CN105209041A - 新型呼吸控制调节化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括可用于在有需要的对象中预防和/或治疗呼吸控制疾病或障碍的嘧啶并[5，4-d]嘧啶。本发明还包括在有需要的对象中预防和/或治疗呼吸疾病或障碍的方法，包括给予对象治疗有效量的本发明化合物。本发明进一步包括在有需要的对象中预防呼吸节奏失稳或稳定呼吸节奏的方法，包括给予对象治疗有效量的本发明化合物。

Description

新型呼吸控制调节化合物及其使用方法
相关申请的交叉参考
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,185的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。
发明背景
正常的呼吸控制是一个复杂的过程，其部分涉及身体对化学刺激如血液、组织和脑的二氧化碳、pH和氧水平的诠释和响应。正常的呼吸控制还受其他因素影响，如觉醒状态(即，患者清醒或正在睡眠)、情绪、姿势和发声。脑髓质内有呼吸控制中枢，其通过向进行呼吸工作的肌肉发出命令来诠释影响呼吸的各种前馈和反馈信号。关键的肌肉群位于腹、膈、咽和胸部。于是位于中枢和外周的传感器向脑中枢呼吸控制区域提供输入，该脑中枢呼吸控制区域能够对变化的代谢需求做出响应。
例如，满足身体代谢需求的充足通气主要通过身体对二氧化碳(CO2)水平变化的快速响应来保持。增加的CO2水平(高碳酸血)向身体传导信号，以增加呼吸速率和深度，导致血氧水平较高和随后血液CO2水平较低。相反，低CO2水平(低碳酸血)可导致因呼吸刺激减少而造成的呼吸不足(呼吸减弱)时期，或者在极端情况下导致呼吸暂停(不呼吸)。
有很多疾病，其中丧失正常呼吸控制是疾病的一级或二级特征。一级呼吸控制丧失的疾病实例是睡眠呼吸暂停(中枢性、混合性或阻塞性；其中呼吸反复停止10至60秒)和先天性中枢性通气不足综合征。二级呼吸控制丧失可源于慢性心肺疾病(例如，心脏衰竭、慢性支气管炎、气肿、和临近呼吸衰竭)、超重(例如，肥胖-通气不足综合征)、某些药物(例如，麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精、和麻醉性镇痛剂和/或影响神经***的因素(例如，中风、肿瘤、创伤、辐射损伤、和ALS)。在身体暴露于慢性高水平二氧化碳的慢性阻塞性肺疾病中，由于肾介导的碳酸氢盐滞留，身体容易呼吸性酸中毒(pH较低)，其结果是部分中和CO2/pH呼吸刺激。因此，患者不能对代谢需求变化做出正常的通气响应。
睡眠呼吸障碍是呼吸控制异常导致人类严重和常见疾病的一个实例。睡眠呼吸暂停的特征在于无呼吸或部分呼吸周期频繁。助长这些呼吸暂停的关键因素包括解剖结构因素(例如，肥胖)、高碳酸血和低氧通气响应减少(例如，分别对高二氧化碳和低氧水平的响应减少)和“觉醒”(即，睡眠期间对肺和/或咽扩张肌的呼吸动力)丧失。呼吸暂停事件导致氧不足(和相关的氧化应激)，并最终导致严重的心血管后果(高血压、中风、心脏病发作)。
遭受其中有呼吸控制受损的病况的美国个人的估测结果包括睡眠呼吸暂停(1500-2000万)；肥胖-通气不足综合征(300-500万)；慢性心脏疾病(500万)；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)/慢性支气管炎(1000万)；药物致通气不足(200-1000万)；和机械性通气中断(50万)。
药物最常通过生物转化和/或***到尿液、粪便或胆汁中而被排出。肝脏是异生物体生物转化的主要器官，因而在表征药物代谢稳定性、毒理、和药物-药物相互作用特性中非常重要。药物代谢通过两个主要的位于肝脏的酶反应实现：I期和II期反应。I期酶包括细胞色素P450(CYP450)家族的酶，其位于光面内质网。I期反应的基本过程是氧化、还原和/或水解，其中很多被CYP450***催化并且需要NADPH作为辅因子。II期酶位于细胞质和内质网，并且进行结合反应，包括葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、硫酸盐(酯)、和谷氨酰胺结合。II期反应大体上使药物失活——如果其在I期代谢后还未在治疗上失活，而且使药物更具水溶性，以有助于其排出。一些药物通过单独I期或II期酶来代谢，而其他则通过I期和II期酶两者来代谢(Baranczewskietal.，2006，Pharmacol.Rep.58：453-472)。微粒体是亚细胞肝脏组织部分(光面内质网的膜囊泡)，包含I期CYP450家族的酶。化合物在NADPH辅因子存在的情况下在肝脏微粒体中仅进行I期代谢。因此，在肝脏微粒体存在的情况下，显著的母体药物消失表示药物将被体内CYP450酶显著改变(Rodrigues，1994，Biochem，Pharm.48(12)：2147)。
药代动力学(PK)研究的目的是利用药物浓度-时间曲线和相关的药代动力学参数理解药物在给予动物后被如何加工、改变、分布和/或排出。在药物研发中，进行药代动力学研究，从而(1)指导动物效力和毒性研究的剂量方案设计，(2)了解和诠释药理和毒理研究结果，和(3)选择对于目标疾病适应征具有期望的药代动力学特性的候选药物。动物研究的PK数据可经推断预测人的PK曲线，从而选择和优化在人临床试验中的候选药物剂量方案。
本领域需要可用于响应CO2和/或氧水平的变化恢复全部或部分身体正常呼吸控制***并且具有最小副作用的新型化合物。进一步，本领域需要可用于恢复全部或部分身体正常呼吸控制***、具有适当的代谢稳定性和适当的药代动力学特性如口服生物利用度的新型化合物。进一步，本领域需要可用于恢复全部或部分身体正常呼吸控制***、可被口服给予并且以慢性方式使用，以及急性地通过包括静脉内给予的方法给予的新型化合物。本发明解决和满足了这些需求。
发明概述
本发明提供化合物或其盐。本发明进一步提供药物组合物，其包括本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体。本发明进一步提供在有需要的对象中预防或治疗呼吸控制障碍或疾病的方法，方法包括给予该对象有效量药物组合物，该药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和本发明至少一种化合物或其盐。本发明进一步提供在有需要的对象中预防呼吸节奏失稳或稳定呼吸节奏的方法，方法包括给予该对象有效量药物组合物，该药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和本发明至少一种化合物或其盐。本发明进一步提供制备N2-N6-双-环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)的方法。
在某些实施方式中，化合物选自：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2、R3和R4、R5和r6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；以及，每次出现的X均独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；每次出现的R9独立地是烷基、或取代烷基；R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和其任意组合。
在某些实施方式中，化合物选自：N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；其盐或溶剂化物，和其任意组合。
在某些实施方式中，盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、甘油膦酸盐、和其任意组合。
在某些实施方式中，本发明的组合物进一步包括选自下列的至少一种用剂(agent)：多沙普仑(doxapram)及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金(ampakines)、羟丁酸钠、***(modafinil)、阿***(armodafinil)、和吸入式治疗剂。在其他实施方式中，化合物和该用剂在组合物中是物理混合的。在再其他实施方式中，化合物和该用剂在组合物中是物理分开的。
