CN105198820B - 一种含异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及如式Ⅰ的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用。该类化合物合成工艺简单且效率高、成本低廉，体外细胞试验表明，这些含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物对HT29，HCT116，A549，1299 细胞均有较好的抗肿瘤作用，且本发明的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物具有细胞高尔基体区域选择性好，成像良好，可作为抗肿瘤药物和细胞高尔基体荧光染色药物，在生物医药学中具有广阔的应用前景。

Description

一种含异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用。
背景技术
取代嘧啶化合物在药物研发和应用中占有重要作用，许多成熟药物如抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和抗菌药磺胺嘧啶均含有嘧啶环作为药效团，因此新型嘧啶化合物的设计、制备方法和应用一直是新药研发的热点。
强荧光化合物的结构特点是分子具有刚性平面结构和较大的离域键，且具有最低的π π*型单电子激发态。利用强荧光有机物进行的荧光分析，具有灵敏度高的优点，在生物化学、医学，特别是疾病的生物标记物的检测方面，应用与日俱增。由此，设计、合成并工业制备一类分子即能够选择性与疾病的生物标志物结合又能够发出荧光用于检测尤为重要，因为这类荧光物质即可以作为药物应用于疾病的治疗，又可以作为荧光检测试剂特异性结合某些生物标记物，所以应用广泛。
近年来研究发现，高尔基体蛋白73(Golgi Protein 73，GP73)是存在于高尔基体的一种Ⅱ型跨膜蛋白，是肝癌标志物之一 。在正常的人体肝组织中，GP73主要由胆管上皮细胞表达，而肝细胞表达很少甚至不表达；而在原发性肝癌中GP73却表达异常活跃。研究表明，GP73可从高尔基体顺面膜囊上循环出来并到达胞内体以及细胞表面，是导致肝癌患者血清GP73异常增加的主要原因。
通过调控高尔基体的作用，抑制肿瘤细胞的生长，可以研发新的抗肿瘤药物。本发明中的异硫脲取代的嘧啶化合物可以在活细胞状态下直接特异性识别高尔基体，通过该化合物的荧光性质检测高尔基体，且具有抑制肿瘤细胞生长作用；使得高尔基体的检测操作简单，易于观察。
因此，本发明中的异硫脲取代的嘧啶化合物在作为具有高尔基体染色药物的应用上具有极大的开发前景。
发明内容
本发明提供了一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用。本发明制得的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物在嘧啶环的2位和芳环上连有与不同烷基相连的异硫脲氢溴酸盐和1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，这种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物稳定性和水溶性好，具有抑制肿瘤细胞生长和对细胞高尔基体进行荧光染色的作用，可作为抗肿瘤药物和细胞高尔基体荧光染色药物。
为了实现上述发明目的，本发明采用了下述技术方案予以实现：
一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，其特征在于它的化学结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
（1）式中：n 表示整数，R为或，其中R1、R2、R3分别选自H、OCH3、和中的一种；
（2）、中的m为整数；
（3）R基团中的X-为阴离子，Br-、Cl-、I-、HSO4 -、ClO4 -、BF4 -、NO3 -或CH3COO-。
本发明所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，可以通过下面的方法制得，其包括以下步骤：
直接以2,4-戊二酮为反应物与尿素以1:1-3的摩尔比在乙醇中，盐酸为催化剂，60~80℃条件下搅拌，制得2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐；将得到的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐与苯环上具有R1、R2和R3取代基的苯甲醛在乙醇中以1:3.0~1:6.0的摩尔比盐酸催化下，60~80℃搅拌，制得嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代的2-羟基-二（4,6-二取代苯乙烯基）嘧啶；将得到的嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代的2-羟基-二（4,6-二取代苯乙烯基）嘧啶与相应的二溴代烷在N,N-二甲基甲酰胺中以1:10~1:30的摩尔比在碳酸钾催化下， 40~60℃条件搅拌，制得嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、2-位羟基的氢被烷基溴取代的化合物；将得到的嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、2-位羟基的氢被烷基溴取代的化合物与硫脲或1,1,3,3-四甲基硫脲在无水乙醇中以1:1~3的摩尔比，在80℃条件下搅拌回流，制得所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物。
本发明还提供了所述含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物制备方法、活性测试方法和应用。经实验证明，本发明涉及的部分含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物对多种肿瘤细胞株具有强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明涉及的部分含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物具有好的细胞高尔基体染色活性，可用于制备细胞高尔基体荧光染色药物。
与现有技术相比本发明的优点和积极效果是：本发明的抗肿瘤药物和细胞高尔基体荧光染色试剂是含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物。本发明设计合成了一系列的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，体外细胞试验表明，这些含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物对HT29，HCT116，A549，1299 细胞均有较好的抗肿瘤作用。此外，本发明含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物具有对细胞高尔基体，区域选择性好，成像良好，实现了对细胞高尔基体的选择性荧光标记。该系列含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，结构简单，合成工艺简易且效率高、成本低廉，可作为抗肿瘤药物和细胞高尔基体荧光染色药物在生物医药学中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4~6, R为或, X为Br,R1为H,R3为H, R2为OCH3时的反应流程如图所示。
图2是本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或NO3，R3为H,R1为OCH3,R2为OCH3时的反应流程如图所示。
图3是本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或BF4, R1为OCH3,R2为OCH3,R3为OCH3时的反应流程如图所示。
图4是本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或I,R1为H,R2为H,R3为H时的反应流程如图所示。
图5是本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4, R为, X为Br, R1为,R2为,R3为时的反应流程如图所示。
图 6 是本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4~6, R为或, X为Br,R1为H,R3为H,R2为OCH3时对人肺癌细胞A549高尔基体的染色结果如图所示。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明
实施例1
本发明中含有取代嘧啶化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或I, R1为H, R3为H, R2为OCH3的反应流程如图1所示。
、2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的制备
在250 mL茄形瓶中加入12.0 g (0.2 mol)尿素和无水乙醇(100 mL)，搅拌下加热至沸腾，然后一次性加入 24 mL (0.2 mol)乙酰丙酮。向上述反应物中加入浓盐酸(27mL)，继续回流搅拌24 h至TLC检测反应完成。将反应液冷却至室温下放置12 h，使结晶完全。将固体结晶过滤，依次用冷无水乙醇和***洗涤，真空干燥，得产物4,6-二甲基-2-羟基嘧啶盐酸盐 24 g，产率为75%。
、2-羟基-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶的制备
在100 mL茄形瓶中加入0.160 g (1 mmol）2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐,0.408 g (3 mmol)4-甲氧基苯甲醛和 0.1 mL （1.2 mmol）浓盐酸，加入无水乙醇（40 mL）将反应物溶解，80℃加热回流24h。反应完毕，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液充分搅拌，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥后得粗品，经柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得2-羟基-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶 0.252g，产率70%。
、多取代4,6-二苯乙烯嘧啶衍生物的制备
i) 化合物Ⅰ-1制备：
