CN100415745C - 作为可诱导的no合成酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5和A的定义给出在说明书中，它们是新的有效的iNOS抑制剂。

Description

作为可诱导的NO合成酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及那些咪唑并吡啶衍生物，它们被用于制药业来生产药物成分。
背景技术
德国实用专利DE 2504252号和欧洲实用专利EP 0125756号中描述了具有抗溃疡活性的3H-咪唑[4，5-b]并吡啶衍生物。
国际实用专利WO 0049015号描述了对一氧化氮的产生具有抑制活性的吡啶化合物。
国际实用专利WO 0380607号描述了具有可诱导的NO合成酶抑制活性的烷氧基吡啶衍生物。
本发明的描述
现已发现，某些新的、有目的选择的氨基磺酰苯基取代的咪唑并吡啶衍生物(以下将做详尽描述)与以前分别详尽描述的化合物极不相同，它们具有令人惊喜的特别的优点和所希望的特性。
本发明涉及式I的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐
Figure C20048002759200071
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，卤原子，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R5为1-4C-烷基，
A为1-4C-亚烷基。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基。例如丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，特别是乙基和甲基。
1-4C-烷氧基除了一个氧原子外，还含有一个具有1-4个碳原子的直链或带支链的烷基。此处所说的含有1～4个碳原子的烷氧基为，例如，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，异丙氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
1-4C-亚烷基是具有1～4个碳原子的直链的亚烷基。此处所说的亚烷基为亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2-CH2-)，三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
卤原子指氯原子或氟原子。
N-氧化物概指吡啶的被-O-R5基团取代的N-氧化物。
本发明中化合物的合适的盐--决定于取代情况--为所有的酸加成盐或所有的碱成盐。特别是药学上可以接受的同时又是在制药业中习惯于使用的那些无机和有机的酸和碱。一方面，水溶性的，特别是水溶性的酸加成盐中的酸，例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，D-葡萄糖酸，苯甲酸，2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，丁酸，磺基水杨酸，马来酸，月桂酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，恩贝酸，硬脂酸，甲苯磺酸，甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。取决于涉及的是一碱酸还是多碱酸，也取决于希望制备什么样的盐--此处是用等摩尔比或不同量的酸来制备盐。
另一方面，碱式盐--决定于取代情况--也是适用的。提到的碱式盐的例子包括锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、甲葡胺或胍盐，此处也是用等摩尔比或不同量的碱来制备盐。
按照本发明以工业规模制备这些化合物时作为加工过程中得到的药学上不能接受的盐可以用本行业中人所共知的加工方法转化成药学可接受的盐。
按专家所知，本发明的化合物及其盐在以结晶形式分离出来后可以有多种多样含量的溶剂。因此本发明的范围内包括这些化合物的所有的溶剂化物，特别是所有的水合物，以及本发明的化合物的盐的所有的溶剂化物，特别是所有的水合物。
一个熟悉本行的专业人员基于其专业知识知道，关于咪唑并吡啶系中熔融的咪唑环，本发明的化合物可以不同的异构形式存在，例如以1-H的形式，更倾向于以式1所示的那种3-H形式存在。本发明包括所有可以想得到的异构式以纯一异构式的形式以及以任何混合比例的异构式的形式存在。特别是，本发明包括纯的1-H-异构式，尤其是纯的3-H-异构式以及这两种异构式以任何比例混合的形式。
本发明的化合物的一个实例包括那些式1所示的化合物，其中R5为甲基。
本发明化合物的另一个实例包括那些式1所示的化合物，其中A为亚乙基。
本发明化合物的另一个实例包括那些式1所示的化合物，其中R4为氢。
本发明化合物的另一个实例包括那些式1所示的化合物，其中R5为甲基，A为亚乙基。
本发明化合物的另一个实例包括那些式1所示的化合物，其中R4为氢，R5为甲基，A为亚乙基。
本发明化合物的另一个实例包括那些式1所示的化合物，其中氨基磺酰基取代的苯基部分结合在咪唑并吡啶环的6号位置。
本发明化合物的取代基R3和氨基磺酰基基团可以连接在邻位、间位或对位，考虑到苯环与咪唑并吡啶环系的连接位置，做为本发明的一个实例，氨基磺酰基基团连接在对位上。
在本说明书中，本发明化合物的另一个实例包括那些式1所示的化合物，其中R3连接在间位，考虑到苯环与咪唑并吡啶环系的连接位置，氨基磺酰基基团连接在对位上。
本发明化合物的另一个特殊实例包括那些化合物，它们含有下面所示的式1a、式1b或式1c的其中一个。
值得提到的本发明的化合物是式1所示的这样一些化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
更值得提到的本发明的化合物是式1所示的这样一些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，氯或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
特别值得提到的本发明的化合物是式1所示的这样一些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
