CN110520418A - Ampa受体增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：其中R1和R2在说明书中定义，提供了包含所述化合物的药物组合物和用作药物的所述化合物。所述化合物增强AMPA受体功能，并且预期可用于治疗中枢神经***病症，例如治疗与神经精神障碍(如精神***症)相关的抑郁障碍、情绪障碍和认知功能障碍。

Description

AMPA受体增强剂
技术领域
本发明涉及本文定义的式(I)化合物；涉及包含所述化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及可用作AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)谷氨酸受体调节剂的化合物。本发明还涉及所述化合物的用途和使用所述化合物的治疗方法，特别是用于治疗或预防其中AMPA受体的增强有益的疾病或病况，例如治疗神经疾病或神经精神疾病，特别是治疗与神经退行性疾病或神经精神障碍如精神***症相关的抑郁障碍(depressivedisorder)、情绪障碍和认知功能障碍。本发明还包括用于制备所述化合物和在所述化合物的制备中使用的中间体的方法。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物脑中兴奋性神经递质的主要介质，并且参与神经元之间的快速点对点(突触)交流。谷氨酸的功能是通过三种类型的快速作用离子通道介导的：红藻氨酸、AMPA和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型；并且还通过更多的调节性代谢型G蛋白偶联(mGlu1-8)受体介导。
AMPA受体是包含四个亚基(GluA1-GluA4)的四聚体(Traynelis等人,Glutamatereceptor ion channels:structure,regulation,and function；Pharmacol.2010,Rev.62,405–496)。功能性AMPA受体可以由同型四聚体或异型四聚体形成。天然受体几乎全是异聚体，其导致人脑中受体亚基组成的多样性。
对膜结合通道的X-射线结构的研究表明，AMPA受体包含(1)氨基末端结构域(ATD)，其参与亚基的组装，并且是许多调节AMPA受体功能的分子的作用位点；(2)配体结合结构域(LBD)，其包括两个多肽片段S1和S2，其结合谷氨酸；(3)跨膜结构域(TMD)，含有成孔离子通道；(4)C-末端细胞内结构域。除了各种亚基的排列方式之外，多种剪接变体(flip和flop变体)和翻译后修饰位点的存在产生了另外一层复杂性(Seeburg等人；RNA editingof brain glutamate receptor channels:mechanism and physiology,Brain Res Rev26:217–229,1998)。RNA编辑导致带正电荷的精氨酸(R)残基取代GluA2亚基的M2反折环(re-entrant loop)中基因组编码的谷氨酰胺(Q)，从而限制通过通道的Ca2+通量并且基本上使受体仅可渗透Na+和K+，这被认为对成人突触功能和可塑性至关重要(Sommer等人；RNAediting in brain controls a determinant of ion flow in glutamate-gatedchannels；Cell 105:11–19,1991；和Seeburg等人；Genetic manipulation of keydeterminants of ion flow in glutamate receptor channels in the mouse.BrainRes 907:233–243.,2001)。已经对LBD构建体进行了广泛的结构研究(Sobolevsky等人,2009,Nature,462:745-756)。
AMPA受体是脑中最高表达的离子型谷氨酸受体，并且负责大多数快速突触传递。AMPA受体介导的细胞去极化导致钙通过NMDA受体流入和突触可塑性的诱导(Derkach等人,2007,Nat.Rev.Neurosci.,8:101–113)。
突触可塑性是构成学习和记忆的基础的细胞过程。AMPA受体被主动转运到突触中以响应神经元激活，其功能相关性是它们在长期增强中发挥关键作用，即突触可塑性的电生理学相关性(Malinow等人Annual Review of Neuroscience第25卷:103-126,2002)。
谷氨酸能神经传递的异常与多种CNS病症和红藻氨酸盐功能的改变有关，已经探索了谷氨酸离子通道的AMPA和/或NMDA亚型作为治疗靶标。在这些离子通道亚型中，AMPA受体与NMDA受体非常紧密地相互作用，并且它们一起与突触可塑性相关。
AMPA调节剂还可以对体内电生理学测量产生影响，例如长期增强、AMPA诱导的电流和神经元放电速率(Hampson等人,Psychopharmacology(Berl).2009Jan；202(1-3):355-69)。在学习一项行为任务后(Cammarota等人,Neurobiol.Learn.Mem.,1995,64,257–264)或在暴露于单一的诱导恐惧的刺激后(Liu等人,Nature neuroscience 2010,13(2),223-31)AMPA受体表达增加这一观察结果进一步强调了AMPA受体在学习、记忆和突触可塑性方面的重要性。
鉴于AMPA受体在突触可塑性(其构成认知的基础)中的关键作用，预期AMPA受体调节剂可用于增强认知功能。AMPA受体调节剂还可用于治疗与医学病症相关的认知功能障碍(例如与精神障碍、抑郁障碍或神经退行性疾病相关的认知功能障碍)。AMPA受体调节剂可用于治疗例如精神***症、阿尔茨海默病、双相情感障碍、注意缺陷多动障碍、抑郁症(depression)或焦虑症，特别是治疗与这些病症相关的认知功能障碍。
尽管已显示AMPA受体的增强促进认知，但还发现某些化合物引起的AMPA增强与不希望的惊厥作用和癫痫发作有关(Yamada Exp.Opin.Investig.Drugs 2000,9,765-777)。使用受体激动剂直接激活AMPA受体增加了过度刺激和诱发惊厥作用的风险。这导致开始研究开发别构(即非谷氨酸结合位点)AMPA受体增强剂，作为增强神经可塑性的手段，并因此治疗各种神经精神障碍(Kalivas等人,Neuropsychopharmacology,2008；33:2)。
AMPA受体的正向别构调节剂(PAM)(AMPA-PAM)在谷氨酸结合后稳定AMPA受体的活性构象，导致突触电流增加，从而促进突触传递和可塑性(Mellor.The AMPA receptor asa therapeutic target:current perspectives and emerging possibilities.FutureMed.Chem.2010；2:877–891；和O’Neill等人AMPA receptor potentiators as cognitiveenhancers.Idrugs 2007；10:185–192)。正向别构调节剂(PAM)是应用依赖性(use-dependent)药物，因此仅在释放内源性谷氨酸时起作用。因此，AMPA受体的PAM增强可以降低与AMPA增强相关的不良副作用(例如惊厥)的风险。
使用PAM的AMPA受体增强已经显示出有益效果，包括配体对受体的亲和力增加(Arai等人(1996)Neuroreport.7:221 1-5.)；受体脱敏降低和受体失活降低(Arai等人(2000)58:802-813)；并促进体内LTP的诱导(Staubli等人(1994)Proc Natl Acad.Sci 91:1 1158-1 1162)。各种AMPA受体PAM在精神障碍(例如精神***症)的临床前和临床模型中的功效描述于(Morrow等人,Current Opinion in Drug Discovery and Development,2006,9(5)571-579)。
大约1％的人口将在其生命中的某个时刻患有精神***症。现有药物可以合理地治疗诸如偏执和/或幻听等症状。然而，已知的药物对疾病的其他症状(包括缺乏动力、社交功能受损，以及特别地，认知受损)几乎没有影响。认知功能障碍自身表现为注意力、记忆力和解决问题的困难，并导致患者经历“脑雾(brain fog)”。这些基本上未经治疗的症状仍然是使受影响的个体恢复全功能、“正常”生活的巨大障碍。
对精神***症中未满足的临床需求的认识引发了NIH和FDA赞助的改善精神***症认知的测量和治疗研究(MATRICS)倡议，该倡议规划了与精神***症相关的认知损伤(CIAS)治疗的调节途径。治疗精神***症中认知损伤的大多数治疗方法集中于谷氨酸***，旨在直接或间接增加NMDA受体功能(Field等人,2011,Trends Mol.Med.,17:689-98)。增加NMDA受体功能的直接方法包括甘氨酸转运蛋白1型(GlyT1)抑制剂(例如R1678，Roche)。间接方法包括mGluR2正向别构调节剂(PAM)、mGluR5 PAM、mGluR2/3激动剂(例如，pomaglumetad methionil，LY2140023Lilly)和D-氨基酸氧化酶抑制剂。然而，仍然需要新的疗法来改善患有精神***症和其他CNS病况的受试者的认知表现。
临床研究表明，***通常在几分钟内迅速缓解抑郁症的症状。这一发现产生了重要的研究兴趣，因为传统的抗抑郁剂如SSRI通常需要数周甚至数月才能显示抗抑郁作用。最初的研究还表明，***可能具有提供强效速效抗抑郁作用的潜力，即使在传统上很难治疗的患有严重治疗抵抗性抑郁症的患者中(Berman等人；Antidepressant effects ofketamine in depressed patients；Biol.Psychiatry.2000；47(4):351–354)。然而，***具有一些副作用，包括致幻和成瘾性质，这可能使药物滥用。因此，***不太可能被广泛用作抑郁症的治疗方法。
最近发现，用***观察到的抗抑郁作用可归因于***的代谢物——(2R,6R)-羟基去甲***，并且该代谢物充当AMPA受体增强剂。在小鼠模型中，该代谢物提供快速的抗抑郁样作用，其持续至少三天(Zanos等人NMDA receptor inhibition-independentantidepressant actions of a ketamine metabolite.Nature,May 4,2016)。
因此，AMPA受体增强剂可用于治疗例如抑郁障碍(例如重度抑郁障碍、持续抑郁障碍(心境恶劣)或物质/药物诱发的抑郁障碍)、焦虑症或双相情感障碍。AMPA受体增强剂可特别用于治疗治疗抵抗性抑郁障碍，例如用于治疗对常规抗抑郁疗法(包括但不限于三环抗抑郁剂、MAOI和/或SSRI)有抗性的抑郁症。
S47445是下式的三环AMPA-PAM：
S47445被描述为一种选择性AMPA-PAM，并且在啮齿动物模型中显示促认知作用，并且提供神经保护作用。该化合物据称用于治疗重度抑郁障碍和阿尔茨海默病的临床试验(Bretin等人；Pharmacological characterisation of S 47445,a novel positiveallosteric modulator of AMPA receptors；PLoS ONE.2017；12(9))。
Goffin等人描述了某些7-苯氧基取代的3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物作为AMPA-PAMs(J.Med.Chem.,2018,61(1),pp 251–264)。
WO2009/147167公开了某些茚满衍生物，其被描述为AMPA受体的增强剂。
WO2007/107539、WO2008/053031、WO2008/148832、WO2008/148836和Ward等人,British Journal of Pharmacology；160 181–190,2010；和Ward等人,J.Med.Chem.2011,54(1),78–94公开了某些化合物，包括吡唑衍生物，作为AMPA受体的增强剂。
WO2010/150192描述了某些异丙基磺酰胺衍生物作为AMPA受体的增强剂。该专利申请公开了化合物PF-4958242作为实施例4。据报道，PF-4958242在促认知作用和促惊厥活性之间提供了相对较窄的治疗窗口(J.Med Chem 2015,58(10),4291–4308)。
仍然需要增强AMPA受体以提供促认知作用的化合物。还需要在期望的促认知作用和不期望的副作用的发作(特别地，促痉挛活性)之间具有宽治疗窗口的AMPA受体的增强剂。
本发明的一个目的是提供增强AMPA受体的化合物。此类化合物可用于治疗与谷氨酸能障碍相关的疾病，例如如本文所述的，包括但不限于该化合物在治疗重度抑郁障碍、双相情感障碍或阿尔茨海默病中的用途。该化合物可用于增强认知功能和/或突触可塑性和/或兴奋性/抑制性神经传递失衡，特别是当与中枢神经***(CNS)病症相关时。特别地，所述化合物可用于治疗神经疾病或神经精神疾病。更特别地，所述化合物可用于治疗与神经疾病或神经精神疾病相关的认知损伤。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种式(I)的化合物：
其中
R1选自：C1-4烷基和-(CH2)aORA，其中a是选自1、2、3和4的整数，并且
RA是H或C1-4烷基；
R2选自：-CN、C1-4烷基、环丙基、-C1-4烷基OC1-4烷基和-(CR3R4)bOH；
R3和R4各自独立地选自H和C1-4烷基，条件是-(CR3R4)bOH基团中的至少一个R3或R4是C1-4烷基；
b是选自1、2、3和4的整数；
条件是R1和R2不同时为C1-4烷基。
在一个实施方案中，R1选自：C1-3烷基和-(CH2)aORA，其中a是选自1、2和3的整数(例如1或2)，并且RA是H或C1-3烷基。
在一个实施方案中，R1选自：C1-3烷基、-CH2ORA和-CH2CH2ORA，其中RA是H或甲基。
在一个实施方案中，R1选自：C1-3烷基、羟甲基和甲氧基甲基。
在一个实施方案中，R1选自：甲基、乙基、羟甲基和甲氧基甲基。
在一个实施方案中，R1选自：甲基和羟甲基。
在一个实施方案中，R1是C1-3烷基，例如R1是甲基或乙基。
在一个实施方案中，R1是甲基。