在100 mL茄形瓶中加入360 mg (1.0 mmol)2-羟基-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶和414 mg (3.0 mmol)碳酸钾，加入 N,N-二甲基甲酰胺 （30 mL）将反应物溶解，40℃油浴中搅拌反应30min。然后一次性加入1.2 mL(10.0 mmol) 1,4-二溴丁烷,40℃继续搅拌反应12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，残余物用二氯甲烷100mL 溶解，分别用蒸馏水30mL，饱和食盐水30 mL洗涤,无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂，得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-（4-溴丁氧基）-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶148mg，产率：30.0%，即化合物Ⅰ-1。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ （ppm）: 7.84 (d, J = 15.8Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.89 (dd, J = 23.0, 11.8 Hz, 7H), 4.50 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 6H), 3.51 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.13(dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ（ppm）: 165.16 (s), 160.58 (s), 136.42 (s), 129.13 (s), 128.55 (s), 123.52(s), 114.27 (s), 110.71 (s), 66.07 (s), 55.35 (s), 50.79 (s), 33.67 (s),29.39 (s), 27.65 (s)。
化合物Ⅰ-1
化合物Ⅰ-2-Ⅰ-3的制备实验操作流程同化合物Ⅰ-1的制备。只是反应原料中的1,4-二溴丁烷分别改为：1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷
化合物Ⅰ-2即2-（5-溴戊氧基）-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶，产率为30%。1HNMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm）: 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7Hz, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.48 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ （ppm）: 165.15(s), 160.57 (s), 136.33 (s), 129.10 (s), 128.61 (s), 123.63 (s), 114.28 (s),110.62 (s), 66.83 (s), 55.35 (s), 33.65 (s), 32.60 (s), 28.22 (s), 24.88 (s)。
化合物Ⅰ-2
化合物Ⅰ-3即2-（6-溴己氧基）-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶，产率为30%。1HNMR (500 MHz, CDCl3-d) δ （ppm）: 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7Hz, 4H), 6.94-6.90 (m, 5H), 6.87 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz,2H), 3.84 (s, 6H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 10.8, 10.1, 5.3Hz, 4H), 1.57 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 4H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm):165.11 (s), 160.59 (s), 136.40 (s), 129.12 (s), 128.61 (s), 123.60 (s),114.28 (s), 110.51 (s), 67.08 (s), 55.35 (s), 33.89 (s), 32.75 (s), 28.87(s), 28.00 (s), 25.36 (s)。
化合物Ⅰ-3
ii) 化合物Ⅰ-4的制备合成：
原料Ⅰ-1的制备方法同实施例1，在25 mL茄形瓶中加入124 mg (0.25 mmol)实施例1化合物Ⅰ-1和 38 mg (0.5 mmol)硫脲，加入无水乙醇（12 mL）将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕减压旋转蒸干溶剂，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得4-(4,6-二(4-甲氧基苯乙烯)嘧啶-2-氧)正丁基异硫脲氢溴酸盐100 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅰ-5。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.03 (s, 4H), 7.84 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.67(d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 32.6, 11.7 Hz, 6H), 4.43 (s,2H), 3.81 (s, 6H), 3.27 (s, 2H), 1.85 (d, J = 33.9 Hz, 4H); 13C NMR (126 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 170.25 (s), 165.34 (s), 165.18 (s), 160.78 (s), 136.54 (s),129.75 (s), 128.57 (s), 124.07 (s), 114.88(s), 111.06 (s), 66.12 (s), 55.75(s), 31.13 (s), 30.33 (s), 27.83 (s), 25.90 (s)。
化合物Ⅰ-4
化合物Ⅰ-5-Ⅰ-6的合成实验操作流程同化合物Ⅰ-4的合成，只是反应原料中Ⅰ-1分别改为化合物Ⅰ-2-Ⅰ-3
化合物Ⅰ-5即5-(4,6-二(4-甲氧基苯乙烯)嘧啶-2-氧)正戊基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),7.65 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d,J = 8.5 Hz, 4H), 4.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz,2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 13C NMR(126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.22 (s), 165.28 (d, J = 12.8 Hz),160.78 (s), 136.53 (s), 129.76 (s), 128.52 (s), 124.06 (s), 114.88 (s),110.95 (s), 66.65 (s), 55.74 (s), 30.48 (s), 28.61 (s), 28.34 (s), 25.04 (s)。
化合物Ⅰ-5
化合物Ⅰ-6即6-(4,6-二(4-甲氧基苯乙烯)嘧啶-2-氧)正己基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.62 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 5H), 4.34(s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.13-3.07 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.43(s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.42 (s), 165.24 (d, J= 16.3 Hz), 160.74 (s), 136.57 (s), 129.76 (s), 128.44 (s), 123.92 (s),114.86 (s), 66.81 (s), 55.70 (s), 30.50 (s), 28.61 (d, J = 8.9 Hz), 27.89(s), 25.36 (s) 。
化合物Ⅰ-6
化合物Ⅰ-7的合成方法同实施例1中的Ⅰ-4制备流程，只是将反应原料硫脲改为1,1,3,3-四甲基异硫脲。在25 mL茄形瓶中加入124 mg (0.25 mmol)实施例1化合物Ⅰ-1和66mg (0.5 mmol)1,1,3,3-四甲基异硫脲，加入无水乙醇（12 mL）将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕减压旋转蒸干溶剂，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得2-(4-(4,6-二(4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正丁基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐110 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅰ-7。1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.77 (s,1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.50(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.85 (s, 6H), 3.30 (s, 12H), 3.16 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz,2H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD-d4) δ (ppm): 175.77 (s), 165.52 (s), 164.78 (s),150.69 (s), 149.36 (s), 137.16 (s), 128.86 (s), 123.12 (s), 121.85 (s),111.36 (s), 109.93 (d, J = 16.5 Hz), 66.07 (s), 55.04 (s), 42.89 (s), 33.95(s), 27.54 (s), 26.37 (s)。