尤其特别值得提到的本发明的化合物是式1所示的这样一些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
或者
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为氟；
或者
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
值得提到的本发明的一个实例(实例a)包括式1a所示的化合物和其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，
Figure C20048002759200111
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，
R5为1-4C-烷基，
A为1-4C-亚烷基。
按照实例a，一个值得提到的化合物是式1a所示的那些化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例a，一个更值得提到的化合物是式1a所示的那些化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，氯或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例a，一个特别值得提到的化合物是式1a所示的那些化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例a，一个尤其特别值得提到的本发明的化合物是式1a所示的这样一些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
或者
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为氟；
或者
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
本发明的一个优选的实例(实例b)包括式1b所示的化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，
Figure C20048002759200121
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例b，更值得提到的化合物是式1b所示的那些化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，氯或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例b，特别值得提到的化合物是式1b所示的那些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例b，尤其特别值得提到的本发明的化合物是式1b所示的这样一些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
或者
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为氟；
或者
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
本发明的一个更加优选的实例(实例c)包括式1c所示的化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，
Figure C20048002759200141
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例c，更值得提到的化合物是式1c所示的那些化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，氯或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例c，特别值得提到的化合物是式1c所示的那些化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照实例c，尤其特别值得提到的本发明的化合物是式1c所示的这样一些化合物及其盐，N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中
或者
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为氟；
或者
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢，
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基。
按照本发明，作为实例化合物的下面这类式1d所示的化合物及其盐、N-氧化物及这些化合物的N-氧化物的盐，其中R1、R2和R3可以是下面表1所列的各种取代基：
Figure C20048002759200151
表1：
Figure C20048002759200161
表1(续)：
Figure C20048002759200162
本发明的化合物可按下述方法得到并反映在下面的反应方案中，或者按照制备下面实例的特定的方法或相似或类似的方法来制备。
因此，如下面的反应方案1所示，一个式II所代表的化合物(其中R4，R5和A的定义如上所述，X是一个适当的离去基团，优选的是溴，特别是碘)与式IIa所代表的硼酸、或特别是硼酸酯(例如频哪醇酯)在适于发生Suzuki反应的条件下进行反应生成式I的化合物。其中，式IIa化合物中的R1，R2和R3的定义如上所述，Y是一个硼酸基，或特别是一个硼酸酯基，最好是一个环状的硼酸酯基团，如硼酸频哪醇酯基团；式I化合物的R1，R2，R3，R4，R5和A的定义如上所述。
反应方案1
Figure C20048002759200171
Suzuki反应最好是像具有本行通常的专业知识的人都知道的那样和/或以下述方法和以下述实例的方法或与其类似或相似的方法进行。
