CN101616901A - Iv型磷酸二酯酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作4型或7型磷酸二酯酶(PDPI)抑制剂的通式I的儿茶酚衍生物。本文揭示的化合物可用于治疗CNS病症，炎性疾病如AIDS，哮喘，关节炎，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，过敏性鼻炎，休克，遗传过敏性皮炎，克罗恩病，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，嗜酸性肉芽肿，变应性结膜炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎和其它炎性疾病，特别是人的这些疾病。本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及包含该公开化合物的药物组合物，以及其作为4型或7型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的应用。

Description

IV型磷酸二酯酶的抑制剂
发明领域
本发明涉及可用作IV型或VII型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的儿茶酚衍生物。
本文揭示的化合物可用于治疗CNS病症，炎性疾病如艾滋病，哮喘，关节炎，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，过敏性鼻炎，休克，遗传过敏性皮炎，克罗恩病，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，嗜酸性肉芽肿，变应性结膜炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎和其它炎性疾病，特别是人的这些疾病。
本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及包含该公开化合物的药物组合物，以及其作为IV型或VII型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的应用。
发明背景
已知环状腺苷-3’，5’-单磷酸(cAMP)表现出重要的胞内二级信使的作用(Sutherland和Roll，Pharmacol.Rev(1960)；12：265)。cAMP胞内水解为腺苷5’-单磷酸(AMP)导致许多炎性病症，包括(但不限于)银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎和溃疡性结肠炎。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是该酶的生化与功能性高度变异的超家族，是最重要的控制cAMP(以及cGMP)水平的因子。现已识别了具有超过25种基因产物的磷酸二酯酶的11个不同的家族。虽然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作为底物，仅有PDE4和PDE7型对cAMP水解具有高度选择性。因此，PDE抑制剂，特别是PDE4抑制剂(例如环戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被认为是cAMP增强剂。免疫细胞含有PDE4和PDE3，其中PDE 4普遍存在于人类单核细胞中。因此，抑制IV型磷酸二酯酶是调节从而用于各种疾病过程的治疗性介入的目标。研究显示给予PDE4抑制剂在动物模型中(包括阿尔茨海默病的那些模型)具有恢复记忆丧失的作用(Expert Opin Ther.Targets(2005)9(6)：1283-1305；Drug Discovery Today，(2005)；10(22)：1503-19)。
最近，PDE4亚型对于开发新PDE4抑制剂的潜在重要性凸现。在PDE4B-缺陷型小鼠而非缺乏PDE4D的小鼠中，LPS从激活的外周血白细胞产生TNFα的能力显著降低(Jin和Conti，Proc Natl Acad Sci(2002)；99(11)：7628-33)。看来开发更具特异性的PDE4B抑制剂是有用的，因为PDE4B敲除小鼠显示赛拉嗪/***触发麻醉的持续时间减少，该麻醉的持续时间可用作小鼠呕吐的替代标记，这些小鼠通常不显示呕吐(Robichaud等，2002，J.Clin.Invest.110：1045)。
对于迄今为止发现的其它cAMP家族蛋白，PDE7A其本身也成为抑制剂开发的有希望候选对象，因为其分布在几乎所有的促炎性和免疫细胞中(Curr Pharm Des.(2006)；12(25)：3207-20)。此外，现已证明其是人T细胞功能的基础调节剂(Science，(1999)2月5日；283(5403)：848-51)。
最初观察到黄嘌呤衍生物、茶碱和咖啡因抑制cAMP水解导致发现了环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)所需的水解活性。近来，识别了各种类型的PDE(Beavo和Reifsnyder，Trends Pharmacol.Sci.，(1990)；11：150)，其选择性抑制作用改善了药物治疗作用(Nicholus，Challiss和Shahid，TrendsPharmacol.Sci.，(1991)；12：19)。因此，人们认识到抑制PDE 4可抑制炎性介质释放(Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.，(1989)，12(增刊II)：S 61)。
WO 2004046095披露了具有抗病毒活性的某些芳基硫脲衍生物以及相关化合物。WO 00/35891披露了用作人α1a受体的选择性拮抗剂的某些吗啉酮(morpholinone)和吗啉衍生物。WO 2004050024披露了3-氨基吡咯烷衍生物和它们作为趋化因子受体调节剂的应用。WO 2005/21515涉及可用作IV型磷酸二酯酶(PDE)选择性抑制剂的异噁唑啉衍生物。WO2005/051931披露了磷酸二酯酶抑制剂。
发明概述
本发明提供儿茶酚衍生物，该化合物可用于治疗CNS病症，炎性疾病如艾滋病，哮喘，关节炎，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，过敏性鼻炎，休克，遗传过敏性皮炎，克罗恩病，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，嗜酸性肉芽肿，变应性结膜炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎和其它炎性疾病，特别是人的这些疾病，本发明还提供合成这些化合物的方法。
本发明也提供了具有相同类型活性的这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
含有这些化合物的药物组合物也可含有药学上可接受的载体或稀释剂，该药物组合物可用于治疗CNS病症，炎性疾病如艾滋病，哮喘，关节炎，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，过敏性鼻炎，休克，遗传过敏性皮炎，克罗恩病，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，嗜酸性肉芽肿，变应性结膜炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎和其它炎性疾病，特别是人的这些疾病。
本发明包括具有式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物，
Figure A20078004348500521
通式I
其中
X是氧；
R1可以是氢、烷基、杂环基、-(CH2)1-4OR′，前提是R2也是(CH2)1-4OR′(其中R′可以是氢、烷基、烯基、炔基、(不)饱和环烷基、芳基、杂环基或杂芳基)；-C(＝O)NRxRy，前提是R2也是-C(＝O)NRxRy[其中Rx和Ry可以是氢，烷基，具有3-6个碳原子的烯基，具有3-6个碳原子的炔基，环烷基，-SO2R5(其中R5可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基)、芳基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基]、-(CH2)m-C(＝O)R3(其中m可以是0-2的整数，R3可以是环烷基、芳基、任选取代的Rp或Rq，其中Rp可以是杂环基或杂芳基环，其中所述环可以通过N与(CH2)mC(＝O)连接，Rq可以是杂环基或杂芳基环，其中所述环可以通过C与(CH2)mC(＝O)连接)；
R2可以是-(CH2)mC(O)R3(其中m和R3如上所定义)、-(CH2)1-4OR′，前提是R1也是(CH2)1-4OR′(其中R′如上所定义)；-C(＝O)NRxRy，前提是R1也是-C(＝O)NRRxy(其中Rx和Ry如上所定义)，或者R1和R2一起形成任选取代的环烷基或杂环基环，其中这种连接R1-R2环的取代基可以是氧代、烷基、烯基、炔基、卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、-NH2、＝NOH、-C(＝O)NRxRy)、-COORx、-COONRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)、-NHCOOR6(其中R6可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)、氰基、羟基、烷氧基或取代的氨基；
R4可以是氢、烷基、-OR5(其中R5如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、-NH2、取代的氨基、氰基、羧基或-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)，或者R2和R4一起形成与环B稠合的具有0-4个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-12元(不)饱和单环或双环体系，前提是R2和R4一起不形成-CH2-O-CH2-O-CH2-，其中取代基可以是烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、-NH2或取代的氨基中的一种或多种；
R7可以是氢、烷基、烯基、炔基、-OR5(其中R5如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基-、NH2或取代的氨基；X1和X2可以是氢、烷基、烷芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH2)mCOR3、-(CH2)gC(＝O)NRxRy或-(CH2)g1C(＝O)OR3(其中g和g1可以是0-3的整数，m、Rx、Ry和R3如上所定义)；
Y可以是氧原子、硫原子或-NR(其中R可以是氢、酰基、芳基或烷基)；
Y1和Y2可以独立地选自氢、烷基、-OR(其中R如上所定义)、-SR(其中R如上所定义)和-NHR(其中R如上所定义)；
Y1和X2以及X1和Y2中的任何一对可以一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有1-3个N、O和S之类的杂原子。
X1和X2可一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有2-3个N、O和S之类的杂原子。
当X是NR 7 或S，其中R 7 是氢或低级烷基(C1-C6)时
R1和R2独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素(F、Cl、Br、I)、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-NH2、取代的氨基、羧基、-(CH2)m(C＝O)R3(其中m和R3如上所定义)、-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)或-(CH2)1-4OR′(其中R′如上所定义)，或者R1和R2可以一起形成任选取代的环烷基或杂环基环，其中这种连接R1-R2环的取代基可以是氧代、烷基、烯基、炔基、卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、-NH2、＝NOH、-C(＝O)NRxRy、-COORx、-COONRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)、-NHCOOR6(其中R6可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)、氰基、羟基、烷氧基或取代的氨基；
R4可以是氢、烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、-OR5(其中R5如上所定义)、-NH2、氰基、羧基、取代的氨基或-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)，或者R2和R4一起形成与环B稠合的具有0-4个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-12元(不)饱和单环或双环体系，前提是R2和R4一起不形成-CH2-O-CH2-O-CH2-，其中取代基可以是烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基或氨基中的一种或多种；
R7可以是氢、烷基、烯基、炔基、-OR5(其中R5如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基-、NH2或取代的氨基；
X1和X2可以是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH2)gC(＝O)NRxRy或-(CH2)g1C(＝O)OR3(其中g和g1可以是0-3的整数，R3、Rx和Ry如上所定义)；
Y可以是氧原子、硫原子或-NR(其中R可以是氢、酰基、芳基或烷基)；
Y1和Y2可以独立地是氢、烷基、-OR(其中R如上所定义)、-SR(其中R如上所定义)和-NHR(其中R如上所定义)；
Y1和X2以及X1和Y2中的任何一对可以一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有1-3个N、O和S之类的杂原子；
X1和X2可一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有2-3个N、O和S之类的杂原子。
本文使用的术语定义如下。
除非另有指出，术语“烷基”指具有1-约20个碳原子的单价的支链或无支链饱和烃基。该术语的示例性基团是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。烷基还可用一个或多个取代基取代，这些取代基是例如烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)nR5(其中n可以是0、1或2，R5可以如上所定义)、杂环基或杂芳基。除非另有定义限制，所有的取代基还可任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羧基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nR5(其中R5和n与如上所定义)或如上定义的被1-5个原子或基团打断的烷基，所述原子或基团独立地选自氧、硫和-NRa-(其中Ra可以是氢、烷基、环烷基、烯基、炔基或芳基)。除非另有定义限制，所有的取代基还可任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羧基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nR5(其中n和R5同前定义)或如上定义的既具有上述定义的取代基并且也被1-5个上述原子或基团打断的烷基。
除非另有指出，术语“烯基”指优选具有2-20个碳原子的，顺式或反式构型的单价支链或无支链不饱和烃基。优选的烯基包括乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、或异丙烯(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。当烯基与杂原子相连时，双键对杂原子不是α位的。烯基还可被一个或多个取代基取代，这些取代基是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)nR5(其中n和R5如上定义)、杂环基或杂芳基。除非另有定义限制，所有取代基还可任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羧基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nR5(其中n和R5同前定义)。
除非另有指出，术语“炔基”指优选具有2-20个碳原子的单价不饱和烃基。优选是炔基包括乙炔基(-C＝CH)、或炔丙基(或丙炔基，-CH2C＝CH)等。
当炔基与杂原子相连时，三键对杂原子不是α位的。炔基还可被一个或多个取代基取代，这些取代基是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基或-S(O)nR5(其中R5和n如上定义)。除非另有定义限制，所有取代基还可任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羧基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nR5(其中R5和n同前定义)。
术语“环烷基”指任选含有烯键的，具有单环或多个稠合环的3-20个碳原子的饱和或不饱和环状烷基。这种环烷基包括，例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环丙烯、环丁烯等，或是多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷或是与芳基稠合的环状烷基，如1，2-二氢化茚等。环烷基还可被一个或多个取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)nR5(其中R5和n如上定义)、杂芳基或杂环基。除非另有定义限制，所有取代基还可任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、羧基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、-NH2、取代的氨基、氰基或-S(O)nR5(其中R5和n同前定义)。
术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基与以上定义相同。
术语“烷芳基”表示经烷基部分相连的烷基-芳基(其中烷基与前定义相同)并且该烷基部分含有1-6个碳原子，而芳基与以下定义相同。
术语“芳基”表示任选被1-3个以下取代基取代的苯基、萘基、2，3-二氢-1H-茚基或2，3-二氢化茚基环等，所述取代基选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氧代、-S(O)nR5(其中R5同前定义)、氰基、硝基、羧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、氨基、-NHCO烷基、-NHCOO烷基、-NHSO2烷基、杂芳基烷基、酰基或(CH2)0-3C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry同前定义)。
本文所定义的术语“羧基”指-C(＝O)O-R6，其中R6可以是，例如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
除非另有指出，术语“杂芳基”指含有5或6个碳原子的芳香族环结构或具有8或10个碳原子的的双环芳香族基团，这些基团具有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子并任选被1-3个取代基取代，这些取代基例如卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-S(O)nR5(其中n和R5同前定义)、烷氧基、烷芳基、氰基、硝基、酰基或C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry同前定义)。杂芳基的例子是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等，例如含有类似的氧、硫和混合的杂原子的基团。
除非另有指出，术语“杂环基”指具有3-10个原子的饱和或不饱和的单环或多环，其中环上的1-3个碳原子被选自O、S、SO、SO2、N或N-氧化物的杂原子取代并任选是苯并稠合的或与5-6个环原子的杂芳基稠合的，并且是任选取代的，其中取代基可以是卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、环烷基、羧基、芳基、烷氧基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氧代、烷氧基烷基或-S(O)nR5(其中n和R5同前定义)、氰基、硝基、-NH2、取代的氨基、酰基或-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry同前定义)。杂环基的例子是四氢呋喃基、二氢呋喃基、氮杂双环己烷二氢吡啶基、哌啶基、异噁唑啉、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、氧杂环丁烷、四氢吡喃基、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩、异吲哚-二酮、二氢吲哚基、
Figure A20078004348500581
等。
“杂芳基烷基”指烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基同前定义。
“杂环基烷基”指烷基-杂环基，其中烷基和杂环基同前定义。
本文定义的“酰基”指-C(＝O)R″，其中R″是氢、烷基、烷芳基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
除非另有指出，术语“取代的氨基”指-N(Rk)2，其中每个Rk独立地选自氢[前提是两个Rk基团不同时为氢(定义为“-NH2”)]、烷基、烯基、炔基、烷芳基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、酰基、S(O)mR5(其中m和R5如上定义)、-C(＝O)NRxRy、-C(＝O)ORx(其中Rx和Ry同前定义)或-NHC(＝O)NRyRx(其中Ry和Rx同前定义)。
除非另有定义限制，所有取代基还可任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷芳基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氰基、-C(＝O)NRxRy、-O(C＝O)NRxRy(其中Rx和Ry同前定义)和-OC(＝O)NRxRy或-S(O)mR5(其中R5如上定义，m是0、1或2)。
本发明的化合物可用于治疗CMS疾病、炎性疾病，例如艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎和其它炎性疾病，特别是人的这些疾病。
依据另一方面，提供制备本文所述化合物的方法。
发明详述
本发明的化合物可通过本领域众所周知的技术制备。另外，本发明的化合物可通过以下所示的反应步骤制得。
方案I
Figure A20078004348500591