在一个实施方案中，R1选自：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，R1选自：-CH2OH和-CH2CH2OH。
在一个实施方案中，R1是-CH2OH。
在一个实施方案中，R1选自：-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3。
在一个实施方案中，a为1或2。
在一个实施方案中，b为1或2。
在一个实施方案中，b为1或2；R3和R4各自独立地选自H和C1-2烷基，条件是-(CR3R4)bOH基团中的至少一个R3或R4是C1-2烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)：
提供了式(I)或(II)的化合物，其中：
1.R2选自：-CN、C1-3烷基、环丙基、-C1-3烷基OC1-2烷基和-(CR3R4)bOH，其中b是选自1、2和3的整数(例如1或2)，并且R3和R4各自独立地选自H和C1-2烷基，条件是-(CR3R4)bOH基团中的至少一个R3或R4是C1-2烷基；
2.R2选自：-CN、C1-3烷基、环丙基、-C1-2烷基OC1-2烷基、-CH(R3)OH和-CH2CH(R3)OH，其中R3是甲基或乙基；
3.R2选自：-CN、C1-3烷基、-C1-2烷基OC1-2烷基、-CH(R3)OH和-CH2CH(R3)OH，其中R3是甲基或乙基；
4.R2选自：-CN、C1-3烷基、环丙基、-C1-2烷基OCH3和-CH(CH3)OH；
5.R2选自：-CN、C1-3烷基、环丙基、甲氧基甲基、-CH(CH3)OCH3和-CH(CH3)OH
6.R2选自：-CN、C1-3烷基和环丙基；
7.R2选自：-CN、甲基、乙基、异丙基、环丙基和-CH(CH3)OH；
8.R2选自：-CN、甲基、乙基、异丙基和-CH(CH3)OH；
9.R2选自：甲基、乙基、异丙基和环丙基；和
10.R2选自：甲基、乙基和异丙基。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(III)：
提供了具有化学式(III)的化合物，其中：
1.R2选自：-CN、环丙基、-C1-3烷基OC1-2烷基和-(CR3R4)bOH，其中b是选自1、2和3的整数(例如1或2)，并且R3和R4各自独立地选自H和C1-2烷基，条件是-(CR3R4)bOH基团中的至少一个R3或R4是C1-2烷基；或者
2.R2选自：-CN、环丙基、-C1-2烷基OC1-2烷基、-CH(R3)OH和-CH2CH(R3)OH，其中R3是甲基或乙基；或者
3.R2选自：-CN、-C1-2烷基OC1-2烷基、-CH(R3)OH和-CH2CH(R3)OH，其中R3是甲基或乙基；或者
4.R2选自：-CN、环丙基、-C1-2烷基OCH3和-CH(CH3)OH；或者
5.R2选自：-CN、环丙基、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、甲氧基甲基和2-甲氧基乙基；或者
6.R2选自：-CN、环丙基、甲氧基甲基和-CH(CH3)OH；或者
7.R2选自：-CN、甲氧基甲基和-CH(CH3)OH。
8.R2选自：甲氧基甲基和-CH(CH3)OH。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中
R1选自C1-3烷基、羟甲基和甲氧基甲基；并且
R2选自-CN、C1-3烷基、环丙基、-CH(OH)CH3和甲氧基甲基；
条件是当R1是C1-3烷基时，R2不是C1-3烷基或环丙基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中
R1选自C1-2烷基和羟甲基；并且
R2选自-CN、C1-3烷基、环丙基、-CH(OH)CH3和甲氧基甲基；
优选地，在该实施方案中，当R1是C1-2烷基时，R2不是C1-3烷基或环丙基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：
R1选自：甲基、羟甲基和甲氧基甲基；并且
R2选自-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基甲基和-CH(OH)CH3；
条件是当R1是甲基时，R2不是甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：
R1选自：甲基、羟甲基和甲氧基甲基；并且
R2选自-CN、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基甲基和-CH(OH)CH3；
条件是当R1是甲基时，R2不是甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中
R1是甲基，并且R2选自：-CN、甲氧基甲基和-CH(OH)CH3；或者
R1是甲氧基甲基或羟甲基，并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，提供选自以下的式(I)的化合物：
根据另一方面，本发明提供了本发明的化合物用作药物。
根据另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物可以是包含另外的治疗剂的组合产品。另外的治疗剂可以是用于治疗CNS病况，例如神经病况或精神病况的一种或多种药剂，特别是用于治疗精神病况如精神***症和相关病况的治疗剂。另外的治疗剂可以是用于治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的一种或多种药剂。可以与本发明的化合物一起使用的另外的治疗剂在下面的具体实施方式中列出。
根据另一方面，提供了本发明的化合物，其用于治疗谷氨酸能障碍，特别是由AMPA受体调节的谷氨酸能障碍。
根据另一方面，提供了本发明的化合物，其用于治疗由AMPA受体调节的病况。
还提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的本发明的化合物来治疗受试者中由AMPA受体调节的病况的方法。
合适地，本发明的化合物用于治疗其中AMPA受体功能受损的病况。
本发明的化合物可用于治疗其中AMPA受体的增强是有益的病况。因此，本发明的化合物可以用于增强受试者的突触可塑性。本发明的化合物可以用于治疗受试者中兴奋性/抑制性神经传递失衡。
本发明的化合物可以用于治疗或预防与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一种或多种的改变相关的中枢神经***(CNS)病症。例如，本发明的化合物可以用于治疗本文公开的任何中枢神经***(CNS)病症，包括神经障碍或神经精神障碍，例如选自以下的病况：精神***症、双相情感障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森病、唐氏综合症和其他神经发育障碍，运动神经元疾病，如肌萎缩侧索硬化症、共济失调、呼吸抑制和听力障碍(例如听力丧失和耳鸣)。本发明的化合物可以用于治疗强迫症、成瘾或情绪障碍(包括重度抑郁障碍和双相情感障碍)。在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗抑郁障碍，例如治疗对常规抗抑郁疗法有抗性的抑郁障碍。在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗抑郁障碍或情绪障碍(例如，重度抑郁障碍、焦虑症、破坏性情绪失调症、快感缺乏症或***意念(***想法))。
还提供了本发明的化合物，其用于改变受试者的认知功能，特别是用于增强认知功能。更具体地，提供了本发明的化合物，其用于治疗认知损伤。更特别地，提供了本发明的化合物，其用于治疗与疾病或病况相关的认知损伤。本发明的化合物可以用于治疗与精神障碍或神经障碍(例如本文所述的任何精神障碍或神经障碍)相关的认知损伤。
在一个具体实施方案中，提供了本发明的化合物，其用于治疗与精神***症相关的认知功能障碍。
具体实施方式
以下给出了本申请中使用的术语的定义。本文未定义的任何术语具有技术人员理解该术语的正常含义。
本文提及的“本发明的化合物”是指本文公开的任何化合物，包括式(I)、(II)和(III)的化合物。
术语“卤素”是指卤素(周期表的第17族)之一。特别地，该术语是指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语是指氟或氯。
术语“C1-4烷基”是指含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“-(CH2)aORA”是指带有末端ORA基团的-(CH2)a-基团。例如-CH2OH(也称为“羟甲基”)、-CH2OMe(也称为“甲氧基甲基”)、-CH2CH2OH或-CH2CH2OMe。
术语“-C1-4烷基OC1-4烷基”是指被C1-4烷氧基基团取代的烷基基团。-C1-4烷基OC1-4烷基基团包括例如-CH2OMe、-CH2CH2OMe、-CH(OMe)CH3或-CH2CH(OMe)CH3。
当R2是-(CR3R4)bOH时，基团-(CR3R4)b带有-OH基团(优选末端-OH基团)，并且至少R3或R4是-C1-4烷基，即R3和R4基团不全是H。-(CR3R4)bOH的实例包括-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CH2CH3)OH和-CH2CH(CH3)OH。
本发明考虑了本发明的化合物的药学上可接受的盐，只要这些化合物可以形成盐。这些可包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些可以是化合物的酸加成盐和碱盐。合适的药学上可接受的盐描述于例如Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。可以使用众所周知的方法形成盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计算量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
本发明范围内包括复合物，例如笼合物(clathrate)、药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组分(其可以是化学计量或非化学计量的量)的药物的复合物。得到的复合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。关于此类复合物的综述，参见Haleblian的J.Pharm.Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。
在下文中，对本发明的化合物的所有提及包括提及其盐、溶剂化物和复合物以及其溶剂化物和复合物或盐。
本发明的化合物可以以单晶形式或以晶体形式的混合物存在，或者它们可以是无定形的，所有这些形式都包括在本发明中。因此，用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产品施用。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法例如作为固体塞、粉末或薄膜获得。微波或射频干燥可用于此目的。
本发明的某些化合物能够以立体异构形式存在。应理解，本发明包括本发明的化合物的所有光学异构体的用途。当化合物具有立体中心时，本发明考虑(R)和(S)立体异构体，本申请考虑立体异构体的同等混合物或外消旋混合物。当化合物是单一立体异构体时，化合物可能仍含有其他对映体作为杂质。因此，单一立体异构体不一定具有100％的对映体过量(e.e.)，但可能具有大约至少85％的e.e.或者d.e.。对映体纯的形式是本发明的特定方面。必要时制备/分离单个对映体的常规技术包括使用例如手性高压液相色谱(HPLC)从合适的光学纯前体手性合成或拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋物)。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上以对映体富集的形式获得，流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成，含有0至50体积％(通常为2％-20％)的异丙醇，和0至5体积％的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
在任意外消旋体结晶的情况下，两种不同类型的晶体是可能的。第一类是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋物)，其中产生一种均相形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或聚集体(conglomerate)，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，每种晶体包含单一对映体。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式都具有相同的物理性质，但与真正的外消旋物相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的常规技术分离—参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley，1994)。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)、(II)或(III)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子取代。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的化合物，例如掺入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其易于掺入和现成的检测手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用较重的同位素例如氘，即2H，(D)取代可以提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，因此在某些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。
