CN101547703A - S-亚硝基硫醇化合物和相关衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的发明名称是S－亚硝基硫醇化合物和相关衍生物。本发明涉及治疗正常呼吸控制缺乏的方法，包括治疗与睡眠、肥胖、某些药物以及其它医学病症相关的呼吸暂停和通气不足。在一个方面，本发明涉及通过施用包含治疗正常呼吸缺乏的单一化合物的组合物来治疗呼吸控制紊乱。在另一个方面，本发明涉及通过施用包含两种或更多种化合物——其至少一种治疗正常呼吸缺乏——的组合的组合物来治疗呼吸控制紊乱。在一个方面，化合物是S－亚硝基化剂。

Description

S-亚硝基硫醇化合物和相关衍生物
背景技术
【0001】呼吸的正常控制是复杂的过程，其包括身体对化学刺激的分析和反应，所述化学刺激如血液、组织和脑中的二氧化碳、pH和氧气水平。呼吸控制也受到觉醒状态(即，该患者是处于觉醒或睡眠状态)的影响。在脑髓质中存在呼吸控制中心，其分析影响呼吸的各种信号，并发出命令给执行呼吸工作的肌肉。关键的肌群位于腹部、隔膜、喉咽部和胸部。然后，位于中心和外周的传感器向脑的中心呼吸控制区提供输入信息，所述中心呼吸控制区使能够对改变氧需求进行应答。
【0002】正常呼吸节律首先通过身体对二氧化碳水平(CO2)改变的快速反应进行维持。增加的CO2水平给身体信号以增加呼吸速率和深度，导致更高的氧气水平，并随之降低CO2水平。相反地，由于呼吸刺激的缺失，低CO2水平可导致呼吸暂停期(无呼吸)。这是当人过渡呼吸时所发生的情况。
【0003】除了脑的作用之外，呼吸控制是外周和中枢化学感受器的反馈的结果——尽管每一种的确切贡献是未知的。
【0004】存在很多种疾病，其以正常呼吸节律丧失作为所述疾病的原发性或继发性特征。原发性呼吸节律控制丧失的实例是：呼吸暂停(中枢性、混合型和闭塞性呼吸暂停，其中呼吸重复性停止10至60秒)和先天性中枢性肺换气不足综合征。继发性呼吸节律丧失可能是由于慢性心肺疾病(例如，心力衰竭、慢性支气管炎、肺气肿和急性呼吸衰竭)、超重(例如，肥胖通气不足综合征)、某些药物(例如，***、镇静药、抗焦虑药、***、酒精、麻醉性镇痛药)和/或影响神经***的因素(例如，中风、肿瘤、外伤、辐射损伤、ALS)。在身体经受长期低水平氧的慢性阻塞性肺疾病中，身体通过肾介导的碳酸氢盐保持来适应较低的pH值，碳酸氢盐具有部分中和CO2/pH呼吸刺激的效果。因此，患者必须依赖较不敏感的基于氧的***。
【0005】特别是，在睡眠期间丧失正常呼吸节律是一种常见的病症。睡眠性呼吸暂停的特征在于频繁的无呼吸或不完全呼吸期。对这些呼吸暂停有贡献的关键因素包括：CO2受体敏感性降低、低氧性通气反应敏感性降低(例如，对低氧水平的反应降低)以及“觉醒”的丧失。总之，正常的呼吸节律被扰乱，导致缺氧(和伴随的氧化应激)，并且最终导致严重的心血管后果(高血压、中风、心脏病发作)。打鼾具有与睡眠呼吸暂停结合的一些特征。上呼吸道肌肉丧失它们的收缩性，导致伴随打鼾的声音，和低效率的气流，其可能导致缺氧。
【0006】用于许多呼吸控制紊乱的确定性治疗是机械通气或正压通气装置(例如，连续正压通气装置(CPAP装置)、双水平式正压通气装置(BiPAP装置))。几种药物制剂被提出用于介入控制睡眠相关的呼吸紊乱中的呼吸。De Backer提供了综述并描述了***、烯丙哌三嗪(Almitrine)和乙酰唑胺(Acetazolmide)(DeBacker WA.1995 Eur.Respir.J.8：1372-1383)。Hudgel和Thanakitcharu也提供了睡眠呼吸紊乱的药物治疗的综述，并且，除了其它药剂之外，还描述了甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲状腺替代、乙酰唑胺、胆茶碱(theophylline)、三环抗抑郁药(tricyclic antidepressants)、5-羟色胺再摄取抑制剂和可乐定(Hudgel DW和Thanakitcharu S.1998Am J Respir Crit Care Med 158：691-699)。在2005年，Qureshi和Lee-Chiong提供了对于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的各种药物选择的综述，包括很多种药物治疗。一些药剂，包括苯并二氮卓类、***、乙酰唑胺、抗抑郁药、和影响5-羟色胺的药剂，如激动剂、再摄取抑制剂、或拮抗药(Qureshi A和Lee-Chiong，JR，TL Sem.Resp Crit Care Med2005；26：96-108)。
【0007】特别是，DeBacker注意到，低剂量的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺，似乎发挥一种有益的效应，该效应与其作为呼吸刺激机理、降低pH的传统作用无关。在一个对中枢性呼吸暂停患者的小的、无对照临床研究中，发现低剂量的乙酰唑胺将呼吸暂停发作从治疗前的25.5降低至治疗一个月后的6.8(73％)。在患有主要是阻塞性睡眠呼吸暂停的患者中，可见较小的降低(约25％)。
【0008】更近一段时间，Carley和Radulovacki描述，使用5-羟色胺激动剂/拮抗剂组合以增加在阻塞性睡眠呼吸暂停中塌陷的咽喉部的运动收缩性(motor tone)(Carley和Radulovacki，1999，Am.J.Respir.Crit.Care Med.160：1824-1829)。由Organon和Cypress Bioscience组成的合伙企业以及单独的小组BTG，plc目前正在对该构思进行商业开发(见，例如，美国专利申请公布号20060039866、20060039867、20060122127)。
【0009】通过证明S-亚硝基硫醇信号通路可用于通过增加每分钟通气量而对呼吸实施控制，Gaston和Gozal提出了根本不同的方法(国际专利申请公布第WO03/015605号，其全部内容通过引用并入本文)。他们首次证明，中枢介导的低氧性通气反应***在某些S-亚硝基硫醇化合物的控制之下。Gaston和Gozal证明了一组化合物，其可诱导身体对低氧水平的典型反应，除了其它反应外，触发呼吸速率和深度的增加。
【0010】哺乳动物的呼吸能力，以及根据可利用的氧的量和身体的需求对呼吸进行调整的能力，对于存活而言必不可少。存在许多病症，其特征在于由于原发性或继发性原因而导致的呼吸节律丧失。在美国，患有几种最频发病症的个体的评估数包括，睡眠性呼吸暂停：15,000,000-20,000,000；肥胖通气不足综合征：5,000,000-10,000,000；慢性心脏病：5,000,000；慢性阻塞性肺疾病(COPD)/慢性支气管炎：10,000,000；药物诱导型通气不足：2,000,000-5,000,000；以及机械通气撤离：500,000。
【0011】呼吸控制是复杂的过程。它包括呼吸驱动，也包括气流经过其发生的管道的直径。例如，假设动物通过麦秆呼吸。如果麦秆是干的并且壁坚硬，则空气在吸气(负压)和呼出(正压)期间都将平滑流动。然而，如果该麦秆变湿，则在呼入期间，壁塌陷，而动物将不能吸入任何空气。此“湿麦秆”实例是对患有睡眠性呼吸暂停的患者所发生情况的部分描述。当患有睡眠性呼吸暂停的患者进入睡眠时，呼吸驱动减弱，而气道中的肌肉收缩性降低，并且在吸气时气道塌陷，导致对正常呼吸的阻塞。目前对于睡眠性呼吸暂停的治疗主要使用正压通气(PAP)装置。通常，与这些装置的顺应性非常差。可单独使用或作为正压通气装置的佐剂使用从而降低维持气道开放所需压力的药品，对于改善与这些PAP装置的顺应性或提供可供选择的治疗手段，是重要的进步。
【0012】S-亚硝基硫醇是已经被鉴定为在药物领域潜在具有广泛治疗用途的化合物(Hogg N.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2002；42：585-600，Hogg，N.Free Rad BiolMed2000；28：1478-1486，Gaston et al 2006；Am J Respir Crit Care Med 173：1186-1193，Palmer LA.2005；Proc Am Thorac Soc 3：166-169)。这些化合物具有硫羟基团(SH)，其结合于一氧化氮(NO)。
【0013】取决于结构，硫羟基团可以作为一氧化氮(NO)的载体或与NO共价结合。某些分子也可能同时具有NO载体和共价结合分子的一些特性。某些SNO剂作为信号剂，其对于呼吸速率和深度的控制(呼吸控制)、通气-灌注匹配、上呼吸道肌肉收缩性和肺脉管收缩性是关键的。
【0014】最近，Gaston等人提供了在呼吸生物学中S-亚硝基硫醇信号的综述(Am JRespir Crit Care Med 2006；173：1186-1193)。使呼吸驱动受损的患者恢复呼吸驱动的能力，仅在美国就将为50,000,000患有与呼吸驱动减小相关的病症的患者的治疗开启新纪元(Am J Respir Crit Care Med 2006；173：1186-1193)。
【0015】最近，在理解SNO化合物作用的具体机理方面，也有几个突破。Chen等人(J Biol Chem 2006；281：9190-9199)最近报道，当用于在囊性纤维化中使用时，SNO S-亚硝基谷胱甘肽通过cGMP-依赖性和非cGMP-依赖性机理刺激氯化物分泌。在理解SNO的分子生物学方面，SNO对cGMP是否施加全或无效应是一个重要的问题。在2004年发表的综述论文(Zhang Y and Hogg N.2004；Am J Physiol-Lung Cell Mol Physiol 287：467-474)提供了对导致SNO的细胞内形成和测量的性质的深入探讨。
【0016】Palmer提供了SNO激活HIF-1的通路的描述。通过在HIF-1α的残基Pro564和Pro402上的脯氨酸羟基化来判断含氧量正常。在低氧状态下，不发生羟基化作用，并且HIF-1得以稳定，与β亚基二聚化，并改变低氧调节基因的转录。HIF-1的激活已经被提出作为组织缺血、缺血/低氧紊乱、心肌缺血、周围缺血的治疗法，以及作为减少心脏病发作和中风后的再灌注损伤的化学预防剂(Nagle DG andZhou YD.Curr Pharm Des 2006；12：2673-88)。相反地，HIF-1的抑制剂已经被提出，用于各种类型的辅助癌症治疗(Melillo G.Mol Cancer Res2006；4：601-5)。
【0017】几个研究者也在理解和度量SNO蛋白质的作用方面取得进展。大量的科学努力已经集中于精确且可重复的检测方法——由于亚硝基硫醇部分的不稳定性而带来很难的挑战。最近，Zhang等人报道了生物素转化测定(biotin-switch assay)用于鉴定S-亚硝基化蛋白质(Free Rad Biol Med.2005；38：874-881)。Jaffrey描述了用亲和标签和放射性标签标记S-亚硝基化蛋白质的方法，以促进它们的检测、纯化和鉴定。这些是最终导致对特异性靶蛋白质的鉴定的重要步骤，所述特异性靶蛋白质是对呼吸控制产生生物学效应的原因。Lancaster和Gaston已经采取了一个重要步骤以促进靶蛋白质鉴定方法，这通过提出标准来确定特定生物活性与特定蛋白质的S-亚硝基化或去亚硝基化相关(Lancaster JR and Gaston B.Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol 2004；287：465-466)。
【0018】以前的研究已经表明，某些S-亚硝基硫醇具有通过低氧性通气驱动通路(hypoxic ventilatory drive pathway)增加呼吸驱动的能力，导致每分钟换气量(每分钟呼吸的空气的体积)的增加。然而，所鉴定的药剂作为现代药物并不理想。例如，N-乙酰-L-半胱氨酸(其作为SNO前药)在口服投药后被不良吸收，并且遭受肝脏的广泛的首过代谢，其破坏了大多数母体药物。N-乙酰半胱氨酸(例如，ACETADOTE)的最常见的临床应用是用于扑热息痛过量，而无论意图的治疗效果是输送作为代谢分解产物的半胱氨酸与否。不过，出于呼吸控制目的，感兴趣的药剂是完整的N-乙酰半胱氨酸，而不是代谢分解产物。
【0019】因此，可恢复全部或部分响应CO2和/或氧气的改变的身体正常呼吸控制***的单一化合物或可选地组合药物产品，将有利于减少呼吸控制紊乱的发病率和严重程度。对于可在副作用最小化的情况下投药给患者的这类产品存在尚未得到满足的需求。本发明着眼于并满足这些需求。
发明概述
【0020】本发明包括组合物，其包含药学上可接受的载体和选自式I至LV的化合物。本发明也包括化合物，其是S-亚硝基硫醇化合物。
【0021】本发明也包括组合物，其包含药学上可接受的载体、选自式I至LV的第一化合物、和第二化合物。所述第二化合物可具有活性，所述活性选自稳定哺乳动物的呼吸节律、增加哺乳动物中的上呼吸道的开放、促进觉醒、减少发病率和/或发作严重程度、减少炎症、减少呼吸驱动、和改善肺功能。本发明进一步包括施用本发明的组合物的方法，以产生第二化合物的期望效果。
【0022】本发明的组合物还任选地包括第三或另外的化合物。第三或另外的化合物可以是类似于第一化合物的另一种化合物，或类似于第二化合物的化合物，或与第一和第二化合物都不同的化合物。