更详细一些地说，这种Suzuki反应可以在单独的有机溶剂(例如甲苯，苯，二甲基甲酰胺)中进行，或在醚溶剂(例如二甲氧基乙烷或者特别是二恶烷)、醇溶剂或它们的混合溶剂中进行，或者优选的是在一种由有机溶剂(特别是二恶烷)和水组成的混合物中，这种混合物中还有有机碱(例如三乙胺)或优选的是无机碱(例如氢氧化钾，氢***，碳酸氢钠，碳酸铯，氟化铯，或特别是碳酸钾)，在有一种过度金属催化剂--例如镍或者，特别是钯催化剂(如Pd(OAc)2，PdCl2(PPh3)2，或者特别是Pd(PPh3)4)--以及氯化锂(可有可无)存在的条件下进行Suzuki反应。进行反应的温度范围为20℃～160℃，通常是60℃～130℃，反应10分钟～5天，通常是30分钟～24小时。将所用溶剂中的气体排除掉，并使反应在保护性气体中进行会更有利。
实例中的Suzuki反应在“四面体通讯”(Tetrahedron Lett. 1998，39，4467)、“有机化学杂志”(J. Org. Chem. 1999，64，1372)或“杂环”(Heterocycles 1992，34，1395)中都有记述。N.Miyaura和A. Suzuki在“化学评论”(Chem. Rev. 1995，95，2457)上发表了一篇关于硼酸与芳基卤之间交叉耦合的Suzuki反应的综述性文章。
式IIa所代表的硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯，其中R1，R2，R3和Y的定义如上所述)是已知的，或者可用本专业已知的方法制备，或者类似或相似于已知的化合物。式IIa所代表的硼酸酯(例如频哪醇酯)可按下面的实例所述，以三元取代苯，特别是苯基卤，优选的是苯基溴或苯基碘为起始物，用，例如，双-(频哪醇基)-二硼在一种过度金属(优选钯)催化剂存在的条件下来制备。所获得的硼酸酯可以分离出来，或者，优选的是即将它们置于原位不予分离出来，而后用于Suzuki反应中。
式II的化合物(其中的R4，R5，X和A的定义如上所述)是按下面的反应方案2中的实例所述的方法或类似或相似的方法制备的。
在下面的反应方案2中，式II化合物(其中的R4，R5，X的定义如上所述，A为亚乙基)的合成是做为实例来描述的。
式VII的化合物中2位上的碳链通过，例如，与一个丙二酸的衍生物缩合而后再进行加氢反应而被延长。用Wittig反应再进行加氢反应也可以将这条碳链延长。
用2，3-二氨基吡啶衍生物(式III的化合物)将甲基3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸盐(式V的化合物)或相应的酸(式IV的化合物)--这些化合物可用本专业已知的方法制取--转化为所希望的式II的化合物。
反应方案2
Figure C20048002759200191
做为实例的4-甲氧基-吡啶-2-卡巴醛(式VII的化合物)的合成方法由Ashimori等发表在“化学药物通报”上(Chem Pharm Bull，1990，38，2446～2458)。
式VII的化合物也可用市售的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物做起始物，用1-4C-烷氧基取代硝基来制备。所生成的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物经过重排和一个氧化步骤转化成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-卡巴醛(式VII的化合物)。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式IV的化合物)的合成在“起始物”一章中有描述。
式III的化合物(其中的R4和X的定义如上所述)是已知的，或者可用已知的方法或制备类似或相似化合物的已知方法来制备。
本发明的化合物也可以转换成它们的盐，也可以将本发明化合物的盐转换成该化合物本身，相应的方法是本专业的技术人员人所共知的。
如果愿意，本发明的化合物可以在，例如甲醇中借助于过氧化氢，或者在二氯甲烷中借助于间氯过苯甲酸转换成它们的N-氧化物。本专业中的人员熟悉对进行N-氧化作用至关重要的反应条件的专业基础知识。
熟悉本专业的人知道，如果在一个反应的起始物或中间产物中有多个反应中心，就需要用保护基暂时中断其中的一个或多个反应中心，以使反应在特定的所希望的反应中心中进行。在“有机合成中的保护基”(T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1999，3rd Ed.)或“保护基”(P. Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000)这些书中可以找到大量的关于已证实的保护基的详细描述。
用已知的方法将本发明的物质分离和提纯，例如，真空蒸馏掉溶剂，将从适当的溶剂中得到的残余物重结晶，或者，将此残余物用一种习惯的方法纯化，例如使用一种合适的载体进行柱层析。
将这种自由化合物溶解在一种合适的溶剂中得到盐。这些溶剂包括，例如，酮类的丙酮，甲基乙基酮，或者甲基异丁酮，醚类的***，四氢呋喃或二恶烷，一种氯代烃，如二氯甲烷或氯仿，或一种低分子量的脂族醇，例如乙醇，异丙醇。这些溶剂中还含有所需要的酸，或者将所需要的酸加到这些溶剂中去。这些盐是通过过滤，再沉淀，用非溶剂沉淀多出的盐或通过蒸发溶剂得到的。所得到的盐可以通过碱化作用转换成原来的自由化合物，反过来这些自由化合物也能转换成盐。用这种方法可将药学上不接受的盐转换成药学上可接受的盐。
用本专业的人员都熟悉的类似的或相似的方法，例如，用下面的实施例中作为实例描述的方法可以进行本发明中提到的这些转换。
本专业的人员基于其专业知识以及对那些合成路线的了解(这些合成路线在本发明的说明书中有记载和描述)知道如何找到合成本发明的化合物的其他可能的合成路线。所有这些其他可能的合成路线也是本发明的一部分。
就迄今对本发明所做的详细描述而言，本发明的范围并不仅限于那些已描述过的特点和实例。显然，对熟悉本专业的人来说，基于其专业知识和/或特别是基于本发明已经公布的知识，可以对所描述的发明进行修改、类推、变更、衍生、类似和改进而不违反所附权利要求中所定义范围的本发明的主旨和范围。
下面的实施例是对本发明做非常详尽的说明，而并非限定它的范围。而且，用类似的方法，或者通过熟悉本专业的人员用习惯的制备方法和处理技术按照本发明可以制备进一步的化合物，而这些化合物的制备是没有清楚地描述过的。
实施例中提到的这些化合物及其盐是本发明优选的主题。
在实施例中，m.p.代表“熔点”，h代表“小时”，d代表“天”，min代表“分钟”，TLC代表“薄层色谱分析”，Rf代表“记忆因子”，MS代表“质谱”，M代表“分子离子”，其他缩写的含义是熟悉本专业的人员所共知的。