化合物Ⅰ-7
化合物Ⅰ-8-Ⅰ-9的合成实验操作流程同化合物Ⅰ-7的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅰ-2-Ⅰ-3
化合物Ⅰ-8即2-(5-(4,6-二(4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正戊基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.84(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H),7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J= 6.0 Hz, 6H), 3.79 (s, 5H), 3.79 (s, 7H), 3.21 (s, 12H), 3.06 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 13CNMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 174.71 (s), 165.34 (s), 160.79 (s),136.54 (s), 129.77 (s), 128.50 (s), 124.04 (s), 114.89 (s), 110.97 (s), 66.57(s), 55.74 (s), 43.84 (s), 34.23 (s), 29.30 (s), 28.29 (s), 25.00 (s)。
化合物Ⅰ-8
化合物Ⅰ-9即2-(6-(4,6-二(4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.82(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H),7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 3.19 (s, 12H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.62(s, 2H), 1.44 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 174.77 (s),165.27 (d, J = 12.9 Hz), 160.78 (s), 136.56 (s), 129.77 (s), 128.47 (s),114.88 (s), 55.72 (s), 43.79 (s), 34.19 (s), 29.50 (s), 28.66 (s), 27.98 (s),25.42 (s)。
化合物Ⅰ-9
实施例2
本发明中含有取代嘧啶的类姜黄素化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或NO3，R3为H,R1为OCH3,R2为OCH3时的反应流程如图所示。
、2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的制备
同实施例1的1。
、2-羟基-4,6-二（3,4-二甲氧基苯乙烯基）嘧啶的制备
在100 mL茄形瓶中加入160 mg （1 mmol）2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐, 664mg(4 mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛 和0.1 mL（1.2 mmol）浓盐酸，加入无水乙醇（40 mL）将反应物溶解，80℃加热回流24h。反应完毕，减压蒸除溶剂，饱和碳酸氢钠水溶液充分搅拌，析出固体，抽滤、水洗三次、干燥得粗品。经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得2-羟基-4,6-二（3,4-二甲氧基苯乙烯基）嘧啶 0.294g，产率70%。
、多取代4,6-二苯乙烯嘧啶衍生物的制备
i) 化合物Ⅱ-1的制备：
在100 mL茄形瓶中加入420 mg (1.0 mmol)2-羟基-4,6-二（3,4-二甲氧基苯乙烯基）嘧啶和414 mg (3.0 mmol)碳酸钾，加入 N,N-二甲基甲酰胺 （30 mL）将反应物溶解，50℃油浴中搅拌反应30min。然后一次性加入2.4 mL (20.0 mmol)1,4-二溴丁烷,50℃继续搅拌反应12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，残余物用二氯甲烷 100mL 溶解，分别用蒸馏水30mL，饱和食盐水30 mL洗涤,无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-（4-溴丁氧基）-4,6-二（3,4-二甲氧基苯乙烯基）嘧啶166 mg，产率：30.0%，即化合物Ⅱ-1。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ （ppm）：7.84 (d, J =15.8 Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 5H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.94 (t, J = 11.8 Hz, 12H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 13.4, 6.6Hz, 2H), 2.04 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm）:165.16 (d, J = 17.7 Hz), 150.30 (s), 149.15 (s), 136.70 (s), 128.80 (s),123.78 (s), 121.72 (s), 111.09 (s), 110.53 (s), 110.34 (s), 109.42 (s), 66.09(s), 55.92 (d, J = 10.2 Hz), 33.67 (s), 29.40 (s), 27.64 (s)。
化合物Ⅱ-1
化合物Ⅱ-2-Ⅱ-3的制备实验操作流程同化合物Ⅱ-1的制备。只是反应原料中的1,4-二溴丁烷分别改为：1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷
化合物Ⅱ-2即2-（5-溴戊氧基）-4,6-二（3,4-二甲氧基苯乙烯基）嘧啶，产率为30%。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.18-7.12(m, 4H), 6.92-6.89 (m, 3H), 6.87 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.5 Hz,2H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 12H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H),1.94-1.87 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d)δ (ppm): 165.33 (s), 165.07 (s), 150.31 (s), 149.18 (s), 136.61 (s), 128.86(s), 123.88 (s), 121.70 (s), 111.14 (s), 110.40 (s), 109.49 (s), 66.85 (s),55.91 (d, J = 8.5 Hz), 33.66 (s), 32.58 (s), 28.22 (s), 24.87 (s)。
化合物Ⅱ-2
化合物Ⅱ-3即2-（6-溴己氧基）-4,6-二（3,4-二甲氧基苯乙烯基）嘧啶，产率为30%。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.18-7.12(m, 4H), 6.92-6.85 (m, 5H), 4.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 14.0 Hz,12H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.56 (s, 4H); 13C NMR (500MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 165.05 (s), 150.27 (s), 149.15 (s), 136.58 (s), 128.85(s), 123.90 (s), 121.72 (s), 111.09 (s), 110.38 (s), 109.39 (s), 67.07 (s),55.92 (d, J = 9.9 Hz), 33.94 (s), 32.74 (s), 28.90 (s), 27.99 (s), 25.38 (s)。
化合物Ⅱ-3
ii) 化合物Ⅱ-4的制备合成：
原料Ⅱ-3的制备方法同实施例2，在25 mL茄形瓶中加入175 mg (0.3 mmol)实施例2化合物II-3和101 mg(0.6 mmol)硝酸银，加入无水苯乙腈(12 mL)将反应物溶解，避光室温反应24h。反应完毕滤除沉淀，油泵减压旋转蒸干得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，6-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧基)硝酸己酯136mg，产率：80.0%，即化合物II-4。
化合物Ⅱ-4
iii) 化合物Ⅱ-5的制备合成：
