶；
L-乳酸与催化剂的摩尔比为1：0.01～1：0.1。
6.如权利要求1所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：所述L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1：2～1：3。
7.如权利要求1所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：L-乳酸加完毕后，L-乳酸和氯化亚砜在冰盐浴条件下的预反应时间为2～4小时，冰盐浴温度为0℃～-5℃。
8.如权利要求1所述的一种D-(+)-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于：L-乳酸和氯化亚砜反应时间为4～6小时，温度为40℃～60℃。
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