实施例
最终产物
1.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将1.984g N，N-二甲基-4-溴代苯磺酰胺、2.1g双-(频哪醇基)-二硼、0.125g 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁、0.165g二氯代[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(与二氯甲烷的络合物)和2.21g乙酸钾的50ml脱气的二恶烷混合物通氮回流加热16小时。在所产生的混合物中通氮加入40ml脱气的二恶烷，2.14g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.65g四(三苯膦)-钯(0)和1.56g碳酸钾与0.48g氯化锂的40ml脱气水溶液。将此混合物通氮回流加热7小时，冷却后加水将pH调至7，用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相置硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用硅胶柱做色谱分析(二氯甲烷/甲烷 30-15∶1)。将经过层析的纯净部分浓缩，从甲醇中结晶，用乙酸乙酯再结晶，得到2.01g固态的标题化合物。熔点217～218℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在438.3 Da。
2.N，N-二乙基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在一支密封管中将0.438g N，N-二乙基-4-溴代苯磺酰胺、0.42g双-(频哪醇基)-二硼、0.025g 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁、0.033g二氯代[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(与二氯甲烷的络合物)和0.442g乙酸钾的6ml脱气的二恶烷混合物通氮加热到90℃ 7小时。在所产生的混合物中通氮加入10ml脱气的二恶烷，0.371g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g 四(三苯膦)-钯(0)和0.27g碳酸钾与0.083g氯化锂的10ml脱气水溶液。将此混合物通氮回流加热16小时，冷却后加水将pH调至7，用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相置硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用硅胶柱做色谱分析(二氯甲烷/甲烷 30-25∶1)。将经过层析的纯净部分浓缩，从乙酸乙酯中结晶，得到0.155g固态的标题化合物。熔点127～129℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在466.3 Da。
3.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺
在一支密封管中将0.375g N-甲基-4-溴代苯磺酰胺、0.42g双-(频哪醇基)-二硼、0.025g 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁、0.033g二氯代[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(与二氯甲烷的络合物)和0.442g乙酸钾的6ml脱气的二恶烷混合物通氮加热到90℃ 16小时.在所产生的混合物中通氮加入5ml脱气的二恶烷，0.371g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-钯(0)和0.27g碳酸钾与0.083g氯化锂的5ml脱气水溶液。将管再次密封，将混合物通氮加热到90℃8小时，冷却后加水将pH调至7，用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相置硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用硅胶柱做色谱分析(二氯甲烷/甲烷 20-15∶1)。将经过层析的纯净部分浓缩，从乙酸乙酯中结晶，得到0.219g固态的标题化合物。熔点225～227℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在424.3 Da。
4.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
在一支密封管中将0.354g 4-溴代苯磺酰胺、0.42g双-(频哪醇基)-二硼、0.025g 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁、0.033g二氯代[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(与二氯甲烷的络合物)和0.442g乙酸钾的6ml脱气的二恶烷混合物通氮加热到125℃ 16小时。在所产生的混合物中通氮加入5ml脱气的二恶烷，0.371g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g 四(三苯膦)-钯(0)和0.27g碳酸钾与0.083g氯化锂的5ml脱气水溶液。将管再次密封，将混合物通氮加热到115℃ 7小时，冷却后加水将pH调至7，用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相置硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用硅胶柱做色谱分析(二氯甲烷/甲烷 12∶1+1％ NH4OH)。将经过层析的纯净部分浓缩，得到0.08g淡棕色固态的标题化合物。熔点216～218℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在410.2Da。