在某些实施方式中，本发明的组合物进一步包括至少一种已知引起呼吸控制变化的用剂。在其他实施方式中，该至少一种用剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。在再其他实施方式中，化合物和该用剂在组合物中是物理混合的。在再其他实施方式中，化合物和该用剂在组合物中是物理分开的。
在某些实施方式中，组合物能够改善化合物在口服给予对象后的递送。在其他实施方式中，组合物最小化化合物至对象的胃的递送，并且最大化化合物至对象的肠的递送。在再其他实施方式中，组合物包括肠溶包衣。在再其他实施方式中，化合物被包含在药学上适合的胶囊中。在再其他实施方式中，胶囊包含化合物或化合物与赋形剂的混合物的颗粒或粉末。在再其他实施方式中，赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、抗菌防腐剂、着色剂、或调味剂。在再其他实施方式中，胶囊有肠溶包衣，但化合物颗粒或粉末没有肠溶包衣。在再其他实施方式中，化合物颗粒或粉末在置于胶囊前被肠溶包衣包覆。在再其他实施方式中，化合物颗粒或粉末被多种肠溶包衣包覆，以提供药物至对象的肠的不同区域的递送。在再其他实施方式中，化合物颗粒或粉末至少部分有肠溶包衣。在再其他实施方式中，胶囊被与包覆化合物颗粒或粉末的肠溶包衣不同的肠溶包衣包覆。在再其他实施方式中，化合物被包覆在基体颗粒上，从而形成包括药物作为基体颗粒上的外衣的内核。在再其他实施方式中，基体颗粒没有肠溶包衣，并且组合物被包含在有肠溶包衣的药学上可接受的胶囊中。在再其他实施方式中，内核被肠溶包衣包覆，从而形成肠溶包衣小珠。在再其他实施方式中，肠溶包衣小珠被包含在药学上可接受的胶囊中。在再其他实施方式中，胶囊包含被多种肠溶包衣包覆的小珠，使得胶囊提供化合物至对象的肠的不同区域的递送。在再其他实施方式中，胶囊的内含物溶解或悬浮在药学上可接受的液体中，以提供液体填充胶囊。在再其他实施方式中，胶囊有肠溶包衣，但其中包含的液体制剂不包括肠溶包衣。在再其他实施方式中，化合物颗粒或粉末有肠溶包衣。在再其他实施方式中，化合物颗粒或粉末被多种肠溶包衣包覆，以提供药物至对象的肠的不同区域的递送。在再其他实施方式中，施用于胶囊的肠溶包衣不同于施用于化合物颗粒或粉末任一种的肠溶包衣。在再其他实施方式中，化合物被包覆到基体颗粒上，形成包括化合物作为基体颗粒上的包衣的内核，其中内核悬浮在药学上可接受的液体中，并且其中悬浮内核被置于胶囊中。在再其他实施方式中，胶囊有肠溶包衣，但内核没有肠溶包衣。在再其他实施方式中，胶囊和内核有肠溶包衣。
在某些实施方式中，失稳与呼吸控制障碍或疾病有关。
在某些实施方式中，呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑和脊髓创伤性损伤。在其他实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂(anesthetic)、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***(narcotic)引起。
在某些实施方式中，进一步给予对象可用于治疗呼吸障碍或疾病的至少一种额外用剂。在其他实施方式中，该至少一种额外用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。在再其他实施方式中，化合物和该用剂被分开给予对象。在再其他实施方式中，化合物和该用剂被共同给予对象，进一步，其中化合物和该用剂在被给予对象时是物理混合的或是物理分开的。
在某些实施方式中，进一步给予对象已知改变对象正常呼吸控制的至少一种额外治疗剂。在其他实施方式中，至少一种额外用剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。在再其他实施方式中，组合物联合对对象施用机械通气装置或气道正压装置被给予。
在某些实施方式中，对象是哺乳动物或禽类。在其他实施方式中，哺乳动物是人。在再其他实施方式中，组合物通过鼻部、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、透皮、硬膜外、鞘内、气管内、耳部、眼内或静脉内途径被给予对象。在再其他实施方式中，组合物被口服给予对象。
在某些实施方式中，化合物是N2-N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺，并且其中化合物的X射线粉末衍射光谱包括约8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、和26.70的2Θ值(以度为单位)。
在某些实施方式中，制备(84)的方法包括使2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺和环丙基甲胺在溶剂中反应。在其他实施方式中，反应在加热下进行，并且在反应***冷却至室温后(84)从溶剂析出。在再其他实施方式中，溶剂包括正丁醇。在再其他实施方式中，析出的(84)从正丁醇中重结晶。在再其他实施方式中，重结晶的(84)的X射线粉末衍射光谱包括约8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、和26.70的2Θ值(以度为单位)。在再其他实施方式中，通过使2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和甲胺在溶剂中反应，制备2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺。在再其他实施方式中，2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶与甲胺的当量比为约1∶4.5。
附图简述
为示例本发明，在附图中显示了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于附图所示实施方式的确切安排和手段。
图1是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(4a)对每分钟通气量的影响的图。
图2是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(4a)对呼吸速率的影响的图。
图3是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(4a)对潮气量的影响的图。
图4是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(4a)对每分钟通气量(基于两分钟平均值)的剂量依赖性影响的柱形图。
图5是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(4a)对脉率的影响的图。
图6是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(4a)对血压的影响的图。
图7是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(27a)对每分钟通气量的影响的图。
图8是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(27a)对呼吸速率的影响的图。
图9是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(27a)对潮气量的影响的图。
图10是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(27a)对每分钟通气量(基于两分钟平均值)的剂量依赖性影响的柱形图。
图11是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(27a)对脉率的影响的图。
图12是示例在麻醉大鼠肺量测定筛选试验中化合物(27a)对血压的影响的图。
图13是示例从正丁醇结晶的N2，N6-双-环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)的XRPD的图。纵坐标相应于以任意单位表示的强度，横坐标相应于位置(2Θ)，铜(Cu)。