【0023】本发明也包括通过施用一种或更多种本发明的组合物而治疗哺乳动物呼吸的方法。在一个实施方式中，所述哺乳动物是人。在另一个实施方式中，可用于治疗哺乳动物的本发明的组合物，包括组合物，其包含药学上可接受载体和选自式I至LV的化合物。
【0024】本发明的治疗方法包括施用本发明的组合物，以稳定哺乳动物的呼吸节律，以及施用本发明的组合物，以增加哺乳动物的每分钟通气量。本发明还包括施用本发明的化合物的方法，结合使用机械通气装置或正压通气装置。
附图简述
【0025】图1是说明用于恢复通气控制的本发明化合物的生物活性和效能的评价图。图1图解说明了化合物GLN 10,015不恢复芬太尼诱导的通气控制。
【0026】图2是说明用于恢复通气控制的本发明化合物的生物活性和效能的评价图。图2图解说明了化合物GLN 10,013成功恢复芬太尼诱导的通气控制。
【0027】图3是产生式XXVII的化合物的示意性图解。
【0028】图4是产生式XXVIII的化合物的示意性图解。
【0029】图5是产生式XXXII的化合物的示意性图解。
发明详述
【0030】在一个方面，本发明特征在于S-亚硝基硫醇化合物，其具有低氧模拟剂的特性、刺激低氧诱导因子-1的能力，或两者都具有。如在本文中的其它地方所述，在具有作为低氧模拟剂起作用的能力的剂和低氧诱导因子-1的表达增加之间存在生理学关系。
【0031】在一个方面，本发明因此涉及治疗睡眠性呼吸暂停的单一药物方法，其通过使用经由施用S-亚硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修饰物进行的低氧性通气反应控制而进行。
【0032】本发明也涉及治疗睡眠性呼吸暂停的联合或“多药”方法，其通过联合经由施用S-亚硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修饰物进行的低氧性通气反应控制与提供补合活性的其它药物而进行。
【0033】本发明提供，包含两种或更多种化合物的组合的组合物可通过作用于两种或更多种生理学途径而在呼吸控制紊乱的治疗中提供增强的效果，其中所述途径之一受用于恢复呼吸节律的S-亚硝基硫醇治疗的影响。在本发明的另一个方面，包含两种或更多种化合物的组合的组合物可通过作用于同一生理学途径而在呼吸控制紊乱的治疗中提供增强的效果。
【0034】差的或不足的呼吸驱动导致通气不足，其进一步导致缺氧。缺氧的主要初始临床表现是困倦或白天睡眠过多。因此，引起呼吸驱动减少以及因而发生的缺氧的药物的使用有时受到限制，原因在于对威胁生命的呼吸抑制和/或负面影响生活质量的白天睡眠过多的担心。由于呼吸驱动不足带来的缺氧的另一个后果是氧化应激，其已经被与长期心血管和/或代谢结果联系起来。根据本发明，使用S-亚硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修饰物的单一治疗，以及使恢复呼吸节律的化合物与有助于减少氧化应激的剂组合的组合产品，能提供重要的双重作用方式以减轻缺氧的短期和长期后果。
【0035】如本文所述，S-亚硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修饰物，以及包含S-亚硝基硫醇化合物的联合组合物，被用于抵抗降低呼吸驱动的药物的呼吸抑制剂效应，这可通过帮助维持血液和组织中的正常氧水平而为患者提供益处。作为非限制性实例，麻醉性镇痛药(例如，***、芬太尼、羟氢可待酮(oxycodone)、丁丙诺啡叔丁啡(buprenorphine))被施用给癌症患者以减轻疼痛。剂量通常受到对呼吸抑制的担心的限制。另外，甚至来自这些药物的部分呼吸抑制也导致缺氧和因而发生的白天睡眠过多，这可使虚弱和严重降低生活质量。全身麻醉剂可对呼吸施加类似的抑制效应，并延迟患者从手术室至手术恢复区的转移。因此，包含S-亚硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修饰物的单一或联合组合物可用于抵抗麻醉剂的延迟效果、以及用于恢复足够的呼吸驱动以使患者能够依靠其自身进行呼吸。
【0036】作为另一个非限制实例，超重可降低呼吸驱动，其导致通气不足和缺氧。该病症被称作肥胖通气不足综合征。超重也是睡眠相关的呼吸紊乱的危险因素。因此，包含S-亚硝基硫醇化合物、或者其衍生物或修饰物的单一或联合组合物可用于抵抗肥胖的呼吸抑制效应。
【0037】本发明的单一或联合组合物(momo-or combination composition)也可用于增加上呼吸道的肌肉收缩性、改善通气/灌注匹配和增加***产生等等，如本文所详细描述。
定义
【0038】如本文所用，以下每个术语在该部分具有与其相关的含义。
【0039】本文所用的冠词“一(a)”和“一(an)”指的是一个(种)或者一个(种)以上(即至少一个(种))的该冠词语法上的对象。例如，“一种元素(an element)”意思是一种元素或者一种以上元素。
【0040】术语“大约”被本领域普通技术人员理解，并且在其所用的背景中会在一定程度上变化。
【0041】如本文所用，术语“呼吸暂停”是指正常呼吸的缺乏，导致间歇性的呼吸停滞。
【0042】“反义(antisense)”具体是指编码多肽的双链DNA分子的非编码链的核酸序列，或者是指与非编码链基本同源的序列。如本文定义，反义序列与编码多肽的双链DNA分子的序列互补。反义序列不必须只与DNA分子编码链的编码部分互补。反义序列可以与编码多肽的DNA分子编码链上规定的调节序列互补，其中调节序列调控编码序列的表达。
【0043】“潮式呼吸(Cheyne-Stokes respiration)”是指特定模式的呼吸，特征为呼吸渐强模式，其导致呼吸暂停和/或呼吸不足。此病症的标志是呼吸变为与血氧水平异相。
【0044】如本文使用的，术语“开放(patency)”是指气道打开或未锁的状态或状况。
【0045】如本文使用的，“内源的(endogenous)”涉及来自或者产生于生物体、细胞、组织或者***内部的任何材料。
【0046】如本文所用，术语“外源的(exogenous)”涉及从生物体、细胞、组织或者***引入或在生物体、细胞、组织或者***外部产生的任何材料。
【0047】如本文所用，术语“表达(expression)”被定义为通过其启动子驱动的特定核苷酸序列的转录和/或翻译。
【0048】如本文所用，术语“表达载体(expression vector)”指含有能够被转录的、编码至少部分基因产物的核酸序列的载体。在一些情况下，RNA分子接着被翻译成蛋白质、多肽或者肽。在其它情况下，例如在产生反义分子、siRNA、核酶和类似情况中，这些序列不被翻译。表达载体可以含有多种控制序列，控制序列指，在特定宿主生物体中，可操作地连接的编码序列的转录和可能的翻译所必需的核酸序列。除了调控转录和翻译的控制序列外，载体和表达载体也可以含有发挥其它功能的核酸序列。
【0049】“呼吸不足”在许多方面类似于呼吸暂停；不过，呼吸不是完全停止，而是部分停止(即，小于100％的正常呼吸，但是大于0％的正常呼吸)。呼吸不足在本文也称为“部分呼吸暂停”，并可被细分为闭塞型、中枢性或混合型。
【0050】“分离的核酸(isolated nucleic acid)”指从在天然发生的状态中位于其侧翼的序列分离出来的核酸区段或片段，即，这样的DNA片段，其已经从通常与所述片段相邻的序列——即在所述片段天然发生的基因组中与所述片段相邻的序列——移出。该术语也适用于这样的核酸，其从其它自然伴随所述核酸的组分中被基本纯化，所述其它成分即RNA或者DNA或者蛋白质，它们在细胞中天然地伴随所述核酸。该术语因此包括，例如整合到载体、自主复制质粒或病毒、或者原核生物或真核生物基因组DNA的重组DNA，或者作为独立于其他序列的单独分子(即，作为cDNA或者通过PCR或者限制性酶消化产生的基因组或cDNA片段)存在的重组DNA。它也包括重组DNA，其是编码另外的多肽序列的杂合基因的一部分。
【0051】如本文所用，术语“调节(modulate)”意思是指生物状态的任何变化，即增加、减少等。
【0052】如本文所用，术语“启动子/调节序列(promoter/regulatory sequence)”意思是与启动子/调节序列可操作地连接的基因产物表达所需的核酸序列。在一些情况下，该序列可以是核心启动子序列，而在其它情况下，该序列也可以包括基因产物表达所需要的增强子序列和其它调节元件。例如，启动子/调节序列可以是以组织特异性的方式表达基因产物的启动子/调节序列。
【0053】如本文所用，“治疗有效量”是治疗组合物的量，其足以向被投予组合物的哺乳动物提供有益效应。
【0054】如本文所用，术语“缺氧(低氧)”是指由生物体吸入的氧的量不足，以及是指在生物体内被输送至组织的氧的量不足。
【0055】如本文所用，术语“常氧”是指关于由生物体吸入的氧的量的体内稳态或“正常状况”，以及是指关于在生物体内被输送至组织的氧的量的体内稳态或“正常状况”。
【0056】如本文所使用，术语“S-亚硝基硫醇通路”是指信号通路和信号机制，其当与血液氧气水平有关的信息通过S-亚硝基硫醇信号被传递至脑时发生。不希望束缚于任何具体的理论，根据本发明的S-亚硝基硫醇化合物或“SNO”的实例，包括化合物，其具有至少部分的通过S-亚硝基硫醇介导的活性和效应，并且它们能作为低氧模拟物起作用，所述低氧模拟物是增加上呼吸道肌肉收缩性或增加低氧诱导因子-1的表达的剂。
【0057】术语“烷基”，其自身或作为另一个取代基的部分，除非另外声明，是指直链的、支链的或环链的烃，其具有指定的碳原子数(即，C1-C6是指一至六个碳)，并且包括支链的、支链的或环状基团。实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-C3)烷基，特别是乙基、甲基和异丙基。
【0058】如本文所用，术语“烷基羰基”或“酰基”是指通过羰基连接于母分子部分的烷基基团。
【0059】术语“烯基”，单独使用或与其它术语组合使用，除非另外声明，是指稳定的单不饱和或双不饱和直链、支链或环状烃基，其具有规定的碳原子数。实例包括：乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、环戊烯基、环戊二烯基、和高级同系物和异构体。代表烯烃的官能团由CH＝CHCH2示例。
【0060】术语“亚烷基”，其自身或作为其它取代基的部分，除非另外声明，是指二价直链、支链或环链的烃。
【0061】术语“烷氧基”，单独使用或与其它术语组合使用，除非另外声明，是指如上限定的具有指定碳原子数的烷基，其通过氧原子连接于该分子的其余部分，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和高级同系物和异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
【0062】如在本文使用的，术语“烷氧羰基”是指通过羰基连接于母分子部分的烷氧基。
【0063】如在本文使用的，术语“烷氧羰基烷基”是指通过烷基连接于母分子部分的烷氧羰基。
【0064】如在本文使用的，术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-CO2H基团。
【0065】如在本文使用的，术语“羧基烷基“是指通过烷基连接于母分子部分的羧基。
【0066】术语“芳基”，单独使用或与其它术语组合使用，除非另外声明，是指碳环芳族系，其包含一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)，其中这样的环能以侧链的方式连接在一起，如联苯基，或能稠合在一起，如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。二价芳基(“亚芳基”)基团的实例是：1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，4-亚萘基、2，7-亚萘基、2，7-亚菲基等。
【0067】如在本文使用的，术语“芳基羰基”是指通过羰基连接于母分子部分的芳基。
【0068】术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环。多环杂芳基可以包括一个或多个环，其部分饱和。实例包括，四氢喹啉和2，3-二氢苯并呋喃基。对于式I化合物，连接点可以理解为在原子上，所述原子是芳香单环或本身是芳香环的多环芳烃的环成分的一部分。二价杂芳基(“杂亚芳基”)基团的实例是噻吩-2，5-二基、异噁唑-3，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，5-二基、咪唑-1，4-二基、喹啉-2，4-二基等。
【0069】杂芳基的实例包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(特别是2和4嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(特别是2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(特别是3和5吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，3，4-***基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