5.N-乙基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在一支密封管中将0.348g N-乙基-4-溴代苯磺酰胺、0.42g双-(频哪醇基)-二硼、0.025g 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁、0.033g二氯代[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(与二氯甲烷的络合物)和0.442g乙酸钾的6ml脱气的二恶烷混合物通氮加热到90℃ 17小时。在所产生的混合物中通氮加入5ml脱气的二恶烷，0.371g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-钯(0)和0.27g碳酸钾与0.083g氯化锂的5ml脱气水溶液。将管再次密封，将此混合物通氮加热到115℃ 7小时，冷却后加水将pH调至7，用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相置硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用硅胶柱做色谱分析(二氯甲烷/甲烷 25-22∶1)。将经过层析的纯净部分浓缩，从乙酸乙酯中结晶，得到0.27g固态的标题化合物。熔点211～212℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在456.3Da。
6.2-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基-[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
在一支密封管中将0.423g N，N-二甲基--4-溴-2-氟苯磺酰胺、0.42g双-(频哪醇基)-二硼、0.025g 1，1’-双-(二苯膦基)-二茂铁、0.033g二氯代[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-钯(与二氯甲烷的络合物)和0.442g乙酸钾的6ml脱气的二恶烷混合物通氮加热到90℃ 17小时。在所产生的混合物中通氮加入5ml脱气的二恶烷，0.371g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g 四(三苯膦)-钯(0)和0.27g碳酸钾与0.083g氯化锂的5ml脱气水溶液。将管再次密封，将此混合物通氮加热到115℃ 7小时，冷却后加水将pH调至7，用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相置硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用硅胶柱做色谱分析(二氯甲烷/甲烷 25-22∶1)。将经过层析的纯净部分浓缩，从乙酸乙酯中结晶，得到0.27g固态的标题化合物。熔点211～212℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在456.3Da。
起始材料
A1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶
将8.06g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(起始材料B1)，9.5g 2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 22.2749-2754(1996))和150g多磷酸(PPA)的混合物搅拌加热到140℃ 22小时。冷却后将此混合物倒入约1000ml冰水中，然后用6N水合氢氧化钠溶液中和。用乙酸乙酯将此混合物提取4次，将合并的有机相蒸发干燥。将残余物先用乙酸乙酯再用甲醇结晶出来，得到9.4g浅米色粉状的标题化合物，熔点207～208℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在381.2Da。
B1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸
将41.95g甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(起始材料C1)溶解在700ml四氢呋喃中，加入217ml 1N氢氧化钠溶液。将此混合物在室温下搅拌，直到不再能检出起始材料(TLC)。用217ml 1N盐酸溶液将此混合物中和，蒸干并在高度真空下干燥。将无色的残余物研磨，并用二氯甲烷/甲烷(9∶1)提取4次。合并提取物，蒸发干燥，得到33.2g无色粉状的标题化合物，熔点131～132℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在182Da。
C1.甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸盐
用3.0g钯碳(Pd/C，强度10％)将600ml甲醇中的43.1g甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸盐(起始材料C1)氢化，直到起始材料全部消失(TLC)。滤去催化剂，然后在高度真空下将此混合物浓缩干燥。这样得到41.95g淡黄色油状的标题化合物。质谱分析表明，分子峰值MH+在196Da。
D1.甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸盐
将700ml吡啶中的45g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori et al.，Chem. Pharm. Bull. 38，2446～2458(1990))、75.80g盐酸吡啶、102.45g甲基丙二酸的钾盐和4.1ml哌啶的混合物在搅拌下缓慢加热到120℃。加热到开始冒气时将热源暂时拿开以免使反应过于激烈。一旦反应减弱下来再将此混合物搅拌加热，在120℃下2.5小时，然后将吡啶减压蒸馏掉。残余物在乙酸乙酯/水之间分开，用水将有机相洗涤，然后干燥。浓缩后得到的残余物用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)在硅胶柱上做色谱分析。这样最初得到43.2g黄色油状的标题化合物，该化合物在储藏时结晶，熔点为80～82℃。质谱分析表明，分子峰值MH+在194Da。