通式II、IV、V、VI、VII、IX、XI和XIII的化合物可通过方案I所示的步骤制得。反应包括对通式Ia的化合物[其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)；V是烷基，V1是环烷基]进行脱保护，生成通式II的化合物，该化合物可与通式III的化合物(其中hal是Br、Cl或I；Ryy可以是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy)(其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如上所定义)反应，生成通式IV的化合物，该化合物可以脱保护，生成通式V的化合物，该化合物可以与通式IIIa的化合物反应，生成通式VI的化合物(其中hal是Br、Cl或I；Rxy可以是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基)，该化合物可以脱保护(当连接于苯环间位的Ryy是苄基时)，生成通式VII的化合物，该化合物可以与通式VIII的化合物(其中Rff可以是烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，hal是Br、Cl或I))反应，生成通式IX的化合物。通式VII的化合物可以与通式X的化合物(其中R3y可以是-(CH2)g1C(＝O)OR3、-(CH2)mCOR3、烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基或-(CH2)gC(＝O)NRxRy)反应，生成通式XI的化合物，该化合物可以与通式XII的化合物(其中P选自烷基、芳烷基、环烷基、-C(＝O)O芳烷基、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OC(CH3)2CHBr2或-C(＝O)OC(CH3)2CCl3)反应，生成通式XIII的化合物。
通式Ia的化合物脱保护生成通式II的化合物的反应可以在有机溶剂中、在作为催化剂的路易斯酸存在下进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、四氯化锆、氯化锡或三氯辉铋矿。
通式II的化合物与通式III的化合物生成通式IV的化合物的反应可以在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
通式IV的化合物脱保护生成通式V的化合物的反应可以用选自乙硫醇钠、癸烷硫醇钠、十二烷硫醇钠、甲苯硫酚钠(sodium thiocresolate)的试剂、在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。
通式V的化合物与通式IIIa的化合物生成通式VI的化合物的反应在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
通式VI的化合物脱保护生成通式VII的化合物的反应可以在有机溶剂中、在钯/碳、带有甲酸铵的钯/碳或氢氧化钯的存在下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
通式VII的化合物与通式VIII的化合物生成通式IX的化合物的反应可以在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自氢化钠、氢化钾、三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠。
通式VII的化合物与通式X的化合物生成通式XI的化合物的反应可以在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
通式XI的化合物可以与通式XII的化合物反应，生成通式XIII的化合物。
具体的化合物如下：
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]丙-1-醇(化合物2)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙腈(化合物3)；
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物4)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物5)；
5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物6)；
(5S或5R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物7)；
(5R或5S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物8)；
2-(苄氧基)-4-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯酚(化合物9)；
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙醇(化合物10)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物11)；
3-[3-(环己氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[44]壬-2-烯(化合物12)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物13)；
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物14)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酸乙酯(化合物15)；
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物65)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物66)；
(5R或5S)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物67)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物68)
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物16)；
环己烷羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物17)；
5-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]戊酸(化合物18)；
3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物19)；
3-[3-(环戊基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物20)；
N-环丙基-2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酰胺(化合物21)；
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酰胺(化合物22)；
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺(化合物23)；
3-[3-(环戊氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物24)；
环丙烷羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物25)；
吗啉-4-羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物26)；
苯甲酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物27)；
5-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]戊酰胺(化合物28)；
3-[3-丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物29)；
3-[3-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物30)；
3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物31)；
3-[3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物32)；
5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(化合物33)；
3-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物34)；
3-[3-乙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物35)；
3-[3-丁氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物36)；
3-[3-(环己基甲氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物37)；
3-{[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]甲基}苄腈(化合物38)；
2-{2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物39)；
3-[3-(环己氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物40)；
[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯(化合物41)；
3-[3-(环己基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物42)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(化合物43)；
N-环丙基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物44)；
N-苄基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物47)；
N-环戊基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物48)；
(5S或5R)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物57)；
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物58)；
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物59)；
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物60)；
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物62)；
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物63)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物64)；
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物76)；
2-(苄氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物77)；
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物78)；
3-[3-(苄氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物90)；
2-(二氟甲氧基)-5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物91)；
5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物92)；
(5R或5S)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物126)；
2-(苄氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物127)；
(5R或5S)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物128)；
2-(二氟甲氧基)-5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物130)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案II
Figure A20078004348500651
通式IIa和IVa的化合物可通过方案II所示的方法制备。因此，反应包括通式Ia的化合物(其中V和V1如上所定义)[其中*表示手性中心(外消旋或具有光学活性)]脱保护，生成通式IIa的化合物，该化合物与通式III的化合物(其中hal是Br、Cl或I；Ryy可以是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH2)gC(＝O)NRxRy、-(CH2)mCOR3或-(CH2)g1C(＝O)OR3(其中m、R3、g、g1、Rx和Ry如上所定义)反应，生成通式IVa的化合物。
通式Ia的化合物脱保护生成通式IIa的化合物的反应用选自乙硫醇钠、癸烷硫醇钠、十二烷硫醇钠、甲苯硫酚钠的试剂在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。
通式IIa的化合物与通式III的化合物生成通式IVa的化合物的反应在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
具体的化合物如下：
2-(环戊氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物45)；
2-(环戊氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物46)；
(5R或5S)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物56)；
(5S或5R)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物61)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案III
Figure A20078004348500671
通式XVII和XIX的化合物可依据方案III所示的步骤制备。因此，反应包括通式XIV的化合物(其中X1和Y如上所定义)与通式XV的化合物(其中P如上所定义，L是选自卤素(Br、Cl或I)、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-三氟甲磺酰基(triflyl)的离去基团)反应，生成通式XVI的化合物(其中n是0-2的整数)，该化合物脱保护生成通式XVII的化合物，该化合物与通式XVIII的化合物(其中G是-CO或-SO2，Rff如上所定义)反应，生成通式XIX的化合物。
通式XIV的化合物与通式XV的化合物生成通式XVI的化合物的反应可以在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
通式XVI的化合物(其中P是-C(＝O)OC(CH3)3或-C(＝O)OC(CH3)2CHBr2)脱保护生成通式XVII的化合物的反应可以在例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或醚的氢氯酸溶液中进行。
或者，通式XVI的化合物(其中P是-C(＝O)OC(CH3)3或-C(＝O)OC(CH3)2CHBr2)脱保护生成通式XVII的化合物的反应采用三氟乙酸在二氯甲烷中进行。
通式XVI的化合物(当P是-C(＝O)OC(CH3)2CCl3时)脱保护生成通式XVII的化合物的反应可以通过超亲核试剂(例如，酞菁锂钴(I)、锌和乙酸或酞菁钴)进行。
通式XVI的化合物(当P是芳烷基时)脱保护生成通式XVII的化合物的反应可以在有机溶剂中、在钯/碳存在下、在氢气存在下进行或在带有氢气源的钯/碳存在下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所述氢气源选自甲酸铵溶液、环己烯或甲酸)。
通式XVII的化合物与通式XVIII的化合物生成通式XIX的化合物的反应可以在有机溶剂中、在碱存在下进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***或二噁烷，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
具体化合物如下：
3-[3-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物1)；
4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物49)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物50)；
3-{3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-4-(二氟甲氧基)苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物51)；
(3S)-3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物52)；
(3R)-3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物53)；
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物54)；
(2S)-2-{[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物55)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物69)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物70)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物71)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物72)；
3-[3-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物73)；
3-[3-{[(3S)-1-苯甲酰基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物74)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物75)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(1-丙酰基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物79)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物80)；
3-[3-{[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物81)；
3-[3-{[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物82)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物83)；
3-{3-[(1-乙酰基哌啶-3-基)氧基]-4-(二氟甲氧基)苯基]}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物84)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(1-丙酰基哌啶-3-基)氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物85)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物86)；
3-[3-{[1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物87)；
3-[3-{[1-(环戊基羰基)哌啶-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物88)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物89)；
3-[3-{[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物93)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(哌啶-3-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物94)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物95)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物96)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(苯基羰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物97)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物98)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-3-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物99)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-(苯基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物100)；
3-[3-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物101)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物102)；
3-[3-{[(2R)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物103)；
3-[3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物104)；
3-[3-{[(3S)-1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物105)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({(3R)-1-[(4-氟苯基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物106)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案IV
Figure A20078004348500711
通式XXIV的化合物可依据方案IV所示的方法制备。因此，通式XX的化合物(其中X1和X2如上所定义)可与通式XXa的化合物(其中Q是手性拆分试剂，选自L-麻黄碱、D-麻黄碱、(+)-保施森(Brussian)、(-)-保施森、(1S，2R)(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R 2S)(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷或(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷、α-甲基苄胺或β-甲基苄胺)反应，生成通式XXI的化合物[其中*表示手性中心(外消旋或光学活性)]，该化合物用通式P′-OH的化合物保护，生成通式XXII的化合物(其中P′可以是烷基或芳烷基)，该化合物还原生成通式XXIII的化合物，该化合物环化生成通式XXIV的化合物。