图14是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(27a)降低以***慢性治疗的大鼠的呼吸暂停频率。所有小组在12：00-12：30PM时间仓的呼吸暂停显著减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图15是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(27a)使被慢性给予***的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少，以相对于基线(药前)的百分比变化表示。所有小组在治疗后30min时间呼吸暂停显著减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图16是示例如下发现的柱形图：相对于介质治疗，化合物(27a)使被慢性给予***的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少。
图17是示例如下发现的柱形图：与介质治疗组相比，化合物(27a)不引起每分钟通气量增加。
图18是示例如下发现的图：与基线相比，化合物(27a)不引起每单位时间通气量增加，介质治疗也是。所有小组在治疗后30min时间(12：00-12：30)每分钟通气量显著增加是由通过口服强饲法用药的明显刺激引起的。
图19是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(85a)降低以***慢性治疗的大鼠的呼吸暂停频率。所有小组在12：00-12：30PM时间仓呼吸暂停减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图20是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(85a)使以***慢性治疗的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少，以相对于基线(药前)的百分比变化表示。所有小组在治疗后30min时间呼吸暂停显著减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图21是示例如下发现的柱形图：相对于介质治疗，化合物(85a)使以***慢性治疗的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少。
图22是示例如下发现的柱形图：与介质治疗组相比，化合物(85a)不引起每分钟通气量增加。
图23是示例如下发现的图：与介质治疗相比，化合物(85a)不引起每单位时间通气量增加。所有小组在治疗后30min时间(12：00-12：30)每分钟通气量显著增加是由通过口服强饲法用药的明显刺激引起的。
图24是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(137a)降低以***慢性治疗的大鼠的呼吸暂停频率。(注意：所有小组在12：00-12：30PM时间仓呼吸暂停减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的)。
图25是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(137a)使以***慢性治疗的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少，以相对于基线(药前)的百分比变化表示。所有小组在治疗后30min时间呼吸暂停显著减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图26是示例如下发现的柱形图：相对于介质治疗，化合物(137a)使以***慢性治疗的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少。
图27是示例如下发现的柱形图：与介质治疗组相比，低剂量的化合物(137a)不引起每分钟通气量增加。较高剂量的化合物137a引起每分钟通气量增加。
图28是示例如下发现的图：与介质治疗相比，化合物(137a)不引起每单位时间通气量增加。所有小组在治疗后30min时间(12：00-12：30)每分钟通气量显著增加是由通过口服强饲法用药的明显刺激引起的。
图29是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(145a)降低以***慢性治疗的大鼠的呼吸暂停频率。所有小组在12：00-12：30PM时间仓呼吸暂停减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图30是示例如下发现的图：相对于介质治疗，化合物(145a)使以***慢性治疗的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少，以相对于基线(药前)的百分比变化表示。所有小组在治疗后30min时间呼吸暂停显著减少是由通过口服强饲法用药的明显刺激(唤醒)引起的。
图31是示例如下发现的柱形图：相对于介质治疗，化合物(145a)使以***慢性治疗的大鼠的每小时呼吸暂停数量减少。
图32是示例如下发现的柱形图：与介质治疗组相比，化合物(145a)不引起每分钟通气量增加。
图33是示例如下发现的图：与介质治疗相比，化合物(145a)不引起每单位时间通气量增加。所有小组在治疗后30min时间(12：00-12：30)每分钟通气量显著增加是由通过口服强饲法用药的明显刺激引起的。
发明详述
本发明涉及如下发现：本发明的化合物是可口服生物利用的呼吸控制调节剂，并且可用于预防或治疗呼吸控制障碍或疾病。进一步，本发明的化合物是适于在呼吸控制障碍或疾病的预防或治疗中慢性施用的可口服生物利用的呼吸控制调节剂。进一步，本发明的化合物是呼吸控制调节剂，并且可通过口服给予用于预防或治疗呼吸控制障碍或疾病。
一方面，本发明的化合物预防障碍和疾病导致的和响应CO2和/或氧水平变化的身体正常呼吸控制***变化，并且具有最小副作用。另一方面，本发明的化合物减少呼吸控制紊乱如睡眠呼吸暂停的发生和严重程度。再一方面，本发明的化合物减少呼吸暂停事件的发生和/或减少呼吸暂停事件的持续时间。再一方面，本发明的化合物具有良好的代谢稳定性和口服生物利用度。再一方面，本发明的化合物不干扰可引起呼吸控制变化的疗法如阿片类镇痛的效用。这种改变呼吸控制的疗法得益于支持或恢复正常呼吸功能的用剂的给予。
一方面，本发明的化合物是相对于以前报道的呼吸控制调节化合物如美国申请号13/306,349公开的化合物的改进。一方面，本发明的化合物相对于现有技术教导的化合物具有提高的微粒体稳定性和代谢稳定性。另一方面，本发明的化合物相对于现有技术教导的化合物具有提高的口服生物利用度。另一方面，本发明的化合物相对于现有技术教导的化合物具有提高的药理活性。再一方面，本发明的化合物显示可显色的(developable)细胞色素P450特征(代谢)和在心脏通道(如但不限于hERG)的低活性。
在一个实施方式中，呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和婴儿猝死综合征(SIDS)。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***引起。在再一实施方式中，呼吸抑制由遗传因素引起，如在先天性中枢性通气不足综合征中证实。在再一实施方式中，呼吸抑制由神经***病况引起，如阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑或脊髓创伤性损伤。
定义
如本文所用，下文各术语的含义与本章节有关。除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语总体上与本发明所属领域技术人员的普遍理解具有相同的含义。总体而言，本文采用的命名和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域公知且常用的。
如本文所用，冠词“一个(a)”和“一个(an)”指代该冠词下的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。作为实例，“一个要素(anelement)”意为一个要素或多于一个要素。
如本文所用，术语“约”被本领域技术人员理解，并且基于其应用的环境在一定程度上有所不同。如本文所用，在涉及可测值如含量、持续时间及类似值时，术语“约”意为包括指定值±20％或±10％的变动，更优选±5％，甚至更优选±1％，还更优选±0.1％，只要这种变动适于执行本公开的方法。