商业上的适用性
本发明的化合物具有有价值的、所希望的以及值得强调的药学特性，这使得它们可以在商业上得到利用。它们是酶诱导的氧化氮合成酶的有选择性的抑制剂。氧化氮合成酶(NOSs)是从精氨酸生成NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理状态下，例如有报道称在精氨酸或四氢生物喋呤枯竭的情况下，可由NO合成酶代替NO或与NO一起共同产生O2 -。很久以来就知道，NO是大多数生物有机体包括哺乳动物和人类的一种信号分子。NO的最重要的活性是具有舒张平滑肌的活性，这是在分子水平上由鸟苷酸环化酶的激活而产生的活性。近些年来有大量其它的酶显示可被NO或其反应产物调节。
NO合成酶有三种异构体，这三种异构体分为两类，它们的生理功能和分子性质不同。第一类称做本构NO合成酶，包括内皮NO合成酶和神经NO合成酶。这两种酶在各种类型的细胞中都有表达，但在血管壁内皮细胞中(因此称做内皮NO合成酶，eNOS或NOS-III)和神经细胞中(因此称做神经NO合成酶，nNOS或NOS-I)表达得最充分。这两种酶的激活取决于Ca2+/钙调制素(Calmodulin)，钙调制素是因细胞内游离Ca2+浓度的瞬时增加产生的。本构异构体的激活导致NO瞬时的急剧增加，引起细胞内或组织内NO浓度毫微摩尔的变化。血压的生理调节涉及到内皮NO合成酶。神经NO合成酶产生的NO似有神经传导功能，而神经NO合成酶参与了与记忆功能(长期势差现象)有关的其它调节过程。
与本构异构体相反，第二类中的单一成员--可诱导的NO合成酶(iNOS，NOS-II)是因iNOS启动基因的转录活化而激活的。炎症早期的刺激导致了iNOS基因的转录，这是个催化过程，无须细胞内Ca2+浓度的增加。由于iNOS的半衰期很长和这种酶的不可调节的活性，经过一段较长的时间会生成高微摩尔浓度的NO。这些高浓度的NO本身或与其他活性基团(如O2 -)一起具有细胞毒性。因此，在被微生物感染的情况下，iNOS参与了巨噬细胞和其他免疫细胞在感染早期的非特异性免疫反应中的杀细胞活动。
存在着许多病理生理情况，在其他时候这些病理生理情况的特点是iNOS的高表达并伴有高浓度的NO和O2 -。业已表明，这些高浓度的NO自己或与其他种类的基团共同作用会导致组织和器官的损害，并且是引起这些病理生理状况的诱因。由于一些炎症前酶(包括iNOS)的表达是炎症的一个特点，急性和慢性炎症过程都可以用选择性的iNOS抑制剂来治疗。因iNOS产生高浓度NO所致的其他病理生理状况有各种形式的休克，包括脓毒性休克，出血性休克和胞裂素引起的休克。显然，由于组成NO合成酶的异构体中伴随发生的抑制作用，非选择性的NO合成酶抑制剂将对心血管和神经产生副作用。
脓毒性休克的活体动物模型表明，用NO清除剂或iNOS抑制剂使血循环中的NO浓度降低可使全身血压恢复正常，减轻器官的损害，提高存活率(deAngelo Exp. Opin. Pharmacother.19-29，1999；Redl et al. Shock 8，Suppl.51，1997；Strand et al.Crit. Care Med. 26，1490-1499，1998)。也已表明，脓毒性休克中产生的NO增加会引起心脏机能降低和心肌功能衰竭(Sun et al.J.Mol. Cell Cardiol.30，989-997，1998)。此外还有报道称，在有NO合成酶抑制剂存在时，左前冠状动脉闭合减少了梗塞的面积(Wang et al. Am. J. Hyperttens.12，174-182，1999)。在人类的心肌病和心肌炎中发现有大量的iNOS活性，这一发现支持了这样一种假设，即在这样一些病理生理过程中，NO至少部分地与收缩性的扩大和缩小有关系(de Belder et al. Br. Heart. J. 4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎症的动物模型中，异构体选择性的或非异构体选择性的抑制剂对iNOS的阻抑或遗传上的敲除提高了治疗的效果。据报道，在实验性关节炎(Connor et al. Eur. J. Pharmacol.273，15-24，1995)和骨关节炎(Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41，1275-1286，1998)、实验性胃肠道炎(Zingarelli et al. Gut 45，199-209，1999)、实验性肾小球肾炎(Narita et al. Lab. Invest.72，17-24，1995)、实验性糖尿病(Corbett et al. PNAS 90，8992-8995，1993)和LPS诱导的实验性肺损伤的小鼠模型中，症状都因iNOS被抑制或被敲除而减轻(Kristof et al. Am. J. Crit. Care.Med.158，1883-1889，1998)。也讨论了慢性炎症疾病(如关节炎、支气管炎和慢性阻塞性肺部疾病)iNOS产生的NO和O2 -的病理生理作用。
此外，在中枢神经***(CNS)的神经变性疾病模型中，例如在MPTP引起的帕金森氏病、淀粉肽引起的阿尔茨海默氏病(Ishii et al.FASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸盐引起的亨亭顿氏病(Connopet al. Neuropharmacol.35，459-465.1996)、实验性脑脊髓膜炎(Korytko & Boje Neuropharmacol.35，231-237，1996)和实验性脑炎(Parkinson et al. J. Mol. Med.75，174-186，1997)的模型中，都显示NO和iNOS是涉及到的诱因。
在爱滋病患者的大脑中业已发现了iNOS表达的增加，因此有理由推测iNOS在爱滋病中的作用与痴呆相关(Bagasra et al. J.Neurovirol.3153-167，1997)。
其他的研究显示，NO是小神经胶质细胞依赖的原发性脱髓鞘作用(多发性硬化病的一种标志)的一种潜在的介质(Parkinson et al. J.Mol. Med.75，174-186，1997)。