【0070】多环杂芳基的实例包括：吲哚基(特别是3、4、5、6和7吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(特别是1和5异喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(特别是2和5喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃基(特别是3、4、1、5萘啶基)，5、6和7苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(特别是3、4、5、6和7苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(特别是2-苯并咪唑基)、苯并***基、硫代黄嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基(pyrrolizidinyl)和喹诺里士定基(quinolizidinyl)。
【0071】如在本文所定义的，术语“杂环”或“杂环的”，是指单环、双环或三环系。单环系的实例是任何3-或4-元环，其包含独立选自氧、氮和硫的杂原子；或5-、6-、或7-元环，其包含一个、两个、三个或四个杂原子，其中杂原子独立选自氮、氧和硫。5-元环具有0-2个双键，而6-和7-元环具有0-3个双键。单环系的代表性的实例，包括，但不仅限于，氮杂环丁烷基、氮杂基、氮丙啶基、二氮杂基、1，3-二氧戊烷基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、噁二唑基、噁唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻二唑基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)、硫代吡喃基、三嗪基、***基和三噻烷基。
【0072】如本文使用的，术语“C(O)-杂环”，是指通过羰基连接于母分子部分的杂环(或杂芳基)基团。
【0073】上述列出的杂芳基和杂环部分意图是代表性的，而不是限制性的。
【0074】除非另外声明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
【0075】术语“(Cx-Cy)全氟烷基”，其中x<y，是指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子被氟原子取代。优选-CF3。
描述
【0076】由于S-亚硝基硫醇化合物(SNO)已经在多个组织中被鉴别，并且与很多生理和病理事件相关，所以本领域内存在鉴定出安全和有效SNO的需求。也需要包含这类剂的药物组合物，以及涉及使用它们治疗例如治疗睡眠性呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、肥胖通气不足综合征、药物诱导的呼吸抑制和早产儿呼吸暂停的方法。促进低氧诱导因子-1的表达的SNO化合物，也可用于治疗再灌注损伤和某些癌症。本发明的优选实施方式满足这些需求，并提供其它益处，如本文所述。
【0077】在一个实施方式中，提供了具有以下通式结构(A)和(B)的SNO，包括其立体异构体、前药和药学上可接受的盐。
        结构A                               结构B
     N-乙酰半胱氨酸                    S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸
本发明的SNO低氧模拟物和HIF-1剂在广泛的治疗应用范围内有用，并且可以被用于治疗许多紊乱、疾病和病理状况，包括，但不限于，各种呼吸暂停、呼吸不足、通气不足病症、再灌注/缺血病症。
本发明的组合物和其应用
【0078】本发明包括治疗呼吸控制紊乱的组合物和方法。在一个实施方式中，本发明提供用于治疗睡眠性呼吸暂停的方法和组合物。
【0079】睡眠期间，呼吸随着睡眠的阶段或深度改变。一些个体在短暂间隔停止呼吸。当这样的呼吸暂停发作变得更加频繁并且持续时间更长时，它们能引起身体的氧水平降低，其能使睡眠中断。该患者可以不完全觉醒，但是从睡眠的深度平静阶段唤起，并且因此在第二天感到疲乏。
【0080】睡眠性呼吸暂停有两个主要类型，其可以一起发生。最普通的是闭塞性睡眠呼吸暂停，在其发生期间，主气道的临时闭塞阻碍呼吸，通常在咽喉的后部。这经常发生，因为舌和咽喉肌肉松弛，导致主气道关闭。胸部和隔膜的肌肉连续进行呼吸努力，但是闭塞阻止任何气流。在持续数秒至数分钟的短暂间隔后，氧气水平下降，导致呼吸努力变得更加有力，其最终打开闭塞，并使气流重新开始。这经常伴随大声的鼻息和身体的痉挛，导致患者从深度睡眠中唤起。经过若干次呼吸后，氧气水平回复至正常水平，患者重新进入睡眠，主气道肌肉松弛，并再一次发生闭塞。然后，在睡眠的某些阶段，此循环反复再三。大多数患有闭塞性睡眠呼吸暂停的人打鼾，表明它们的主气道在睡眠期间已经部分闭塞，但不是所有打鼾的人都患有闭塞性睡眠呼吸暂停。
【0081】较不常见的睡眠性呼吸暂停的形式是中枢性睡眠呼吸暂停，这样命名是因为呼吸的中枢控制异常。此控制中枢位于脑中，并且其功能可被多种因素干扰。没有发生气流的闭塞。患有睡眠性呼吸暂停的患者停止呼吸，因为脑突然不能给胸部和隔膜的肌肉发送信号，以保持呼吸。这些患者不会以喷鼻息和身体痉挛来继续呼吸，而是仅仅以各种间隔开始和停止呼吸。虽然与闭塞性睡眠呼吸暂停的机理不同，但是由于周期性的氧下降，睡眠仍然被扰乱，并且这些患者经受相同的白天症状。
【0082】有些患者可经受两种原因的呼吸暂停的组合，这种紊乱称作混合型睡眠性呼吸暂停，也称作“综合睡眠性呼吸暂停”。
【0083】显著具有白天睡眠过多和上述其它症状的个体，尤其是如果已知他们打鼾和具有不安的睡眠的话，应怀疑睡眠性呼吸暂停。通常，这些患者已经展现出大的打鼾声很多年，更经常为男性，并且注意到许多个月以来，白天困乏已经成为逐渐严重的问题。较不常见地，他们可能会被尿床和阳痿困扰。所述睡眠问题经常受酒精和镇静剂药物治疗而加重。它们也更易于被患者的家庭成员和朋友注意到，特别是床上伴侣。
【0084】本发明的化合物和方法应被理解为能应用于任何其它与S-亚硝基硫醇信号通路相关的呼吸控制。也就是说，本发明提供，包含两种或更多种化合物的组合的组合物，可通过作用于两种或更多种生理学途径而在治疗呼吸控制紊乱中提供增强的效果，其中所述途径之一受用于恢复呼吸节律的S-亚硝基硫醇治疗的影响。
【0085】在本发明的一个方面，式I-LV的任何一个的化合物、或者其衍生物或修饰物，都可由合成有机化学领域的技术人员制备。可以理解，式I-LV的任何一个的化合物、或者其衍生物或修饰物，可被施用给患者。这样的化合物可被单独施用，作为药物组合物施用，或与一种或多种其它化合物联合施用，如本文其它地方所详述的。
【0086】式I-LV的化合物的示例性结构在以下给出。不过，本领域技术人员将理解，可以用众多方式修饰式I-LV的化合物，如本文其它地方所详述的。
Figure A200780044702D00221
Figure A200780044702D00231
Figure A200780044702D00241
Figure A200780044702D00251
Figure A200780044702D00261
Figure A200780044702D00271
Figure A200780044702D00281
Figure A200780044702D00291
【0087】本领域技术人员知道如何选择和实现适合的合成路线。适合的合成方法可以通过参考描述类似化合物合成的文献来加以鉴别，并且然后按照用于类似化合物的路线、修改起始原料、试剂和反应条件为适合于合成任何具体的期望化合物，进行期望化合物的合成。另外，可参考来源例如Comprehensive OrganicSynthesis，Ed.B.M.Trost和I.Fleming(Pergamon Press 1991)；ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，Ed.A.R.Katritzky，O.Meth Cohn，和C.W.Rees(Pergamon Press，1996)；Comprehensive Organic Functional GroupTransformations II，Ed.A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor(Editor)(Elsevier，2nd Edition，2004)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Ed.A.R.Katritzky和C.W.Rees(Pergamon Press，1984)；以及Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Ed.A.R.Katritzky，C.W.Rees，和E.F.V.Scriven(Pergamon Press，1996)，在此通过引用将其全部公开内容并入本文。
【0088】作为非限制性实例，如在Chang等(美国专利申请公布US2006/0154945，其内容通过引用以其全部并入本文)中所述的合成方法，以及取代基和官能团可以被应用于本发明，这将得到具有本公开内容的技术人员的理解。而且当具有如本申请所提出的方法和描述时，技术人员将理解如何鉴定、分析和修饰本发明的化合物，以及如何鉴定根据本发明有用和/或期望的化合物。
【0089】可以理解，当式I-LV的任一个的化合物包含一个或多个手性中心时，所述化合物可以以纯对映异构体和非对映异构体形式或以外消旋混合物存在，并可作为纯对映异构体和非对映异构体形式或作为外消旋混合物被分离。因此，本发明包括在呼吸相关疾病的治疗中有效的本发明的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物，所述疾病包括，但不限于，睡眠性呼吸暂停。
【0090】由存在手性中心而得到的异构体包括一对非重叠异构体，其被称为“对映异构体”。纯化合物的单一对映异构体是光学活性的，即，它们能旋转平面偏振光的平面。
【0091】本发明意意图包括非对映异构体以及它们的外消旋形式和解析的、非对映异构体纯和对映异构体纯的形式及其盐。非对映异构体对可以通过已知的、包括正相和反相色谱法和结晶在内的分离技术加以解析。
【0092】“分离的旋光异构体”是指已经被从具有相同分子式的相应的旋光异构体(一种或多种)中基本上纯化的化合物。优选地，分离的异构体的纯度，按重量计，为至少约80％、更优选为至少90％、甚至更优选为至少98％、最优选为至少约99％。
【0093】分离的旋光异构体可以通过众所周知的手性分离技术，从外消旋混合物中纯化。根据一个这样的方法，通过HPLC，使用合适的手性柱，例如DAICEL
Figure A200780044702D0030133611QIETU
CHIRALPAK
Figure A200780044702D0030133611QIETU
柱类系列(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)的成员，具有式I的结构的化合物的外消旋混合物，或其手性中间体，被分离为99wt.％纯的旋光异构体。根据制造商的说明书操作该柱。
【0094】在本发明的另一个方面，包含两种或更多种化合物的组合的组合物可以通过作用于相同的生理学途径而在呼吸控制紊乱的治疗上提供增强的效果。在本发明的一个方面，组合物被用于治疗睡眠性呼吸暂停。
【0095】根据本发明，与S-亚硝基硫醇化合物或式I-LV的任一个的化合物结合使用的第二化合物，可在特定性质或活性方面加以选择，如本文所详述的。在本发明的一个方面，第三、第四或另外的化合物可以类似地是非-S-亚硝基硫醇化合物，其在特定性质或活性方面加以选择，如本文所详述的。以下是这样的化合物的非限制性实例，但无论如何都不应认为仅仅这些化合物可用于本发明。具有本公开内容的本领域技术人员将理解如何鉴定根据本发明可与S-亚硝基硫醇化合物组合使用的第二(或第三、第四、第五等)化合物。
【0096】表1.可与本发明的化合物组合使用的化合物的实例
            a.具有稳定呼吸节律的活性的化合物
              i.碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺、托吡酯(topiramate))
              ii.呼吸刺激(例如，咖啡因、胆茶碱、多沙普伦(doxapram))
              iii.麻醉拮抗剂(例如，纳洛酮)
              iv.激素类(例如，甲羟孕酮(medroxyprogesterone))
            b.具有通过对5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素或GABA的活性来增强上呼吸道开放的活性的化合物
              i.5-羟色胺剂(例如，5HT1A激动剂丁螺环酮(buspirone)、5-羟色胺再摄取抑制剂、5HT3受体拮抗剂例如奥坦西隆(ondansetron))