同位素标记的化合物通常可以通过以下方法制备：本领域技术人员已知的常规技术，或者与所描述的使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记试剂的那些方法类似的方法。
本发明的化合物的前药也包括在本发明的范围内。前药是充当药物前体的化合物，其在施用于受试者后通过代谢过程或其他化学过程进行转化，产生式(I)、(II)或(III)的化合物。例如，-OH基团可以转化为酯或氨基甲酸酯，其在施用于受试者后将转化回游离羟基基团。前药及其用途的实例是公知的(例如，Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.66:1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过单独地使纯化的化合物与合适的酯化剂反应来制备。
术语“治疗”是指治疗或改善损伤、疾病、病理或病况的任何有益效果，包括任何客观或主观参数，例如减轻(abatement)；缓解(remission)；减少(diminishing)症状或使患者对损伤、病理或病况更容易忍受；减慢退化(degeneration)或衰退(decline)的速度；使退化的终点不那么令人虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其动词的变化形式包括预防损伤、病理、病况或疾病。
“有效量”是足以实现所述目的(例如，实现其施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性或减少疾病或病况的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减少疾病的一种症状或多种症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。一种症状或多种症状的“减少”意味着(多种)症状的严重程度或频率降低，或(多种)症状消除。“预防有效量”的药物是药物的量，当向受试者施用时，其具有预期的预防效果，例如，预防或延迟损伤、疾病、病理或病况的发作(或复发)，或减少损伤、疾病、病理或病况或其症状的发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一剂来发生，并且可能仅在施用一系列剂量后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。具体数量取决于治疗目的，本领域技术人员可以使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical DosageForms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro,编辑,Lippincott,Williams&Wilkins)。
可以从细胞培养试验初始估计本发明的化合物的治疗有效量。目标浓度将是能够实现本文所述治疗效果的(多种)活性化合物的浓度，如使用本文所述的方法或本领域已知的方法测量的。
用于人的治疗有效量也可以使用已知方法从动物模型确定。例如，可以配制用于人的剂量以达到已经发现在动物中有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性并向上或向下调节剂量来调节人体剂量。基于上述方法和其他方法调节剂量以在人体中实现最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者的需求和所用化合物而变化。在本发明的上下文中，向患者施用的剂量应足以在患者中随时间产生有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。确定特定情况的适当剂量在从业者的技能范围内。通常，用较小剂量开始治疗，所述较小剂量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直到达到环境下的最佳效果。
可以单独调整剂量和间隔，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
预防性或治疗性治疗方案合适地是不会引起实质毒性并且有效治疗特定患者所表现的临床症状的方案。剂量方案的这种确定通常基于对活性化合物的评估，通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重性、优选的施用方式和所选择的药剂的毒性特征等因素。
不希望受理论束缚，本发明的化合物被认为通过充当AMPA受体的正向别构调节剂(PAM)来增强AMPA受体。“别构调节剂”是间接调节激动剂或反向激动剂对受体的作用的药剂。别构调节剂结合的位点不同于正构激动剂结合位点。通常，别构调节剂在受体的蛋白质结构内诱导构象变化。“正向别构调节剂”(PAM)通过增强正构激动剂对靶受体的结合亲和力或功能效力来诱导正构激动剂效应的放大。因此，预期当释放内源性谷氨酸时本发明的化合物可增强AMPA受体的作用。本发明的化合物对通道电流本身具有很小的影响或没有影响，并且仅在内源性谷氨酸配体的存在下才能够增强通过受体的离子通量。因此，本发明的化合物可以通过例如(i)减慢在谷氨酸的持续存在下受体脱敏的速度；和/或(ii)减慢在去除谷氨酸后受体失活的速度；和/或(iii)增强或延长谷氨酸能突触电流，来增强AMPA受体，从而促进突触传递和可塑性(例如突触的长期增强(LTP))。优选的化合物增强AMPA受体作用(例如增强认知)，而不显著破坏空间和时间信息。
认为本发明的化合物结合GluA2配体结合结构域(LBD)二聚体的双重轴，其由在每个LBD的两个结构域之间充当“铰链”的残基形成。在该位点结合的调节剂可以通过将蛤壳式(clamshell)二聚体稳定在其闭合的谷氨酸结合构象中来减缓受体失活和/或通过稳定二聚体界面来减慢脱敏作用(Ward等人British Journal of Pharmacology；160 181–190,2010)。
谷氨酸激活AMPA受体，打开离子通道的孔，允许钠向内流动，导致神经元膜的去极化。细胞内电荷的这种变化使Mg2+阳离子从N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通道释放，允许Ca2+通过NMDA受体孔进入突触后神经元并触发Ca2+依赖性信号转导级联，使突触外AMPA受体和高电导性GluA1同聚体运输至突触后密集区，导致突触可塑性形式的诱导(Passafaro等人；Subunit-specific temporal and spatial patterns of AMPA receptorexocytosis in hippocampal neurons.Nat Neurosci 4:917–926,2001)。
本发明的化合物对AMPA受体的增强可以通过如下方法来评估：在测试化合物的存在下，在受体暴露于谷氨酸下，测量经过AMPA受体的钙离子流入。一种这样的试验是实施例中描述的钙离子流入试验，其使用表达人GluR2 flip(GluA2 flip)AMPA受体亚单位的细胞，所述人GluR2 flip(GluA2 flip)AMPA受体亚单位形成功能性同源四聚体AMPA受体。GluA2 flip亚单位在皮质和皮质下脑组织中高度表达(Ward等人，2010，同上)。实施例表明，本发明的化合物是AMPA受体的有效增强剂。
预期本发明的化合物可增强认知。可以使用已知的行为认知模型在体内评估对认知的影响。例如，如Ennaceur等人(Behav.Brain Res.1988,31,47–59)所描述的新物体识别(novel object recognition,NOR)模型。该测试依赖于大鼠探索新鲜事物的自然趋势，并涉及两项试验。在第一个(T1)中，将大鼠暴露于两个相同的物体一段短暂的时间(3分钟)。在推迟一段时间(试验内间隔：ITI)之后，将大鼠放回室中，所述室具有大鼠在第一阶段遇到的熟悉物体之一和另外的新物体(T2)。相较于熟悉的物体，啮齿动物通常花费更多的时间探索新物体，这被解释为反映啮齿动物对熟悉物体的记忆以及探索新物体的渴望。因为该任务依赖于啮齿动物对新鲜事物的偏好，所以它不需要学习任何规则，因此不需要预训练。可以通过增加T1和T2之间的推迟时间来增加任务难度。适当地，当口服施用时，本发明的化合物在NOR测试中的最小有效剂量小于10mg/kg。
合适地，本发明的化合物在期望的促认知作用和不期望的副作用(特别是可能由AMPA受体的过度活化引起的促痉挛作用)之间提供了宽治疗窗口。
可以使用多种模型来确定化合物诱导惊厥作用的可能性。例如，可以使用啮齿动物神经元电生理学海马切片来评估体外促痉挛倾向，以评估化合物在不同浓度下的潜在惊厥作用。
可以使用例如最大电休克阈值(MEST)测试来评估潜在的体内促惊厥作用。在MEST测试中，在大鼠中角膜施加电流(大约60-70mA的CC，0.1ms持续时间)诱导强直和完全强直-阵挛性癫痫发作。为了评估化合物降低癫痫发作阈值活性的可能性，在测试前30分钟用化合物、盐水溶媒或印防己毒素(作为阳性对照)预处理大鼠。用于评估化合物的惊厥作用的模型是已知的，并描述于例如Ward等人,J.Med.Chem.2011,54(1),78–94和Loscher等人Epilepsy Res.1991,8:79-84中。
合适地，本发明的化合物在MEST测试中，在比NOR测试中的最小有效剂量大至少50倍的剂量下，不显示任何促惊厥活性。例如，在MEST测试中，在比NOR测试中的最小有效剂量大75倍，或优选大100倍的剂量下，没有观察到促痉挛作用。
本发明的化合物合适地具有有利的药物代谢和药代动力学(DMPK)特征，例如低清除率、高口服生物利用度、高脑渗透性和半衰期，在给予化合物后提供合理的作用持续时间。
合适地，本发明的化合物在大鼠、狗和/或人肝微粒体的存在下表现出低体外内在清除率(CLi)。例如，在大鼠和人微粒体中，本发明的化合物优选具有小于100μL/min/mg的CLi。可以使用已知方法测量CLi，例如实施例中所示的方法。
人P-糖蛋白(P-gp，MDR1)在血脑屏障中高度表达，并对P-gp底物的脑渗透构成障碍。具有高P-gp流出倾向的化合物可能表现出低血脑屏障渗透性，导致化合物的低的，可能是亚治疗性的脑浓度。
合适地，当在流出测定中测量时，本发明的化合物表现出小于5，优选小于2的流出比，所述流出测定使用了用人MDR1转染的Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞系，如在Feng等人(Drug Metabolism and Disposition；The American Society for Pharmacology andExperimental Therapeutics,Vol 36(2),2008,268-275)所述。本发明的化合物在例如PAMPA(Feng等人描述的测定)中适当地表现出高的膜渗透性。
可使用本文所述的方法(包括实施例)来评估化合物的生物学性质。还可以使用Ward等人，2010，同上描述的方法和筛选级联(例如其中的图6)来评估化合物的性质。
药物组合物
根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
用于选择和制备合适的药物组合物的常规方法描述于，例如，“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott，Williams andWilkins，2000。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适于通过吸入施用的形式(例如作为细碎粉末或液体气溶胶)、适于通过吹入施用的形式(例如作为细碎粉末)或适于肠胃外施用的形式(例如作为无菌水溶液或油溶液用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药或作为栓剂用于直肠给药)。合适地，本发明的化合物口服施用，例如以片剂、胶囊、颗粒或粉末剂型的形式。
可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规方法获得本发明的组合物。因此，用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种填充剂、粘合剂、着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。适用于制备剂型的药物赋形剂是公知的，例如Rowe等人的Handbook ofPharmaceutical Excipients，第七版所述。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必须根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。例如，用于对人口服施用的制剂通常含有例如0.5mg至0.5g活性剂(更合适地0.5至100mg，例如1至30mg)，所述活性剂与适当且方便量的赋形剂混合，所述赋形剂可以占总组合物重量的约5至约98％。
治疗用途和应用
本文的背景技术部分提供了关于AMPA受体的增强和预期由此产生的潜在治疗益处的信息。应理解，这一公开也被认为是本发明的具体实施方式的一部分。
本发明的化合物增强AMPA受体。因此，提供了本发明的化合物，其用于治疗由AMPA受体调节的病况。
合适地，本发明的化合物用于治疗其中AMPA受体功能受损的病况。因此，本发明的化合物可以用于治疗其中AMPA受体的增强有益的病况。
合适地，本发明的化合物用于治疗其中谷氨酸能神经传递功能障碍的病况。因此，本发明的化合物可以用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病况或精神病况。此类谷氨酸能障碍是已知的并且包括本文所述的一种或多种病况。
本发明的化合物可以用于治疗认知功能障碍。认知功能障碍可能是由于例如衰老或疾病或病况的影响而产生的。特别地，本发明的化合物可以用于治疗与神经精神疾病相关的认知功能障碍。
本发明的化合物可以用于治疗或预防与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一种或多种的改变相关的中枢神经***(CNS)病症。
本发明的化合物可以用于治疗与神经障碍或神经精神病况相关的认知功能障碍，例如与谷氨酸能障碍相关的认知功能障碍。