在脑缺血再灌注期间也发生了伴随有iNOS表达的炎症反应(Iadecola et al. Stroke 27，173-1380，1996)。所生成的NO和来自中性白细胞的O2 -一起被认为与细胞和器官的损伤有关。
而且，在创伤性脑损伤模型中(Mesenge et al. J. Neurotrauma13，209-214，1996；Wada et al. Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，NO合成抑制剂显示具有保护性质。也有报道称在各种肿瘤细胞系中有对iNOS的调节作用(Tozer & Everett Clin Oncol. 9.357-264，1997)。
因为本发明的化合物具有抑制iNOS的性质，故可将其用于人类和兽医的医疗实践之中，用来治疗因iNOS活性的增高而产生过量的NO和O2 -引起的病症。它们可不受限制地用于治疗和预防下列疾病：
急性炎症：脓毒症休克，脓毒症，SIRS，出血性休克，胞裂素(IL-2，TNF)治疗引起的休克，器官移植和移植排斥，头部创伤，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征，皮肤炎症例如日光灼伤，眼部炎症例如眼色素层炎，青光眼和结膜炎。
周围器官和中枢神经***的慢性炎症：胃肠道炎症如节段性回肠炎(克罗恩氏病)，炎性肠道病，溃疡性结肠炎，肺部炎症如气喘和慢性阻塞性肺部疾病，关节炎性病症如风湿性关节炎，骨关节炎和痛风性关节炎，心脏病症如心肌病和心肌炎，关节硬化症，神经性炎症，皮肤病如银屑病，皮炎和湿疹，糖尿病，肾小球肾炎；痴呆症如早老性痴呆，脉管性痴呆，由总的医疗条件导致的痴呆，例如由爱滋病、帕金森氏病以及亨亭顿氏病导致的痴呆，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化症；引起坏死的结节性脉管炎症，如结节性多动脉炎，血清病，韦格纳氏肉芽肿病，高崎氏综合征；头痛，例如偏头痛，慢性紧张性头痛，簇发和脉管性头痛，创伤后压抑性疾病；疼痛性疾病如神经疼；心肌和脑缺血/再灌注损伤。
本发明的化合物也可用于治疗有NO合成酶表达的癌症。
本发明还涉及到治疗患有上述疾病的哺乳动物(包括人)的一种方法。其特点为，在治疗过程中和药物的效果中包括有这样的因素，即，给患病的动物投以了可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还涉及到用本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述那些疾病。
本发明还涉及应用本发明的化合物生产的药物组合物的用途，这些药物组合物用于治疗和/或预防上述那些疾病之中。
本发明还涉及到应用本发明的化合物生产具有iNOS抑制剂活性的药物组合物的用途。
本发明还涉及用于治疗和/或预防上述那些疾病的药物组合物，其含有一种或多种本发明化合物的式I化合物。
本发明还涉及按照本发明具有iNOS抑制剂活性的药物组合物，其含有一种或多种本发明化合物的式I化合物。
这些药物组合物是用其本身是已知的而且本专业的人员都熟悉的方法制备的。做为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)可以就这样直接使用，优选与合适的药物助剂和/或赋形剂组合使用，例如，做成片剂、糖衣片、胶囊、隔膜片(caplets)、栓剂、补缀剂(如TTS)、乳剂、悬剂、胶胨或溶液形式，活性化合物的含量最好在0.1～95％，通过与适当挑选的助剂和/或赋形剂一起制成适于用来投药的剂型(例如缓释剂型或肠溶剂型)，这些剂型能确保投送的是活性化合物和/或投送到了它们所能起作用的地方。
本专业的人员因具有专业知识都熟悉适合于所希望的药物组合物的那些助剂或赋形剂。除溶剂外，凝胶模型、软膏基剂和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、加溶剂、着色剂、配位剂或助渗剂都可以用。
可按医疗上所采用的任何一种投药方式施用本发明的药物组合物。作为合适的施用方式的说明性的例子包括静脉给药，口服，鼻饲，非胃肠道给药，局部给药，经皮给药和直肠给药。优选口服和静脉给药。
治疗呼吸道疾病时，本发明的化合物的优选的给药方式是制成气雾剂后吸入；气雾剂中固体的、液体的或固液混合组分的颗粒直径为0.5～10μm，最好是2～6μm。
例如可用压缩式喷雾器或超声雾化器产生气雾，但更好的方式是用装有抛射剂的气雾罐或通过吸入装在胶囊里的微粒化活性化合物这种不用抛射剂的给药方式。
除活性化合物外，决定于所用的吸气***，给药方式中还包含所需的赋形剂，例如抛射剂(例如在使用抛射剂的气雾罐中的氟利根)，表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，调味剂，填充剂(例如粉状吸入剂中的乳糖)或者，如果希望的话还有更多的活性化合物。
为了以吸入方式用药，有许多装置可用，用这些装置可产生最佳大小雾粒的气雾剂，并且用一种尽可能适合患者的吸入技术投药。除了使用喷头(垫圈，增充剂)和梨形容器(例如Nebulator
Figure C20048002759200291
，Volumatic
Figure C20048002759200292
)，能够定量地喷雾的自动器械(Autohaler
Figure C20048002759200293
)，特别是对粉状吸入剂，有大量的技术解决方法可用(例如Diskhaler
Figure C20048002759200294
，Rotadisk
Figure C20048002759200295
，Turbohaler或者欧洲实用专利EP0 505 321号所描述的吸入剂)，用这些技术方法可以做到最佳地投用本发明的活性化合物。
为治皮肤病，特别适合将本发明的化合物制成的药物组合物以局部用药的剂型施用。为制作这种药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)最好与合适的药物助剂混合后经进一步处理制成合适的药物制剂。合适的药物制剂为：例如，粉剂，乳剂，悬剂，喷射剂，油剂，膏剂，膏脂，奶膏，涂剂，胶胨或溶液。
本发明中的药物组合物可由本身已知的方法制备。这种活性化合物的剂量是按习惯的iNOS抑制剂的量决定的。因此治疗皮肤病的局部用药剂型(如膏剂)中的活性化合物的浓度为0.1～99％。吸入剂的给药剂量习惯上是每天0.1～10mg。全身治疗的剂量习惯上是口服每天0.3～30mg/kg，静脉注射为每小时0.3～30mg/kg。