原料Ⅱ-1的制备方法同实施例2，在25 mL茄形瓶中加入139 mg(0.25 mmol)实施例2化合物Ⅱ-1和38 mg(0.5 mmol)硫脲，加入无水乙醇（12 mL）将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得4-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正丁基异硫脲氢溴酸盐110 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅱ-5。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.79 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.29(s, 2H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J =7.9 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.81 (s, 12H), 3.21 (s, 2H), 1.83 (d, J = 30.3 Hz,4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.32 (s), 165.35 (s),165.09 (s), 150.55 (s), 149.34 (s), 137.03 (s), 128.70 (s), 124.07 (s),122.36 (s), 112.11 (s), 110.26 (s), 66.20 (s), 55.97 (s), 30.31 (s), 27.67(s), 25.71 (s)。
化合物Ⅱ-5
化合物Ⅱ-6-Ⅱ-8的合成实验操作流程同化合物Ⅱ-5的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅱ-2-Ⅱ-4
化合物Ⅱ-6即5-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正戊基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 1H),6.95-6.90 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.72 (t, J = 18.8 Hz, 12H), 3.06 (t, J = 7.1Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz,2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.64 (s), 165.23 (s),165.00 (s), 150.35 (s), 149.12 (s), 136.97 (s), 128.63 (s), 123.89 (s),122.33 (s), 111.94 (s), 110.03 (s), 66.75 (s), 55.85 (s), 39.48 (s), 39.31(s), 39.08 (d, J = 16.6 Hz), 38.98 (s), 38.81 (s), 38.64 (s), 38.47 (s),30.50 (s), 28.17 (d, J = 12.5 Hz), 24.78 (s)。
化合物Ⅱ-6
化合物Ⅱ-7即6-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 15.9 Hz, 2H),6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H),1.73 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.43 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ(ppm): 170.39 (s), 165.24 (d, J = 15.0 Hz), 150.54 (s), 149.35 (s), 136.94(s), 128.72 (s), 124.13 (s), 122.32 (s), 112.10 (s), 110.95 (s), 110.26 (s),66.81 (s), 55.96 (s), 30.49 (s), 28.65 (d, J = 9.3 Hz), 27.92 (s), 25.40 (s)。
化合物Ⅱ-7
化合物Ⅱ-8即6-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基异硫脲硝酸盐，产率为70%。
化合物Ⅱ-8
化合物Ⅱ-9的合成方法同实施例2中的Ⅱ-5制备流程，只是将反应原料硫脲改为1,1,3,3-四甲基异硫脲。在25 mL茄形瓶中加入139 mg (0.25 mmol)实施例2化合物Ⅱ-1和66 mg(0.5 mmol)1,1,3,3-四甲基异硫脲，加入无水乙醇(12 mL)将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得2-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正丁基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐120 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅱ-9。1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.78 (d,J = 15.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.9Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 4H),6.94 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H),3.88 (s, 5H), 3.85 (s, 5H), 3.30 (s, 12H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96(dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz,CD3OD-d4) δ (ppm): 175.77 (s), 165.52 (s), 164.78 (s), 150.69 (s), 149.36 (s),137.16 (s), 128.86 (s), 123.12 (s), 121.85 (s), 111.36 (s), 109.93 (d, J =16.5 Hz), 66.07 (s), 55.04 (s), 42.89 (s), 33.95 (s), 27.54 (s), 26.37 (s)。
化合物Ⅱ-9
化合物Ⅱ-10-Ⅱ-12的合成实验操作流程同化合物Ⅱ-9的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅱ-2-Ⅱ-4
化合物Ⅱ-10即2-(5-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正戊基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm):7.78 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.21 (s, 3H), 7.07 (d, J = 15.4 Hz,2H), 6.98 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (d, J = 19.5 Hz, 12H), 3.17 (s, 12H),2.48 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.52 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz,DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 174.73 (s), 165.26 (d, J = 16.5 Hz), 150.54 (s),149.35 (s), 136.94 (s), 128.70 (s), 124.14 (s), 122.36 (s), 112.07 (s),110.21 (s), 63.20 (s), 55.96 (s), 43.77 (s), 34.18 (s), 29.31 (d, J = 17.9Hz), 28.26 (s), 24.98 (s)。
化合物Ⅱ-10
化合物Ⅱ-11即2-(6-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm):7.78 (t, J = 18.5 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05(d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.01-6.88 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.79 (d, J = 8.5 Hz,12H), 3.14 (d, J = 18.3 Hz, 12H), 2.97 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.58 (s, 2H),1.40 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 174.81 (s), 165.30(s), 150.51 (s), 149.31 (s), 136.93 (s), 128.68 (s), 124.10 (s), 122.35 (s),112.05 (s), 110.17 (s), 55.94 (s), 43.74 (s), 34.15 (s), 29.46 (s), 28.64(s), 27.97 (s), 25.41 (s)。
化合物Ⅱ-11
化合物Ⅱ-12即2-(6-(4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲硝酸盐，产率为70%。
化合物Ⅱ-12
实施例3
本发明中含有取代嘧啶的类姜黄素化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或BF4, R1为OCH3,R2为OCH3,R3为OCH3时的反应流程如图所示。
、2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的制备
同实施例1的1。
、2-羟基-4,6-二（3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）嘧啶的制备