“认知功能障碍”或“认知损伤”的提及在本文中可互换使用，并且是指智力功能的丧失或损伤，所述智力功能包括但不限于记忆、推理、解决问题、言语回忆、专注力、注意力、处理速度、执行功能、社会认知、言语学习、视觉学习和感知。
本发明的化合物可以用于治疗认知损伤，例如注意力、方向、记忆缺陷、记忆障碍、健忘症、遗忘症、年龄相关的认知损伤、年龄相关的记忆障碍、语言功能学习障碍和注意力障碍。
已经显示AMPA受体调节剂在其他疾病的临床前模型中是有益的，所述其他疾病例如抑郁障碍(Quirk等人:a novel positive allosteric modulator of AMPA receptors；CNS Drug Rev 8:255–282,2002；和O’Neill等人,AMPA receptor potentiators:application for depression and Parkinson’s disease；Curr Drug Targets 8:603–620,2007)；亨廷顿氏病(Simmons等人,Up-regulating BDNF with an ampakine rescuessynaptic plasticity and memory in Huntington’s disease knockin mice.Proc NatlAcad Sci USA 106:4906–4911,2009)；中风(Dicou等人Positive allosteric modulatorsof AMPA receptors are neuroprotective against lesions induced by an NMDAagonist in neonatal mouse brain.Br Res 970:221–225,2003)和帕金森氏病(Bloss等人,Behavioural and biological effects of chronic S18986,a positive AMPAreceptor modulator,during aging.Exp Neurol 210:109–117,2008)。
本发明的化合物可以用于治疗下列一种或多种病况，例如下面5个要点中列出的那些病况。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗与下列病况中的一种或多种相关的提高认知功能和/或突触可塑性和/或兴奋性/抑制性神经传递失衡认知损伤中的一种或多种：
·精神病和精神障碍，例如精神***症、感情***性障碍(schizo-affectivedisorder)、精神***症样疾病(schizophreniform disease)、短暂的反应性精神病、儿童期精神***症、“精神***症谱系(schizophrenia-spectrum)”障碍如***样(schizoid)或***型(schizotypal)人格障碍、急性精神病、酒精性精神病、药物诱发的精神病、自闭症(包括阿斯伯格症(Asperger’s disorder)和雷特氏症(Rett’s disorder))、谵妄、躁狂症(包括急性躁狂症)、躁狂抑郁性精神病、幻觉、内源性精神病、器质性精神综合症、偏执和妄想症、产褥期精神病以及与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)相关的精神病；
·与物质相关的病症；例如，选自物质滥用物质依赖、物质中毒、物质戒断、酒精相关病症、安非他明(amphetamine)相关病症、***相关病症、***相关病症和尼古丁相关病症、类***相关病症(例如类***依赖、类***滥用、类***中毒、类***戒断或类***诱发的精神病)；
·神经退行性疾病，例如选自阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化症；运动神经元疾病；运动障碍；帕金森病；帕金森病中的痴呆症；亨廷顿氏病中的痴呆症；精神抑制药诱发的帕金森病和迟发性运动障碍；中风后神经退化、心脏骤停、肺部搭桥术(pulmonarybypass)、创伤性脑损伤、脊髓损伤或围产期缺氧后的神经变性；和脱髓鞘疾病如多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症；
·抑郁症，例如双相抑郁症(包括I型和II型)、单相抑郁症、单次或复发性重度抑郁发作(伴有或不伴有精神病特征、紧张性特征、忧郁症特征、非典型特征(例如，嗜睡、过度进食/肥胖、睡眠过度)或产后发病)、季节性情感障碍和心境恶劣、抑郁症相关焦虑、精神病性抑郁症；和
·选自如下的病症：创伤后应激综合症、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、药物诱发的病症(例如，由苯环利定、***、***、***、安非他明、解离麻醉剂、安非他明、***和其他精神***诱发的病症)；亨廷顿氏病；迟发性运动障碍；肌张力障碍；肌阵挛；痉挛；肥胖；中风；性功能障碍；睡眠障碍包括嗜睡症和睡眠障碍诱发的其他病况；偏头痛；三叉神经痛、听力损失；耳鸣、眼损伤、视网膜病变、黄斑变性；和疼痛(包括急性和慢性疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)。
在实施方案中，本发明的化合物用于治疗与上文列出的任意病况相关的认知损伤。例如，本发明的化合物可以用于治疗与以下相关的或由其引起的认知损伤：中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、艾滋病相关性痴呆、多发性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺功能减退症相关性痴呆和与其他退行性病症(如小脑萎缩和肌萎缩侧索硬化症、谵妄、抑郁症创伤、头部创伤、衰老、神经变性、药物诱发状态、神经毒性剂、自闭症、唐氏综合症、精神病、电痉挛后治疗)相关的痴呆；焦虑症(包括广泛性焦虑症、社交焦虑症、激动、紧张、精神病患者的社交或情绪退缩、惊恐障碍和强迫症)、物质诱发的持续性痴呆、物质诱发的持续性遗忘症或物质诱发的精神病。
因此，一个实施方案提供了本发明的化合物，其用于治疗神经疾病或病况或神经精神疾病或病况。例如，本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、精神***症、强迫症、成瘾和情绪障碍(包括重度抑郁障碍和双相情感障碍)。特别地，本发明的化合物可以用于治疗与任何这种病况相关的认知功能障碍。
在一个具体实施方案中，提供了本发明的化合物，其用于治疗精神***症。例如，本发明的化合物可以用于治疗选自如下的精神***症亚型：偏执型、混乱型、紧张型、未分化型和残留型精神***症。
可以使用已知的方法来评估化合物在患有精神***症的人中的认知作用，例如使用MATRICS精神***症认知功能成套测验共识版(MATRICS Consensus CognitiveBattery,MCCB)——用于精神***症成人的标准化成套测验(Buchanan等人A summary ofthe FDA-NIMH-MATRICS workshop on clinical trial design for neurocognitivedrugs for schizophrenia.Schizophr.Bull.2005；31(1):5–19)。
抑郁障碍
如背景技术部分所公开的，已显示***能有效治疗抑郁症，并且***的作用归因于***代谢物对AMPA受体的增强作用。因此，预期本发明的化合物可以用于治疗抑郁障碍，特别是重度抑郁障碍。
重度抑郁障碍(MDD)(也称为临床抑郁症、重度抑郁症、单相抑郁症、单相病症或复发性抑郁症)在疾病和相关健康问题的国际统计分类(ICD-10)中被定义为精神障碍，其特征在于普遍而持久的低落情绪，伴随低自尊，并伴随对一般的愉快活动失去兴趣或愉悦。抑郁障碍还包括较轻微形式的抑郁症，包括例如情绪障碍。抑郁障碍可以是遗传性抑郁障碍和/或由对环境或生物压力因素(例如，严重的生活事件、儿童暴露于逆境或由医学病况的体征或症状引起的压力)的反应诱发的抑郁障碍，例如由受试者的疼痛引起的抑郁症。抑郁障碍还可能与其他医学病况相关或由其引起，所述其他医学病况例如精神病、认知障碍、进食障碍、焦虑症或人格障碍。抑郁障碍可以是急性抑郁障碍、复发性抑郁障碍或慢性抑郁障碍。
在实施方案中，本发明的化合物用于治疗选自以下的抑郁障碍：重度抑郁障碍、心境恶劣障碍(持续抑郁障碍)、非典型抑郁症、忧郁抑郁症、精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症(PPD)、经前综合症、经前焦虑障碍(PMDD)、季节性情感障碍(SAD)、双重抑郁症、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁症(RBD)、轻度抑郁障碍、双相情感障碍、双相抑郁症、物质/药物诱发的抑郁障碍(包括酒精诱发的和苯二氮卓类药物诱发的)、精神***症后抑郁症和由另一种医学病况引起的或与之相关的抑郁障碍(例如由痴呆、代谢紊乱、多发性硬化症、癌症、慢性疼痛、化疗和/或慢性压力引起的或与之相关的抑郁症)。在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴有相关焦虑成分或焦虑症的抑郁障碍。例如，用于治疗伴有如本文所述的相关焦虑症(例如，选自惊恐障碍、伴有广场恐惧症的惊恐障碍、社交恐惧症、特定恐惧症(例如动物或环境恐惧症)、创伤后窘迫症、急性应激障碍、强迫症(OCD)和惊恐发作)的本文所述的抑郁障碍。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗情绪障碍。情绪障碍是其中患者的情绪变为抑郁(通常伴有相关焦虑)和/或兴奋的病况。情绪障碍可以是急性的或复发的，并且通常由压力事件或情况引发。情绪障碍的实例包括躁狂发作(例如，轻躁狂、伴有精神病症状的躁狂症或不伴有精神病症状的躁狂症)；双相情感障碍(例如，躁狂抑郁症或躁狂抑郁病、精神病或反应)；抑郁发作(例如，轻度、中度或重度抑郁发作)；复发性抑郁障碍；持续的情绪障碍(例如，循环障碍或心境恶劣)；或者快感缺失。
多种症状与抑郁障碍和诸如MDD的情绪障碍相关，例如持续的焦虑或悲伤情绪、无助感、绝望、悲观、无价值、低能量、烦躁不安、烦躁、疲劳、对愉快的活动或爱好失去兴趣、过度睡眠、暴饮暴食、食欲减退、失眠、***念头和***未遂。这些症状的存在、严重程度、频率和持续时间因具体情况而异。在一些实施方案中，患者可具有这些症状中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种。
可以使用已知方法评估本发明的化合物对抑郁障碍或情绪障碍的作用。例如，使用合适的临床评分或评定***(例如抑郁症状评定量表)评估患者症状的改善。提及“抑郁症状评定量表”是指用于测量抑郁障碍中的症状和症状严重性的许多标准化调查表、临床仪器或症状问卷中的任何一种。此类评定量表通常用于临床研究，以根据研究的(多个)进入点到(多个)终点的变化来定义治疗结果。抑郁症状评定量表的实例包括但不限于抑郁症-症状自我报告快速问卷(The Quick Inventory of Depressive-SymptomatologySelf-Report,QIDS-SRi6)、17项汉密尔顿抑郁量表(17-Item Hamilton Rating Scale ofDepression,HRSDn)、30项抑郁症状问卷(30-Item Inventory of DepressiveSymptomatology,IDS-C30)、蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(The Montgomery-Depression Rating Scale,MADRS)或贝克抑郁量表问卷(The Beck's Depression ScaleInventory)。此类评定量表可能涉及患者自我报告或被临床医师评定。
通常，对于大多数抑郁症状评定量表而言，在临床试验期间(起点至终点)抑郁评定量表评分降低50％或更多通常被认为是有利的反应，但是更低的％降低可能提供益处并且在本文中考虑。一般来说，抑郁症临床研究中的“缓解”是指达到或低于抑郁症状评定量表的特定数值评分(例如，在HRSD17上小于或等于7；或在QIDS-SRie上小于或等于5；或在MADRS上小于或等于10)。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗抑郁病况或情绪障碍(例如，如本文所述的)，其中所述化合物对抑郁病况或情绪障碍提供快速作用。例如，其中在将化合物施用于受试者后1、2、3、4、6、8、12、24或36小时内，本发明的化合物对病况或病症提供临床上有意义的作用。可以使用合适的抑郁症状评定量表评估化合物的临床作用。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗抑郁病况或情绪障碍(例如，如本文所述的)，其中在将化合物施用于受试者后，所述化合物对病况或病症提供持续作用。例如，其中在将化合物施用于受试者后，化合物对病况或病症提供临床上有意义的作用，其持续1周、2周、3周、4周、6周、8周或12周。可以使用合适的抑郁症状评定量表评估化合物的临床作用。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗治疗抵抗性抑郁障碍。在该实施方案中，抑郁障碍可以是本文所述的任何抑郁障碍。
治疗抵抗性抑郁症(TRD)，有时称为难治性抑郁症，发生在对抑郁障碍的标准药物治疗具有抗性的抑郁障碍受试者中。抑郁障碍的标准药物治疗的实例包括三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、***、艾***(esketamine)或其他NMDA调节剂、双重和三重摄取抑制剂、抗焦虑药物、非典型抗抑郁剂和/或抗精神病治疗。TRD还可以发生在对抑郁障碍的非药物治疗(例如，心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)具有抗性或无反应性的抑郁障碍受试者中。
治疗抗性受试者被确定为尽管经历了一种或多种标准药物或非药物治疗(例如，两种、三种或四种不同的抗抑郁药物)，但未能经历抑郁症的一种或多种症状(例如，持续焦虑或悲伤情绪、无助感、绝望感、悲观情绪)的减轻的患者。治疗抗性受试者也可以是在2个疗程的抑郁障碍标准药物治疗后没有经历抑郁症状减少50％的受试者。