生物学研究
可诱导的NO合成酶活性的检测
检测使用96凹孔的微量滴定板(Greiner，Frickenhausen，FRG)，总量100μl，加有100nM calmodulin，226μM CaCl2，477μM MgCl2，5μM 黄素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)，5μM 黄素-单核苷酸(FMN)，0.1mM NADPH，7mM 谷胱甘肤，10μM BH4和100mM HEPES，pH 7.2。酶抑制实验中的精氨酸浓度为0.1μM。在检测混合物中加入150000dpm [3H]精氨酸。加入4μg含有人iNOS的粗制细胞溶质部分以启动酶反应，将反应混合物在37℃下培养45～60分钟。加入10μl2M MES-缓冲液(pH 5.0)终止酶反应.将50μl培养好的混合物转到含有50μl AG-50W-X8阳离子交换树脂(Biorad，München，FRG)的MADP N65过滤微量滴定板上(Millipore，Eschbom，FRG)。将吸附了Na载荷的树脂用水预平衡，在强烈搅动下用一只8道移液管将70μl这种树脂(相当于50μl干粒)吸到过滤板上。在将50μl酶反应混合物也吸到过滤板上之后，将这些板子放到一只歧管上(Porvair，Shepperton，UK)，将流出物收集到微微闪烁板上(Packard，Meriden，CT)。用75μl水(1×50μl和1×25μl)将过滤板上的树脂洗下，也收集到与样品同样的板上。总量125μl的流出物与175μlMicroscint-40闪烁鸡尾酒(packard)混合后用TopSeal P-foil(Packard)将闪烁板密封起来。用一个闪烁计数器对闪烁板计数。
为测定化合物对iNOS的抑制强度，在培养混合物中增加了抑制剂的浓度。用非线性最小平方尺度给出的浓度表示的百分抑制率计算半数抑制浓度(IC50)值。
测定的本发明化合物的抑制值列于下面的表A中，其中化合物的号数就是实施例中各化合物的号数。
表A
iNOS活性的抑制[测定值表示为-log IC50(mol/l)]
  化合物     -log IC<sub>50</sub>
  1     7.83
  2     7.45
  3     7.86
  4     7.83
  5     7.62
  6     7.67

Claims (14)

1. 式I的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐
Figure C2004800275920002C1
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，卤原子，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R5为1-4C-烷基，
A  为1-4C-亚烷基。
2. 权利要求1的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为下面的式Ia、式Ib或式Ic中之一：
3. 权利要求2的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为式Ia、式Ib或式Ic中之一，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，
R3为氢或卤原子，
R4为氢，
R5为甲基，
A  为亚乙基。
4. 权利要求2的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为式Ia、式Ib或式Ic中之一，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A  为亚乙基。
5. 权利要求2的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为式Ia、式Ib或式Ic中之一，其中
或者
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为氟；
或者
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，和
R3为氢，
R4为氢，
R5为甲基，
A  为亚乙基。
6. 权利要求2的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为式Ib或式Ic，其中
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，
R3为氢或氟，
R4为氢，
R5为甲基，
A  为亚乙基。
7. 权利要求2的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为式Ic，其中
或者
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为氟；
或者
R1为氢，甲基或乙基，
R2为氢，甲基或乙基，和
R3为氢，
R4为氢，
R5为甲基，
A  为亚乙基。
8. 权利要求1的化合物及其盐、N-氧化物和这些化合物的N-氧化物的盐，其中所说的化合物为下面的式Id，其中的R1，R2和R3为下表中1～12组中的任何一组：
Figure C2004800275920005C1
Figure C2004800275920006C1
9. 一种药物组合物，其含有一种或多种权利要求1-8任一项的式I化合物和常规的药物助剂和/或赋形剂。
10. 权利要求1-8任一项的式I化合物在生产用于治疗急性炎症疾病的药物组合物中的用途。
11. 权利要求1-8任一项的式I化合物在生产用于治疗外周器官和中枢神经***的慢性炎症疾病的药物组合物中的用途。
12. 权利要求10的用途，其中所述的急性炎症疾病是脓毒症。
13. 权利要求11的用途，其中所述的外周器官和中枢神经***的慢性炎症疾病是肺部炎症或心脏病。
14. 权利要求13的用途，其中所述的肺部炎症是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。
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