如本文所用，“对象”可以是人或非人哺乳动物或禽类。非人哺乳动物包括，例如，家畜和宠物，如羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。优选地，对象是人。
在非限制性实施方式中，下文用于报告血气测量结果的术语是本领域技术人员公知的，可定义如下：每分钟通气量(MV)是每单位时间呼吸体积的度量，并且在本文中以mL/min给出；pCO2是二氧化碳(气体)在(动脉)血液中的分压，以mmHg(毫米Hg)为单位测量；pO2是氧(气体)在(动脉)血液中的分压，以mmHg(毫米Hg)为单位测量；SaO2是氧合血红蛋白饱和度(结合至血红蛋白的氧气)的百分比，其与血流中被氧占据的血红蛋白结合位点的百分比相关；潮气末CO2是呼出的二氧化碳气的测量，利用量热法、二氧化碳检测法、或二氧化碳分析技术来检测。
如本文所用，术语ED50指代制剂在被给予该制剂的对象中产生最大效果的50％的有效剂量。
如本文所用，术语“CYP450”或“P450”在用于酶时指代细胞色素P450(或P450)家族的酶。
如本文所用，“疾病”是这样的对象健康状况：其中对象无法保持体内稳态，并且其中如果疾病未缓解，则对象的健康会继续恶化。
如本文所用，“障碍”在对象中是这样的健康状况：其中对象能够保持体内稳态，但是对象的健康状况不如其在无障碍时好。若不进行治疗，障碍不一定会造成对象健康状况进一步下降。
如本文所用，化合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是足以向被给予化合物的对象提供有益效果的化合物量。
术语“治疗”，如本文所用，意为通过给予对象药剂或化合物来降低对象所经受的疾病或病况的症状的频率或严重程度。
术语“预防”，如本文所用，意为避免或延迟与疾病或病况有关的症状在药剂或化合物的给予开始时还未发生这种症状的对象中的发作。疾病、病况和障碍在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指代这样的材料，如载体或稀释剂：不消除本发明中的有用化合物的生物活性或特性，并且相对无毒的，即，该材料可被给予对象，而不引起不期望的生物学效应或以不利方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指代被给予的化合物的盐，由药学上可接受的无毒酸和碱制备，包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、其溶剂化物、水合物、和包合物。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”指代至少一种本发明中的有用化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进化合物至对象的给予。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意为在对象体内或向对象运载或输送本发明中的有用化合物以便其可执行其目标功能所涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料。一般，这种构建物从一个器官或身体部位被运载或输送至另一器官或身体部位。每种载体在下列意义上必须是“可接受的”：与制剂其他成分(包括本发明中的有用化合物)可相容，并且对对象无伤害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中使用的其他无毒可相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中的有用化合物的活性可相容并且对象生理上可接受的任何和全部包衣、抗细菌和抗真菌剂、和吸收延迟剂、及类似物。补充型活性化合物也可被掺入组合物。“药学上可接受的载体”可进一步包括本发明中的有用化合物的药学上可接受的盐。可包括在本发明实践所用的药物组合物中的其他额外成分在本领域已知，并且被描述于例如Remington’sPharmaceuticalSciences(Genaro，Ed.，MackPublishingCo.，1985，Easton，PA)，其通过引用并入本文。
一方面，术语“共同给予的”和“共同给予”在涉及对象时指代给予对象本发明的化合物或其盐以及也可治疗呼吸控制障碍的化合物和/或可用于治疗其他医学病况但其本身可改变呼吸控制的化合物。在一个实施方式中，共同给予的化合物被分开给予，或以任何类型的组合作为单一疗法的部分被给予。共同给予的化合物可以任何类型的组合被配制成基于各种固体、凝胶、和液体制剂的固体和液体混合物，和溶液。
术语“特异性结合”或“特异性结合”，如本文所用，意为第一分子优先结合至第二分子(例如，特定受体或酶)，但不一定仅结合至该第二分子。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分，除非另外说明，意为具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-C10意为1至10个碳原子)，包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、和环丙基甲基。最优选(C1-C6)烷基，如但不限于，乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
如本文所用，术语“环烷基”本身或作为另一取代基的部分，除非另外说明，意为具有指定碳原子数的环链烃(即，C3-C6意为包括由3至6个碳原子组成的环基团的环状基团)，包括直链、支链或环状取代基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最优选(C3-C6)环烷基，如但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”，除非另外说明，意为具有指定碳原子数的稳定单不饱和或双不饱和直链或支链烃基团。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、和更高级同系物和异构体。表示烯烃的官能团由-CH2-CH＝CH2示例。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“炔基”，除非另外说明，意为具有指定碳原子数的具有三重碳-碳键的稳定直链或支链烃基团。非限制性实例包括乙炔基和丙炔基、和更高级同系物和异构体。术语“炔丙基”指代由-CH2-C≡CH示例的基团。术语“高炔丙基”(homopropargylic)指代由-CH2CH2-C≡CH示例的基团。术语“取代炔丙基”指代由-CR2-C≡CR示例的基团，其中每次出现的R独立地是H、烷基、取代烷基、烯基或取代烯基，条件是至少一个R基团不是氢。术语“取代高炔丙基”指代由-CR2CR2-C≡CR示例的基团，其中每次出现的R独立地是H、烷基、取代烷基、烯基或取代烯基，条件是至少一个R基团不是氢。
如本文所用，术语“取代烷基”、“取代环烷基”、“取代烯基”或“取代炔基”意为被1、2或3个取代基取代的如上文限定的烷基、环烷基、烯基或炔基，该取代基选自卤素、-OH、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH2、-N(CH3)2、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、和-NO2，优选包含一个或两个取代基，该取代基选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2、和-C(＝O)OH，更优选选自卤素、烷氧基和-OH。取代烷基的实例包括但不限于，2，2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”，除非另外说明，意为通过氧原子连接至分子其余部分的上文限定的具有指定碳原子数的烷基，如，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级同系物和异构体。优选(C1-C3)烷氧基、如，但不限于，乙氧基和甲氧基。