***意念
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗***意念。***行为是全世界损伤和死亡的主要原因之一。***意念或***想法通常与抑郁障碍和情绪障碍有关或由其引起。因此，在某些实施方案中，提供了本发明的化合物，其用于治疗或预防***意念。本发明的化合物可以用于治疗或预防患有抑郁障碍或情绪障碍的受试者的***意念。抑郁病况或情绪障碍的实例如本文所述。
可以使用合适的临床评分***，例如用于测量***意念的严重程度的合适的***意念评定量表，来评估本发明的化合物的作用。这种***意念症状评定量表包括但不限于***意念量表(Scale for Suicidal Ideation,SSI)、***状态表(Suicide Status Form,SSF)或哥伦比亚***严重程度评定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale,C-SSRS)。
焦虑
在实施方案中，本发明的化合物用于治疗焦虑症。焦虑是一种忧虑或恐惧的感觉，由于个体对持久且不缓解的压力的感知而徘徊。焦虑通常伴有多种身体症状，包括抽搐、颤抖、肌肉紧张、头痛、出汗(例如盗汗)、口干或吞咽困难。有些人还会报告头晕、心率加快或不规律、呼吸短促、呼吸频率增加、疲劳、恶心、腹泻或焦虑时频繁需要小便。疲劳、烦躁情绪、睡眠困难、专注力下降、性问题或噩梦也很常见。有些人对压力更敏感，因此更容易患上焦虑症。抵抗不住焦虑的倾向可能是由于遗传易感性或之前(例如童年)暴露于某些压力。焦虑也可以由医学病况(例如疼痛，尤其是患有慢性疼痛的患者)诱导或与之相关。
焦虑症的实例包括分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、创伤后应激障碍(PTSD)、广泛性焦虑症、物质/药物-诱发的焦虑症、由于另一种医学病况(例如抑郁症)引起的焦虑症、其他特定的焦虑症或不明确的焦虑症。如上所述，焦虑症可能与抑郁障碍有关或由其引起。
可以使用合适的焦虑症状评定量表来评估本发明的化合物在治疗焦虑症中的作用。这种量表是众所周知的，包括例如用于测量焦虑中的症状和症状严重程度的标准化调查表、临床仪器或症状问卷。焦虑症状评定量表的实例包括但不限于状态-特质焦虑问卷(State-Trait Anxiety Inventory,STAI)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety RatingScale,HAM-A)、贝克焦虑问卷(Beck Anxiety Inventory,BAI)和医院焦虑和抑郁量表-焦虑(Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety,HADS-A)。此类评定量表可能涉及患者自我报告或被临床医师评定。通常，在临床试验期间(起点至终点)焦虑评定量表评分降低50％或更多通常被认为是有利的反应，但是更低的降低也可能是有益的并且被考虑。
还可以使用合适的临床前模型来评估本发明的化合物在治疗抑郁障碍、情绪障碍和焦虑症中的作用。例如，在啮齿动物的强迫游泳测试中；新环境进食抑制模型(novelty-suppressed feeding model)、习得性无助模型(learned helplessness model)或慢性温和应激和社交互动模型(chronic mild stress and social interaction model)。这些模型是众所周知的，并且描述于例如Wang等人The Recent Progress in animal models ofdepression Prog.Neuro-Psychopharm.Biol Psych.2017,第77卷,99-109；Duman,Vit.Horm.2010,第82卷,1-21或WO2017/165877。
呼吸抑制
已经发现AMPA受体增强剂可用于治疗临床前模型中的呼吸抑制(Dai等人；Abrain-targeted ampakine compound protects against opioid-induced respiratorydepression.Eur.J.Pharmacol,2017,809:122-9)。因此，在另一个实施方案中，提供了本发明的化合物，其用于治疗或预防受试者的呼吸抑制。例如，本发明的化合物可用于治疗呼吸抑制，其中呼吸抑制与酒精、***(opiate)、类***(opioid)(例如芬太尼)或巴比妥酸盐对受试者的作用有关。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防与如下相关的呼吸抑制：与中枢性睡眠呼吸暂停相关的病况、中风引起的中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、帕金森病引起的睡眠呼吸暂停、先天性通气不足综合征、婴儿猝死综合征、Retts综合征、Cheney-Stokes呼吸、Ondines Curse、脊髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化症、Prader-Willi综合征、脊髓损伤、创伤性脑损伤或溺水。
还提供了通过向有此需要的受试者施用有效量的本发明的化合物来治疗受试者中的任何前述病况的方法。
还提供了本发明的化合物在制备用于任何前述病况的药物中的用途。
用于治疗病况的有效量的本发明的化合物是足以在受试者，特别是人中在症状上缓解病况的症状或减缓病况的进展的量。
本文中提及“受试者”或“患者”是指例如温血哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、牛、马、猪、山羊、绵羊、狗、猫、兔、小鼠或大鼠。优选地，受试者是人。
用于本发明的化合物的治疗或预防目的的剂量大小将根据已知的医学原理，根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。
在将本发明的化合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用使得接受范围如下的日剂量，例如选自0.001mg/kg至20mg/kg、0.005mg/kg至15mg/kg或0.01mg/kg至10mg/kg体重的日剂量，如果需要，以分剂量给予。通常，当采用肠胃外途径时，将施用较低剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，通常使用例如0.001mg/kg至1mg/kg体重的剂量范围。口服施用的日剂量可以是例如选自0.1mg至1000mg、0.5mg至1000mg、1mg至500mg或1mg至250mg的总日剂量。通常，单位剂型含有约0.5mg至1000mg，例如0.5mg至500mg的本发明的化合物。
组合物
本发明的化合物可以单独施用，或者可以与另一种治疗剂一起共同施用于受试者。本发明的化合物可以与一种或多种已知可用于治疗疾病的其它活性药物(例如，用于治疗本文所述疾病或病况之一(例如CNS病况)的药物)共同施用。
“共同施用”是指本发明的化合物在施用一种或多种另外的治疗剂的同时、之前或之后施用。共同施用旨在包括化合物和另外的治疗剂的同时或相继施用。因此，当需要时，本发明的化合物可以与其他治疗剂组合。对于同时施用，本发明的化合物和治疗剂可以包含单一药物组合物。或者，本发明的化合物和另外的治疗剂可以包含在两种单独的药物组合物中，其可以同时或相继施用给受试者。可以使用相同的施用途径或通过不同的施用途径将本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂施用给受试者。例如，本发明的化合物和另外的治疗剂可以作为单一药物组合物或作为两种单独的组合物口服施用。或者，本发明的化合物可以口服施用给受试者，治疗剂可以通过不同的施用途径(例如，胃肠外)施用。对受试者的施用可以基本上同时或相继发生。
共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24、48小时或1周内施用一种活性剂。共同施用包括同时、大致同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序相继施用两种活性剂。
另外的治疗剂
另外的治疗剂可以是适用于治疗或预防本文所述的任何病况的任何治疗剂。例如，当本发明的化合物用于治疗神经、精神病况、抑郁障碍或情绪障碍时，本发明的化合物可以与选自包括抗抑郁药、抗精神病药、阿尔茨海默氏症药和抗焦虑药的一种或多种另外的治疗剂共同施用。
因此，本发明的化合物可与选自以下的一种或多种另外的治疗剂共同施用：典型的抗精神病剂，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇(haloperidol)、吗啉酮(molindone)或洛沙平(loxapine)；
非典型抗精神病剂，例如氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、齐拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、齐拉西酮、帕潘立酮(paliperidone)或联苯芦诺(bifeprunox)；
抗胆碱能剂，例如，苯托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、普环啶(procyclidine)或三己芬迪(trihexyphenidyl)；
尼古丁乙酰胆碱激动剂，例如ispronicline、伐尼克兰(varenicline)和MEM3454；
胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)和加兰他敏(galantamine)抗组胺剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)；
多巴胺能剂(dopaminergic)，例如金刚烷胺(amantadine)；
血清素再摄取抑制剂，例如西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)或文拉法辛(venlafaxine)；
双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)或左西孟利(levomilnacipran)；
三重再摄取抑制剂(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺再摄取抑制剂，SNDRI))，例如，马吲哚(mazindol)、奈法唑酮(nefazodone)或***(sibutramine)；去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦(aprepitant)或马罗匹坦(maropitant)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，
α-肾上腺素受体拮抗剂；
三环类抗抑郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、丙咪嗪(imipramine)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)或曲米帕明(trimipramine)、多塞平(doxepin)、曲米帕明、度硫平(dothiepin)、布曲霉素(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)或地昔帕明(desipramine)；
单胺氧化酶抑制剂，例如异卡波肼(isocarboxazid)、吗氯贝胺(moclobemide)、苯乙肼(phenelzine)、司来吉兰(selegiline)或反苯环丙胺(tranylcypromine)；
非典型抗抑郁剂，例如布普品(bupropion)、锂、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)或维罗嗪(viloxazine)；
其他抗抑郁剂，例如布普品、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)或曲唑酮；
抗焦虑剂，例如苯二氮卓类药物(例如，阿普***(alprazolam)或劳拉西泮(lorazepam)及以下其他药物)、巴比妥类药物(例如，仲巴比妥、甲基***(mephobarbital)、戊巴比妥、丁巴比妥、***或异戊巴比妥)；
认知增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)或加兰他敏；
***，例如哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明制剂或匹莫林(pemoline)；
情绪稳定剂，例如锂、丙戊酸钠、丙戊酸、双丙戊酸、卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)或噻加宾(tiagabine)；
NMDA受体拮抗剂，例如美金刚、***和艾***；
苯二氮卓类药物，例如阿普***、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、二钾氯氮卓(chlorazepate)、***(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)或普拉西泮(prazepam)；和
5-HT1A受体激动剂或拮抗剂，例如丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉吡隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone)。
根据本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物和另一种治疗剂，其用于联合治疗由AMPA受体调节的病况。
本发明的化合物与另一种治疗剂的共同施用可能有益于预防或减少与其他治疗剂相关的负面副作用。例如，某些治疗剂可能影响受试者的认知功能。因此，本发明的另一方面提供了本发明的化合物，其用于治疗由向受试者施用另一种治疗剂引起的认知功能障碍。