通式XX的化合物可与通式XXa的化合物在有机溶剂中反应生成通式XXI的化合物，所述有机溶剂例如是丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、乙腈、叔丁醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷或氯仿。
用通式P′-OH的化合物保护通式XXI的化合物生成通式XXII的化合物的反应可以用卤化剂进行，所述卤化剂例如是亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。
通式XXII的化合物还原生成通式XXIII的化合物的反应在有机溶剂中用还原剂进行，所述有机溶剂例如是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、***或二噁烷，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼烷二甲基硫醚(borane dimethyl sulphide)或硼氢化锂。
或者，通式XXIII的化合物也可以通过还原通式XXII的化合物的游离酸形式制备。
通式XXIII的化合物在有机溶剂中、在氧化还原对存在下经过环化生成通式XXIV的化合物，所述有机溶剂例如是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷或***。所述氧化还原对的氧化部分选自下组：偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)、N，N，N’，N′-四甲基偶氮二羧酸酯(TMAD)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、氰基亚甲基三丁基正膦(cyanomethylenetributylphosphorane，CMBP)、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四嗪(telrazocin)-3，8-二酮(DHTD)或N，N，N′，N，′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)。所述氧化还原对的还原部分是选自下组的膦：三烷基膦(例如三丁基膦)、三芳基膦(例如，三苯基膦)、三环烷基膦(例如，三环己基膦)或四杂芳基膦。也可以使用具有芳基、烷基或杂芳基取代基的组合的膦试剂(例如，二苯基吡啶基膦)。
可依据方案IV制备的具体的化合物如下：
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物4)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物5)；
5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物6)；
(5S或5R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物7)；
(5R或5S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物8)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物13)；
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物14)；
(5R或5S)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物56)；
(5S或5R)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物57)；
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物58)；
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物59)；
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物60)；
(5S或5R)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物61)；
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物63)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物64)；
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物65)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物66)；
(5R或5S)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物67)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物68)；
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物76)；
2-(苄氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物77)；
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物78)；
2-(二氟甲氧基)-5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物91)；
5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物92)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案V
Figure A20078004348500741
通式XXVb的化合物可通过方案V所示的方法制备。反应包括通式XXV的化合物与通式XXVa的化合物反应生成通式XXV b的化合物。
通式XXV的化合物与通式XXVa的化合物生成通式XXV b的化合物的反应在一种或多种试剂存在下、在有机溶剂中进行，所述试剂例如是次氯酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或它们的混合物，所述有机溶剂例如是四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
通过该方案制备的具体化合物是
{3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4，5-二氢异噁唑-5，5-二基}二甲醇(化合物107)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯(化合物111)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物115)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物116)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯(化合物117)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案VI
Figure A20078004348500751
通式XXVIII、XXIX和XXX的化合物可通过方案VI所示的方法制备。反应包括通式XXVI的化合物(当X1和X2如上所定义，n是0-2的整数时)甲磺酰化生成通式XXVII的化合物，该化合物可环化生成通式XXVIII的化合物，该化合物可氧化生成通式XXIX和XXX的化合物。
通式XXVI的化合物甲磺酰化生成通式XXVII的化合物的反应可以在一种或多种甲磺酰化试剂存在下、在一种或多种碱存在下、在溶剂中进行，所述甲磺酰化试剂例如是甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯或它们的混合物，所述碱例如是三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶(lutidene)、二异丙基乙胺或它们的混合物，所述溶剂例如是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙腈。
通式XXVII的化合物环化生成通式XXVIII的化合物的反应可以在一种或多种水合或无水碱金属硫化物如硫化钠存在下、在溶剂中进行，所述溶剂例如是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷。
通式XXVIII的化合物氧化生成通式XXIX和XXX的化合物的反应可以在一种或多种氧化剂存在下、在溶剂中进行，所述氧化剂例如是过碘酸钠、间氯过苯甲酸、叔丁基过氧化氢或它们的混合物，所述溶剂例如是甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水或它们的混合物。
通过该方案制备的具体化合物如下：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂(thia)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物108)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯7-氧化物(化合物109)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物110)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯2-氧化物(化合物113)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯7，7-二氧化物(化合物114)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯2，2-二氧化物(化合物120)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案VII
Figure A20078004348500761
可依据方案VII所示的方法制备通式XXXIV的化合物。因此，通式XXV(其中X1和X2如上所定义)的化合物可与通式XXXI的化合物(其中R1a可以是烷基，hal如上所定义)反应生成通式XXXII的化合物，该化合物还原生成通式XXXIII的化合物，该化合物环化生成通式XXXIV的化合物。
通式XXV的化合物与通式XXXI的化合物生成通式XXXII的化合物的反应可以在一种或多种试剂存在下、在溶剂中通过1，3-双极性环化加成反应进行，所述一种或多种试剂例如是次氯酸钠、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺或它们的混合物，所述溶剂例如是二氯甲烷、氯仿或它们的混合物。
通式XXXII的化合物还原生成通式XXXIII的化合物的反应可以在一种或多种还原剂存在下、在溶剂中进行，所述还原剂例如是硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚或它们的混合物，所述溶剂例如是甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或它们的混合物。
通式XXXIII的化合物环化生成通式XXXIV的化合物的反应可以在一种或多种以下试剂存在下、在溶剂中进行，所述试剂例如是碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属醇盐如叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠，或它们的混合物，所述溶剂例如是甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、水或它们的混合物。
通过该方案制备的具体化合物如下：
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2，5-二氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物123)及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案VIII
Figure A20078004348500771
可按照方案VIII所示的方法制备通式XXXVII的化合物。因此，通式XXXV的化合物(其中X1如上所定义)可与通式XXXVa的化合物反应生成通式XXXVI的化合物(其中Pr可以是保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，该化合物可脱保护生成通式XXXVII的化合物。
通式XXXV的化合物与通式XXXVa的化合物生成通式XXXVI的化合物的反应可以在溶剂中、在氧化还原对存在下进行。所述有机溶剂例如是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二噁烷或***，所述氧化还原对的氧化部分选自下组：偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)、N，N，N’，N′-四甲基偶氮二羧酸酯(TMAD)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四嗪-3，8-二酮(DHTD)或N，N，N′，N，′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)。所述氧化还原对的还原部分是选自下组的膦：三烷基膦(例如三丁基膦)、三芳基膦(例如，三苯基膦)、三环烷基膦(例如，三环己基膦)或四杂芳基膦。也可以使用具有芳基、烷基或杂芳基取代基的组合的膦试剂(例如，二苯基吡啶基膦)。
通式XXXVI的化合物脱保护生成通式XXXVII的化合物的反应可以在溶剂中、在酸存在下进行，所述溶剂例如是甲醇或乙醇，所述酸例如是氢氯酸。
通过该方案制备的具体化合物如下：
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]环戊醇(化合物129)及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案IX
Figure A20078004348500781
可按照方案IX所示的方法制备通式XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物。因此，通式XXXV的化合物(其中X1如上所定义)可与通式XXXVIII的化合物(其中T可以是卤素、烷氧基、烷基或-NHCOO烷基)反应生成通式XXXIX的化合物，该化合物(其中T是-NHCOO烷基)脱保护生成通式XL的化合物，该化合物可以被
(a)甲磺酰化生成通式XLI的化合物。
(b)酰化生成通式XLII的化合物。
通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物生成通式XXXIX的化合物的反应可以在过渡金属源存在下、在溶剂中进行，所述过渡金属源例如是乙酸铜或元素铜，溶剂例如是二氯甲烷、乙腈或甲苯。
通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物生成通式XXXIX的化合物的反应在碱存在下进行，所述碱例如是三乙胺、三甲胺、吡啶或许尼希碱(Hunig′s base)。
通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物生成通式XXXIX的化合物的反应可以在例如4分子筛存在下进行。
通式XXXIX的化合物脱保护生成通式XL的化合物的反应可以在溶剂中、在酸存在下进行，所述溶剂例如是甲醇或乙醇，所述酸例如是氢氯酸。
通式XL的化合物甲磺酰化生成通式XLI的化合物的反应可以在一种或多种甲磺酰化试剂存在下、在碱存在下、在溶剂中进行，所述甲磺酰化试剂例如是甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯或它们的混合物，所述碱例如是吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾，所述溶剂例如是吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
通式XL的化合物酰化生成通式XLII的化合物的反应使用乙酸酐在溶剂中进行，所述溶剂例如是吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
通式XL的化合物酰化生成通式XLII的化合物的反应在碱存在下进行，所述碱例如是吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或碳酸钾。
通过该方案制备的具体化合物如下：
4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯胺的盐酸盐(化合物124)；
{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(化合物125)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物131)；
3-[3-(4-氯苯氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物132)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物133)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物134)；
N-{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(化合物135)；
N-{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(化合物136)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案X
Figure A20078004348500801
可按照方案X所示的方法制备通式XLIV和XLVI的化合物。因此，通式XXXV的化合物(其中X1如上所定义)可进行以下反应：
(a)与通式XLIII的化合物(其中hal如上所定义)反应生成通式XLIV的化合物；
(b)与通式XLV的化合物(其中hal如上所定义)反应生成通式XLVI的化合物。
通式XXXV的化合物与通式XLIII的化合物生成通式XLIV的化合物的反应可以在乌曼(ullmann)偶联条件下，例如在铜粉存在下、在例如吡啶的溶剂中进行。
通式XXXV的化合物与通式XLIII的化合物生成通式XLIV的化合物的反应可以在碱存在下进行，所述碱例如是碳酸钾或碳酸铯。
通式XXXV的化合物与通式XLV的化合物生成通式XLVI的化合物的反应在碱存在下、在溶剂中进行，所述碱例如是氟化钾或碳酸铯，所述溶剂例如是二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
可按照该方案制备的具体化合物如下：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-苯氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物112)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物137)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
方案XI
Figure A20078004348500821
可按照方案XI所示的方法制备通式XLVIII、XLIX、L和LI的化合物。因此，通式XXV的化合物(其中X1和X2如上所定义)与通式XLVII的化合物反应生成通式XLVIII的化合物，该化合物脱保护生成通式XLIX的化合物，该化合物可进行以下反应：
(a)还原生成通式L的化合物；
(b)与盐酸羟胺反应生成通式LI的化合物。
通式XXV的化合物与通式XLVII的化合物生成通式XLVIII的化合物的反应可以在一种或多种试剂存在下、在溶剂中进行，所述试剂例如是次氯酸钠、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或它们的混合物，所述溶剂例如是二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
通式XLVIII的化合物脱保护生成通式XLIX的化合物的反应可以在一种或多种酸存在下、在溶剂中进行，所述酸例如是三氟乙酸、对甲苯磺酸或它们的混合物，所述溶剂例如是二氯甲烷、水或它们的混合物。
通式XLIX的化合物还原生成通式L的化合物的反应在还原剂存在下、在溶剂中进行，所述还原剂例如是硼氢化钠、氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、L-斯莱德(selectride)，所述溶剂例如是四氢呋喃、***、甲醇、乙醇或它们的混合物。
通式XLIX的化合物与盐酸羟胺生成通式LI的化合物的反应可以在一种或多种碱存在下、在溶剂中进行，所述碱例如是碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠，碱金属乙酸盐如乙酸钠，或它们的混合物，所述溶剂例如是二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或它们的混合物。
按照该方案制备的具体化合物如下：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，9，12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯(化合物118)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物119)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮肟(化合物121)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物122)；
以及药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
如果需要，通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、外消旋物、前药、代谢物、多晶型物或N-氧化物可以有利地与一种或多种其它治疗剂组合使用。可与本发明通式I的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、外消旋物、前药、代谢物、多晶型物或N-氧化物组合使用的其它治疗剂的例子包括但不限于皮质激素、β2-激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂、抗胆碱能药、抗过敏剂、PAF拮抗剂、EGFR激酶抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、其它PDE-IV抑制剂、激酶抑制剂、多巴胺受体拮抗剂、组胺、止咳剂、白三烯拮抗剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、趋化因子抑制剂或它们的组合。
文中所述的一种或多种β2-激动剂可从本领域描述的激动剂中选择。β2-激动剂可包括美国专利3,705,233、3,644,353、3,642,896、3,700,681、4,579,985、3,994,974、3,937,838、4,419,364、5,126,375、5,243,076、4,992,474和4,011,258中描述的一种或多种化合物。