如本文所用，单独或作为另一取代基的部分使用的术语“卤”或“卤素”，除非另外说明，意为氟、氯、溴、或碘原子，优选氟、氯、或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合，除非另外说明，意为由指定数量的碳原子和一个或两个选自O、N、和S的杂原子组成的稳定直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可布置在杂烷基的任意位置，包括杂烷基其余部分和其所附接的片段之间，以及附接至杂烷基的最远碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。上至两个杂原子可以是连续的，如，例如、-CH2-NH-OCH3、或-CH2-CH2-S-S-CH3。
如本文所用，术语“杂烯基”本身或与另一术语组合，除非另外说明，意为由指定数量的碳原子和一个或两个选自O、N、和S的杂原子组成的稳定直链或支链单不饱和或双不饱和烃基团，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。上至两个杂原子可被连续布置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
如本文所用，术语“芳香族”指代这样的碳环或杂环：具有一个或多个多不饱和环，并且具有芳香族特征，即具有(4n+2)个离域(π)电子，其中n是整数。
如本文所用，术语“芳基”单独或与其他术语组合使用的，除非另外说明，意为碳环芳香族***，包含一个或多个环(一般1、2或3个环)，其中该环可以悬垂方式附接在一起，如联苯基，或可稠和，如萘。实例包括苯基、蒽基、和萘基。优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，术语“芳基-(C1-C3)烷基”意为这样的官能团：其中1至3个碳的亚烷基链附接至芳基，例如、-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(苄基)。优选芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代芳基-(C1-C3)烷基”意为其中芳基被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意为这样的官能团：其中1至3个碳的亚烷基链附接至杂芳基，例如，-CH2CH2-吡啶基。优选杂芳基-(CH2)-。术语“取代杂芳基-(C1-C3)烷基”意为其中杂芳基被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选取代杂芳基-(CH2)-。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”或“杂环状”本身或作为另一取代基的部分，除非另外说明，意为由碳原子和至少一个选自N、O、和S的杂原子组成的未取代的或取代的、稳定的、单环或多环的杂环状环***，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另外说明，杂环状***可附接在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处。杂环在性质上可以是芳香族或非芳香族的。在一个实施方式中，杂环是杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”指代具有芳香族特征的杂环。多环杂芳基可包括一个或多个部分饱和的环。实例包括四氢喹啉和2，3-二氢苯并呋喃基。
非芳香族杂环的实例包括单环基团，如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、高哌嗪、高哌啶、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧七环(dioxepin)和六亚甲基氧。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(如，但不限于，2-和4-嘧啶基)，哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，3，4-***基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
多环杂环的实例包括吲哚基(如，但不限于，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(如，但不限于，1-和5-异喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹啉基(如，但不限于，2-和5-喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、1，4-苯并二烷基、香豆素、二氢香豆素、1，5-萘啶基、苯并呋喃基(如，但不限于，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基(如，但不限于，3-、4-、5-、6-、和7-苯并噻吩基)、苯并唑基、苯并噻唑基(如，但不限于，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并***基、硫代黄嘌呤基(thioxanthinyl)，咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)、和喹诺里西啶基(quinolizidinyl)。
杂环基和杂芳基部分的上述列举意图作为代表，而非限制。
如本文所用，术语“取代”意为原子或原子基团取代氢，作为附接至另一基团的取代基。
关于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基基团，术语“取代”在用于这些基团的环时，指代任何取代水平，即单-、二-、三-、四-、或五-取代——在允许这种取代的情况下。取代基被独立地选择，并且取代可在任何化学可及的的位置处。在一个实施方式中，取代基数量在1和4之间改变。在另一实施方式中，取代基数量在1和3之间改变。在再一实施方式中，取代基数量在1和2之间改变。在再一实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所用，在取代基是烷基或烷氧基的情况下，碳链可以是支链、直链或环状的，其中优选直链。
本文使用下列缩写词：δ(德耳塔)：δ(ppm)；μL(μl)：微升；
ABG：动脉血气；AcOH：乙酸；
ASV：适应伺服通气；AUC：曲线下方面积；
BiPAP：双水平气道正压通气；nBuOH：正丁醇；
2-BuOH：2-丁醇；CHCl3，氯仿；
CDCl3：氯仿-d；CH2Cl2：二氯甲烷或亚甲基氯；
CPAP：持续气道正压；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMAc：N，N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；
EPAP：呼气气道正压；EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；Et2O：(二)***；
f：(呼吸)频率；F(％)：生物利用度(百分比)
HCl：盐酸或盐酸盐；
hERG：人Ether-a-go-go相关基因(Kv11.1离子通道)
H2SO4：硫酸；HLM：人肝脏微粒体；
HPLC：高压液相色谱；
ICU：重症监护室；IPA：异丙醇(或2-丙醇)；
IPAP：吸气气道正压；
LCMS：液相色谱-质谱；
MBP：平均血压；MeCN或CH3CN：乙腈；
MEK：甲基乙基酮；MeOH或CH3OH：甲醇；
MIBK：甲基异丁基酮；min：分钟
mL(或mL)：毫升；mpk：mg/kg；
MTBE：甲基-叔丁醚；MV：每分钟通气量；
MS：质谱；NaCl：氯化钠；
NaHMDS：六甲基二硅烷重氮钠；NaHCO3：碳酸氢钠；
NaOH：氢氧化钠；Na2SO4：硫酸钠；
NAVA：神经调节辅助通气；
NIPPV：非侵入性正压通气；
NMR：核磁共振；PAV：比例辅助通气；
PE或pet醚：石油醚；ppm：每百万份的份数；
iPrOAc：乙酸异丙酯；nPrOH：正丙醇；
RLM：大鼠肝脏微粒体；RR：呼吸速率；
THF：四氢呋喃；TV：潮气量；
VE：每分钟(呼气)量；XRPD：X射线粉末衍射(光谱)；