在最后两个实施方案中，治疗剂可以是除本文所述的本发明的化合物之外的任何治疗剂，例如抗精神病剂。
在一个具体实施方案中，提供了本发明的化合物和另一种治疗剂，其用于联合治疗精神***症，其中另一种治疗剂是典型的抗精神病剂(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇、吗啉酮或洛沙平)或非典型抗精神病剂(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、齐拉西酮、帕潘立酮、联苯芦诺或他尔奈坦(talnetant))。在该实施方案中，联合治疗提供了与精神***症相关的认知损伤的治疗。
在另一个实施方案中，提供了本发明的化合物和抗抑郁剂，其用于联合治疗抑郁病况(例如重度抑郁障碍)。抗抑郁剂可以是除本发明的AMPA受体调节剂之外的任何抗抑郁剂。例如，本发明的化合物可以与抗抑郁剂一起用于联合治疗抑郁障碍，其中抗抑郁剂选自三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、NMDA调节剂、双重或三重摄取抑制剂、抗焦虑药和非典型抗抑郁剂。
还考虑了本发明的化合物和抑郁病况的非药物治疗，用于联合治疗抑郁病况(例如重度抑郁障碍)。抑郁病况的非药物治疗可以是例如心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)。
在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变体意味着“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本说明书的整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数形式包含复数形式。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数和单数。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任意其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任意组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些是相互排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的任何一个新颖特征，或特征的任意新颖的组合，或如此公开的任意方法或过程的任意一个新颖步骤，或步骤的任意新颖的组合。
读者的注意力集中在与本说明书同时提交或在本说明书之前提交的与本申请相关的所有论文和文献，所有这些论文和文献与本说明书一起可公开查阅，并且所有这些论文和文献的内容通过引用并入本文。
合成
技术人员将理解，本领域已知的方法的改编可以应用于本发明的化合物的制备中。
例如，技术人员将立即熟悉以下标准教科书以及其中的参考文献作为指南：例如“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或后期版本)，“March's AdvancedOrganic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure”，MB Smith，J.March，Wiley(第5版或后期版本)，“Advanced Organic Chemistry,Part B,Reactions andSynthesis”，FA Carey，RJ Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publications(2001或后期版本)，“Organic Synthesis-The Disconnection Approach”，S Warren(Wiley)(1982或后期版本)，“Designing Organic Syntheses”S Warren(Wiley)(1983或后期版本)，“Guidebook To Organic Synthesis”RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或后期版本)等。
熟练的化学家将练习判断和技巧以得到合成给定目标化合物的最有效的反应顺序，并且将根据需要使用保护基团。这尤其取决于诸如特定底物中存在的其他官能团的性质等因素。显然，所涉及的化学类型将影响所述合成步骤中使用的试剂的选择、所用保护基团的需求和类型以及完成保护/去保护步骤的顺序。通过参考标准教科书和本文提供的实施例，这些和其他反应参数对于技术人员是显而易见的。
在合成本发明的化合物期间，可能需要保护和去保护敏感官能团。这可以通过常规方法实现，例如TWGreene和PGMWuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons有限公司(1999)及其中的参考文献中所述。
式(I)化合物可以通过在Ullmann条件下使式(IV)化合物与式(V)化合物偶联来制备：
其中Lg是合适的离去基团，例如碘。该反应适合在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中在碱(例如碳酸钾或碳酸铯、碘化亚铜(I)和N,N-二甲基甘氨酸)的存在下进行。该反应适合在高温下进行，例如在约100℃至180℃之间，合适地在约130℃下进行。
可以根据以下反应方案制备本发明的化合物：
方案1
方案1：试剂和条件：(i)a)NaH(60％，在矿物油中的分散体)，DMF，0℃，30min；b)1-(溴甲基)-4-碘-苯，0℃至室温，18h，91％。
方案2
方案2：试剂和条件：(i)a)MgCl2，吡啶，三氟乙酸酐，DCM，0℃至室温，18h；b)一水合肼，EtOH，78℃，18h，(R2＝Me，22％；R2＝Et，15％；R2＝iPr，42％；R2＝cPr，3％)；(ii)LiAlH4，THF，0℃至室温，24h，(R2＝Me，99％；R2＝Et，95％；R2＝iPr，94％；R2＝cPr，73％)；(iii)1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)，N,N-二甲基甘氨酸，氧化铜(I)，碳酸铯，DMSO，130℃，18h，(R2＝Me，77％；R2＝Et，70％；R2＝iPr，66％；R2＝cPr，63％)。
方案3
方案3：试剂和条件：(i)2,2,2-三氟乙胺盐酸盐，亚硝酸钠，DCM：H2O(2：1)，0℃至室温，1周，70％；(ii)溴，Et2O，0℃至室温，20h，93％；(iii)LiAlH4，THF，0℃至室温，24h，88％；(iv)1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)，N,N-二甲基甘氨酸，氧化铜(I)，碳酸铯，DMSO，130℃，18h，48％；(v)NaH(60％，在矿物油中的分散体)，碘甲烷，THF，0℃至室温，72h，93％。
方案4：
方案4：试剂和条件：(ii)乙酸铵，(二乙酰氧基碘)苯，TEMPO，MeCN：H2O(9：1)，RT，18h，22％。
方案5：
方案5：试剂和条件：(i)MnO2，THF，RT，40h，99％(ii)MeMgBr(3M在Et2O中)，THF，0℃至室温，24h，73％(iii)1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)，N,N-二甲基甘氨酸，氧化铜(I)，碳酸铯，DMSO，130℃，18h，64％。
本文公开的某些中间体是新的并且形成本发明的另一方面。在某些实施方案中，该新型中间体是式(IV)的化合物：
其中R1如本文所定义。合适的是R1是C1-4烷基。式(IV)的具体化合物是式(IVa)的化合物：
实施例
在整个说明书中，这些缩写具有以下含义：
Aq.＝水溶液 DCM＝二氯甲烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亚砜
Et＝乙基 EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时 HBSS＝Hank's平衡盐溶液
HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
Me＝甲基 min＝分钟
mol＝摩尔 cPr＝环丙基
iPr＝异丙基 Rt＝保留时间
RT＝室温 Sat.＝饱和的
TEMPO＝(2,2,6,6-四甲基哌嗪-1-基)氧基
THF＝四氢呋喃 T3P＝丙基膦酸酐
除非另有说明，否则溶剂、试剂和原料购自商业供应商并按原样使用。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。
使用Waters 2487UV检测器和Thermo LCQ ESI-MS在Waters 2695HPLC上记录LCMS数据。样品通过Phenomenex Luna 3μC18 50mm×4.6mm柱，用水和乙腈(被0.1％甲酸酸化)，以1.5mL/min的速度洗脱，并在254nm处检测。
使用的梯度是：
NMR也用于表征最终化合物。在Varian VNMRS 500MHz光谱仪(在30℃)上以500MHz记录NMR光谱，使用残留的同位素溶剂(CHCl3，δH＝7.27ppm，DMSOδH＝2.50ppm，MeOHδH＝3.31ppm)作为内部参照。化学位移以百万分率(ppm)表示。耦合常数(J)以赫兹记录。
通用方法A：向氯化镁(1摩尔当量)的DCM悬浮液中加入适当的酮酯(1摩尔当量)。15分钟后，将反应混合物冷却至0℃并在5-10分钟内缓慢加入吡啶(2摩尔当量)。在0℃下再过30分钟后，逐滴加入三氟乙酸酐(1.1摩尔当量)并使反应温度升温至室温。18h后，通过小心地加入2M HCl水溶液(10mL)淬灭反应。将水层用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗黄色液体。将粗液体在EtOH中稀释，并将肼一水合物(1摩尔当量)加入到溶液中。将反应混合物在78℃下搅拌18h。完成后，将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。
通用方法B：向冷却至0℃的适当的吡唑酯(1摩尔当量)的THF溶液中加入氢化铝锂粒料(1.5摩尔当量)。将反应在0℃下搅拌30min，然后升温至室温并在该温度下搅拌过夜。完成后，通过小心地加入饱和的罗谢尔盐水溶液(aq.Rochelle salt)(15mL)淬灭反应混合物，并在室温下再搅拌1小时。分层，水层用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。
通用方法C：向1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)(1摩尔当量)、N,N-二甲基甘氨酸(1摩尔当量)、碳酸铯(2摩尔当量)和氧化铜(I)(0.2摩尔当量)的DMSO溶液中加入适当的吡唑。将所得反应混合物用氮气脱气5分钟，然后在130℃下加热18h。完成后，将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，用盐水(2×15mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。
1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮，(2)
根据文献方法(Ward等人Integration of Lead Optimization withCrystallography for a Membrane-Bound Ion Channel Target:Discovery of a NewClass of AMPA Receptor Positive Allosteric Modulators.J.Med.Chem.2011,54(1),78–94)合成标题化合物并在上面的方案1中说明；Rf＝0.29(汽油：EtOAc-1:1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.91(p,J＝7.5Hz,2H),2.27(t,J＝8.0Hz,2H),3.21(t,J＝7.0Hz,2H),4.31(s,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H)。LCMS产物在Rt＝0.77min并且ES+m/z 301.99[M+H]+。
5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，(7)
按照通用方法A，使用以下试剂合成化合物7：氯化镁(732mg，7.7mmol)、乙酰乙酸乙酯(3)(0.97mL，7.7mmol)、吡啶(1.24mL，15.4mmol)、三氟乙酸酐(1.17mL，8.4mmol)、DCM(10mL)、一水合肼(0.41mL，8.45mmol)和EtOH(15mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至8：2)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(377mg，22％)；Rf＝0.34(汽油：EtOAc-8:2)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.37(t,J＝7.1Hz,3H),2.59(s,3H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H)；LCMS产物在Rt＝2.70min并且ES+m/z 223.07[M+H]+
5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，(8)
按照通用方法A，使用以下试剂合成化合物8：氯化镁(647mg，6.8mmol)、3-氧代戊酸乙酯(4)(1.0mL，6.8mmol)、吡啶(1.1mL，13.6mmol)、三氟乙酸酐(1.04mL，7.5mmol)、DCM(15mL)、一水合肼(0.36mL，7.5mmol)和EtOH(15mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至85:15)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(243mg，15％)；Rf＝0.28(汽油：EtOAc-85:15)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H)；LCMS产物在Rt＝0.59min并且ES+m/z 237.09[M+H]+