              ii.多巴胺和/或去甲肾上腺素剂(例如，罗匹尼罗(ropinerole)、米那普仑(milnacipran))
              iii.四环类抗抑郁剂(例如，mirtazipine、司普替林(setiptiline))
            c.具有促进觉醒的活性的化合物
              i.***(Modafinil)、r-***(r-Modafinil)、***(amphetamine)
            d.具有降低发作的活性的化合物
              i.唑尼沙胺(Zonisamide)
            e.具有通过减少炎症而增加上呼吸道开放的活性的化合物
              i.抗组织胺类(例如，西替立嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine))
              ii.白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast))
              iii.5-脂肪加氧酶抑制剂(例如，弃白通(zileuton))
        iv.类固醇(例如，氟替卡松(fluticasone))
        v.COX-2抑制剂
      f.具有作为其主要疗效的副作用的、降低呼吸驱动的活性的化合物
        i.麻醉性镇痛剂(例如，***、哌替啶(meperidine)、芬太尼、羟氢可待酮(oxycodone)、丁丙诺啡叔丁啡(buprenorphine))
        ii.镇静催眠药(例如，劳拉西泮(lorazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon))
        iii.全身麻醉剂(例如，氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane)、硫喷妥(thiopental))
        iv.乙醇
      g.在诸如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病的疾病中具有改善肺功能的活性的化合物
       i.类固醇(例如，布***(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、沙美特罗/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)组合)
        ii.支气管扩张药(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol))
        iii.抗胆碱能药(例如，噻托铵(tiotropium)、异丙托铵(ipatropium))
       h.用于通过机械通气或正压通气协助呼吸的装置
        i.机械呼吸机
        ii.CPAP
        iii.BiPAP
【0097】在制药工业中，复方药剂相当常见，并且本领域技术人员会理解这样的药物的制备和使用。例如ADVAIR是类固醇化合物和支气管扩张化合物的组合，并且被用于治疗哮喘。
【0098】包含本发明的两种或多种化合物的组合包括，但不仅限于，S-亚硝基硫醇化合物+乙酰唑胺(和其它碳酸酐酶抑制剂，包括托吡酯)、S-亚硝基硫醇化合物+5-羟色胺激动剂(例如，5HT1A激动剂丁螺环酮(buspirone)；5-羟色胺再摄取抑制剂)、S-亚硝基硫醇化合物+5-羟色胺拮抗剂(例如，5HT3受体拮抗剂，例如奥坦西隆(ondansetron))、S-亚硝基硫醇化合物+四环类抗抑郁剂(例如，mirtazipine、司普替林(setiptiline))、S-亚硝基硫醇化合物+***(modafinil)、S-亚硝基硫醇化合物+r-***(r-modafinil)、S-亚硝基硫醇化合物+影响去甲肾上腺素和/或多巴胺的神经元摄取的化合物(例如，罗匹尼罗、米那普仑(milnacipran))、S-亚硝基硫醇化合物+唑尼沙胺(zonisamide)、S-亚硝基硫醇化合物+刺激大脑活性和/或是阿片拮抗剂的药剂(例如，多沙普伦(doxapram)、纳洛酮(naloxone)、咖啡因(caffeine))、S-亚硝基硫醇化合物+导致呼吸抑制的麻醉性镇痛药(例如，***、哌替啶(meperidine)、芬太尼、羟氢可待酮(oxycodone)、丁丙诺啡叔丁啡(buprenorphine))、S-亚硝基硫醇化合物+导致呼吸抑制的全身麻醉剂(氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane)、硫喷妥(thiopental))、S-亚硝基硫醇化合物+茶碱、S-亚硝基硫醇化合物+通常用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的类固醇和/或支气管扩张药(例如，布***(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)组合、噻托铵(tiotropium)、异丙托铵(ipatropium))、S-亚硝基硫醇化合物+抗组织胺类(例如，西替立嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine))、S-亚硝基硫醇化合物+镇静剂/***(例如，劳拉西泮(lorazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon))、以及S-亚硝基硫醇化合物与正压通气呼吸装置(包括CPAP和BiPAP)的组合。可与S-亚硝基硫醇化合物结合使用的其它化合物，如本文所述，被描述于美国专利申请公布号20060039866，其全部内容通过引用并入本文。
【0099】可以理解，式I-LV的任一个的化合物可被“S-亚硝基硫醇”化合物类取代，如在本发明的任何方面所描述。
【0100】在本发明的一个实施方式中，两种或多种化合物的组合——其中至少一种化合物通过S-亚硝基硫醇途径起作用——将提供附加的或协同的效应以恢复正常呼吸节律。在本发明的另一个实施方式中，两种或多种化合物的组合——其中至少一种化合物通过S-亚硝基硫醇途径起作用——提供抵消另一种药物的呼吸抑制作用的效果，所述另一种药物可以同时或可以不同时被施用。
【0101】S-亚硝基硫醇化合物、或“SNO”已经被描述为具有多种临床益处。这些包括，但不仅限于，增加呼吸驱动、增加上呼吸道的肌肉收缩性、改善肺部氧气交换(“通气-灌注匹配”)、以及增加***(EPO)——一种增加红细胞产生的天然激素——的产生。增加的EPO产生对具有呼吸问题(伴随缺氧)和贫血的患者可以是特别有用的。这样的病症导致低氧水平和低携氧细胞数的“双重负效果”(例如，早产儿呼吸暂停、肾透析患者)。
【0102】在本发明的一个方面，具有其被施用的形式的本发明的化合物是有用的。也就是说，被施用给患者的化合物的化学结构和分子式是具有根据本发明的方法的活性的化合物。在另一个方面，具有不同于被施用给患者的结构或分子式的形式的本发明化合物具有活性。在本发明的此方面，化合物必须首先从所述化合物被施用给患者的形式进行改变、添加、断裂、代谢或另外修饰。作为非限制性实例，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一个这样的化合物。NAC作为前药被施用给患者，其被身体代谢为S-亚硝基硫醇-N-乙酰半胱氨酸(SNOAC)。SNOAC，代谢化合物，随后在例如调整患者呼吸方面显示出活性。参见，例如，国际专利申请公布号WO03/015605，其全部内容通过引用并入本文。
【0103】在本发明的另一个方面，S-亚硝基硫醇化合物是已知的S-亚硝基硫醇化合物的类似物、衍生物或修饰物。作为若干种非限制性实例，包括在本发明中的S-亚硝基硫醇化合物包括：N-乙酰半胱氨酸类似物、N-乙酰半胱氨酸衍生物、N-乙酰半胱氨酸修饰物和N-乙酰半胱氨酸代谢产物。
【0104】当阅读本文所述的公开内容时，本领域技术人员将理解，S-亚硝基硫醇化合物的类似物和衍生物可根据本文所述的发明加以制备和使用。本领域技术人员会理解，根据本发明如何鉴定S-亚硝基硫醇化合物的哪一部分或哪些部分被修饰，以及进一步，如何进行这样的修饰。另外，基于本文所提供的详细描述，本领域技术人员会知道如何分析这样的化合物，以鉴别当与一种或多种另外的化合物组合使用时具有本发明化合物的活性——即根据本发明控制呼吸的能力——的类似物或衍生物，。
【0105】作为非限制性实例，根据本发明的组合包括乙酰唑胺与N-乙酰半胱氨酸组合。在一个实施方式中，根据本发明的组合包括低剂量的乙酰唑胺(例如，250mg/天或更低)与N-乙酰半胱氨酸组合。尽管不希望被任何特定理论束缚，乙酰唑胺和N-乙酰半胱氨酸的组合可以以互补或协同的方式起作用，以恢复正常呼吸节律。乙酰唑胺可起恢复身体对CO2敏感性的作用，而N-乙酰半胱氨酸可起恢复呼吸中心对低氧水平敏感性的作用。
【0106】乙酰唑胺作为温和的利尿剂(即，增加尿输出或有助于治疗高山病)已经被使用了很多年。乙酰唑胺也被认为通过基于二氧化碳的呼吸驱动途径起作用。提出了通过降低血液pH值起作用，但是这可能不是其影响呼吸驱动的唯一途径。呼吸驱动的降低可能是由二氧化碳组分、氧气组分、或两种组分一起的差的功能引起的。事实上，这些组分是相关的，并且对一种引起作用可影响其它以及总体呼吸驱动。
【0107】因此，在本发明的一个实施方式中，在例如其中CO2和O2动力都被减小的睡眠性呼吸暂停的例子中，联合组合物被用于提供临床利益和/或患者治疗。也就是说，在一个实施方式中，本发明提供治疗睡眠性呼吸暂停的方法。
【0108】以前，传统的想法是治疗所需的乙酰唑胺的剂量对于在大量患者中长期使用而言毒性太强。不过，较低剂量的乙酰唑胺可能足以对呼吸驱动产生期望的效果，特别是根据本发明与一种或更多种其它组分联合时。由于在高剂量使用时普遍的副作用而在较低剂量时可更加有效的其它化合物，包括，但不仅限于，胆茶碱(theophylline)。
【0109】根据本发明的联合组合物可用于治疗特征在于正常呼吸控制缺乏的任何病症。作为非限制性实例，这类病症包括：睡眠性呼吸暂停(中枢性、混合型和闭塞性，包括但不仅限于共存的心力衰竭、肾脏疾病和中风病症)、睡眠呼吸紊乱(特别是具有打鼾和激醒)、慢性支气管炎、COPD、哮喘、***反应和神经疾病(例如，中风、肌萎缩侧索硬化(ALS))。其它能使用本发明的方法和化合物治疗的病症，包括，但不仅限于，打鼾、肥胖通气不足综合征、早产儿呼吸暂停、由于药物(例如，麻醉性镇痛药、镇静剂、酒精、***、麻醉剂)导致的呼吸抑制、中枢性先天性通气不足综合症、由于中风、外伤、手术和/或辐射导致的通气不足、以及高原习服。
【0110】根据本发明的组合物也可用于协助治疗可使用正压通气(PAP)装置治疗的任意病症，如在本文其它地方所述。
【0111】作为非限制性实例，本发明也可以被用于治疗和/或减轻高原***中发挥作用。一些人通过增加呼吸的速率和深度(低氧性通气反应)而快速反应，而另一些人较慢。存在一些这样的情况，其中快速适应的能力是重要的。例如，在高海拔(例如，12000英尺的阿富汗)快速进入战斗状态的士兵，需要以最好状态行动。对缺氧的慢速反应将导致过度疲劳以及差的工作状态。对于士兵来说这可能是致命的。对于提及的极端海拔，这种情况是清楚明确的。也可以应用在较低海拔，例如从纽约转移至丹佛(5000英尺)，或由于长时间飞行导致的喷气机综合征(仓压6000英尺)。
【0112】5-羟色胺激动剂或再摄取抑制剂化合物(例如，米氮平(Mirtazapine))已经在动物中展示出有助于恢复上呼吸道的收缩性以防止塌陷。在本发明的一个方面，SNO/5-羟色胺激动剂联合组合物被使用，由此SNO用于改善呼吸驱动，而5-羟色胺激动剂改善上呼吸道收缩性以帮助空气流动并帮助防止闭塞。
【0113】在另一个实施方式中，本发明包括SNO与意图减少氧化应激的剂的组合。当身体停止呼吸并且氧气水平下降时，存在一系列的反应导致氧化应激，氧化应激其被认为是与睡眠性呼吸暂停和其它病症相关的心血管并发症的直接原因。心血管并发症是死亡的主要原因。
【0114】在本发明的一个方面，联合组合物包含N-乙酰半胱氨酸，其被用于通过与SNO产生无关的代谢途径减少氧化应激。也就是说，本发明也包括方法和联合组合物，其中N-乙酰半胱氨酸或另一种含SNO的化合物联合另一种药物来减少氧化应激，所述另一种药物或者是第二SNO或者是非SNO化合物，例如，但不仅限于，乙酰唑胺，其中第二化合物起增加呼吸驱动的作用。当阅读本公开描述的内容，本领域技术人员将理解可用于本发明的方法和组合物中的其它组合。
【0115】在另一个方面，本发明包括联合组合物，其包含SNO化合物和治疗和/或预防哺乳动物氧化应激的化合物。在一个实施方式中，本发明包括通过施用本发明的化合物治疗缺乏正常呼吸的患者的方法。