合适的β2-激动剂包括例如以下所列中的一种或多种：舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇、比托特罗(biltolterol)、吡布特罗、左沙丁胺醇、妥洛特罗、特布他林、班布特罗、奥西那林、非诺特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、福莫特罗(arformoterol)、福莫特罗以及它们药学上可接受的盐或溶剂合物。
文中所描述的皮质激素可从本领域中描述的皮质激素中选择。合适的皮质激素可包括美国专利3,312,590、3,983,233、3,929,768、3,721,687、3,436,389、3,506,694、3,639,434、3,992,534、3,928,326、3,980,778、3,780,177、3,652,554、3,947,478、4,076,708、4,124,707、4,158,055、4,298,604、4,335,121、4,081,541、4,226,862、4,290,962、4,587,236、4,472,392、4,472,393、4,242,334、4,014,909、4,098,803、4,619,921、5,482,934、5,837,699、5,889,015、5,278,156、5,015,746、5,976,573、6,337,324、6,057,307、6,723,713、6,127,353和6,180,781中描述的一种或多种化合物，这些专利文献的全部内容通过引用结合于此。
合适的皮质激素可包括例如以下所列中的一种或多种：阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯硫卡松、环美洒松、地夫可特、地泼罗酮、右布***、二氟拉松、二氟泼尼酯、氟替卡松、氟尼缩松、卤米松、卤***、氢化可的松、氢化可的松、甲基***龙、莫米松、泼尼卡酯、***龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙、托特罗定、奥昔布宁、乌倍他索、罗氟奈德、GW 215864、KSR 592、ST-126、***及其药学上可接受的盐、溶剂合物。优选的皮质激素包括例如氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布***、氟替卡松、莫米松、环索奈德和***，以及布***、氟替卡松、莫米松、环索奈德。可能的盐或衍生物的例子包括：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二氢磷酸盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。在一些情况中，皮质激素也可以以它们的水合物形式存在。
合适的毒蕈碱性受体拮抗剂包括直接或间接阻断毒蕈碱胆碱能受体活化的物质。例子包括但不限于WO04/004629、WO04/005252、WO04/089900、WO04/89364揭示的化合物，季胺(例如溴甲胺太林、异丙托铵、丙胺太林)，叔胺(例如双环胺、东莨菪碱)和三环胺(例如替仑西平)。其它合适的毒蕈碱性受体拮抗剂包括苯扎托品(可作为COGENTIN从默克公司(Merck)购得)、六氢-硅杂(sila)-地芬尼多盐酸盐(Lambrecht等在“Trends in Pharmacol Sci，10(Suppl)：60(1989)中揭示的HHSID盐酸盐)；(+/-)-3-奎宁环基夹氧杂蒽-9-羧酸酯半草酸盐(QNX-半草酸盐；Birdsall等，Trends in Pharmacol Sci，4：459(1983))；替仑西平二盐酸盐(Coruzzi等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther..302：232(1989)；和Kawashima等，Gen.Pharmacol，21：17(1990))，和阿托品。
合适的抗胆碱能类包括例如塞托铵(tiotropium)盐，异丙托铵盐，氧托铵(oxitropium)盐，从WO 02/32899已知的化合物的盐：托品醇(tropenol)N-甲基-2，2-二苯基丙酸盐，莨菪品碱N-甲基-2，2-二苯基丙酸盐，莨菪品碱N-甲基-2-氟-2，2-二苯基乙酸盐和托品醇N-甲基-2-氟-2，2-二苯基乙酸盐；以及从WO02/32898已知的化合物的盐：托品醇N-甲基-3，3′，4，4′-四氟齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-3，3′，4，4′-四氟齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-4，4′-二氯齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-4，4′-二氟齐酸盐，托品醇N-甲基-3，3′-二氟齐酸盐，莨菪品碱N-甲基-3，3′-二氟齐酸盐，和托品醇N-乙基-4，4′-二氟齐酸盐，它们的形式任选为水合物或溶剂合物形式。盐指除了含有上述阳离子外，还含有作为抗衡离子的单负电荷的阴离子的化合物，所述阴离子选自氯离子、溴离子和甲磺酸根离子。
优选的抗胆碱能类包括例如噻托溴铵、异丙托溴铵、氧托溴铵、托品醇2，2-二苯基丙酸盐甲溴化物、莨菪品碱2，2-二苯基丙酸甲溴化物、莨菪品碱2-氟-2，2-二苯基乙酸盐甲溴化物、托品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸盐甲溴化物、托品醇3，3′，4，4′-四氟齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱3，3′，4，4′-四氟齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱4，4′-二氯齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱4，4′-二氟齐酸盐甲溴化物、托品醇3，3-二氟齐酸盐甲溴化物、莨菪品碱3，3′-二氟齐酸盐甲溴化物和托品醇4，4′-二氟齐酸盐乙溴化物。
合适的抗过敏剂包括例如依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬(ketotifene)、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、六氯非尼拉敏、非尼拉敏、多西拉敏、氯酚恶胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定和美克洛嗪。优选的抗过敏剂包括例如依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、依巴斯汀、地氯雷他定、咪唑斯汀和依匹斯汀。关于上述抗过敏剂还包括它们任何可能存在的药学上可接受的酸加成盐。
合适的PAF拮抗剂包括例如4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-α][1，4]二氮杂
Figure A20078004348500851
和6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊[4.5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]***并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure A20078004348500852
。
合适的EGFR激酶抑制剂包括例如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代四氢呋喃-5-基)羰基]哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代吗啉-4-基)丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代吗啉-4-基)丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基喹唑啉。关于上述EGFR激酶抑制剂，还包括它们可能存在的任何药学上可接受的酸加成盐。依据本发明，可由EGFR激酶抑制剂形成的生理学或药学上可接受的酸加成盐指选自以下酸的盐的药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。依据本发明，优选的EGFR激酶抑制剂的盐是选自乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
合适的p38激酶抑制剂包括例如1-[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲；和1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲，其揭示在本申请人的共同待审查美国专利申请第60/605,344号中；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-(哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的盐酸盐；2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[6-(2-氯-苯基)-7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-(哌啶-1-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-环丁基氨基-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基])-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-硫代羟酸(4-氟-苯基)-酰胺；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基氨基]-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌嗪-1-羧酸丙酰胺；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌嗪-1-羧酸((R)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌嗪-1-羧酸环己酰胺；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌嗪-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺；4-[7-氧代-8-(四氢-吡喃-4-基)-6-邻甲苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-哌嗪-1-羧酸环戊基甲基-酰胺；以及在本申请人的共同待审查美国专利第60/598621、60/630,517号和印度专利申请第1098/DEL/2005和211/DEL/2005中揭示的化合物。关于上述p38激酶抑制剂，还包括它们任何药学上可接受的酸加成盐。
依据本发明，p38激酶抑制剂的生理学或药学上可接受的酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸的盐。
白三烯拮抗剂可选自但不限于US 5,565,473、US 5,583,152、US 4,859,692或US 4,780,469中描述的化合物。
白三烯拮抗剂的例子包括但不限于孟鲁司特，扎鲁司特，普仑司特及其药学上可接受的盐。
5-脂肪氧化酶抑制剂可选自U.S.4,826,868、4,873,259、EP 419049、EP542356或EP 542355中揭示的化合物。例子可包括但不限于阿曲留通、齐留通(弃白通)、ABT-761、芬留顿或替泊沙林。
趋化因子抑制剂可选自EP 287436、EP 389359、EP 988292、WO 02/26723或WO 01/90106中揭示的化合物。
趋化因子抑制剂的例子包括但不限于AMD3100、AZD 8309、BX-471、GW-766994、UK-427857、CP-481715、UK-107543、UK-382055或UK-395859。
因为其有价值的药理性质，本文所述化合物可通过口服、吸入、鼻内、经直肠、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、经气管、***内、腹膜内或局部给药途径给予动物进行治疗。
本文所述的药物组合物可以剂量单位生产和给药，各单位包含一定量的至少一种本文所述的化合物和至少一种其生理学上可接受的加成盐。剂量可以在非常宽的范围内变化，这是因为该化合物即使是低剂量水平也是有效的，并且相对而言无毒性。该化合物可以治疗有效的低微摩尔浓度给药，可以根据需要将剂量提高到病患所能承受的最大剂量。
本文所述的化合物可以生产和配制为其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、旋转异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物和药学上可接受的盐以及活性代谢物形式。也可以生产含通式I的分子或其代谢物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和任选包含的赋形剂的药物组合物。
以下实施例阐述了具体化合物的通用合成方法以及具体制备过程。提供实施例是为了阐述本发明的细节，而非限制本发明的范围。
实验
通用方法：
合成通式VI的化合物
步骤a：通式II
在0℃，向化合物(S或R)-3-[3-(环烷氧基)-4-烷氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(2克)(依据WO 2006/085212中描述的方法制得)的二氯甲烷溶液中加入三氯化铝(1.68克)，在室温下搅拌该反应混合物2小时。然后将反应混合物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，生成标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物6)
质谱(m/z)：250.03(M++1)。
5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物92)
质谱：250.27(M+1)。
步骤b：通式IV
向上述步骤a中得到的化合物(2.5克)的二甲基甲酰胺溶液中加入通式III的化合物(1.8毫升)和碳酸钾(2.77克)。将反应混合物在50-60℃搅拌过夜。向所得反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，生成标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
(5S或5R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物7)；
质谱(m/z)：263.97(M++1)。
(5R或5S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物8)；
(5S或5R)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物57)；
质谱(m/z)：292(M++1)。
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物58)；
质谱(m/z)：304(M++1)。
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物78)；
质谱(m/z)：340.30(M++1)。
(5R或5S)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物126)；
质谱(m/z)：340.05(M++1)。
步骤c：通式V
在氮气气氛下向上述步骤b中得到的化合物(500毫克)的二甲基乙酰胺溶液中加入乙硫醇钠(505毫克)，将反应混合物在110-120℃搅拌约3小时。在减压下蒸发除去过量的二甲基乙酰胺，用氯化铵溶液酸化反应混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。通过柱色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
2-(苄氧基)-4-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯酚(化合物9)；
质谱(m/z)：325.94(M++1)。
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物4)；
质谱(m/z)：250.02(M++1)。
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物5)；
质谱(m/z)：250.02(M++1)。
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物59)；
质谱(m/z)：290(M++1)。
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物60)；
质谱(m/z)：278(M++1)。
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物65)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物66)；
2-(苄氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物77)；
2-(苄氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物127)；
质谱(m/z)：325.99(M++1)。
步骤d：通式VI
向在二甲基甲酰胺中的上述步骤c中得到的化合物(370毫克)和碳酸钾(369毫克)的混合物中加入通式IIIa的化合物，将该反应混合物搅拌过夜。向所得混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物13)；
质谱(m/z)：300(M++1)。
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物14)；
质谱(m/z)：299.98(M++1)。
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物62)；
质谱(m/z)：340(M++1)。
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物63)；
质谱(m/z)：328(M++1)。
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物64)；
质谱(m/z)：292(M++1)。
(5R或5S)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物67)；
质谱(m/z)：340.24(M++1)。
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物68)；
质谱(m/z)：328.26(M++1)。
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物76)；
质谱(m/z)：376(M++1)。
3-[3-(苄氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物90)；
质谱(m/z)：408.8(M++1)。
(5R或5S)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物128)；
质谱(m/z)：376.02(M++1)。
合成通式XI的化合物
步骤a：通式VII
向通式VI的化合物(1.0当量)的甲醇溶液中加入钯/碳(10重量％)，通过气囊(baloon)向反应混合物中鼓入氢气。将该反应混合物搅拌过夜。通过硅藻土垫(celite pad)过滤该混合物。滤液在减压下浓缩。通过柱色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(化合物33)；
质谱(m/z)：318.11(M++1)。
2-(二氟甲氧基)-5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物91)；
质谱(m/z)：286.1(M++1)。
2-(二氟甲氧基)-5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物130)；
质谱(m/z)：286.09(M++1)。
步骤b：通式XI
按照制备通式IV的化合物方法通过通式VII的化合物与通式X的化合物反应制备标题化合物。
按照上述方法制备以下化合物：
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]丙-1-醇(化合物2)；
质谱(m/z)：344.10(M++1)。
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙腈(化合物3)；
质谱(m/z)：347.01(M++23)。
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙醇(化合物10)；
质谱(m/z)：330.11(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物11)；
质谱(m/z)：314.06(M++1)。
3-[3-(环己氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物12)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酸乙酯(化合物15)；
质谱(m/z)：372.04(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物16)；
质谱(m/z)：399.06(M++1)。
5-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]戊酸(化合物18)；
质谱(m/z)：386.09(M++1)。
3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物19)；
质谱(m/z)：368.04(M++1)。
3-[3-(环戊基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物20)；
质谱(m/z)：(M++1)。
3-[3-(环戊氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物24)；
质谱(m/z)：386(M++1)。
3-[3-丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物29)；
质谱(m/z)：360(M++1)。
3-[3-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物30)；
质谱(m/z)：360(M++1)。
3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物31)；
质谱(m/z)：372(M++1)。
3-[3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物32)；
质谱(m/z)：434(M++1)。
3-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物34)；
质谱(m/z)：332(M++1)。
3-[3-乙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物35)；
质谱(m/z)：346(M++1)。
3-[3-丁氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物36)；
3-[3-(环己基甲氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物37)；
质谱(m/z)：414(M++1)。