5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，(9)
按照通用方法A，使用以下试剂合成化合物9：氯化镁(590mg，6.2mmol)、4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(5)(1.0mL，6.2mmol)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)、三氟乙酸酐(0.95mL，6.8mmol)、DCM(15mL)、一水合肼(0.33mL，6.8mmol)和EtOH(15mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至85:15)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(652mg，42％)；Rf＝0.31(汽油：EtOAc-85:15)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.32(m,9H),3.63(庚烷,J＝6.9Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),13.79(s,1H)；LCMS产物在Rt＝2.28min并且ES+m/z251.30[M+H]+
5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，(10)
按照通用方法A，使用以下试剂合成化合物10：氯化镁(1.29g，13.5mmol)、3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(6)(2.0mL，13.5mmol)、吡啶(2.19mL，27.1mmol)、三氟乙酸酐(2.07mL，14.9mmol)、DCM(15mL)、一水合肼(0.72mL，14.9mmol)和EtOH(15mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至8：2)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(95mg，3％)；Rf＝0.35(汽油：EtOAc-8:2)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ0.86(q,J＝5.5Hz,2H),1.16(q,J＝6.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),2.56(ddd,J＝14.0,8.6,5.4Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H)。LCMS产物在Rt＝3.31min并且ES+m/z 249.06[M+H]+
[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，(11)
按照通用方法B，使用以下试剂合成化合物11：5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7)(580mg，2.61mmol)、氢化铝锂(149mg，3.92mmol)和THF(8mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至1：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(465mg，99％)；Rf＝0.29(汽油：EtOAc-1:1；KMnO4)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H),4.35(d,J＝5.1Hz,2H),4.79(t,J＝5.1Hz,1H),13.14(s,1H)；LCMS产物在Rt＝0.70min并且ES+m/z 181.12[M+H]+
[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，(12)
按照通用方法B，使用以下试剂合成化合物12：5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8)(700mg，2.96mmol)、氢化铝锂颗粒(169mg，4.45mmol)和THF(15mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至1：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(548mg，95％)；Rf＝0.35(汽油：EtOAc-1:1；磷钼酸)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.19(t,J＝7.6Hz,3H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),4.36(d,J＝5.1Hz,2H),4.81(t,J＝5.1Hz,1H),13.18(s,1H)；LCMS产物在Rt＝0.60min并且ES+m/z 195.12[M+H]+
[5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，(13)
按照通用方法B，使用以下试剂合成化合物13：5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9)(1.3g，5.2mmol)、氢化铝锂颗粒(0.30g，7.79mmol)和THF(20mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至1：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(1.02g，94％)；Rf＝0.38(汽油：EtOAc-1:1；磷钼酸)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25(d,J＝7.1Hz,6H),3.17(庚烷,J＝7.0Hz,1H),4.37(d,J＝5.0Hz,2H),4.80(t,J＝5.0Hz,1H),13.17(s,1H)；LCMS产物在Rt＝0.88min并且ES+m/z 209.36[M+H]+
[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，(14)
按照通用方法B，使用以下试剂合成化合物14：5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10)(90mg，0.36mmol)、氢化铝锂颗粒(21mg，0.54mmol)和THF(2mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至6：4)纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体(55mg，73％)；Rf＝0.28(汽油：EtOAc-6:4；KMnO4)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.85(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.98(tt,J＝8.6,5.3Hz,1H),4.42(d,J＝5.0Hz,2H),4.83(t,J＝4.9Hz,1H),12.97(s,1H)；LCMS产物在Rt＝0.85min并且ES+m/z 207.06[M+H]+
4-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，(20)
在室温下向巴豆酸甲酯(19)(1.0mL，9.43mmol)的DCM(10mL)溶液中加入亚硝酸钠(0.98g，14.1mmol)的水(5mL)溶液。将得到的非均相溶液冷却至0℃，分小份加入2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(1.92g，14.1mmol)。添加完后，将反应混合物在0℃下剧烈搅拌1h，然后使其升温至室温。一周后，将反应用水(10mL)稀释，水层用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗油状物。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至8：2)纯化粗产物，得到标题化合物，为透明油状物(1.41g，70％)；Rf＝0.31(汽油：EtOAc-8:2)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.40(d,J＝7.1Hz,3H),3.51(p,J＝7.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.95(p,J＝7.1Hz,1H),6.38(s,1H)；LCMS产物在Rt＝1.60min，未检测到所需产物的m/z
4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，(21)
向冷却至0℃的4-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(20)(8.2g，39.0mmol)的***(100mL)溶液中逐滴加入溴(2.4mL，46.8mmol)。将所得混合物升温至室温并在该温度下搅拌20h。完成后，将反应混合物真空浓缩，将橙色残余物溶于EtOAc(40mL)中。用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)水溶液和盐水(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至85:15)纯化粗黄色油状物，得到标题化合物，为灰白色固体(7.65g，93％)；Rf＝0.26(汽油：EtOAc-85:15)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),3.87(s,3H)；LCMS产物在Rt＝0.48min并且ES+m/z 208.93[M+H]+
[4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇，(22)
按照通用方法B，使用以下试剂合成化合物22：4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(21)(400mg，1.92mmol)、氢化铝锂颗粒(109mg，2.88mmol)和THF(5mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至1：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(305mg，88％)；Rf＝0.34(汽油：EtOAc-1:1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.05(s,3H),4.46(d,J＝4.0Hz,2H),5.29(s,1H),13.28(s,1H)；LCMS产物在Rt＝1.20min并且ES+m/z 180.91[M+H]+
4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(carbaldehyde)，(27)
在室温下向[4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(22)(800mg，4.44mmol)的THF(80mL)溶液中加入氧化锰(IV)(5.79g，66.6mmol)。将得到的非均相反应混合物在该温度下搅拌40h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至8：2)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(755mg，95％)；Rf＝0.33(汽油：EtOAc-85:15)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.38(s,3H),9.94(s,1H)；LCMS产物在Rt＝1.17min，并且未检测到所需产物的m/z
1-[4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙醇，(29)
向冷却至0℃的4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(27)(750mg，4.21mmol)的THF(14mL)溶液中滴加甲基溴化镁溶液(3M，在二***中)(5.61mL，16.8mmol)。15分钟后，将溶液升温至室温并再搅拌72h(为方便起见)。完成后，通过加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应混合物。分层，水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗白色固体。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至6：4)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(600mg，73％)；Rf＝0.32(汽油：EtOAc-6:4；KMnO4)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.38(d,J＝6.6Hz,3H),2.06(s,3H),4.85(qd,J＝6.6,4.0Hz,1H),5.42(d,J＝3.9Hz,1H),13.19(s,1H).