％y：产率百分比。
术语“说明材料”在本文中使用时包括可用于传达试剂盒中的本发明组合物和/或化合物的效用的出版物、记录、图表或任何其他表述介质。试剂盒的说明材料可例如固定至包含本发明化合物和/或组合物的容器，或与包含化合物和/或组合物的容器一起装运。可选地，说明材料可与容器分开装运，目的是接受者配合使用说明材料和化合物。说明材料的递送可，例如，通过传达试剂盒效用的出版物或其他表述介质的物理递送进行，或可以可选地通过电子传输实现，例如通过计算机，如通过电子邮件、或从网站下载。
本发明的化合物和组合物
本发明包括式(I)化合物或其盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的X独立地是烷基或取代烷基。
在一个实施方式中，R1、R3、R5和R7是H。
在一个实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是O；和R2、R4、R6和R8是烷基或取代烷基。在另一实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是O；和R2、R4、R6和R8是H。在再一实施方式中，R1、R3、R5和R7是烷基或取代烷基；X是O；和R2、R4、R6和R8是H。
在一个实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是NH；和R2、R4、R6和R8是烷基或取代烷基。在另一实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是NH；和R2、R4、R6和R8是H。
在一个实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是NR9；和R2、R4、R6和R8是烷基或取代烷基。在另一实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是NR9；和R2、R4、R6和R8是H。在再一实施方式中，R1、R3、R5和R7是烷基或取代烷基；X是NR9；和R2、R4、R6和R8是烷基或取代烷基。
在一个实施方式中，R1、R3、R5和R7是H；X是键；和R2、R4、R6和R8是烷基或取代烷基。
本发明还包括式(II)化合物或其盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基。
本发明还包括式(III)化合物或其盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基。
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其任何盐或溶剂化物，和其任意组合。
在一个实施方式中，盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、和甘油膦酸盐。在某些实施方式中，盐可包括关于本发明任何分子的一个或多个摩尔当量的盐前体。
在一个实施方式中，本发明至少一种化合物是药物组合物的组分，该药物组合物进一步包括至少一种药学上可接受的载体。
本发明的化合物可具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可独立地以(R)或(S)构型存在。在一个实施方式中，本文描述的化合物以光学活性或消旋形式存在。本文描述的化合物包括具有本文描述的治疗效用特性的消旋、光学活性、区域异构体和立体异构体形式、或其组合。光学活性形式的制备以任何适当的方式实现，作为非限制性实例包括，通过利用重结晶技术拆分消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成、或利用手性固定相色谱分离。在一个实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文描述的治疗化合物。在另一实施方式中，本文描述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物被通过任意手段制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映体和/或非对映异构体混合物的分离。化合物和其异构体的拆分通过任何手段实现，作为非限制性实例包括，化学法、酶法、分级结晶、蒸馏、和色谱法。
本文描述的方法和制剂包括使用具有本发明任何化合物结构的化合物的N-氧化物(若适当)、晶体形式(也被称为多晶型)、溶剂化物、无定形相、和/或药学上可接受的盐、以及这些化合物的具有相同活性类型的代谢产物和活性代谢产物。溶剂化物包括水、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁醚)或酒精(例如，乙醇)溶剂化物、乙酸盐(酯)及类似物。在一个实施方式中，本文描述的化合物与药学上可接受的溶剂如水和乙醇一起以溶剂化形式存在。在另一实施方式中，本文描述的化合物以非溶剂化形式存在。在一个实施方式中，本发明的化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体均被包括在本文描述的化合物范围内。
在一个实施方式中，本文描述的化合物被制备成前体药物。“前体药物”是在体内转化成母体药物的药剂。在一个实施方式中，在体内给予后，前体药物化学转化成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在另一实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
在一个实施方式中，例如在本发明化合物芳香环部分上的位点容易发生各种代谢反应。适当取代基在芳香族环结构上的并入可减少、最小化或消除这种代谢途径。在一个实施方式中，适于减少或消除芳香环的代谢反应易感性的取代基是(仅作为实例)氘、卤素或烷基。
本文描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。适于并入本文描述的化合物的同位素实例包括但不不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、和35S。在一个实施方式中，同位素包括氘。在某些实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在另一实施方式中，用较重同位素如氘取代提供了较高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)。在再一实施方式中，用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究，以检测底物受体占有率。同位素标记的化合物通过利用适当同位素标记型试剂代替否则使用的未标记试剂的任何适当的方法或过程来制备。同位素标记不应被解释为限于本发明的化合物，而适用于可与本发明化合物组合使用的化合物，如但不限于乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。在某些实施方式中，羟丁酸盐用一个或多个氘在C-α位进行同位素标记。
在一个实施方式中，本文描述的化合物被其他手段标记，包括但不限于，使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
本发明化合物的制备
本发明的化合物可按照下文所述合成方案示例的一般方法来制备。可改动本文描述的试剂和条件以提供本发明化合物的制备，并且这种改动是本领域技术人员已知的。本文包括的方案意图示例而非限制本领域技术人员可用来制备本发明化合物的化学和方法。
在非限制性实例中，式(I)化合物可通过添加：(i)伯烷基胺或仲烷基胺或烯丙基胺或炔丙基胺、或(ii)N-烷氧基-N-烷基胺、或(iii)适当取代的肼，至适当氯化的中间体(A)来制备(方案1)。
在非限制性实例中，式(I)-(III)的化合物可通过相继添加：(i)伯烷基胺或仲烷基胺或烯丙基胺或炔丙基胺、和(ii)N-烷氧基-N-烷基胺或(iii)适当取代肼，至适当氯化的中间体(A)来制备(方案2)。反应温度可用来指导取代基在嘧啶并[5，4-d]嘧啶内核上的安置顺序。例如，低温，如0℃至环境温度(约20℃)，使取代基选择性安置在环接点(ringjunction)相邻的中心(α位)，生成化合物(B)，而较高温度(约80-100℃)将取代基添加至离环接点更远并且亲核置换活性较小的位置(β位)。因此，可获得不相似取代基四取代的嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物(C)(方案2)。淬灭反应可适当地提供三取代嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物。