3-{[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]甲基}苄腈(化合物38)；
质谱(m/z)：401(M++1)。
2-{2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物39)；
质谱(m/z)：459(M++1)。
3-[3-(环己氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物40)；
质谱(m/z)：400(M++1)。
[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯(化合物41)；
质谱(m/z)：404(M++1)。
3-[3-(环己基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物42)；
质谱(m/z)：382(M++1)。
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(化合物43)；
质谱(m/z)：400(M++1)。
合成通式IX的化合物
在0℃向通式VII的化合物(50毫克)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入氢化钠(16毫克)，将该反应混合物搅拌1小时，然后加入通式VIII的化合物(0.02毫升)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加入水。用乙酸乙酯萃取化合物，用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
环己烷羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物17)；
质谱(m/z)：396.08(M++1)。
环丙烷羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物25)；
质谱(m/z)：354.09(M++1)。
吗啉-4-羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物26)；
质谱(m/z)：399.15(M++1)。
苯甲酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物27)；
质谱(m/z)：390.13(M++1)。
合成通式XIII的化合物
步骤a：通式XI
按照通式IV的化合物的制备方法通过通式VII的化合物与通式X的化合物反应制备标题化合物。
步骤b：通式XIII
向通式XI的化合物(其中R3y是-(CH2)g1C(＝O)OR3)(0.060克)的二氯甲烷(4毫升)溶液中加入通式XII的化合物(2毫升)，将该反应混合物在50-60℃搅拌3-4小时。用稀盐酸和水洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩，产生标题化合物。
按照上述方法制备以下化合物：
N-环丙基-2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酰胺(化合物21)；
质谱(m/z)：383.08(M++1)。
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酰胺(化合物22)；
质谱(m/z)：343.09(M++1)。
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺(化合物23)；
质谱(m/z)：357.06(M++1)。
5-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]戊酰胺(化合物28)；
质谱(m/z)：385.20(M++1)。
N-环丙基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物44)；
质谱(m/z)：415(M++1)。
N-苄基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物47)；
质谱(m/z)：465(M++1)。
N-环戊基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物48)；
质谱(m/z)：443(M++1)。
方案II：
通用方法：
合成通式IVa的化合物
步骤a：通式IIa
在氮气气氛下向化合物(S或R)-3-[3-(环烷氧基)-4-烷氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(510毫克)(依据WO 2006/085212中描述的方法制得)的二甲基乙酰胺溶液中加入乙硫醇钠(473毫克)，将反应混合物在110-120℃搅拌5-6小时。在减压下蒸发除去过量的二甲基乙酰胺，用氯化铵溶液酸化得到的残余物。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。通过柱色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
步骤b：通式IVa
在10分钟内向上述步骤a中得到的化合物(400毫克)的二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(364mg)和通式III的化合物。将该反应混合物搅拌过夜，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。通过柱色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
2-(环戊氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物45)；
质谱(m/z)：304(M++1)。
2-(环戊氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物46)；
质谱(m/z)：304(M++1)。
(5R或5S)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物56)；
质谱(m/z)：354(M++1)。
(5S或5R)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物61)；
质谱(m/z)：354(M++1)。
方案III：
通用方法：
合成通式XVI的化合物
向通式XIV的化合物(450毫克)的二甲基甲酰胺溶液中加入通式XV的化合物(728毫克)和碳酸钾(653毫克)。将反应混合物在60-70℃搅拌4小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过制备型薄层色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[3-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物1)；
质谱(m/z)：445(M++1)。
(3S)-3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物52)；
质谱(m/z)：455(M++1)。
4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物49)；
质谱(m/z)：369(M++1-Boc)。
(3R)-3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物53)；
质谱(m/z)：455(M++1)。
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物54)；
质谱(m/z)：469(M++1)。
(2S)-2-{[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物55)；
质谱(m/z)：469.34(M++1)。
合成通式XVII的化合物
将通式XVI的化合物(150毫克)的甲醇·HCl(3.0毫升)溶液在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，在高真空下干燥，得到标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物50)；
质谱(m/z)：369(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物69)；
质谱(m/z)：355(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物70)；
质谱(m/z)：369(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物71)；
质谱(m/z)：369(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(哌啶-3-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物94)；
质谱(m/z)：369.34(M++1)。
合成通式XIX的化合物
向通式XVII的化合物(50毫克)的二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(75毫克)和通式XVIII的化合物(21毫克)。将该反应混合物搅拌过夜。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过制备型薄层色谱纯化这样得到的残余物，产生标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-{3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-4-(二氟甲氧基)苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物51)；
质谱(m/z)：411(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物72)；
质谱(m/z)：425(M++1)。
3-[3-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物73)；
质谱(m/z)：411(M++1)。
3-[3-{[(3S)-1-苯甲酰基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物74)；
质谱(m/z)：459(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物75)；
质谱(m/z)：410(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(1-丙酰基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物79)；
质谱(m/z)：425(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物80)；
质谱(m/z)：491(M++1)。
3-[3-{[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物81)；
质谱(m/z)：437(M++1)。
3-[3-{[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物82)；
质谱(m/z)：465(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物83)；
质谱(m/z)：501(M++1)。
3-{3-[(1-乙酰基哌啶-3-基)氧基]-4-(二氟甲氧基)苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物84)；
质谱(m/z)：411(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(1-丙酰基哌啶-3-基)氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物85)；
质谱(m/z)：425(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物86)；
质谱(m/z)：491(M++1)。
3-[3-{[1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物87)；
质谱(m/z)：437(M++1)。
3-[3-{[1-(环戊基羰基)哌啶-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物88)；
质谱(m/z)：465(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物89)；
质谱(m/z)：461(M++1)。
3-[3-{[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物93)；
质谱(m/z)：397.1。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物95)；
质谱(m/z)：473(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物96)；
质谱(m/z)：482(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(苯基羰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物97)；
质谱(m/z)：473(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物98)；
质谱(m/z)：482(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-3-基]}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物99)；
质谱(m/z)：501(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-(苯基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物100)；
质谱(m/z)：473.14(M++1)。
3-[3-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物101)；
质谱(m/z)：411.25(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物102)；
质谱(m/z)：425.27(M++1)。
3-[3-{[(2R)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物103)；
质谱(m/z)：437.28(M++1)。
3-[3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物104)；
质谱(m/z)：423.27(M++1)。
3-[3-{[(3S)-1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物105)；
质谱(m/z)：451.30(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({(3R)-1-[(4-氟苯基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物106)；
质谱(m/z)：491.29(M++1)。
方案V
依据WO 2005/021515中描述的方法制备以下通式XXV b的化合物：
{3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4，5-二氢异噁唑-5，5-二基}二甲醇(化合物107)；
质谱(m/z)：304.31(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯(化合物111)；
质谱(m/z)：314.26(M++1)。
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物115)；
质谱(m/z)：284.03(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物116)；
质谱(m/z)：298.08(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯(化合物117)；
质谱(m/z)：312.06(M++1)。
方案VI
合成通式XXVIII的化合物
步骤a：通式XXVII
向通式XXVI的化合物(0.00078摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(0.003摩尔)，将反应混合物冷却到0℃。滴加甲磺酰氯(0.0023摩尔)，将反应混合物在0℃至室温搅拌约2小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到粗制的标题化合物。
步骤b.通式XXVIII
向通式XXVII的化合物(0.00076摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入硫化钠.9H2O(0.0019摩尔)，将反应混合物在90-100℃回流约14-16小时。蒸发除去过量的溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取溶液，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，产生纯标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物108)；
质谱(m/z)：316.24(M++1)。
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物110)；
质谱(m/z)：302.17(M++1)。
合成通式XXIX的化合物
将通式XXVIII的化合物(0.00015摩尔)溶解在甲醇(5毫升)中，在0℃加入过碘酸钠(0.00015摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌约5小时。过滤残余物，在减压下除去有机溶剂，产生固体化合物，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液通过制备型TLC进一步纯化。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-7-羟基-1-氧杂-7-硫杂(thionia)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物109)；
质谱(m/z)：332.24(M++1)。
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-羟基-5-氧杂-2-硫杂(thionia)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物113)；
质谱(m/z)：317.98(M++1)。
合成通式XXX的化合物
在0℃，向通式XXVIII的化合物(0.00022摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入间氯过苯甲酸(0.00033摩尔)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用水萃取该反应混合物。用1N氢氧化钠溶液洗涤有机层，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压下浓缩，产生粗制标题化合物，然后使用乙酸乙酯作为洗脱剂通过制备型TLC进一步纯化。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯7，7-二氧化物(化合物114)
质谱(m/z)：347.92(M++1)。
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯2，2-二氧化物(化合物120)
质谱(m/z)：333.92(M++1)。
方案VII
合成通式XXXIV的化合物
步骤a：通式XXXII
依据WO 2005/021515中描述的方法制备通式XXXII的化合物。
步骤b：通式XXXIII
将通式XXXII的化合物(0.00071摩尔)溶解在四氢呋喃(15毫升)中，向其中加入甲醇(5毫升)。加入硼氢化钠(0.0014摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵淬灭反应，减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠干燥残余物，减压浓缩，产生粗制标题化合物，使用硅胶(100-200)柱色谱进一步纯化。
步骤c：通式XXXIV
将通式XXXIII的化合物(0.00027摩尔)溶解在乙醇∶水(10∶2毫升)混合物中，加入氢氧化钾(0.0005摩尔)，将反应混合物在回流温度下搅拌过夜。减压下除去过量的溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压下浓缩。通过柱色谱纯化该化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2.5-二氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物123)
质谱(m/z)：286.02(M++1)
方案VIII
合成通式XXXVII的化合物
步骤a：通式XXXV a
在室温下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0008摩尔)处理在二氯甲烷(5毫升)中的1，3-环戊二醇(0.0014摩尔)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.0008摩尔)，将反应混合物搅拌约14小时。然后，用二氯甲烷稀释该反应混合物，用1N HCl溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，产生标题化合物。
步骤b：通式XXXV
依据方案I制备。
步骤c：通式XXXVI
将通式XXXV的化合物(0.00035摩尔)、通式XXXV的化合物(0.00035摩尔)和三苯基膦(0.00052摩尔)一起溶解在四氢呋喃(10毫升)中，将该反应混合物搅拌约10分钟，然后滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(0.00052摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，减压除去溶剂，通过柱色谱纯化残余物。
步骤d：通式XXXVII
将通式XXXVI的化合物(70毫克)溶解在乙醇·HCl(10毫升)中，搅拌过夜。减压除去乙醇，加入水，用乙酸乙酯萃取溶液。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)通过制备型TLC进行纯化，得到纯标题化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]环戊醇(化合物129)；
质谱(m/z)：370.13(M++1)。
方案IX
合成通式XXXIX的化合物
将通式XXXV的化合物(0.701毫摩尔)、乙酸铜II(0.701毫摩尔)、4-(正丁氧基羰基)氨基苯基硼酸(1.4毫摩尔)、4A°分子筛一起溶解在二氯甲烷中。向该反应混合物中加入三乙胺(3.505毫摩尔)，在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土垫过滤该反应混合物。减压下蒸发除去有机溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱纯化该粗制混合物。
依据上述方法制备以下化合物：