【0116】频繁的缺氧/再充氧事件——其重复睡眠性呼吸暂停中的充氧模式，在一个实施方式中诱导NADPH氧化酶和促炎症反应基因在选择的脑区表达，在另一个实施方式中，包括在觉醒激活神经元(wake-active neuron)中。在一个实施方式中，NADPH氧化酶功能的缺乏和NADPH氧化酶的药物抑制被确定赋予对间歇性缺氧诱导的神经行为、氧化还原和促炎症反应改变的抵抗力，从而强调潜在的靶标，以防止在患有闭塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的人中氧化发病。
【0117】美国专利申请公布号20060154856(其通过引用方式以其全部内容并入本文)鉴定NADPH氧化酶为在脑中间歇性缺氧诱导的损伤的重要来源。在另一个实施方式中，在患有OSA的人中NADPH氧化酶激活促进与此疾病相关的心血管发病。因此，NADPH氧化酶途径对于流行的紊乱——睡眠性呼吸暂停——的神经行为和心血管发病是有价值的药物治疗靶标。根据本发明的一个方面，本发明提供治疗对象中由睡眠性呼吸暂停低通气综合征导致的心血管发病、神经行为发病或其组合的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的组合物，其包含NADPH氧化酶抑制剂和至少一种其它化合物。在一个实施方式中，所述至少一种其它化合物是S-亚硝基硫醇信号通路的抑制剂。NADPH氧化酶抑制剂包括，但不仅限于，夹竹桃麻素、或4-羟基-3′-甲氧基苯乙酮、N-香草基壬酰胺和十字孢碱。
【0118】在另一个实施方式中，本发明包括SNO与旨在减少炎症的剂的组合。实例包括，白细胞三烯受体拮抗剂(或5-脂肪加氧酶抑制剂)、抗组胺剂或抗炎剂(例如，COX-2抑制剂或类固醇)。在一个方面，本发明包括使用这样的联合组合物来治疗缺少正常呼吸的患者的方法。
【0119】患有睡眠呼吸紊乱的患者具有湍气流，其导致炎症并降低他们有效获取空气的能力。如在本文其它地方所讨论的，SNO化合物增加呼吸驱动，并可以增加上呼吸道的直径。因此，根据本发明，包含SNO加抗炎化合物的联合组合物可用于提供补充的治疗益处(Goldbart et al，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.2005；172：364-370)。
【0120】作为非限制性实例，白细胞三烯拮抗剂治疗，使用本发明的组合物和方法，将降低湍气流导致的炎症，调整经受正常呼吸缺乏的患者的呼吸。这是因为扰乱的气流引起炎症，其进一步限制气流，原因在于炎症减小气道的大小。根据本发明，包括抗炎药的联合组合物产品可用于为患有各种形式的睡眠呼吸紊乱的成人和儿童患者提供另外的益处。
【0120a】在本发明的一个方面，SNO前药(例如，N-乙酰半胱氨酸)或SNO联合白细胞三烯拮抗剂(或5-脂肪加氧酶抑制剂)的联合组合物产品可用于治疗呼吸控制紊乱，同时，最小化与这样的呼吸紊乱相关的炎症。
【0121】在本发明的另一个方面，本发明包括联合组合物，其包含三种或更多种化合物，用于治疗包括缺乏正常呼吸控制的疾病或紊乱。本发明也包括治疗哺乳动物的方法，其中所述方法使用包含三种或更多种用于治疗包括缺乏正常呼吸控制的疾病或紊乱的化合物的联合组合物。根据本发明的组合物可以包含一种或更多种SNO化合物。在另一个实施方式中，根据本发明的组合物可以包含三种或更多种非SNO化合物。在本发明的联合组合物中有用的化合物在本文其它地方详述。
【0122】在本发明的另一个方面，治疗缺乏正常呼吸的患者的方法，包括如本文所述施用本发明的化合物，以及使用治疗缺乏正常呼吸的装置另外治疗患者。如在本文其它地方详述的，这样的装置包括，但不仅限于，CPAP和BiPAP装置。
另外的方法
【0123】如在本文别处所详述，本发明的任何组合物或联合组合物可用于治疗哺乳动物的呼吸。在一个方面，所述哺乳动物是人。哺乳动物的呼吸的治疗包括，但不仅限于，改善或校正哺乳动物的非正常呼吸病症。
【0124】将本发明的组合物以本领域已知的任何方法施用给哺乳动物，并且进一步，以已知或被确定为对于施用所述组合物以获得本发明的治疗效果而言有益的任何方式施用。用于施用本发明的组合物的方法和产品在本文别处进行更详细描述。在一个实施方式中，组合物被施用给哺乳动物的脑干。在另一个实施方式中，组合物被施用给哺乳动物的脑干的呼吸中心。在仍然另一个实施方式中，组合物被施用给哺乳动物的脑干的孤束核。
【0125】在一个实施方式中，本发明的方法包括，施用本发明的组合物以稳定哺乳动物的呼吸节律。在另一个实施方式中，本发明的方法包括，施用本发明的组合物以增加哺乳动物的每分钟通气量。在一个方面，哺乳动物的每分钟通气量在孤束核中在脑干呼吸控制中心的水平上增加。
【0126】在一个方面，本发明的方法包括施用本发明的联合组合物，其中第一化合物可用于稳定哺乳动物的呼吸节律，而第二化合物对哺乳动物具有不同的效果。在一个实施方式中，本发明的方法包括，施用本发明的联合组合物，其中第二化合物可增加哺乳动物中上呼吸道的开放。在另一个实施方式中，本发明的方法包括施用本发明的联合组合物，其中第二化合物促进哺乳动物的觉醒。在另一个实施方式中，本发明的方法包括施用本发明的联合组合物，其中第二化合物减小哺乳动物发作的频率和强度。在另一个实施方式中，本发明的方法包括施用本发明的联合组合物，其中第二化合物减小哺乳动物的炎症。在另一个实施方式中，本发明的方法包括施用本发明的联合组合物，其中第二化合物减小哺乳动物的呼吸驱动。在另一个实施方式中，本发明的方法包括施用本发明的联合组合物，其中第二化合物改善哺乳动物的肺功能。
药物组合物
【0127】本发明也包括使用适当的蛋白质或肽和/或分离的核酸的药物组合物，以实践本发明的方法。本文所述的化合物的组合物和组合，能单独或与另外的化合物联合使用，从而在呼吸紊乱的治疗中和在睡眠相关的呼吸紊乱的治疗中产生附加、补充或协同的效果。
【0128】在一个实施方式中，对实践本发明有用的药物组合物，可以被施用以输送1ng/kg/天和100mg/kg/天之间的剂量。在另一个实施方式中，对实践本发明有用的药物组合物，可以被施用以输送1ng/kg/天和500mg/kg/天之间的剂量。
【0129】有用的药学上可接受的载体，包括，但不仅限于，丙三醇、水、盐水、乙醇和其它药学上可接受的盐溶液，例如，磷酸盐和有机酸盐。这些和其它药学上可接受的载体的实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991，MackPublication Co.，New Jersey)中描述。
【0130】药物组合物可以以无菌注射含水或油状混悬液或溶液的形式加以制备、包装或出售。此混悬液或溶液可根据已知的技术配制，并且除了活性成分外可以包含另外的成分例如分散剂、润湿剂或混悬剂，如本文所述。这样的无菌可注射制剂可以使用无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂加以制备，例如水或1，3-丁二醇。其它可接受的稀释剂和溶剂包括，但不仅限于，林格液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠溶液、以及固定油例如合成的甘油单酯或甘油二酯。
【0131】在本发明的方法中有用的药物组合物，可以以适于经口、直肠、***、肠胃外、局部、肺部、鼻内、含服、眼部或其他途径施用的制剂加以制备、包装、和/或出售。其它考虑的制剂包括投射的纳米颗粒(projected nanoparticles)、脂质体制剂、包含活性成分的重新包封的红细胞和基于免疫学的制剂(immunologically-based formulation)。
【0132】本发明的组合物可以经众多途径施用，包括，但不仅限于，经口、直肠、***、肠胃外、局部、肺部、鼻内、含服或眼部施用途径。本发明的组合物可以直接施用给脑、脑干或哺乳动物中枢神经***的其它任何部分。施用途径(一种或多种)对本领域技术人员是很明显的，并且将有赖于任何数目的因素，包括被治疗疾病的类型和严重程度、被治疗的动物和人患者的类型和年龄，等等。
【0133】在本发明的方法中有用的药物组合物可以口服固体制剂、眼部制剂、栓剂、气溶胶、局部制剂或其它类似制剂的形式全身施用。除诸如例如硫酸肝素或其生物等价物的化合物之外，这样的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体和其它已知增强和促进药物施用的成分。其它可能的制剂，例如纳米颗粒、脂质体、重新包封的红细胞和基于免疫学的***也可以被用于根据本发明的方法施用化合物。
【0134】使用本文描述的任何方法鉴定的化合物及这类化合物的联合，可以被配制并施用给哺乳动物，以治疗呼吸控制紊乱。
【0135】这样的药物组合物可以适合施用给个体的形式由活性物质单独组成，或药物组合物可以包含至少一种活性成分和一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种另外的成分、或这些的某些组合。所述活性成分以生理学上可接受的酯或盐的形式存在于所述药物组合物中，例如与生理学上可接受的阳离子或阴离子联合，如本领域所熟知的。
【0136】局部施用药物的障碍是表皮的角质层。所述角质层是高抗性层，包含蛋白质、胆固醇、神经鞘脂类、游离脂肪酸和各种其它脂类，并且包括角化的和活的细胞。限制化合物通过角质层的渗透速率(通量)的因素之一是可被负载或施用在皮肤表面的活性物质的量。被施用在每单位面积皮肤上的活性物质的量越大，皮肤表面和皮肤下层之间的浓度梯度越大，从而活性物质通过皮肤的扩散力越大。因此，比起具有较低浓度的、其它方面均相同的制剂，包含较大浓度的活性物质的制剂更有可能使得活性物质渗透穿过皮肤，和更多的活性物质渗透，以及具有更一致的速率。
【0137】本文描述的药物组合物的制剂，可以通过药物学领域已知的或以后开发的任何方法制备。一般而言，这样的制备方法包括，使活性成分与载体或一种或更多种其它辅助成分关联，然后，如果需要或期望，使产品成型或包装成期望的单剂量单位或多剂量单位。
【0138】虽然本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合按处方施用给人类的药物组合物，但是本领域技术人员可以理解，这样的组合物通常适合施用给所有种类的动物。为了使组合物适合施用给各种动物，对适合施用给人类的药物组合物进行修改得到很好理解，并且普通兽医药剂师仅仅使用普通的——如果有的话——试验就可设计和进行这样的修改。考虑施用本发明的药物组合物的个体包括，但不仅限于，人和其它灵长类、哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、猫和狗。
【0139】在本发明的方法中有用的药物组合物可以以适合于经口、直肠、***、肠胃外投药、局部、肺部、鼻内、含服、眼部、鞘内或其它施用途径的制剂进行制备、包装、或出售。其它考虑的制剂包括，投射的纳米颗粒、脂质体制剂、包含活性成分的重新包封的红细胞和基于免疫学的制剂。
【0140】本发明的药物组合物可以作为单一单位剂量、或作为多个单一单位剂量被整批制备、包装或出售。如本文使用的，“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的独立的量。活性成分的量通常等于将要被施用给个体的活性成分的剂量或这类剂量的方便分数，例如这类剂量的二分之一或三分之一。
【0141】本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的载体和任何另外的成分的相对量可变，这取决于治疗个体的特性、大小和状况，并且进一步取决于组合物的给药途径。作为例子，组合物可以包含介于0.1％和100％(w/w)之间的活性成分。
【0142】本发明的药物组合物的控释制剂或持续释放制剂，可以使用传统技术制造。适合用于局部施用的制剂包括，但不仅限于，液体或半液体制剂，例如，搽剂、洗剂、水包油乳剂或油包水乳剂，如乳膏、软膏或糊剂，以及溶液或混悬液。可局部施用的制剂，例如可以包含从约1％至约10％(w/w)的活性成分，虽然活性成分的浓度可以高至活性成分在溶剂中的溶度极限。用于局部施用的制剂可以进一步包含一种或更多种如本文描述的另外的成分。
【0143】可以使用渗透增强剂。这些材料增加药物穿过皮肤的渗透速率。本领域中典型的增强剂包括，乙醇、甘油单月桂酸酯、PGML(聚乙二醇单月桂酸酯)、二甲基亚砜等。其它增强剂包括，油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮卓酮、链烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮。
【0144】对于本发明的一些组合物的局部输送，一种可接受载体可以包含脂质体。所述脂质体的组合物和它们的使用是本领域已知的(例如，见Constanza，美国专利号6,323,219)。
【0145】待配制的活性化合物的来源一般取决于该化合物的特定形式。小有机分子和肽基或低聚片段可被化学合成，并以适合药用的纯形式提供。天然提取物的产品可根据本领域已知的技术纯化。化合物的重组来源也能被本领域普通技术人员获得。