在100 mL茄形瓶中加入160 mg （1 mmol）2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐, 3,4,5-三甲氧基苯甲醛 980 mg(5 mmol) 和0.1 mL（1.2 mmol）浓盐酸，加入无水乙醇（40 mL）将反应物溶解，80℃加热回流24h。反应完毕，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液充分搅拌，析出固体，抽滤、水洗、干燥得粗品。经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得2-羟基-4,6-二（3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）嘧啶0.336g，产率70%。
、多取代4,6-二苯乙烯嘧啶衍生物的制备
i) 化合物Ⅲ-1的制备：
在100 mL茄形瓶中加入480 mg (1.0 mmol)2-羟基-4,6-二（3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）嘧啶和414 mg (3.0 mmol)碳酸钾，加入 N,N-二甲基甲酰胺 (30 mL)将反应物溶解，60℃油浴中搅拌反应30min。然后一次性加入2.4mL (20.0mmol)1,4-二溴丁烷 ,60℃继续搅拌反应12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，残余物用二氯甲烷100mL 溶解，分别用蒸馏水30 mL，饱和食盐水30 mL洗涤,无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-（4-溴丁氧基）-4,6-二（3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）嘧啶184 mg，产率：30.0%，即化合物Ⅲ-1。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.80 (d,J = 15.8 Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.81 (s, 4H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H),3.93-3.85 (m, 18H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz,2H), 2.06-2.00 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 165.23 (s), 164.92(s), 153.40 (s), 139.27 (s), 136.93 (s), 131.32 (s), 125.09 (s), 110.83 (s),104.70 (s), 66.18 (s), 60.99 (s), 56.12 (s), 50.76 (s), 33.65 (s), 29.36 (s),27.65 (d, J = 16.8 Hz)。
化合物Ⅲ-1
化合物Ⅲ-2-Ⅲ-3的制备实验操作流程同化合物Ⅲ-1的制备。只是反应原料中的1,4-二溴丁烷分别改为：1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷
化合物Ⅲ-2即2-（5-溴戊氧基）-4,6-二（3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）嘧啶，产率为30%。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J =6.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 4H), 4.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 13.9 Hz, 18H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.94-1.87 (m,2H), 1.74-1.66 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 164.90 (s), 153.42(s), 136.83 (s), 131.35 (s), 125.20 (s), 110.74 (s), 104.72 (s), 66.96 (s),60.99 (s), 56.14 (s), 33.71 (s), 32.55 (s), 28.21 (s), 24.87 (s)。
化合物Ⅲ-2
化合物Ⅲ-3即2-（6-溴己氧基）-4,6-二（3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）嘧啶，产率为30%。 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 16.6 Hz, 3H), 6.82 (s, 4H), 4.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 13.4 Hz,18H), 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 4H), 1.55 (s,4H).ppm; 13C NMR (126 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 168.02-163.32 (m), 153.41 (s),139.32 (s), 138.02-136.21 (m), 131.30 (s), 126.81-124.15 (m), 112.16-108.79(m), 104.72 (s), 76.80 (s), 67.28 (s), 61.00 (s), 56.14 (s), 33.97 (s), 32.69(s), 28.85 (s), 27.95 (s), 25.35 (s)。
化合物Ⅲ-3
ii) 化合物Ⅲ-4的制备合成：
原料Ⅲ-3的制备同实施例3，在25 mL茄形瓶中加入,161mg (0.25 mmol)实施例3化合物III-3和55 mg(0.5 mmol)氟硼酸钠，加入无水丙酮(12 mL)将反应物溶解，室温反应24h。反应完毕滤除沉淀，油泵减压旋转蒸干得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-（6-四氟化硼己氧基）-4,6-二（4-甲氧基苯乙烯基）嘧啶130 mg，产率：80.0%，即化合物II-4。
化合物Ⅲ-4
ii) 化合物Ⅲ-5的制备合成：
原料Ⅲ-1的制备方法同实施例3，在25 mL茄形瓶中加入154 mg(0.25 mmol)实施例3化合物Ⅲ-1和38 mg(0.5 mmol)硫脲，加入无水乙醇(12 mL)将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得4-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正丁基异硫脲氢溴酸盐107 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅲ-5。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (s, 4H), 4.40 (t, J = 5.8 Hz,2H), 3.81 (s, 12H), 3.72 (s, 6H), 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J =14.0, 7.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.21 (s), 165.19 (d, J = 11.7 Hz), 153.52 (s), 139.04 (s),137.13 (s), 131.57 (s), 125.73 (s), 111.51 (s), 105.50 (s), 66.26 (s), 60.61(s), 56.40 (s), 30.26 (s), 29.36 (s), 29.07 (s), 27.70 (s), 25.78 (s)。
化合物Ⅲ-5
化合物Ⅲ-6-Ⅲ-8的合成实验操作流程同化合物Ⅲ-5的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅲ-2-Ⅲ-4
化合物Ⅲ-6即5-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正戊基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 4H), 4.38 (s,2H), 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 18H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.68(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.39 (s), 165.23 (s), 153.52 (s), 139.07 (s), 137.09 (s),131.58 (s), 125.78 (s), 111.42 (s), 105.52 (s), 66.81 (s), 60.64 (s), 56.42(s), 30.51 (s), 28.46 (s), 28.29 (s), 24.97 (s)。
化合物Ⅲ-6
化合物Ⅲ-7即6-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 4H), 4.27 (s,2H), 3.75 (s, 12H), 3.63 (s, 6H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H),1.55 (s, 2H), 1.35 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.66(s), 165.05 (d, J = 4.7 Hz), 153.33 (s), 138.84 (s), 136.95 (s), 131.57 (s),125.55 (s), 105.29 (s), 60.68 (s), 56.29 (s), 30.49 (s), 28.45 (d, J = 19.4Hz), 27.79 (s), 25.25 (s)。
化合物Ⅲ-7
化合物Ⅲ-8即6-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基异硫脲氢氟硼酸盐，产率为70%。
化合物Ⅲ-8