{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(化合物125)；
质谱(m/z)：477.07(M++1)。
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物131)；
质谱(m/z)：380.09(M++1)。
3-[3-(4-氯苯氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物132)；
质谱(m/z)：396.11(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物133)；
质谱(m/z)：446.14(M++1)。
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物134)；
质谱(m/z)：430.18(M++1)。
合成通式XL的化合物
将{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(化合物125)(50毫克)溶解在***·HCl中，将该混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸发除去溶剂，得到固体，用己烷洗涤，并干燥。
依据上述方法制备以下化合物：
4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯胺的盐酸盐(化合物124)；
质谱(m/z)：377.0(M++1)。
合成通式XLI的化合物
将4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯胺的盐酸盐(化合物124)(80毫克，0.212毫摩尔)和甲磺酰氯(0.424毫摩尔)溶解在吡啶(1毫升)中，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸发除去溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，产生所述化合物，通过制备型TLC进一步纯化该化合物。
通过上述方法制备以下化合物：
N-{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基)甲磺酰胺(化合物136)；
质谱(m/z)：455.10(M++1)。
合成通式XLII的化合物
向4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯胺的盐酸盐(化合物124)(80毫克，0.212毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入三乙胺(0.425毫摩尔)和乙酸酐(0.425毫摩尔)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，产生粗制的标题化合物，用制备型TLC纯化该化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
N-{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(化合物135)；
质谱(m/z)：419.13(M++1)。
方案X
合成通式XLIV的化合物
将通式XXXV的化合物(0.350毫摩尔)和溴苯(0.636毫摩尔)溶解在吡啶(2.5毫升)中，加入碳酸钾(0.507毫摩尔)，将该反应混合物在150℃搅拌约5分钟。加入Cu粉(0.314毫摩尔)，将该混合物在150℃再搅拌约24小时。用HCl中和，加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用盐水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，减压下浓缩，产生粗制混合物，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液通过制备型TLC纯化该混合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-苯氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物112)；
质谱(m/z)：361.96(M++1)。
合成通式XLVI的化合物
向通式XXXV的化合物(0.526毫摩尔)的二甲亚砜(3毫升)溶液中加入氟化钾的二甲亚砜悬浮液(1.052毫摩尔)，然后加入碳酸铯(2.104毫摩尔)，搅拌约10分钟。加入4-溴吡啶(0.784毫摩尔)，将该反应混合物在140℃回流6小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，减压下浓缩。通过柱色谱纯化该粗制化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物137)；
质谱(m/z)：362.92(M++1)。
方案XI
合成通式XLVIII的化合物
依据WO 2005/021515中描述的方法制备以下通式XLVIII的化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，9，12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯(化合物118)；
质谱(m/z)：369.99(M++1)。
合成通式XLIX的化合物
在约1小时内向通式XLVIII的化合物(0.271毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.355毫摩尔)。加水(0.1毫升)，将反应混合物剧烈搅拌约6小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。通过制备型TLC纯化粗制化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物119)；
质谱(m/z)：326.0(M++1)。
合成通式L的化合物
向3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4，5]癸-2-烯-8-酮(化合物119)(200毫克，0.615毫摩尔)的甲醇∶四氢呋喃(0.2∶5.0毫升)溶液中加入硼氢化钠(46毫克，1.230毫摩尔)。将该反应混合物搅拌约3小时，用氯化铵溶液淬灭。除去过量溶剂，用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过制备型TLC纯化得到的粗制化合物。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物122)；
质谱(m/z)：327.98(M++1)。
合成通式LI的化合物
将3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4，5]癸-2-烯-8-酮(化合物119)(250毫克，0.769毫摩尔)、盐酸羟胺(106毫克，1.538毫摩尔)和碳酸钾(530毫克，3.845毫摩尔)一起溶解在丙腈(3毫升)中。将该反应混合物在室温下搅拌约6小时。减压除去过量的溶剂，向残余物中加入水。过滤分离出的固体，真空干燥。
依据上述方法制备以下化合物：
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮肟(化合物121)；
质谱(m/z)：340.99(M++1)。
实施例1：生物学试验：
PDE-4酶试验
通过酶试验测定PDE-4抑制剂的化合物效力，该试验利用转染了PDE4B2或PDE7A1质粒的HEK293细胞的细胞裂解物作为PDE4B或PDE7A来源。用PDE7A酶筛选一些化合物。酶反应在30℃，有cAMP(1μM)存在下和有或没有测试化合物存在下进行45-60分钟。取该反应混合物的等份试样作进一步的ELISA测定，然后实施试剂盒方案以测定样品中的cAMP水平。样品中的cAMP浓度与PDE-4或PDE-7酶抑制程度直接相关。结果表示为对照的百分比并报道了测试化合物的IC50值。发现测试化合物的IC50值的范围在约10μM-约1nM浓度。
TNF-α释放的细胞试验
分离人外周血单核细胞的方法
将人全血收集在含有肝素或EDTA作为抗凝剂的维克特(vacutainer)试管中。在15mL锥形离心管中，用无菌磷酸缓冲盐水稀释血液(1∶1)，将10mL小心地层叠在5mL菲柯尔泛影钠(Ficoll Hypaque)梯度(密度1.077g/ml.)上。室温下在甩平式转头中以3000rpm离心样品25分钟。离心后，收集界面处的细胞，用PBS(磷酸缓冲盐水)作至少1∶5的稀释，通过在室温下2500rpm离心10分钟来洗涤三次。将细胞重悬在无血清RPMI 1640培养基中，浓度为2百万个细胞/mL。
LPS刺激人PBMNC：
将PBMN细胞(0.1mL；2百万/mL)与20mL化合物(最终DMSO浓度为0.2％)在平底96孔微量滴定板中共同温育10分钟。首先将化合物溶解于DMSO中，用培养基稀释至终浓度为0.2％DMSO。然后以每孔10μl的体积加入LPS(1mg/mL；终浓度)。30分钟后，向各孔中加入20μl胎牛血清(终浓度为10％)。将培养物在37℃，5％CO2和95％空气中温育过夜。然后取出上清液，利用市售试剂盒(例如，BD生物科学公司(BD Biosciences))通过ELISA测试TNF-α释放。将处理孔中的TNF-α水平与载体处理对照孔中的水平比较，利用Graph pad prism计算化合物的抑制效力，将其表示为IC50值。发现一些化合物的IC50值范围是约10μM-约100nM浓度。
抑制百分比＝[(药物处理的TNF-α百分比)/(载体处理的TNF-α百分比)]×100
评估PDE4抑制剂与p38 MAP激酶抑制剂或皮质类固醇组合的效力的体外 试验
该过程与上述相同，除了测试化合物单独加入或与亚适量(sub-optimaldose)的其它治疗剂组合加入。与单用的各化合物相比，对于PDE4抑制剂与皮质类固醇或PDE4抑制剂与p38 MAP激酶抑制剂的组合观察到协同效应。
评估PDE4抑制剂与β2-激动剂组合的效力的体外试验
在U937细胞中检测胞内cAMP升高
将U937细胞(人前单核细胞系)在无内毒素并含有10％(v/v)热灭活胎牛血清和1％(v/v)抗生素溶液(5000IU/mL青霉素，5000μg/mL链霉素)的RPMI 1640+HEPES培养基中培养。将细胞(0.25×106/200μl)重悬在Krebs缓冲溶液中，37℃在有测试化合物或载体(20μl)存在下温育15分钟。通过加入50μl 10μM***素(PGE2)启动cAMP的产生。15分钟后，通过加入1N HCl(50μl)并将试验混合物置于冰上30分钟来终止反应。离心样品(450g，3分钟)，采用cAMP酶联免疫吸附测定试剂盒(试验设计公司(Assay Designs))检测上清液中的cAMP水平。采用下式计算抑制百分比，利用Graph pad prism测定IC50值。
抑制百分比＝100-[(药物处理的转化百分比)/(载体处理的转化百分比)]×100
评估PDE4抑制剂与毒蕈碱受体拮抗剂组合的效力的体外功能试验
动物与麻醉
从兰贝克赛研究实验室公司(Ranbaxy Research laboratories)的实验动物部门获得豚鼠(400-600克)。麻醉条件下(戊巴比妥钠，300mg/kg，腹膜内)取出气管并立即保存在冰冷却的Krebs Henseleit缓冲液中。KH缓冲液中含有吲哚美辛(10uM)以防止支气管活性的类***素(bronchoactiveprostanoids)形成。
气管实验：
清除粘附在组织上的筋膜，将其切成大小相等的条带(每个条带约4-5个气管环)。小心地摩擦以除去上皮，从而尽可能少地破坏平滑肌。沿着背面中间打开气管同时维持平滑肌带完好，从交替的诸侧作出一系列横切口，从而使得这些切口不会完全横切该制品。用丝线系住切割环的相对端。将组织在含10mL Krebs Henseleit缓冲液的单独组织槽中固定，该组织槽维持在37℃并用氧和5％二氧化碳的混合气鼓泡，基础张力(basal tension)为1gm。更换缓冲液4-5次，约1小时。平衡组织1小时使之稳定。1小时后，用1uM卡巴胆碱攻击组织。每洗涤2-3次后重复该过程直至获得相似的结果反应(consequetive responses)。稳定结束时，洗涤组织30分钟，然后先与亚适量的MRA/载体温育20分钟，再使组织用1uM卡巴胆碱收缩，随后评估PDE4抑制剂[10-9M到10-4M]对稳定的所产生张力/反应的松弛活性。用Powerlab数据获取***或格雷丝多图装置(Grass polygraph)(7型)记录组织的收缩反应。将松弛情况表示为最大卡巴胆碱反应的百分比。将数据表示为平均值±s.e.，平均值是n次观察的平均值。计算EC50作为产生对1μM卡巴胆碱的50％最大松弛的浓度。采用非参数不成对t-检验(non-parametricunpaired t-test)比较处理和对照组织之间的松弛百分比。p值＜0.05认为在统计学上显著。
评估PDE4抑制剂与β-激动剂组合的效力的体外功能试验
实验过程和数据分析与上述相同，除了用1μM卡巴胆碱或10μM组胺稳定组织，洗涤30分钟然后用组胺(10μM)或卡巴胆碱(1μM)预收缩。允许张力产生，使之稳定15-20分钟，然后先逐渐加入β-激动剂再与亚适量的PDE4抑制剂温育。加入PDE4抑制剂观察到β-激动剂的松弛活性增加。
评估PDE4抑制剂与MRA化合物组合的效力的体内试验
LPS在大鼠中诱导气道高反应性
药物治疗
在麻醉下气管内滴注单用或联用的不同剂量PDE-4抑制剂和毒蕈碱受体拮抗剂。
方法
将Wistar大鼠(250-350克)置于美国巴克斯克电子公司的整体身体体积描记器(whole body plethysmograph，Buxco Electronics.，USA)的体积箱(bodybox)中以诱导支气管收缩。让大鼠适应呆在体积箱中，用PBS(乙酰胆碱的载体)或乙酰胆碱给予连续攻击(即，24、48、96、144、384和768mg/ml)，每次持续时间2分钟。采用美国巴克斯克电子公司的生物***XA软件(Biosystem XA software)在线记录3分钟的呼吸参数。停顿2分钟以使大鼠恢复，然后用下一次更高剂量的乙酰胆碱(ACh)攻击。重复该步骤直至大鼠的Penh达到用PBS攻击时观察到的数值(PC-100)的俩倍。PBS/ACh攻击后，获得有PBS和不同剂量ACh存在下的各大鼠Penh值(气道耐受指数)。在任何给定剂量的Ach下的Penh表示为PBS反应的百分比。将如此计算的Penh值输入美国GP软件公司的GPP软件(Graph Pad Prism software，Graphpad Software Inc.，USA)并采用非线性回归分析计算的PC100(PBS值的俩倍)值。采用下式计算抑制百分比。
抑制％＝[(PC100测试-PC100对照)/(768-PC100对照)]×100
式中：
PC100对照＝载体治疗组的PC100
PC100测试＝给定剂量的测试化合物治疗组的PC100
768＝乙酰胆碱的最大用量
与单用的各化合物相比，观察到选择的PDE4抑制剂与MRA化合物的组合有协同效应。
评估PDE4抑制剂与皮质类固醇组合的效力的体内试验
LPS诱导的大鼠中性白细胞增多症模型
药物治疗
在麻醉下气管内滴注单用或联用的不同剂量PDE-4抑制剂和皮质类固醇。
LPS攻击：药物滴注1小时后，气管内滴注(LPS 20μg/200μl PBS)。给一组载体治疗的大鼠滴注200μl磷酸缓冲盐水(PBS)，用作阴性对照。
支气管肺泡灌洗(BAL)：LPS攻击2小时后，进行支气管肺泡灌洗；利用硫喷妥钠(150mg/kg/腹膜内)处死大鼠。将导管***气管，利用Hanks缓冲盐溶液(HBSS)(5mL×10次)实施BAL。40℃，以800g离心支气管肺泡灌洗液5分钟，将沉淀物重悬在1mL HBSS中。利用血细胞计数器对重悬样品进行总白细胞计数。利用重悬的支气管肺泡灌洗液在玻璃载玻片上制备细胞离心制品，用利什曼染色剂(Leishmann′s stain)染色，然后进行白细胞分类计数以计算嗜中性白细胞。采用单向方差分析法然后进行邓氏t检验(Dunnett’s‘t’test)进行多重比较，测定不同治疗组中各参数相比于载体对照组的统计学显著性。＜0.05的p水平认为是统计学显著的。采用4.2版的GPP软件，通过回归分析浓度和抑制数据百分比获得ED50值。采用下式计算抑制百分比。
抑制％＝[(NeuLPS-Neu测试)/(NeuLPS-NeuPBS)]×100
式中：
NeuLPS＝载体治疗的LPS攻击组的嗜中性白细胞计数
Neu测试＝给定剂量的测试化合物治疗组的嗜中性白细胞计数
NeuPBS＝用PBS攻击组的嗜中性白细胞百分比
与单用的各化合物相比，观察到选择的PDE4抑制剂与皮质类固醇的组合有协同效应。

Claims (38)

1.一种具有式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物，
Figure A2007800434850002C1
通式I
其中：
X是氧；
R1是氢、烷基、杂环基、-(CH2)1-4OR′，前提是R2也是(CH2)1-4OR′(其中R′可以是氢、烷基、烯基、炔基、(不)饱和环烷基、芳基、杂环基或杂芳基)；-C(＝O)NRxRy，前提是R2也是-C(＝O)NRxRy[其中Rx和Ry是氢、烷基、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基、环烷基、-SO2R5(其中R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基)、芳基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基]、-(CH2)m-C(＝O)R3(其中m是0-2的整数，R3是环烷基、芳基、任选取代的Rp或Rq，其中Rp是杂环基或杂芳基环，其中所述环通过N与-(CH2)mC(＝O)连接，Rq是杂环基或杂芳基环，其中所述环通过C与-(CH2)mC(＝O)连接)；
R2是-(CH2)mC(＝O)R3(其中m和R3如上所定义)、-(CH2)1-4OR′，前提是R1也是(CH2)1-4OR′(其中R′如上所定义)；-C(＝O)NRxRy，前提是R1也是-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)，或者R1和R2一起形成任选取代的环烷基或杂环基环，其中这种连接R1-R2环的取代基可以是氧代、烷基、烯基、炔基、卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、-NH2、＝NOH、-C(＝O)NRxRy、-COORx、-COONRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)、-NHCOOR6(其中R6是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)、氰基、羟基、烷氧基或取代的氨基；
R4是氢、烷基、-OR5(其中R5如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、-NH2、取代的氨基、氰基、羧基或-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)，或者R2和R4一起形成与环B稠合的具有0-4个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-12元(不)饱和单环或双环体系，前提是R2和R4一起不形成-CH2-O-CH2-O-CH2-，其中取代基可以是烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、-NH2或取代的氨基中的一种或多种；
R7是氢、烷基、烯基、炔基、-OR5(其中R5如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、-NH2或取代的氨基；
X1和X2是氢、烷基、烷芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH2)mCOR3、-(CH2)gC(＝O)NRxRy或-(CH2)g1C(＝O)OR3(其中g和g1是0-3的整数，m、Rx、Ry和R3如上所定义)；
Y是氧原子、硫原子或-NR(其中R是氢、酰基、芳基或烷基)；
Y1和Y2独立地选自氢、烷基、-OR(其中R如上所定义)、-SR(其中R如上所定义)和-NHR(其中R如上所定义)；
Y1和X2以及X1和Y2中的任何一对可以一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有1-3个N、O和S之类的杂原子；
X1和X2可一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有2-3个N、O和S之类的杂原子；
当X是NR7或S，其中R7是氢或低级烷基(C1-C6)时
R1和R2独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素(F、Cl、Br、I)、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-NH2、取代的氨基、羧基、-(CH2)m(C＝O)R3(其中m和R3如上所定义)、-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)或-(CH2)1-4OR′(其中R′如上所定义)，或者R1和R2可以一起形成任选取代的环烷基或杂环基环，其中这种连接R1-R2环的取代基可以是氧代、烷基、烯基、炔基、卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、-NH2、-C(＝O)NRxRy、-COORx、-COONRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)、-NHCOOR6(其中R6是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)、氰基、羟基、烷氧基或取代的氨基；
R4是氢、烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、-OR5(其中R5如上所定义)、氰基、羧基、-NH2、取代的氨基或-C(＝O)NRxRy(其中Rx和Ry如上所定义)，或者R2和R4一起形成与环B稠合的具有0-4个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-12元(不)饱和单环或双环体系，前提是R2和R4一起不形成-CH2-O-CH2-O-CH2-，其中取代基可以是烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基或氨基中的一种或多种；
R7是氢、烷基、烯基、炔基、-OR5(其中R5如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、-NH2或取代的氨基；
X1和X2是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH2)gC(＝O)NRxRy或-(CH2)g1C(＝O)OR3(其中g、Rx、Ry、R3和g1是0-3的整数)；
Y是氧原子、硫原子或-NR(其中R是氢、酰基、芳基或烷基)；
Y1和Y2独立地是氢、烷基、-OR(其中R如上所定义)、-SR(其中R如上所定义)和-NHR(其中R如上所定义)；
Y1和X2以及X1和Y2中的任何一对可以一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有1-3个N、O和S之类的杂原子；
X1和X2可一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有2-3个N、O和S之类的杂原子。
2.一种选自以下的化合物：
3-[3-{[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物1)；
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]丙-1-醇(化合物2)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙腈(化合物3)；
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物4)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物5)；