在非限制性实例中，可通过如下获得具有不相似取代基的式(I)化合物(D，方案3)：在第一步附接两个相同烷基氨基取代基，然后在第二步附接与之前基团不相似的第三烷基氨基取代基，并最后附接与之前基团不相似的第四烷基氨基取代基。
在非限制性实例中，式(II)-(III)的化合物可通过如下制备——相继添加：(i)伯烷基胺或仲烷基胺或烯丙基胺或炔丙基胺、和(ii)N-烷氧基-N-烷基胺或(iii)适当取代肼至适当氯化的中间体(A)，以提供单氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物(E)，其可进一步脱卤/还原，生成式(II)的三取代嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物(F)(方案4)。
在非限制性实例中，式(I)-(III)的化合物可通过如下获得：用亲核试剂置换卤基团，生成包含卤素、氰基、脒基、酰氨基、肼基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、羧酸、羧酰胺基、醚或硫醚取代基的嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物。
在非限制性实例中，式(I)-(III)的化合物可通过氨基-取代嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物的还原性胺化来获得。
盐
本文描述的化合物可与酸形成盐，并且这种盐被包括在本发明中。在一个实施方式中，该盐是药学上可接受的盐。术语“盐”包括本发明方法中可用的游离酸加成盐。术语“药学上可接受的盐”指代具有在制药应用中提供效用的范围内的毒性特征的盐。但药学上不可接受的盐可具有在本发明实践中具有效用(如例如在本发明方法中可用的化合物的合成、纯化或配制过程中的效用)的特性，如高结晶度。
适当的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可选自脂肪族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环、羧基和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖精酸盐、糖质酸盐)。盐可包括相对于本发明的任何化合物小于一个、一个或多个摩尔当量的酸或碱。
本发明化合物的适当药学上可接受碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，如，例如，N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。这些盐都可由相应的化合物通过例如适当的酸或碱与化合物反应来制备。
本发明的分子可作为晶体或无定形游离碱来分离。这种晶体或无定形游离碱可直接在处理步骤的过程中获得，其中最终胺在合成过程中附接；并且可另外或可选地通过分开溶解游离碱和从适当的溶剂或溶剂混合物结晶和/或析出游离碱而获得。适当的溶剂可包括但不限于，MeCN、MEK、MIBK、EtOAc、iPrOAc、水、庚烷、MTBE、环己烷、甲苯、MeOH、EtOH、n-PrOH、IPA、nBuOH、2-BuOH、异戊醇、和THF。
组合和同步治疗
在一个实施方式中，本发明的化合物，在与至少一种另外的可用于预防和/或治疗呼吸控制障碍的化合物同步使用时，可用于本发明的方法。
在一个实施方式中，本发明的化合物可与至少一种另外的可用于预防和/或治疗呼吸控制障碍的化合物组合用于本发明的方法。
这些另外的化合物可包括本发明的化合物或其他化合物，如已知治疗、预防、或减轻呼吸障碍症状的市售化合物。在一个实施方式中，至少一种本发明的化合物或其盐与至少一种另外的可用于预防和/或治疗呼吸障碍的化合物的组合在呼吸障碍的预防和/或治疗和在睡眠相关呼吸障碍的预防和/或治疗中具有加成、互补或协同效果。
在非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与下列一种或多种药物同步或组合使用：多沙普仑、多沙普仑对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂(如艾司佐匹克隆(eszopiclone)和唑吡坦(zolpidem))、苯二氮受体激动剂(例如，唑吡坦、扎来普隆(zaleplon)、艾司***(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)、***仑(triazolam))食欲肽拮抗剂(例如苏沃雷生(suvorexant))、三环类抗抑郁剂(例如，多塞平(doxepin))、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素(如，但不限于，屈***酚(dronabinol))、食欲肽、褪黑激素激动剂(如拉米替隆(ramelteon))、被称为安帕金的化合物、羟丁酸钠、***、和阿***。
在非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与用于治疗睡眠呼吸障碍的吸入式治疗剂如氧气和二氧化碳同步或组合应用。
安帕金的非限制性实例是吡咯烷衍生物西坦型(racetam)药物，如吡拉西坦(piracetam)和茴拉西坦(aniracetam)；包括一系列苯甲酰哌啶和苯甲酰吡咯烷结构的“CX-”系列药物，如CX-516(6-(哌啶-1-基-羰基)喹啉)、CX-546(2，3-二氢-1，4-苯并二英-7-基-(1-哌啶基)-甲酮)、CX-614(2H，3H，6aH-吡咯烷并(2，1-3’，2’)-1，3-嗪并-(6’，5’-5，4)苯并(e)1，4-二烷-10-酮)、CX-691(2，1，3-苯并二唑-6-基-哌啶-1-基-甲酮)、CX-717、CX-701、CX-1739、CX-1763、和CX-1837；苯并噻嗪衍生物，如环噻嗪和IDRA-21(7-氯-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧)；二芳基丙基磺酰胺类，如LY-392，098、LY-404，187(N-[2-(4’-氰基联苯基-4-基)丙基]丙烷-2-磺酰胺)、LY-451，646和LY-503，430(4’-{(1S)-1-氟-2-[(异丙基磺酰基)氨基]-1-甲基乙基}-N-甲基联苯基-4-羧酰胺)。
在一个实施方式中，本发明包括组合物，该组合物包括本发明的化合物和至少一种选自下列的用剂：多沙普仑、多沙普仑对映体、多沙普仑对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂(如艾司佐匹克隆或唑吡坦)、苯二氮受体激动剂(如唑吡坦、扎来普隆、艾司***、氟西泮、夸西泮、替马西泮、或***仑)、食欲肽拮抗剂(例如苏沃雷生)、三环类抗抑郁剂(如多塞平)、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素(如但不限于屈***酚)、食欲肽、褪黑激素激动剂(如拉米替隆)、被称为安帕金的化合物、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂如氧气和二氧化碳气体。