化合物Ⅲ-9的合成方法同实施例3中的Ⅲ-5制备流程，只是将反应原料硫脲改为1,1,3,3-四甲基异硫脲。在25 mL茄形瓶中加入154 mg(0.25 mmol)实施例3化合物Ⅲ-1和66 mg(0.5 mmol)1,1,3,3-四甲基异硫脲，加入无水乙醇 (12 mL)将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得2-(4-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正丁基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐131 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅲ-9。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.83 (s,1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 4H),4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 12H), 3.73 (s, 6H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz,2H), 1.88 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H).; 13C NMR (126MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 170.21 (s), 165.19 (d, J = 11.7 Hz), 153.52(s), 139.04 (s), 137.13 (s), 131.57 (s), 125.73 (s), 111.51 (s), 105.50 (s),66.26 (s), 60.61 (s), 56.40 (s), 30.26 (s), 29.36 (s), 29.07 (s), 27.70 (s),25.78 (s)。
化合物Ⅲ-9
化合物Ⅲ-10-Ⅲ-12的合成实验操作流程同化合物Ⅲ-9的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅲ-10-Ⅲ-12
化合物Ⅲ-10即2-(5-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正戊基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ(ppm): 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H),7.00 (s, 4H), 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 12H), 3.70 (s, 6H), 3.18 (s,12H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 14.6, 7.3Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ(ppm): 174.75 (s), 165.23 (s), 153.53 (s), 139.05 (s), 137.08 (s), 131.56(s), 125.77 (s), 111.43 (s), 105.50 (s), 60.62 (s), 56.41 (s), 43.78 (s),34.19 (s), 29.25 (s), 28.28 (s), 25.00 (s)。
化合物Ⅲ-10
化合物Ⅲ-11即2-(6-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ(ppm): 7.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 15.5 Hz, 2H),6.98 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.80 (s, 18H), 3.16 (s, 12H), 2.97 (s, 2H), 1.73(s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.42 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ(ppm): 174.86 (s), 165.21 (s), 153.52 (s), 139.07 (s), 137.07 (s), 131.57(s), 125.76 (s), 105.51 (s), 60.65 (s), 56.42 (s), 34.17 (s), 29.45 (s),28.63 (s), 27.97 (s), 25.41 (s)。
化合物Ⅲ-11
化合物Ⅲ-12即2-(6-(4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢氟硼酸盐，产率为70%。
化合物Ⅲ-12
实施例4
本发明中含有取代嘧啶的类姜黄素化合物，当n=4~6, R为或, X为Br或I,R1为H,R2为H,R3为H时的反应流程如图所示。
、2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的制备
同实施例1的1。
、2-羟基-4,6-二苯乙烯基嘧啶的制备
在100 mL茄形瓶中加入160 mg （1 mmol）2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐, 318mg(3 mmol)苯甲醛和0.1 mL（1.2 mmol）浓盐酸，加入无水乙醇(40 mL)将反应物溶解，80℃加热回流24h。反应完毕，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌脱酸，抽滤、水洗、干燥得粗品经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷=1:10)，得2-羟基-4,6-二苯乙烯基嘧啶0.21 g，产率70%。
3、多取代4,6-二苯乙烯嘧啶衍生物的制备
i) 化合物Ⅳ-1的制备：
在100 mL茄形瓶中加入300 mg(1.0 mmol)2-羟基-4,6-二苯乙烯基嘧啶和414 mg(3.0 mmol)碳酸钾，加入 N,N-二甲基甲酰胺 （30 mL）将反应物溶解，40℃油浴中搅拌反应30min。然后一次性加入1.2 mL(10mmol) 1,4-二溴丁烷,40℃继续搅拌反应12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，残余物用二氯甲烷100mL 溶解，分别用蒸馏水30 mL，饱和食盐水30 mL洗涤,无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂的粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-（4-溴丁氧基）-4,6-二苯乙烯基嘧啶130 mg，产率：30.0%，即化合物Ⅳ-1。1HNMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3Hz, 4H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H),7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz,2H), 2.15 (dt, J = 14.5, 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H). ppm;13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 165.28 (s), 165.06 (s), 136.95 (s), 135.76(s), 129.30 (s), 128.84 (s), 127.64 (s), 125.76 (s), 111.20 (s), 66.22 (s),33.56 (s), 29.40 (s), 27.65 (s)。
化合物Ⅳ-1
化合物Ⅳ-2-Ⅳ-3的制备实验操作流程同化合物Ⅳ-1的制备。只是反应原料中的1,4-二溴丁烷分别改为：1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷
化合物Ⅳ-2即2-（5-溴戊氧基）-4,6-二苯乙烯基嘧啶，产率为30%。1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 4H),7.38 (dt, J = 25.7, 7.2 Hz, 6H), 7.03 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H),4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 165.02 (s), 136.88 (s),135.78 (s), 129.29 (s), 128.84 (s), 127.65 (s), 125.80 (s), 111.17 (s), 67.00(s), 33.68 (s), 32.60 (s), 28.21 (s), 24.88 (s)。
化合物Ⅳ-2
化合物Ⅳ-3即2-（6-溴己氧基）-4,6-二苯乙烯基嘧啶，产率为30%。1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 4H),7.40 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s,1H), 6.95 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15(dt, J = 14.5, 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz,CDCl3-d) δ (ppm): 165.00 (s), 136.84 (s), 135.79 (s), 129.27 (s), 128.84 (s),127.64 (s), 125.83 (s), 111.12 (s), 67.21 (s), 33.92 (s), 32.75 (s), 28.87(s), 28.01 (s), 25.38 (s)。
化合物Ⅳ-3
ii) 化合物Ⅳ-4的制备合成：
原料Ⅳ-3的制备同实施例4，在25 mL茄形瓶中加入,139mg (0.3 mmol)实施例4化合物Ⅳ-3 和90 mg(0.6 mmol)碘化钠，加入无水丙酮(12 mL)将反应物溶解，回流反应24h。反应完毕滤除沉淀，减压旋转蒸干得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-（6-碘己氧基）-4,6-二苯乙烯基嘧啶122 mg，产率：80.0%，即化合物Ⅳ-4。
化合物Ⅳ-4
iii) 化合物Ⅳ-5的制备合成：