5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物6)；
(5S或5R)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物7)；
(5R或5S)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物8)；
2-(苄氧基)-4-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯酚(化合物9)；
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙醇(化合物10)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物11)；
3-[3-(环己氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[44]壬-2-烯(化合物12)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物13)；
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物14)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酸乙酯(化合物15)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物16)；
环己烷羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物17)；
5-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]戊酸(化合物18)；
3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物19)；
3-[3-(环戊基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物20)；
N-环丙基-2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酰胺(化合物21)；
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酰胺(化合物22)；
2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺(化合物23)；
3-[3-(环戊氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物24)；
环丙烷羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物25)；
吗啉-4-羧酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物26)；
苯甲酸2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯基酯(化合物27)；
5-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]戊酰胺(化合物28)；
3-[3-丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物29)；
3-[3-异丙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物30)；
3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物31)；
3-[3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物32)；
5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(化合物33)；
3-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物34)；
3-[3-乙氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物35)；
3-[3-丁氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物36)；
3-[3-(环己基甲氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物37)；
3-{[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]甲基}苄腈(化合物38)；
2-{2-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(化合物39)；
3-[3-(环己氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物40)；
[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯(化合物41)；
3-[3-(环己基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物42)；
[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]乙酸叔丁酯(化合物43)；
N-环丙基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物44)；
2-(环戊氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物45)；
2-(环戊氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物46)；
N-苄基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物47)；
N-环戊基-2-[5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物48)；
4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物49)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物50)；
3-{3-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-4-(二氟甲氧基)苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物51)；
(3S)-3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物52)；
(3R)-3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物53)；
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物54)；
(2S)-2-{[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物55)；
(5R或5S)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物56)；
(5S或5R)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物57)；
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物58)；
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物59)；
4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物60)；
(5S或5R)-3-[3-(环戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物61)；
(5S或5R)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物62)；
(5S或5R)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物63)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物64)；
2-(环丙基甲氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物65)；
4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-异丙氧基苯酚(化合物66)；
(5R或5S)-3-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物67)；
(5R或5S)-3-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物68)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物69)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物70)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物71)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物72)；
3-[3-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物73)；
3-[3-{[(3S)-1-苯甲酰基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物74)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4，4]壬-2-烯(化合物75)；
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物76)；
2-(苄氧基)-4-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物77)；
(5S或5R)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物78)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(1-丙酰基哌啶-4-基)氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物79)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物80)；
3-[3-{[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物81)；
3-[3-{[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物82)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物83)；
3-{3-[(1-乙酰基哌啶-3-基)氧基]-4-(二氟甲氧基)苯基]}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物84)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[(1-丙酰基哌啶-3-基)氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物85)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物86)；
3-[3-{[1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物87)；
3-[3-{[1-(环戊基羰基)哌啶-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物88)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物89)；
3-[3-(苄氧基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物90)；
2-(二氟甲氧基)-5-[(5S或5R)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物91)；
5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]-2-甲氧基苯酚(化合物92)；
3-[3-{[(3S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物93)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(哌啶-3-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯的盐酸盐(化合物94)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物95)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物96)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(苯基羰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物97)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物98)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-3-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物99)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-(苯基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物100)；
3-[3-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物101)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[(2R)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物102)；
3-[3-{[(2R)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物103)；
3-[3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物104)；
3-[3-{[(3S)-1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物105)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-({(3R)-1-[(4-氟苯基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物106)；
{3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4，5-二氢异噁唑-5，5-二基}二甲醇(化合物107)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物108)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯7-氧化物(化合物109)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物110)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯(化合物111)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-苯氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物112)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯2-氧化物(化合物113)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-7-硫杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯7，7-二氧化物(化合物114)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物115)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物116)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯(化合物117)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1，9，12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯(化合物118)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮(化合物119)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-5-氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯2，2-二氧化物(化合物120)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-酮肟(化合物121)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-醇(化合物122)；
7-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2，5-二氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯(化合物123)
4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯胺的盐酸盐(化合物124)
{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(化合物125)；
(5R或5S)-3-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物126)；
2-(苄氧基)-4-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物127)；
(5R或5S)-3-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物128)；
3-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]环戊醇(化合物129)
2-(二氟甲氧基)-5-[(5R或5S)-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基]苯酚(化合物130)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物131)；
3-[3-(4-氯苯氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物132)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物133)；
3-{4-(二氟甲氧基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物134)；
N-{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(化合物135)；
N-{4-[2-(二氟甲氧基)-5-(1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(化合物136)；
3-[4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1，7-二氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-烯(化合物137)；
以及它们药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物。
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物和至少一种选自下组的其它活性组分：皮质激素、β2-激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂、抗胆碱能药、抗过敏剂、PAF拮抗剂、EGFR激酶抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、其它PDE-IV抑制剂、激酶抑制剂、多巴胺受体拮抗剂、组胺、止咳剂、白三烯拮抗剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、趋化因子抑制剂或它们的组合。
5.一种治疗、预防、抑制或压制患者炎性病症或疾病或CNS疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物。
6.一种治疗、预防、抑制或压制患者炎性病症或疾病或CNS疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求3或4所述的药物组合物。
7.一种治疗、预防、抑制或压制患者CNS疾病、艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎和其它炎性疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物。
8.一种治疗、预防、抑制或压制患者CNS疾病、艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎和其它炎性疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求3或4所述的药物组合物。
9.如权利要求5、6、7或8所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症通过IV型或VII型磷酸二酯酶介导。
10.一种制备通式II的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850015C1
通式Ia
Figure A2007800434850015C2
通式II
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基。
11.一种制备通式IV的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850015C3
通式Ia
Figure A2007800434850015C4
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-hal
通式III
Figure A2007800434850016C1
通式IV
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述。