【0146】在可选的实施方式中，局部活性药物组合物可以任选地与其它成分组合，如佐剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、起泡剂、湿润剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、防腐剂和类似物。在另一个实施方式中，渗透或穿透增强剂包括在组合物中，并相对于缺乏渗透增强剂的组合物，有效改善活性物质的经皮穿透而进入和通过角质层。各种渗透增强剂，包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮卓酮、链烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮，是本领域技术人员已知的。在另一个方面，所述组合物可以进一步包含水溶助剂，其发挥增加角质层结构的无序的功能，并因此使穿过角质层的输送增加。各种水溶助剂如异丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸钠，是本领域技术人员已知的。
【147】局部活性药物组合物应以有效量应用，以影响期望的变化。如本文使用的，“有效量”应是指足以覆盖期望改变的皮肤表面的区域的量。活性化合物应以按重量体积比计从组合物的约0.0001％至约15％的量存在。更优选地，从组合物的约0.0005％至约5％的量存在；最优选地，从组合物的约0.001％至约1％的量存在。这样的化合物可以是合成源的或天然源的。
【0148】从生物来源直接制备的液体衍生物和天然提取物，可以以从约1至99％的浓度(w/v)用于本发明的组合物中。天然提取物和蛋白酶抑制剂的分数可以具有不同的优选范围，从组合物的约0.01％至约20％，更优选从约1％至约10％。当然，本发明的活性剂的混合物可以被组合并在同一制剂中一起使用，或用于不同制剂的顺次应用。
【0149】本发明的组合物可以包含按组合物总重计约0.005％至2.0％的防腐剂。防腐剂被用于防止水性凝胶情况中的腐败，所述腐败是当它暴露于环境中的污染物时由于患者重复使用而导致的，所述污染物来自例如暴露于空气或患者皮肤，包括与应用本发明的组合物例如治疗凝胶或霜剂的手指接触。在本发明中有用的防腐剂的例子包括，但不仅限于，选自苄醇、山梨酸、对羟苯甲酸酯、咪脲及其组合的那些。特别优选的防腐剂是约0.5％至2.0％的苄醇和0.05％至0.5％的山梨酸的组合。
【0150】组合物优选包括抗氧化剂和螯合剂，其抑制在本发明中用于水性凝胶制剂的化合物的降解。对一些化合物而言优选的抗氧化剂是BHT、BHA、α-生育酚和抗坏血酸，其优选范围是按重量计占组合物总重量的约0.01％至0.3％；并且更优选为BHT，其范围是按重量计占组合物总重量的0.03％至0.1％。优选地，螯合剂按重量计以组合物总重量的0.01％至0.5％的量存在。特别优选的螯合剂包括依地酸盐(例如，依地酸钠)和柠檬酸，其按重量计的重量范围是组合物总重量的约0.01％至0.20％，并且更优选的范围是组合物总重量的0.02％至0.10％。螯合剂可用于螯合该组合物中的金属离子，所述金属离子对制剂的储存期是有害的。尽管BHT和依地酸钠对一些化合物分别是特别优选的抗氧化剂和螯合剂，但其它合适的和等价的抗氧化剂和螯合剂可进行代替，如本领域技术人员已知的。
【0151】控释制剂也可以被使用，并且这样的制剂的使用方法是本领域技术人员已知的。
【0152】在一些情况下，将被使用的剂型可提供为缓慢释放或控制释放其中的一种或多种活性成分，这使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体或微球或其组合进行，以提供各种比率的期望释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文描述的那些，可被容易地选择，用于本发明的药物组合物。因此，适合口服施用的单一单位剂型，例如片剂、胶囊、软胶囊和小胶囊，其适合控制释放，被包括在本发明之内。
【0153】大多数控释药品相对于它们的非控释对应品所实现的药物治疗目的而言，具有改善药物治疗的共同目的。理想情况下，在医学治疗中优化设计的控释制剂的使用，特征在于在最短的时间内用于治愈或控制病症的的药物物质最少。控释制剂的优势包括延长药物活性、降低给药频率并增加患者顺应性。另外，控释制剂可被用于影响开始起作用的时间或其它特性，例如血药水平，并且因此影响副作用的发生。
【0154】大多数控释制剂被设计为，最初释放一定量的迅速产生期望治疗效果的药物，然后逐渐和连续释放其它量的药物，以在延长的时间内维持该水平的治疗效果。为了在体内维持此恒定药物水平，药物必须从该剂型以代替被代谢和排出体外的药物的量的速率释放。
【0155】活性成分的控制释放可被各种诱导因素刺激，例如pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。在本发明的上下文中，术语“控释组分”在此被定义为这样的化合物或多种化合物，包括，但不仅限于，聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体或微球或其组合，其促进活性成分的控制释放。
【0156】液体混悬液可以使用传统方法制备，以获得活性成分在水性或油性载体中的混悬液。水性载体包括，例如，水和等渗盐水。油性载体包括，例如，扁桃仁油、油状酯(oily ester)、乙醇、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、分级植物油(fractionated vegetable oil)；以及矿物油，例如液体石蜡。液体混悬液可以进一步包含一种或更多种另外的成分，包括，但不仅限于，混悬剂、分散剂或湿润剂、乳化剂、粘滑剂、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂和甜味剂。油性混悬液可以进一步包含增稠剂。已知的混悬剂包括，但不仅限于，山梨醇浆、氢化食用脂、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、***胶和纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散剂或湿润剂包括，但不仅限于，天然发生的磷脂例如卵磷脂，烯化氧与脂肪酸、与长链脂肪醇、与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯、或与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如，分别为聚氧乙烯硬脂酸酯、heptadecaethyleneoxycetanol(十七碳烯氧基鲸蜡醇)、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)的缩合产物。已知的乳化剂包括，但不仅限于，卵磷脂和***胶。已知的防腐剂包括，但不仅限于，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯、维生素C和山梨酸。已知的甜味剂包括，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇、蔗糖、和糖精。已知的用于油性混悬液的增稠剂包括，例如，蜂蜡、固体石蜡、和十六醇。
【0157】活性成分在水性溶剂或油性溶剂中的液体溶液，可以以与液体混悬液基本相同的方式制备，主要的区别是活性成分被溶解、而不是混悬在溶剂中。本发明的药物组合物的液体溶液，可以包含关于液体混悬液中所述的每一个组分，可以理解混悬剂不需要帮助活性成分在溶剂中的溶解。水性溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油性溶剂包括，例如扁桃仁油、油状酯、乙醇、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、分级植物油；以及矿物油，例如液体石蜡。
【0158】本发明的药物制剂的粉末和颗粒制剂，可以使用已知方法制备。这样的制剂可以被直接施用给个体，被用于例如形成片剂、填充胶囊、或通过向其加入水性或油性载体而制备水性或油性混悬剂或溶液。这些制剂的每一个可以进一步包含一种或多种分散剂或湿润剂、混悬剂和防腐剂。另外的辅料，例如填充剂和甜味剂、调味剂或着色剂，也可以被包括在这些制剂中。
【0159】本发明的药物组合物，也可以以水包油乳剂或油包水乳剂的形式加以制备、包装、或出售。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)、或这些的组合。这样的组合可以进一步包含一种或多种乳化剂，例如天然发生的树胶，例如***胶或西黄蓍胶；天然发生的的磷脂，例如大豆磷脂或卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的组合的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；以及这类偏酯与烯化氧的缩聚产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。这些乳液也可以包含另外的成分，包括，例如甜味剂或调味剂。
【0160】如本文使用的，“油性”液体是一种包含含碳液体分子并展示出比水小的极性的液体。
【0161】适合经口施用的本发明的药物组合物的制剂，可以以独立的固体剂量单位的形式被制备、包装或出售，所述固体剂量单位包括，但不仅限于，片剂、硬胶囊或软胶囊、扁胶囊、含锭或锭剂，每一种都包含预定量的活性成分。其它适合经口施用的制剂包括，但不仅限于，粉末或颗粒制剂、水性或油性混悬液、水性或油性溶液、糊剂、凝胶、牙膏、漱口剂、包衣、口服灌洗剂、或乳剂。术语口服灌洗剂和漱口剂在本文中可交换使用。
【0162】本发明的药物组合物可以以适合于口服或含服施用的制剂被制备、包装或出售。这样的制剂可以包括，但不仅限于，凝胶、液体、混悬液、糊剂、牙膏、漱口剂或口服灌洗剂、以及包衣。例如，本发明的口服灌洗剂可以包含约1.4％的本发明化合物、葡萄糖酸洗必太(0.12％)、乙醇(11.2％)、糖精钠(0.15％)、FD&C BlueNo.1(0.001％)、薄荷油(0.5％)、丙三醇(10.0％)、Tween 60(0.3％)，并加水至100％。在另一个实施方式中，本发明的牙膏可以包含约5.5％的本发明化合物、70％的山梨醇水溶液(25.0％)、糖精钠(0.15％)、十二烷基硫酸钠(1.75％)、6％的在中的聚羧乙烯934分散液(15％)、留兰香油(1.0％)、50％的氢氧化钠水溶液(0.76％)、磷酸氢钙二水合物(45％)，并加水至100％。本文所述的制剂的实例不是穷尽性的，并且可以理解，本发明包括这些制剂和其它没有在本文中描述但本领域技术人员知道的其它制剂的另外的变化。
【0163】例如，包含活性成分的片剂，可以通过例如压片或模压活性成分并且任选地一种或多种另外的成分而制造。压片可以通过在适合的设备中对以自由流动的形式(例如粉末或颗粒制剂)并任选地与一种或多种粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂混合的活性成分进行压片而制备。模压片剂可以通过在适合的设备中对下列的混合物进行模压而制备：活性成分、药学上可接受的载体和至少足够湿润混合物的液体。在片剂制造中使用的药学上可接受的辅料包括，但不仅限于，惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂、以及润滑剂。已知的分散剂包括，但不仅限于，土豆淀粉和淀粉羟乙酸钠。已知的表面活性剂包括，但不仅限于，十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括，但不仅限于，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的成粒剂和崩解剂包括，但不仅限于，玉米淀粉和褐藻酸。已知的粘合剂包括，但不仅限于，明胶、***胶、预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括，但不仅限于，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石。
【0164】片剂可以是非包衣的或它们可以使用已知方法进行包衣，从而在个体的胃肠道中实现延迟崩解，因此提供活性成分的持续释放和吸收。作为例子，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料可以被用于对片剂进行包衣。进一步通过举例，片剂可以使用描述于美国专利号4,256,108、4,160,452和4,265,874中的方法进行包衣，以形成渗压控释片剂。片剂可以进一步包含甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或这些的一些组合，以便提供药学上雅致的和可口的制剂。
【0165】包含活性成分的硬胶囊可以使用生理学上可降解的组分例如明胶进行制备。这样的硬胶囊包含活性成分，并可以进一步包含另外的成分，包括，例如惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。
【0166】包含活性成分的软胶囊，可以使用生理学上可降解的组分例如明胶进行制备。这样的软胶囊包含活性成分，其可以与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
【0167】适合经口施用的本发明的药物组合物的液体制剂，可以以液体形式或意图在使用前与水或其它适合的载体重构的干产品的形式进行制备、包装或出售。