原料Ⅳ-1的制备方法同实施例4，在25 mL茄形瓶中加入109 mg(0.25 mmol)实施例4化合物Ⅳ-1和38 mg(0.5 mmol)硫脲，加入无水乙醇 (12 mL)将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得4-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正丁基异硫脲氢溴酸盐89 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅳ-5。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.07 (s, 4H), 7.91 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J =6.7 Hz, 4H), 7.50-7.34 (m, 7H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.28(s, 2H), 1.86 (d, J = 40.1 Hz, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 170.27(s), 165.23 (s), 136.95 (s), 135.91 (s), 129.88 (s), 129.40 (s), 128.17 (s),126.47 (s), 111.74 (s), 66.29 (s), 30.30 (s), 27.80 (s), 25.91 (s)。
化合物Ⅳ-5
化合物Ⅳ-6-Ⅳ-8的合成实验操作流程同化合物Ⅳ-5的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅳ-2-Ⅳ-4
化合物Ⅳ-6即5-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正戊基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.08 (s, 4H), 7.90 (d, J = 16.0 Hz,2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.48-7.34 (m, 7H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 2H),4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H),1.75-1.67 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 184.30 (s), 170.25 (s), 165.21 (s), 136.89 (s), 135.91 (s), 129.86(s), 129.40 (s), 128.16 (s), 126.51 (s), 111.65 (s), 66.80 (s), 30.46 (s),28.74 (s), 28.37 (s), 25.08 (s)。
化合物Ⅳ-6
化合物Ⅳ-7即6-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正己基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.05 (s, 4H), 7.90 (d, J = 16.0 Hz,2H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.49-7.34 (m, 7H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 2H),4.41 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.48 (s,4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 208.78 (s), 170.27 (s), 165.20 (s),136.87 (s), 135.92 (s), 129.85 (s), 129.40 (s), 128.15 (s), 126.52 (s),111.63 (s), 68.94 (s), 66.91 (s), 56.27 (s), 32.55 (s), 30.49 (s), 30.04 (s),28.80 (d, J = 6.2 Hz), 28.07 (s), 25.49 (s)。
化合物Ⅳ-7
化合物Ⅳ-8即6-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正己基异硫脲氢碘酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.05 (s, 4H), 7.90 (d, J = 16.0 Hz,2H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.49-7.34 (m, 7H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 2H),4.41 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.48 (s,4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 208.78 (s), 170.27 (s), 165.20 (s),136.87 (s), 135.92 (s), 129.85 (s), 129.40 (s), 128.15 (s), 126.52 (s),111.63 (s), 68.94 (s), 66.91 (s), 56.27 (s), 32.55 (s), 30.49 (s), 30.04 (s),28.80 (d, J = 6.2 Hz), 28.07 (s), 25.49 (s)。
化合物Ⅳ-8
化合物Ⅳ-9的合成方法同实施例4中的Ⅳ-5制备流程，只是将反应原料硫脲改为1,1,3,3-四甲基异硫脲。在25 mL茄形瓶中加入109 mg(0.25 mmol)实施例4化合物Ⅳ-1和66 mg(0.5 mmol)1,1,3,3-四甲基异硫脲，加入无水乙醇(12 mL)将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，柱层析纯化（甲醇：二氯甲烷=1:10）得2-(4-(4,6-苯乙烯基嘧啶-2-氧)正丁基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐99 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅳ-9。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.66 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H),7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 11H), 3.08 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 +D2O-d2) δ (ppm): 174.63 (s), 165.20 (d, J = 12.9 Hz), 137.04 (s), 135.77 (s),129.98 (s), 129.45 (s), 128.14 (s), 126.32 (s), 111.73 (s), 66.41 (s), 43.83(s), 34.01 (s), 27.67 (s), 26.49 (s)。
化合物Ⅳ-9
化合物Ⅳ-10-Ⅳ-12的合成实验操作流程同化合物Ⅳ-9的合成，只是反应原料中分别改为化合物Ⅳ-2-Ⅳ-4
化合物Ⅳ-10即2-(5-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正戊基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.89 (s, 1H),7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.41-7.35(m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 12H),3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (dd, J =14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ(ppm): 174.77 (s), 165.22 (s), 136.99 (s), 135.77 (s), 129.97 (s), 129.45(s), 128.13 (s), 126.35 (s), 111.62 (s), 66.76 (s), 43.80 (s), 29.23 (s),28.22 (s), 24.95 (s)。
化合物Ⅳ-10
化合物Ⅳ-11即2-(6-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，产率为70%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 7.86 (s, 1H),7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.35 (dd, J= 14.3, 7.1 Hz, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H),3.16 (s, 12H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78- 1.70 (m, 2H), 1.62-1.56 (m,2H), 1.43 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6 + D2O-d2) δ (ppm): 174.76 (s),165.22 (d, J = 7.5 Hz), 136.95 (s), 135.74 (s), 129.97 (s), 129.45 (s),128.11 (s), 126.30 (s), 111.62 (s), 72.60 (s), 66.91 (s), 63.18 (s), 56.44(s), 43.76 (s), 34.08 (d, J = 19.2 Hz), 29.36 (t, J = 14.4 Hz), 29.07 (s),28.61 (s), 27.98 (s), 25.40 (s), 18.70 (s)。
化合物Ⅳ-11
化合物Ⅳ-12即2-(6-(4,6-二苯乙烯基嘧啶-2-氧)正己基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲氢碘酸盐，产率为70%。
化合物Ⅳ-12
实施例5
本发明中含有取代嘧啶的类姜黄素化合物，当n=4, R为, X为Br, R1为,R2为,R3为时的反应流程如图所示。