实施例1：1-[[4-[4-(羟甲基)-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(15)
按照通用方法C，使用以下试剂合成化合物15：[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(11)(48mg，0.27mmol)、1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)(80mg，0.27mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(25mg，0.24mmol)、碳酸铯(157mg，0.48mmol)、氧化铜(I)(7mg，0.05mmol)和DMSO(0.5mL)。通过硅胶柱色谱法(EtOAc：MeOH-1：0至97：3)纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体(72mg，77％)；Rf＝0.33(EtOAc-100％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.92-1.98(m,2H),2.28-2.34(m,5H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),4.44(d,J＝5.3Hz,2H),4.46(s,2H),5.01(t,J＝5.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H)；LCMS产物在Rt＝1.41min并且ES+m/z 354.08[M+H]+
实施例2：1-[[4-[5-乙基-4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(16)
按照通用方法C，使用以下试剂合成化合物16：1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(80mg，0.27mmol)(2)、[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(12)(52mg，0.27mmol)、氧化铜(I)(8mg，0.05mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(27mg，0.27mmol)、碳酸铯(173mg，0.53mmol)和DMSO(0.5mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：1至0：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(68mg，70％)；Rf＝0.31(EtOAc-100％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),5.03(t,J＝5.0Hz,1H),4.50-4.42(m,4H),3.29-3.26(m,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(t,J＝8.1Hz,2H),2.01-1.91(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS产物在Rt＝0.47min并且ES+m/z 368.09[M+H]+
实施例3：1-[[4-[4-(羟甲基)-5-异丙基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(17)
按照通用方法C，使用以下试剂合成化合物17：1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)(80mg，0.27mmol)、[5-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(13)(55mg，0.27mmol)、氧化铜(I)(8mg，0.05mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(27mg，0.27mmol)、碳酸铯(173mg，0.53mmol)和DMSO(0.5mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：1至0：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为透明油状物(67mg，66％)；Rf＝0.35(EtOAc-100％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝7.1Hz,6H),1.92-2.01(m,2H),2.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.99(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),3.27-3.30(m,2H),4.47(s,2H),4.52(d,J＝4.5Hz,2H),5.03(t,J＝4.6Hz,1H),7.38-7.45(m,4H)；LCMS产物在Rt＝0.49min并且ES+m/z 382.14[M+H]+
实施例4：1-[[4-[5-环丙基-4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(18)
按照通用方法C，使用以下试剂合成化合物18：[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(14)(55mg，0.27mmol)、1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)(80.mg，0.27mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(25mg，0.24mmol)、碳酸铯(157mg，0.48mmol)、氧化铜(I)(7mg，0.05mmol)和DMSO(0.5mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：1至0：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为透明油状物(63mg，63％)；Rf＝0.33(EtOAc-100％)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.55-0.60(m,2H),0.79-0.84(m,2H),1.91-1.99(m,3H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),3.28(t,J＝7.1Hz,2H),4.46(s,2H),4.49(d,J＝4.9Hz,2H),4.96(t,J＝4.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H)；LCMS产物在Rt＝2.67min并且ES+m/z 380.11[M+H]+
实施例5：1-[[4-[5-(甲氧基甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(24)
在室温下向1-[[4-[5-(羟甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(23)(70mg，0.20mmol)的THF溶液(1mL)中加入氢化钠(60％，在矿物油中的分散体)(12mg，0.30mmol)。15分钟后，滴加碘甲烷(62μL，0.99mmol)，将得到的反应混合物在室温下搅拌72h(为方便起见)。完成后，通过加入盐水(15mL)淬灭反应混合物。分层，水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗黄色固体。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：1至5：95)纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体(68mg，93％)；Rf＝0.29(汽油：EtOAc-5:95)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.01(m,2H),2.20(s,3H),2.32(t,J＝8.0Hz,2H),3.25(s,3H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),4.37(s,2H),4.45(s,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H)；LCMS产物在Rt＝3.66min并且ES+m/z367.91[M+H]+
起始原料，1-[[4-[5-(羟甲基)-4-甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(23)
按照通用方法C，使用以下试剂制备：[4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(22)(48mg，0.27mmol)、1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)(80mg，0.27mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(25mg，0.24mmol)、碳酸铯(157mg，0.48mmol)、氧化铜(I)(7mg，0.05mmol)和DMSO(0.5mL)。通过硅胶柱色谱法(EtOAc：MeOH—1：0至97：3)纯化粗产物，得到标题化合物(23)，为白色固体(45mg，48％)；Rf＝0.27(EtOAc-100％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.91-1.98(m,2H),2.19(s,3H),2.31(t,J＝8.1Hz,2H),3.27-3.29(m,4H),4.42(d,J＝5.3Hz,2H),4.45(s,2H),5.49(t,J＝5.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H)；LCMS产物在Rt＝2.58min并且ES+m/z 353.91[M+H]+
实施例6：4-甲基-2-[4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲腈，(26)
向1-[[4-[5-(羟甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(23)(110mg，0.31mmol)的乙腈(1.8mL)和水(0.2mL)溶液中加入(二乙酰氧基碘)苯(221mg，0.68mmol)、TEMPO(2mg，0.02mmol)和乙酸铵(96mg，1.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：0至0：1)纯化残余物。将所需级分减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(25mg，22％)；Rf＝0.48(汽油：EtOAc–1:4)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),4.53(s,2H),3.30(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.41(s,3H),2.10-1.98(m,2H)；LCMS产物在Rt＝2.95min并且ES+m/z 349.04(M+H)+
实施例7：1-[[4-[5-(1-羟乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮，(31)
按照通用方法C，使用以下试剂合成化合物31：1-[(4-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2)(80mg，0.27mmol)、1-[4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙醇(29)(52mg，0.27mmol)、氧化铜(I)(8mg，0.05mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(27mg，0.27mmol)、碳酸铯(173mg，0.53mmol)和DMSO(0.5mL)。通过硅胶柱色谱法(汽油：EtOAc—1：1至0：1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(63mg，64％)；Rf＝0.28(EtOAc-100％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.96(dt,J＝15.2,6.5Hz,2H),2.26(s,3H),2.32(t,J＝8.0Hz,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),4.46(s,2H),4.74(dt,J＝10.0,5.0Hz,1H),5.51(d,J＝3.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H)。LCMS产物在Rt＝3.17min并且ES+m/z 350.06[M-H2O]+
生物数据
AMPA钙离子流入测定
使用荧光钙指示剂染料测定本发明的化合物增强谷氨酸受体介导的响应的能力。
制备96孔板，其含有汇合的单层HEK 293细胞(从GlaxoSmithKline获得)，所述HEK293细胞稳定地表达人GluR2 flip(未编辑的)AMPA受体亚单位。这些细胞形成功能性同源四聚体AMPA受体。弃去孔中的组织培养基，每个孔用细胞系(145μM NaCl，5mM KCl，1mMMgCl2，2mM CaCl2，20mM N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)，5.5mM葡萄糖，pH7.3)的标准缓冲液洗涤三次。然后将板在黑暗中用2μM钙6染料(Molecular Devices)孵育60分钟。孵育后，将每个孔用缓冲液(80μl)洗涤三次。
将本发明的化合物以10mM的储备浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。用DMSO进一步稀释这些溶液。将每种稀释液(4μl)加入到另一种化合物板和缓冲液(200μl)。通过将谷氨酸钠溶解在水中以得到100mM的浓度来制备激动剂刺激板(谷氨酸盐)。用缓冲液稀释该溶液，使最终浓度为500μM，并分配到另一个96孔板(200μl/孔)中。
然后将细胞板转移至荧光成像板读数器，例如Flexstation 3(MolecularDevices)。在10至240秒的时间内获得基线荧光，然后加入含有本发明的化合物(配制在标准缓冲溶液中)的每个板的40μl。选择体积以使最终浓度范围为40μM至4pM。然后在4分钟内读取荧光。通过测量最后一次添加后的峰值荧光来确定化合物的活性。活性也可以相对于环噻嗪在其最大响应(即大于40μM)下诱导的荧光增加来表达。
内在清除率(CLi)
使用以下试验在大鼠和人肝细胞中测量化合物的体外内在清除率。
将5μL微粒体(20mg/ml，Corning BV)稀释到含有0.2％DMSO和4μM测试物的95μLPBS(pH 7)中，在37℃下以1000rpm振荡孵育，然后加入100μL的预热的4mM NADPH的PBS溶液(终浓度：0.5mg/mL微粒体、2μM测试物、0.1％DMSO和2mM NADPH)。充分混合后，立即将T＝0样品(40μL)淬灭到含有2μM内标(卡巴嗪)的冰冷甲醇中。在3、9和30分钟时以相同方式淬灭另外三个样品。将样品在冰上孵育30分钟，然后以4000rpm+离心200分钟。通过LCMS分析上清液，并计算测试物：计算卡巴嗪峰面积比以确定底物消耗速率。
生物学数据
*对比例是WO 2008/148836中作为实施例3公开的化合物。
NOR试验
已经在新物体识别(NOR)试验中测试了某些示例性化合物，并且在口服施用后表现出小于10mg/kg的最小有效剂量。

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
其中：
R1选自：C1-4烷基和-(CH2)aORA，其中a是选自1、2、3和4的整数，并且RA是H或C1-4烷基；
R2选自：-CN、C1-4烷基、环丙基、-C1-4烷基OC1-4烷基和-(CR3R4)bOH；
R3和R4各自独立地选自H和C1-4烷基，条件是-(CR3R4)bOH基团中的至少一个R3或R4是C1-4烷基；
b是选自1、2、3和4的整数；
条件是R1和R2不同时为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：C1-3烷基、羟甲基和甲氧基甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基或羟甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自：-CN、C1-3烷基、环丙基、-C1-2烷基OCH3和-CH(CH3)OH，例如其中R2选自甲基、甲氧基甲基和-CH(CH3)OH。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自：甲基、乙基、异丙基和环丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自C1-3烷基、羟甲基和甲氧基甲基；并且
R2选自-CN、C1-3烷基、环丙基、-CH(CH3)OH和甲氧基甲基；
条件是当R1是C1-3烷基时，R2不是C1-3烷基或环丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是甲基，并且R2选自：-CN、甲氧基甲基和-CH(OH)CH3；或者
R1是甲氧基甲基或羟甲基，并且R2是甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中a和b独立地是选自1和2的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
10.一种药物制剂，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用作药物。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗由AMPA受体调节的病况。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗抑郁障碍或情绪障碍。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗治疗抵抗性抑郁障碍。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗认知功能障碍。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一种或多种的改变相关的中枢神经***病症。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗与神经障碍或神经精神障碍相关的认知功能障碍。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中所述障碍选自：精神***症、双相情感障碍、注意力缺陷多动障碍、抑郁障碍、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病或帕金森病)、神经发育障碍、运动神经元疾病(例如，肌萎缩侧索硬化症)、共济失调、呼吸抑制和听力障碍。
19.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗与精神***症相关的认知功能障碍。
20.一种治疗受试者中由AMPA受体调节的病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1至9中任一项所述的化合物。
21.根据权利要求11至19中任一项所述的化合物，或根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物与另外的治疗剂共同施用于受试者。
22.根据权利要求21所述的化合物或方法，其中所述另外的治疗剂选自抗精神病剂和抗抑郁剂。
23.式(IV)的化合物：
其中R1是C1-4烷基，例如其中R1是甲基。
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