【0168】本发明的药物组合物可以以适合直肠施用的制剂加以制造、包装或出售。这样的组合物可以是例如栓剂、保留灌肠剂和直肠或结肠灌洗溶液的形式。
【0169】栓剂可以通过组合活性成分与非刺激性药学上可接受的赋形剂加以制造，所述非刺激性药学上可接受的赋形剂在通常的室温(即，约20℃)是固体，并且在个体的直肠温度(即，在健康的人中约37℃)是液体。适合的药学上可接受的赋形剂包括，但不仅限于，可可脂、聚乙二醇和各种甘油酯。栓剂可以进一步包含多种另外的成分，包括，但不仅限于，抗氧化剂和防腐剂。
【0170】用于直肠或结肠灌洗的保留灌肠剂或溶液可以通过组合活性成分与药学上可接受的液体载体加以制备。如本领域所熟知的，灌肠剂可以使用适合于个体直肠解刨学的输送装置进行施用，并可以包装在其中。灌肠剂可以进一步包含各种另外的成分，包括，但不仅限于，抗氧化剂和防腐剂。
【0171】使用化学组合物浸渍或包衣材料的方法是本领域已知的，并且包括，但不仅限于使化学组合物沉积或粘结于表面的方法、在合成材料期间将化学组合物掺入所述材料的结构中的方法(即，例如采用生理学上可降解的材料)、以及将水性或油性溶液或混悬液吸收入吸收材料并且随后干燥或不干燥的方法。
【0172】如本文使用的，药物组合物的“肠胃外施用”包括特征在于物理破裂对象组织并通过组织中的该裂口施用药物组合物的任何施用途径。因此，肠胃外施用包括，但不仅限于，通过注射组合物、通过应用组合物通过外科切口、通过应用组合物通过组织穿透非外科伤口等，施用药物组合物。特别是，考虑的肠胃外施用包括，但不仅限于，皮下、腹膜内、肌内、胸骨内注射和肾透析输注技术。
【0173】适合肠胃外施用的药物组合物的制剂包含与药学上可接受的载体——例如无菌水或无菌等渗盐水——组合的活性成分。这样的制剂可以以适合推注或持续注射的形式加以制备、包装或出售。可注射制剂可以以单位剂型例如包含防腐剂的安培瓶或多剂量容器的形式加以制备、包装或出售。肠胃外施用制剂包括，但不仅限于，混悬液、溶液、水性或油性载体中的乳液、糊剂和可植入持续释放或生物可降解制剂。这样的制剂可以进一步包含一种或多种另外的成分，包括，但不仅限于，混悬剂、稳定剂或分散剂。在胃肠外施用制剂的一个实施方式中，活性成分以干燥(即，粉末或颗粒)形式提供，用于与合适的载体(例如，灭菌无热原水)重构，然后肠胃外施用重构的组合物。
【0174】药物组合物可以以无菌可注射水性或油性混悬液或溶液的形式进行制备、包装或出售。此混悬液或溶液可以根据已知技术配制，并且除了活性成分之外，还可以包含另外的成分，例如本文描述的分散剂、湿润剂或混悬剂。这样的无菌可注射制剂可以使用无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制备，例如水或1，3-丁二醇。其它可接受的稀释剂和溶剂包括，但不仅限于，林格液、等渗氯化钠溶液、以及固定油例如合成的甘油单酯或甘油二酯。其它有用的可肠胃外施用的制剂包括那些包含以微晶形式、脂质体制剂或作为生物可降解聚合物***的组分的活性成分的制剂。用于持续释放或植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合物或疏水材料，例如乳剂、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。
【0175】本发明的药物组合物可以以适合含服施用的制剂进行制备、包装或出售。例如，这样的制剂是使用传统方法制备的片剂或锭剂形式，并且例如可以包含0.1至20％(w/w)的活性成分，余量包含经口可溶解或可降解的组分以及任选的一种或多种本文描述的另外的成分。可选地，适合含服施用的制剂可以包含粉末或气溶胶化的或雾化的溶液或混悬剂，其包含活性成分。这样的粉末化、气溶胶化或雾化制剂，当被分散时，优选具有约0.1至约200纳米的范围的平均颗粒大小或小滴大小，并且可以进一步包含一种或多种本文描述的另外的成分。
【0176】如本文使用的，“另外的成分”包括，但不仅限于，以下的一种或多种：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；成粒剂和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；生理学上可降解组分，如明胶；水性载体和溶剂；油性载体和溶剂；混悬剂；分散剂或湿润剂；乳化剂；润湿剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填料；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合物或疏水材料。其它可以被包括在本发明的药物组合物中的“另外的成分”是本领域已知的并描述于例如Genaro，ed.(1985，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA)，其通过引用并入本文。
【0177】典型地，可以被施用给动物的、优选人的本发明的化合物的剂量，将取决于任何数目的因素而变化，所述因素包括，但不仅限于，动物类型和被治疗的疾病状态的类型、动物年龄和给药途径。
【0178】化合物可以每天几次的频率施用给动物，或其可以以更低频率施用，例如一天一次，一周一次，两周一次，一月一次，或甚至更低频率，例如几个月一次或甚至一年一次或更低。给药的频率对本领域技术人员是很明显的，并且取决于任何数目的因素，例如，但不仅限于，被治疗的疾病的类型和严重程度、动物的类型和年龄等。
实施例
【0179】现在，参考下列实施例对本发明进行描述。提供这些实施例的目的仅是举例说明，并且本发明不限于这些实施例，而是包括作为本文提供的教导的结果而明显的所有变化。
实施例1：具有根据本发明的“类似S-亚硝基硫醇”的活性的化合物的表征
【0180】在一个实施方式中，本发明提供一种或多种分子的表征，所述分子与包含在红细胞中的血红蛋白相互作用，从而诱导SNO或SNO前药之间的反应，以产生SNOHb(Doctor et al PNAS 2005；102：5709-5714)。这种变化，当通过筛选鉴定时，鉴定能作为SNO信号剂起作用的小分子。
实施例2：使用评价呼吸控制的方法表征本发明的化合物
【0181】已建立的用于评价作用于呼吸控制的药物的效应的方法是创建封闭***，其中影响呼吸的关键因素可被紧密控制和监测。例如，建立用于氧气浓度、二氧化碳浓度和大气压的控制***。
【0182】对于基于动物的评价，可获得允许进行多个呼吸功能量度的全身评价或仅鼻部评价。也存在已建立的呼吸动物模型(例如，豚鼠、狗、啮齿动物)，其结合过敏、炎症、COPD和麻醉性镇痛药使用。作为非限制性实例，Lovelace RespiratoryResearch Institute(Albuquerque，NM)在建立这样的模型作为新药和环境暴露的目的评价的一部分方面具有大量的经验。在另一个非限制性实例中，Onal等人描述了在人中对颏舌肌的各种治疗进行评价的方法。(Onal E，Lopate M and O’ConnorTDAm Rev Respir Dis 1981；124：215-7)。在上呼吸道中的肌肉收缩性是例如睡眠性呼吸暂停和打鼾病症中的关键环节，并且此出版物提出，在中枢呼吸控制和气道肌肉收缩性之间有密切关系。因此，影响呼吸控制的剂，诸如SNO，也可以通过增加在此区域中的肌肉收缩性来改善上呼吸道的开放。Horner和Bradley最近提供了对关于睡眠和通气控制的临床和动物模型数据的综述(Am J Respir Crit CareMed2006；173：827-832)。他们重复了Onal早期对于评价影响上呼吸道肌肉组织的药剂的呼吁，并提及可能有帮助的多种动物和人模型。该参考文献以其全部内容并入本文。
实施例3：评价用于恢复通气控制的化合物的生物活性和效能的新模型
【0183】对于实验模型测试物种，Sprague-Dawley雄性大鼠(Charles River)被使用，重量250-300克。以75至150微克每千克范围的剂量使用芬太尼，以诱导范围从25％至50％的呼吸抑制。芬太尼和其它麻醉性镇痛药在大鼠和人中诱导呼吸抑制的效果被充分描述于文献(Dahan，A.et al.，British Journal of Anaesthesia94(6)：825-34(2005))中。这样的诱导呼吸抑制模型在本领域被接受为天然发生的呼吸抑制的代表。
【0184】根据本发明的检测化合物，在此模型中，可以在芬太尼施用之前、同时或之后给予。施用的顺序是关键的，因为一些化合物需要生物学激活，以充分发挥效应。本领域技术人员知道、或能确定，需要生物学激活以充分发挥效应的化合物。
【0185】经由静脉输注的施用速度对引出呼吸抑制的两个不同阶段也是重要的。在前几分钟内，存在初始深度呼吸抑制效应(0至5分钟)，其经常伴随呼吸暂停(呼吸停止)。随后呼吸恢复并且延长的呼吸抑制持续45-60分钟。芬太尼的适当施用对获得呼吸抑制曲线的两个阶段是关键的，因为本发明的化合物可利用不同的临床使用来影响该曲线的一部分或两部分，取决于活性。
【0186】图1和2图解说明，本发明的方法可用于在用于恢复通气控制的化合物的生物活性和效能的评价方面区别本发明的有效化合物和非有效化合物。化合物GLN10,015被发现在逆转芬太尼诱导的呼吸抑制中无效(图1)。不过，化合物GLN10,013被发现在急性阶段(0至5分钟)和慢性阶段(10至50分钟)中都逆转呼吸抑制(图2)。本发明的化合物GLN10，013成功恢复了具有本领域承认的呼吸抑制模型的大鼠的通气控制。
【0187】尽管不希望束缚于任何特定理论，但是本实验数据显示，呼吸抑制的急性和慢性阶段可以具有不同机理，当考虑本文描述的化合物的临床使用时，此区别可能是重要的。
实施例4：使用人模型表征本发明的化合物
【0188】Hildebrandt等人(Blood 2002；99：1552-1555)描述了用于在不同的氧气和二氧化碳浓度条件下评价N-乙酰半胱氨酸的方案。另外，美国军方(Naval AerospaceMedical Research Command，Pensacola FL，US Army Research Institute ofEnvironmental Medicine，Natick，MA)也开发了包括全身和仅脸部暴露/监控***的方法(Sausen et al.Aviat Space Environ Med 2003；74：1190-7)。
【0189】在另一个实施方式中，被连接于机械通气装置的住院患者代表密切评价药物对呼吸的效应的机会。环境中氧气和二氧化碳的水平可被控制，其中逐分钟测量呼吸参数。
【0190】除了本文描述的基于动物和人的***之外，还存在其中某些生物化学标记被用于指示低氧导致的慢性氧化应激的新兴领域。一个这样的实例是使用各种异前列烷来指示氧化应激(Cracowski JL和Durand T.FundamClin Pharmacol 2006；20：417-27)。
【0191】不过，阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，任何上述方法可被用于评价本发明的化合物和/或方法。
实施例5：根据本发明的化合物的制备
【0192】根据本发明的化合物的合成方法在此给出。表2和图3说明了式XXVII的化合物的产生，表3和图4说明了式XXVIII的化合物的产生，而表4和图5说明了式XXXII的化合物的产生。
表2：GLN-10,016(式XXVII)的制备。GLN-10,016的反应方案在图3给出。
Figure A200780044702D00481
表2：GLN-10,017(式XXVIII)的制备。GLN-10,017的反应方案在图4中给出。
Figure A200780044702D00482
Figure A200780044702D00491
表3：GLN-10，021(化学式XXXII)的制备。GLN-10,021的反应方案在图5中给出。
Figure A200780044702D00492
【0193】本文引用的每个专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其全部并入本文。
【0194】尽管本发明已经就具体实施方式进行了公开，但显然，本领域技术人员可以设计本发明的其它实施方式和变化，而不脱离本发明的真正精神和范围。所附的权利要求旨在被解释为包括所有这样的实施方式和等价变化。

Claims (43)

1.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式I的化合物：
Figure A200780044702C00021
其中：
R′选自H、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和杂芳基，所述芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基、烷氧羰基、卤素、和杂环的取代基取代；
R＂选自H、OH、芳基、杂芳基、和(C1-C6)烷基；
R″′选自CO2Ra、和CONRa 2、杂环和C(O)杂环；
R″″选自H、NO、烷基和烷基羰基；