、2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的制备
同实施例1的1。
、2-羟基-4,6-二（4-羟基苯乙烯基）嘧啶的制备
在100 mL茄形瓶中加入160 mg （1 mmol）2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐, 732mg (6 mmol)对羟基苯甲醛和0.1 mL（1.2 mmol）浓盐酸，加入无水乙醇(40 mL)将反应物溶解，80℃加热回流24h。反应完毕，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液充分搅拌脱酸，析出固体，抽滤、水洗、干燥得粗品。经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷=1:5)，得2-羟基-4,6-二（4-羟基苯乙烯基）嘧啶0.23g，产率70%。
3、多取代4,6-二苯乙烯嘧啶衍生物的制备
i) 化合物Ⅴ-1的制备：
在100 mL茄形瓶中加入332 mg(1.0 mmol)2-羟基-4,6-二（4-羟基苯乙烯基）嘧啶和414 mg(3.0 mmol)碳酸钾，加入 N,N-二甲基甲酰胺 (30 mL)将反应物溶解，40℃油浴中搅拌反应30min。然后一次性加入3.6 mL (30.0mmol)1,4-二溴丁烷,40℃继续搅拌反应12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，残余物用二氯甲烷100mL 溶解，分别用蒸馏水30 mL，饱和食盐水30 mL洗涤,无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂得粗品。经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得黄色固体，2-(4-溴丁氧基)-4,6-二(4-(4-溴丁氧基)苯乙烯基)嘧啶221 mg，产率：30.0%，即化合物Ⅴ-1。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm): 7.85 (d, J =15.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.88 (dd, J = 20.6, 5.0 Hz, 7H), 4.51(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.51 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 6H),2.18-2.01 (m, 8H), 2.00-1.91 (m, 4H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ (ppm):165.12 (s), 159.90 (s), 136.49 (s), 129.17 (s), 128.58 (s), 123.49 (s),114.77 (s), 110.73 (s), 66.93 (s), 66.12 (s), 33.67 (s), 33.42 (s), 29.41(s), 27.83 (s), 27.66 (s)。
化合物Ⅴ-1
ii) 化合物Ⅴ-2的制备合成：
原料Ⅴ-1的制备方法同实施例5，在25 mL茄形瓶中加入184 mg(0.25 mmol)实施例5化合物Ⅴ-1和114 mg(1.5 mmol)硫脲，加入无水乙醇 12 mL将反应物溶解，80℃加热回流12h。反应完毕油泵减压旋转蒸干，二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶纯化得2-(4-丁氧基)-4,6-二(4-(4-丁氧基)苯乙烯基)嘧啶 三异硫脲氢溴酸盐169 mg，产率：70.0%，即化合物Ⅴ-2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):9.06 (d, J = 64.6 Hz, 12H), 7.84 (d, J =15.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 4H), 7.03 (dd, J = 38.4, 10.6 Hz, 7H), 4.41 (s, 2H),4.05 (s, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.79 (d, J = 19.4 Hz, 12H); 13C NMR(126 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 170.21 (s), 165.34 (s), 160.05 (s), 136.55 (s),129.79 (s), 128.56 (s), 124.04 (s), 115.36 (s), 67.35 (s), 31.17 (s), 30.28(s), 27.82 (s), 25.83 (d, J = 20.5 Hz)。
化合物Ⅴ-2
实施例6 取代嘧啶化合物（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ系列化合物）的细胞毒活性
本发明人选择发明中涉及的部分取代嘧啶化合物，以两种人结肠癌细胞(HT29和HCT116)以及两种人肺癌细胞(A549和H1299)为作用对象，采用刃天青染色法进行体外细胞毒测定。取对数生长期细胞加入不同浓度的取代嘧啶化合物，作用48小时时，加入刃天青溶液再作用16h后，测定其荧光值。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。结果表明所选取的化合物与相应的由溴取代的对比化合物相比，在四种癌细胞上均有极强的抑制作用，其中经过异硫脲基团修饰的化合物比同组的经过甲基化的异硫脲修饰的化合物的细胞毒活性明显增强，例如IC50(Ⅰ-7)＞IC50(Ⅰ-4)/(Ⅰ-5)/(Ⅰ-6)，相应的对比化合物在同等条件下则未表现出明显毒性。因此本发明的系列化合物极具开发前景，尤其是异硫脲修饰的化合物具有很大的药物开发价值。
表1. 取代嘧啶化合物作用于四种肿瘤细胞（HT29/HCT116/H1299/A549）的IC50值
实施例7 取代嘧啶化合物（Ⅰ系列化合物）对高尔基体的染色
本发明人将本发明所述的化合物以人肺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT29为作用对象，采用共聚焦显微镜观察了化合物在细胞中的作用位置。取对数生长期细胞加入不同浓度的取代嘧啶化合物，在作用4小时时，进行高尔基体染料染色和细胞核染料染色，在共聚焦显微镜下观察（如图6）。化合物（Drug列）、高尔基体染料（Golgi列）及细胞核染料（Nulear列）在不同光的激发下，分别发出绿色荧光（化合物Drug列）、红色荧光（高尔基体染料Golgi列）和蓝色荧光（细胞核染料Nulear列），图6中“Merge”一列为每组内三种图像的重合，由此可观察到化合物在细胞内的相对位置；在Control组中的细胞因未经过化合物处理而没有发出绿色荧光。结果表明，所加入的取代嘧啶化合物经激发后可自身发出绿色荧光，其中经过异硫脲取代的化合物(Ⅰ-4，Ⅰ-5和Ⅰ-6)均与高尔基体染料在同一位置，与高尔基体染料定位相吻合，说明本发明所述的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物在细胞可以进行高尔基体的染色(如图6-1, 2, 3, 4)，而溴取代的化合物(Ⅰ-1)和硝酸酯取代的化合物（Ⅱ-4)与高尔基体的定位未呈现出相关性，说明只有经过异硫脲基取代的本发明的化合物才能特异性识别高尔基体，进行高尔基体的染色；该实验结果在HCT116细胞系上也得到了验证。
本实验中的高尔基体染料选择了市售的Golgin-97蛋白作为一抗，它可以与高尔基体特异性结合，但自身不带荧光，必须用带有荧光并可识别该抗体（简称一抗）的二抗（本实验的二抗呈红色荧光）作用于该体系，才可在共聚焦显微镜下定位高尔基体。利用上述方法的染色过程较繁琐，全程需要用甲醛和表面活性剂来固定及通透细胞，封闭其他蛋白位点，一抗和二抗先后孵育等步骤，并且特异性识别度有限，作用时间过长或将红色调量都会使背景颜色偏高，导致染色效果不佳或图像不清晰的问题。本发明中的异硫脲取代的嘧啶化合物可以在活细胞状态下直接特异性识别高尔基体，通过该化合物的荧光性质检测高尔基体，使得高尔基体的检测操作简单，易于观察。
因此，根据上述实验结果，本发明中的异硫脲取代的嘧啶化合物在作为具有细胞高尔基体荧光染色药物的应用上具有极大的开发前景。

Claims (4)

1.一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，其结构式如(式Ⅰ)：
(1)式中：n表示整数，R为其中R1、R2、R3分别选自H、OCH3、中的一种；
(2)中的m为整数；
(3)R基团中的X-为阴离子，Br-、Cl-、I-、HSO4 -、ClO4 -、BF4 -、NO3 -或CH3COO-。
2.根据权利要求1所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
直接以2,4-戊二酮为反应物与尿素以1:1-3的摩尔比在乙醇中，盐酸为催化剂，60～80℃条件下搅拌，制得2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐；将得到的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐与苯环上具有R1、R2和R3取代基的苯甲醛在乙醇中以1:3.0～1:6.0的摩尔比盐酸催化下，60～80℃搅拌，制得嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代的2-羟基-二(4,6-二取代苯乙烯基)嘧啶；将得到的嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代的2-羟基-二(4,6-二取代苯乙烯基)嘧啶与相应的二溴代烷在N,N-二甲基甲酰胺中以1:10～1:30的摩尔比在碳酸钾催化下，40～60℃条件搅拌，制得嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、2-位羟基的氢被烷基溴取代的化合物；将得到的嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、2-位羟基的氢被烷基溴取代的化合物与硫脲或1,1,3,3-四甲基硫脲在无水乙醇中以1:1～3的摩尔比，在80℃条件下搅拌回流，制得所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物。
3.根据权利要求1所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物在制备细胞高尔基体荧光染色试剂中的应用。
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