12.一种制备通式V的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
通式Ia
Figure A2007800434850017C1
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-hal
通式III
Figure A2007800434850017C2
通式IV；
c.通式IV的化合物脱保护，生成通式V的化合物：
通式V
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述。
13.一种制备通式VI的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850018C1
通式Ia
Figure A2007800434850018C2
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-Hal
通式III
Figure A2007800434850018C3
通式IV；
c.通式IV的化合物脱保护，生成通式V的化合物：
Figure A2007800434850018C4
通式V；
d.通式V的化合物与通式IIIa的化合物反应，生成通式VI的化合物：
Rxy-Hal
通式IIIa
Figure A2007800434850019C1
通式VI
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述，
Rxy是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基。
14.一种制备通式VII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850019C2
通式Ia
Figure A2007800434850020C1
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-hal
通式III
Figure A2007800434850020C2
通式IV；
c.通式IV的化合物脱保护，生成通式V的化合物：
Figure A2007800434850020C3
通式V；
d.通式V的化合物与通式IIIa的化合物反应，生成通式VI的化合物：
Rxy-Hal
通式IIIa
Figure A2007800434850020C4
通式VI；
e.通式VI的化合物脱保护，生成通式VII的化合物：
Figure A2007800434850021C1
通式VII
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述，
Rxy是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基。
15.一种制备通式IX的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850021C2
通式Ia
Figure A2007800434850021C3
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-hal
通式III
Figure A2007800434850022C1
通式IV；
c.通式IV的化合物脱保护，生成通式V的化合物：
Figure A2007800434850022C2
通式V；
d.通式V的化合物与通式IIIa的化合物反应，生成通式VI的化合物：
Rxy-Hal
通式IIIa
Figure A2007800434850022C3
通式VI；
e.通式VI的化合物脱保护，生成通式VII的化合物：
通式VII；
f.通式VII的化合物与通式VIII的化合物反应，生成通式IX的化合物：
Rff-CO-hal
通式VIII
Figure A2007800434850023C1
通式IX
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述，
Rxy是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基，
Rff是烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
16.一种制备通式XI的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850023C2
通式Ia
Figure A2007800434850024C1
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-hal
通式III
Figure A2007800434850024C2
通式IV；
c.通式IV的化合物脱保护，生成通式V的化合物：
通式V；
d.通式V的化合物与通式IIIa的化合物反应，生成通式VI的化合物：
Rxy-Hal
通式IIIa
Figure A2007800434850024C4
通式VI；
e.通式VI的化合物脱保护，生成通式VII的化合物：
Figure A2007800434850025C1
通式VII；
f.通式VII的化合物与通式X的化合物反应，生成通式XI的化合物：
R3y-hal
通式X
通式XI
其中
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，
Rxy是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基，
Rff是烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，
R3y是-(CH2)g1C(＝O)OR3、-(CH2)mCOR3、烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，
其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述。
17.一种制备通式XIII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式II的化合物：
Figure A2007800434850026C1
通式Ia
Figure A2007800434850026C2
通式II；
b.通式II的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IV的化合物：
Ryy-hal
通式III
Figure A2007800434850026C3
通式IV；
c.通式IV的化合物脱保护，生成通式V的化合物：
Figure A2007800434850027C1
通式V；
d.通式V的化合物与通式IIIa的化合物反应，生成通式VI的化合物：
Rxy-Hal
通式IIIa
Figure A2007800434850027C2
通式VI；
e.通式VI的化合物脱保护，生成通式VII的化合物：
通式VII；
f.通式VII的化合物与通式X的化合物反应，生成通式XI的化合物：
R3y-hal
通式X
Figure A2007800434850027C4
通式XI；
g.通式XI的化合物与通式XII的化合物反应，生成通式XIII的化合物
NH2-P
通式XII
通式XIII
其中*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)g1COOR3、-(CH2)mCOR3或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，
Rxy是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基，
Rff是烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，
R3y是-(CH2)g1C(＝O)OR3、-(CH2)mCOR3、烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基或-(CH2)gC(＝O)NRxRy，
P是烷基、芳烷基、环烷基、-C(＝O)O芳烷基、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OC(CH3)2CHBr2或-C(＝O)OC(CH3)2CCl3，
其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述。
18.一种制备通式IIa的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
通式Ia的化合物脱保护，生成通式IIa的化合物：
通式Ia
Figure A2007800434850029C2
通式IIa
其中
V是烷基，
V1是环烷基，
*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)。
19.一种制备通式IVa的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式Ia的化合物脱保护，生成通式IIa的化合物：
通式Ia
Figure A2007800434850030C1
通式IIa；
b.通式IIa的化合物与通式III的化合物反应，生成通式IVa的化合物：
Ryy-Hal
通式III
Figure A2007800434850030C2
通式IVa
其中
V是烷基，
V1是环烷基，
hal是Br、Cl或I，
Ryy是烷基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-(CH2)gC(＝O)NRxRy、-(CH2)mCOR3或-(CH2)g1C(＝O)OR3，
其中R3、g、m、Rx、Ry和g1如权利要求1中所述，
*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)。
20.一种制备通式XVII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XIV的化合物与通式XV的化合物反应，生成通式XVI的化合物：
Figure A2007800434850030C3
        通式XIV                                通式XV
Figure A2007800434850031C1
通式XVI；
b.通式XVI的化合物脱保护，生成通式XVII的化合物：
Figure A2007800434850031C2
通式XVII
其中Y和X1如权利要求1中所述，
P是烷基、芳烷基、环烷基、-C(＝O)O芳烷基、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OC(CH3)2CHBr2或-C(＝O)OC(CH3)2CCl3，
L是选自卤素(Br、Cl或I)、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-三氟甲磺酰基的离去基团，n是0-2的整数。
21.一种制备通式XIX的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XIV的化合物与通式XV的化合物反应，生成通式XVI的化合物：
Figure A2007800434850032C1
        通式XIV                            通式XV
Figure A2007800434850032C2
通式XVI；
b.通式XVI的化合物脱保护，生成通式XVII的化合物：
Figure A2007800434850032C3
通式XVII；
c.通式XVII的化合物与通式XVIII的化合物反应，生成通式XIX的化合物：
Rff-G-hal
通式XVIII
Figure A2007800434850033C1
通式XIX
其中Y和X1如权利要求1中所述，
P是烷基、芳烷基、环烷基、-C(＝O)O芳烷基、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OC(CH3)2CHBr2或-C(＝O)OC(CH3)2CCl3，
Rff是烷基、环烷基、烷芳基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，
Hal是Br、Cl或I，
L是选自卤素(Br、Cl或I)、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-三氟甲磺酰基的离去基团，n是0-2的整数，
G是-CO或SO2。
22.一种制备通式XXIV的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XX的化合物与通式XXa的化合物反应，生成通式XXI的化合物：
Figure A2007800434850033C2
通式XX
Q
通式XXa
Figure A2007800434850034C1
通式XXI；
b.通式XXI的化合物与通式P′-OH的化合物反应，生成通式XXII的化合物：
Figure A2007800434850034C2
通式XXII；
c.通式XXII的化合物还原，生成通式XXIII的化合物：
Figure A2007800434850034C3
通式XXIII；
d.通式XXIII的化合物环化，生成通式XXIV的化合物：
Figure A2007800434850034C4
通式XXIV
其中
X1和X2如权利要求1中所述，
Q是选自L-麻黄碱、D-麻黄碱、(+)-保施森、(-)-保施森、(1S，2R)(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R 2S)(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷或(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基环己烷、α-甲基苄胺或β-甲基苄胺的手性拆分试剂，
*表示手性中心(外消旋或R或S异构体)，
P′是烷基或芳烷基。
23.一种制备通式XXVb的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
通式XXV的化合物与通式XXVa的化合物反应，生成通式XXVb的化合物：
       通式XXV               通式XXVa
Figure A2007800434850035C2
通式XXVb
其中
X1、X2、R1和R2如权利要求1中所述。
24.一种制备通式XXVIII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXVI的化合物甲磺酰化，生成通式XXVII的化合物：
通式XXVI
Figure A2007800434850036C2
通式XXVII；
b.通式XXVII的化合物环化生成通式XXVIII的化合物：
Figure A2007800434850036C3
通式XXVIII
其中
X1和X2如权利要求1中所述，
n是0-2的整数。
25.一种制备通式XXIX的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXVI的化合物甲磺酰化，生成通式XXVII的化合物：
Figure A2007800434850036C4
通式XXVI
通式XXVII；
b.通式XXVII的化合物环化生成通式XXVIII的化合物：
Figure A2007800434850037C2
通式XXVIII；
c.通式XXVIII的化合物氧化生成通式XXIX的化合物：
通式XXIX
其中
X1和X2如权利要求1中所述，
n是0-2的整数。
26.一种制备通式XXX的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXVI的化合物甲磺酰化，生成通式XXVII的化合物：
Figure A2007800434850037C4
通式XXVI
Figure A2007800434850038C1
通式XXVII；
b.通式XXVII的化合物环化生成通式XXVIII的化合物：
Figure A2007800434850038C2
通式XXVIII；
c.通式XXVIII的化合物氧化生成通式XXX的化合物：
Figure A2007800434850038C3
通式XXX
其中
X1和X2如权利要求1中所述，
n是0-2的整数。
27.一种制备通式XXXIV的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXV的化合物与通式XXXI的化合物反应，生成通式XXXII的化合物：
          通式XXV                 通式XXXI
Figure A2007800434850039C2
通式XXXII；
b.通式XXXII的化合物还原生成通式XXXIII的化合物：
Figure A2007800434850039C3
通式XXXIII；
c.通式XXXIII的化合物环化生成通式XXXIV的化合物：
Figure A2007800434850039C4
通式XXXIV
其中X1和X2如权利要求1中所述，
hal是Br、Cl或I，
R1a是烷基。
28.一种制备通式XXXVII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXXV的化合物与通式XXXVa的化合物反应，生成通式XXXVI的化合物：
Figure A2007800434850040C1
        通式XXXV                      通式XXXVa
Figure A2007800434850040C2
通式XXXVI；
b.通式XXXVI的化合物脱保护生成通式XXXVII的化合物：
Figure A2007800434850040C3
通式XXXVII
其中X1如权利要求1中所述，
Pr是保护基团。
29.一种制备通式XXXIX的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物反应，生成通式XXXIX的化合物：
Figure A2007800434850041C1
          通式XXXV                    通式XXXVIII
Figure A2007800434850041C2
通式XXXIX
其中X1如权利要求1中所述，
T是卤素、烷氧基、烷基或-NHCOO烷基。
30.一种制备通式XL的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物反应，生成通式XXXIX的化合物：
Figure A2007800434850041C3
          通式XXXV                       通式XXXVIII
Figure A2007800434850041C4
通式XXXIX；
b.通式XXXIX的化合物(当T是-NHCOO烷基时)脱保护，生成通式XL的化合物：
Figure A2007800434850042C1
通式XL
其中X1如权利要求1中所述，
T是卤素、烷氧基、烷基或-NHCOO烷基。
31.一种制备通式XLI的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物反应，生成通式XXXIX的化合物：
Figure A2007800434850042C2
        通式XXXV                      通式XXXVIII
Figure A2007800434850042C3
通式XXXIX；
b.通式XXXIX的化合物(当T是-NHCOO烷基时)脱保护，生成通式XL的化合物：
Figure A2007800434850043C1
通式XL；
c.通式XL的化合物甲磺酰化，生成通式XLI的化合物：
通式XLI
其中X1如权利要求1中所述，
T是卤素、烷氧基、烷基或-NHCOO烷基。
32.一种制备通式XLII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXXV的化合物与通式XXXVIII的化合物反应，生成通式XXXIX的化合物：
Figure A2007800434850043C3
        通式XXXV                       通式XXXVIII
Figure A2007800434850044C1
通式XXXIX；
b.通式XXXIX的化合物(当T是-NHCOO烷基时)脱保护，生成通式XL的化合物：
Figure A2007800434850044C2
通式XL；
c.通式XL的化合物酰化，生成通式XLII的化合物：
Figure A2007800434850044C3
通式XLII
其中X1如权利要求1中所述，
T是卤素、烷氧基、烷基或-NHCOO烷基。
33.一种制备通式XLIV的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
通式XXXV的化合物与通式XLIII的化合物反应，生成通式XLIV的化合物：
Figure A2007800434850045C1
      通式XXXV                    通式XLIII
Figure A2007800434850045C2
通式XLIV
其中
hal是Br、Cl或I，
X1如权利要求1中所述。
34.一种制备通式XLVI的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
通式XXXV的化合物与通式XLV的化合物反应，生成通式XLVI的化合物：
Figure A2007800434850045C3
        通式XXXV                      通式XLV
Figure A2007800434850046C1
通式XLVI
其中
hal是Br、Cl或I，
X1如权利要求1中所述。
35.一种制备通式XLVIII的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
通式XXV的化合物与通式XLVII的化合物反应，生成通式XLVIII的化合物：
Figure A2007800434850046C2
      通式XXV                   通式XLVII
Figure A2007800434850046C3
通式XLVIII
其中
X1和X2如权利要求1中所述。
36.一种制备通式XLIX的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXV的化合物与通式XLVII的化合物反应，生成通式XLVIII的化合物：
Figure A2007800434850047C1
       通式XXV                     通式XLVII
Figure A2007800434850047C2
通式XLVIII；
b.通式XLVIII的化合物脱保护生成通式XLIX的化合物：
Figure A2007800434850047C3
通式XLIX
其中
X1和X2如权利要求1中所述。
37.一种制备通式L的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXV的化合物与通式XLVII的化合物反应，生成通式XLVIII的化合物：
Figure A2007800434850048C1
        通式XXV                 通式XLVII
Figure A2007800434850048C2
通式XLVIII；
b.通式XLVIII的化合物脱保护生成通式XLIX的化合物：
Figure A2007800434850048C3
通式XLIX；
c.通式XLIX的化合物还原，生成通式L的化合物：
Figure A2007800434850048C4
通式L
其中
X1和X2如权利要求1中所述。
38.一种制备通式LI的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物的方法，该方法包括：
a.通式XXV的化合物与通式XLVII的化合物反应，生成通式XLVIII的化合物：
Figure A2007800434850049C1
        通式XXV                  通式XLVII
通式XLVIII；
b.通式XLVIII的化合物脱保护生成通式XLIX的化合物：
Figure A2007800434850049C3
通式XLIX；
c.通式XLIX的化合物与盐酸羟胺反应，生成通式LI的化合物：
Figure A2007800434850049C4
通式LI
其中
X1和X2如权利要求1中所述。
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