G1是选自亚芳基、杂亚芳基和(C1-C6)亚烷基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、烷氧羰基烷基、羧基烷基、和杂芳基，所述芳基、烷基、烷氧羰基烷基、羧基烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基、烷氧羰基、羧基、卤素、和杂环的取代基取代；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
2.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式II的化合物：
Figure A200780044702C00022
其中：
G2是烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷基；(CH2)n，其中n＝1-4；
G1选自烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
3.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式III的化合物：
其中：
R″选自H、OH、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烯丙基；
G1选自烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
G3选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
4.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式IV的化合物：
Figure A200780044702C00032
其中：
R′选自芳基、烷基和杂芳基，所述芳基、烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
G4选自O、(CH2)n、O(CH2)n，其中n＝1-6，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和烷氧基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
5.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式V的化合物：
Figure A200780044702C00041
其中：
R′选自芳基、烷基和杂芳基，所述芳基、烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
G5选自O、(CH2)n、O(CH2)n，其中n＝1-6，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和烷氧基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
6.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式VI的化合物：
Figure A200780044702C00042
其中：
R′选自芳基、烷基和杂芳基，所述芳基、烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
G6选自O、(CH2)n、O(CH2)n，其中n＝1-6，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和烷氧基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
7.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式VII的化合物：
其中：
R′选自芳基、烷基、烷氧基和杂芳基，所述芳基、烷基、烷氧基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自H、烷基、芳基、杂芳基和NRa 2；
R″″选自H、烷基和烷基羰基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
8.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式VIII的化合物：
Figure A200780044702C00052
其中：
G2是烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷基；(CH2)n，其中n＝1-4；
G1选自烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
9.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式IX的化合物：
Figure A200780044702C00061
其中：
R＂选自H、OH、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烯丙基；
G1选自烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
G3选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
10.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式X的化合物：
Figure A200780044702C00062
其中：
R′选自芳基、烷基和杂芳基，所述芳基、烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
G4选自O、(CH2)n、O(CH2)n，其中n＝1-6，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和烷氧基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
11.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式XI的化合物：
Figure A200780044702C00063
其中：
R′选自芳基、烷基和杂芳基，所述芳基、烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
G5选自O、(CH2)n、O(CH2)n，其中n＝1-6，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和烷氧基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
12.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和式XII的化合物：
Figure A200780044702C00071
其中：
R′选自芳基、烷基和杂芳基，所述芳基、烷基或杂芳基的任一个任选地被一个或多个独立选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NRa 2、ORa 2、烷氧基的取代基取代；
R″′选自CO、CO2Ra和CONRa；
G6选自O、(CH2)n、O(CH2)n，其中n＝1-6，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和烷氧基；
进一步，其中所述Ra在每一次出现时独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基；
或
所述化合物的药学上可接受的酸、碱、盐或异构体。
13.用于稳定呼吸节律的治疗组合物，所述治疗组合物包含：
a.第一组分，其包含权利要求1-12任一项所述的化合物；和
b.第二组分，其包含第二化合物，所述第二化合物不是S-亚硝基硫醇化合物，其中所述第二化合物具有稳定呼吸节律的活性。
14.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述第二化合物是具有稳定呼吸节律的能力的化合物。
15.稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括将根据权利要求1-12任一项所述的组合物施用给哺乳动物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述第二化合物选自碳酸酐酶抑制剂、呼吸***、麻醉拮抗剂和激素。
17.权利要求13的治疗组合物，其中所述第二化合物是具有增强上呼吸道开放的活性的化合物。
18.权利要求16的方法，其中所述第二化合物选自5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、四环类抗抑郁剂、作用于多巴胺的剂、和作用于去甲肾上腺素的剂。
19.权利要求13的治疗组合物，其中所述第二化合物是具有促进觉醒的活性的化合物。
20.权利要求13的治疗组合物，其中，所述第二化合物是具有降低疾病发作的活性的化合物。
21.权利要求13的治疗组合物，其中所述第二化合物是具有通过减少炎症而增加上呼吸道开放的活性的化合物。
22.权利要求18的方法，其中所述第二化合物选自抗组织胺剂、白三烯拮抗剂、5-脂肪加氧酶抑制剂、类固醇和COX-2抑制剂。
23.权利要求13的治疗组合物，其中所述第二化合物是具有减少呼吸驱动的活性的化合物。
24.权利要求22的方法，其中所述第二化合物选自麻醉性镇痛剂、镇静催眠药和全身麻醉剂。
25.权利要求13的治疗组合物，其中所述第二化合物是具有改善肺功能的活性的化合物。
26.权利要求24的方法，其中所述第二化合物选自类固醇、支气管扩张药和抗胆碱能药。
27.权利要求13的组合物，进一步包含第三化合物，其中所述第三化合物是S-亚硝基硫醇化合物。
28.权利要求13的组合物，进一步包含第三化合物，其中所述第三化合物不是S-亚硝基硫醇化合物。
29.稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括将选自权利要求20或21之一所述的治疗组合物的组合物施用给哺乳动物。
30.稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括将选自权利要求1-12中任一项所述的化合物的组分施用给哺乳动物，所述方法进一步包括用通气辅助装置治疗所述哺乳动物。
31.权利要求18的方法，其中所述通气辅助装置选自机械呼吸机、连续正压通气(CPAP)装置和双水平式正压通气装置。
32.药物组合物，其包含选自权利要求1-12任一项所述的化合物和权利要求13的治疗组合物的组分之一，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
33.稳定哺乳动物呼吸节律的方法，所述方法包括将权利要求32的药物组合物施用给哺乳动物。
34.权利要求33的方法，其中所述施用途径选自肠胃外施用途径、经口施用途径和含服施用途径。
35.权利要求34的方法，其中所述肠胃外施用途径选自经皮施用、静脉施用、肌内施用、和皮内施用。
36.权利要求34的方法，其中所述组合物通过至少两种施用途径进行施用。
37.在个体的孤束核中在脑干呼吸控制中心水平上增加每分钟通气量(VE)的方法，所述方法包括将权利要求1-12任一项所述的化合物施用给所述个体的步骤，其中所述化合物具有在所述孤束核中在脑干呼吸控制中心水平上增加每分钟通气量(YE)的活性。
38.在个体的孤束核中在脑干呼吸控制中心水平上增加每分钟通气量(VE)的方法，所述方法包括将治疗组合物施用给所述个体的步骤，其中所述治疗组合物包含：
a.第一组分，其包含权利要求1-12任一项所述的第一化合物；和
b.第二组分，其包含不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物，其中所述第二化合物具有在所述孤束核中在脑干呼吸控制中心水平上增加每分钟通气量(VE)的活性。
39.在个体的孤束核中在脑干呼吸控制中心水平上增加每分钟通气量(VE)的方法，所述方法包括将治疗组合物施用给所述个体的步骤，所述治疗组合物包含：
a.第一组分，其包含S-亚硝基硫醇第一化合物；和
b.第二组分，其包含不是S-亚硝基硫醇化合物的第二化合物，其中所述第二化合物具有在所述孤束核中在脑干呼吸控制中心水平上增加每分钟通气量(VE)的活性。
40.权利要求37的方法，其中所述化合物是选自式XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LII、LIII、LIV和LV的化合物。
41.权利要求1的组合物，其中所述化合物是选自XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L、LI、LII、LIII、LIV和LV的化合物。
42.权利要求40的方法，其中所述化合物是式XXV的化合物。
43.权利要求41的组合物，其中所述化合物是式XXV的化合物。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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