在另一非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与已知引起呼吸控制变化的下列药物和药物种类中的一种或多种同步或组合应用：阿片类麻醉剂(如***、芬太尼(fentanyl)、可待因(codeine)、氢***酮(hydromorphone)、氢可酮(hydrocodone)、羟***酮(oxymorphone)、羟考酮(oxycodone)、哌替啶(meperidine)、布托啡诺(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)、***(methadone)、纳布啡(nalbuphine)、丙氧芬(propoxyphene)、喷他佐辛(pentazocine)、瑞芬太尼(remifentanil)、阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和他喷他多(tapentadol))；苯二氮类(如咪达***(midazolam))；和镇静剂(如zolipidem和艾司佐匹克隆)；丙泊酚；羟丁酸钠、***、和阿***。在一个实施方式中，本发明包括组合物，其包括本发明的化合物和已知引起呼吸控制变化的至少一种用剂。在一个实施方式中，该至少一种用剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂和丙泊酚。
在另一非限制性实例中，本发明的化合物或其盐可与已知协助睡眠发生、维持睡眠和/或改变觉醒阈值的下列药物和药物种类中的一种或多种同步或组合应用：例如，zolipidem、扎来普隆、艾司佐匹克隆、拉米替隆、艾司***、替马西泮、多塞平、***(phenobarbital)和其他巴比妥酸盐、苯海拉明、多西拉敏和相关化合物、羟丁酸钠、***和阿***。睡眠促进/稳定药物和本发明化合物的组合可加成或协同发挥作用，以改善睡眠呼吸障碍指数。在一个实施方式中，本发明的化合物稳定呼吸模式(即，减少呼吸基础的呼吸速率和呼吸潮气量改变)和呼吸动力(即，减少呼吸肌肉的神经控制的波动)，从而减少中枢性和阻塞性呼吸暂停的发生，同时睡眠促进/稳定药物预防患者从睡眠觉醒——如果剩余呼吸暂停仍然存在。与剩余呼吸暂停有关的血气紊乱可引起化学受体刺激，进而引起广义的中枢神经***唤醒。具有低睡眠觉醒阈值的患者很早和常常醒来(即，经历睡眠中断)，并且这些患者经历由于过量化学受体刺激水平而突然觉醒导致的通气过度。睡眠促进/稳定药物延迟皮质唤醒，并允许对呼吸暂停引起的化学受体刺激做出更适当的通气响应。因为睡眠中断减少和通气过度导致的中枢性呼吸暂停少，患者由于睡眠觉醒延迟而获益。
如本文所用，两种或更多种化合物的组合可指代组合物，其中各个化合物物理混合或其中各个化合物物理分开。组合治疗包括分开给予组分以产生期望的加成、互补或协同效果。
在一个实施方式中，化合物和用剂在组合物中是物理混合的。在另一实施方式中，化合物和用剂在组合物中是物理分开的。
在一个实施方式中，本发明的化合物与用于治疗另一障碍但导致呼吸控制丧失的化合物被共同给予。在这方面，本发明的化合物阻碍或以其他方式减少共同给予的化合物引起的对正常呼吸控制的抑制效应。这种治疗另一障碍但抑制呼吸控制的化合物包括但不限于麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精、和麻醉性镇痛剂。共同给予的化合物可被单独给予，或者是组合的组合物——按照本领域技术人员已知的方法，组合成在固体、凝胶或液体制剂中的固体和/或液体混合物或组合成溶液。
在一个实施方式中，本发明的化合物可与至少一种另外的可用于治疗呼吸控制障碍的化合物和至少一种用于治疗其他障碍但引起呼吸控制丧失的化合物被共同给予。在这方面，本发明的化合物与共同给予的呼吸控制剂以加成、互补或协同方式一起工作，以阻碍或以其他方式减少其所组合的其他化合物引起的对正常呼吸控制的抑制效应。
可计算协同效果——例如，利用适当的方法，如，例如，Sigmoid-Emax方程(Holford&Scheiner，19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加性方程(Loewe&Muischnek，1926，Arch.Exp.PatholPharmacol.114：313-326)、中值效应方程(Chou&Talalay，1984，Adv.EnzymeRegul.22：27-55)、和通过采用等效线图(Tallarida&Raffa，1996，LifeSci.58：23-28)。上述各方程可用于实验数据，生成相应的图线，以协助评估药物组合的效果。与上述方程相关的相应图线分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
在一个实施方式中，本发明的化合物可与至少一种另外的可用于治疗呼吸控制障碍的化合物一起包装。在另一实施方式中，本发明的化合物可与已知引起呼吸控制变化的治疗剂一起包装，该治疗剂如但不限于，麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精、和麻醉性镇痛剂。共同包装可基于，但不限于，剂量单位。
本发明的方法
一方面，本发明包括在有需要的对象中预防或治疗呼吸控制障碍或疾病的方法。方法包括给予对象有效量药物制剂，其至少包括药学上可接受的载体和至少一种化合物或其盐，该化合物选自：
式(I)化合物：其中在式(I)中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，该双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基。
另一方面，本发明包括在有需要的对象内预防呼吸节奏失稳或稳定呼吸节奏的方法。方法包括给予对象有效量药物制剂，其至少包括药学上可接受的载体和本发明至少一种化合物或其盐。
在一个实施方式中，给予本发明制剂使对象的呼吸节奏稳定。在另一实施方式中，给予本发明制剂使对象的每分钟通气量增加。
在一个实施方式中，失稳与呼吸控制障碍或疾病有关。
在一个实施方式中，呼吸障碍或疾病选自***引起的呼吸抑制、麻醉剂引起的呼吸抑制、镇静剂引起的呼吸抑制、睡眠助剂引起的呼吸抑制、抗焦虑剂引起的呼吸抑制、催眠剂引起的呼吸抑制、酒精引起的呼吸抑制、镇痛剂引起的呼吸抑制、睡眠呼吸暂停(包括但不限于混合中枢性、阻塞性、解剖结构性)、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑和脊髓创伤性损伤。在另一实施方式中，呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***引起。在再一实施方式中，本发明的化合物或其盐可与下列已知协助睡眠发生、维持睡眠和/或改变觉醒阈值的药物和药物种类中的一种或多种同步或组合应用：例如，zolipidem、扎来普隆、艾司佐匹克隆、拉米替隆、艾司***、替马西泮、多塞平、***和其他巴比妥酸盐、苯海拉明、多西拉敏和相关化合物。
在一个实施方式中，对象被进一步给予至少一种另外的可用于预防或治疗呼吸障碍或疾病的化合物。在另一实施方式中，该至少一种另外的化合物选自多沙普仑、多沙普仑对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、镇静剂如艾司佐匹克隆和唑吡坦、苯二氮受体激动剂(例如，唑吡坦、扎来普隆、艾司***、氟西泮、夸西泮、替马西泮、***仑)、食欲肽拮抗剂(例如，苏沃雷生)、三环类抗抑郁剂(例如，多塞平)、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素(如但不限于屈***酚)、食欲肽、褪黑激素激动剂(如拉米替隆)、被称为安帕金的化合物、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
在再一实施方式中，制剂结合机械通气装置或气道正压装置的使用被给予对象。在一个实施方式中，制剂通过吸入、局部、口服、鼻部、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、透皮、硬膜外、鞘内、气管内、耳部、眼内或静脉内途径被给予对象。在另一实施方式中，对象是禽类或哺乳动物，包括但不限于小鼠、大鼠、雪貂、豚鼠、非人灵长类(如猴子)、狗、锚、马、牛、猪和其他农场动物。在一个实施方式中，对象是人。
在一个实施方式中，本发明的化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其任何盐、和其任意组合。
药物组合物和制剂
本发明还包括本发明至少一种化合物或其盐的药物组合物实践本发明方法的应用。
这种药物组合物可由至少一种适于给予对象的形式的本发明化合物或其盐组成，或该药物组合物可包括本发明至少一种化合物或其盐、和一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种额外成分、或这些的一定组合。本发明至少一种化合物可以生理可接受的盐形式存在于药物组合物中，如，如本领域公知，与生理可接受的阳离子或阴离子组合。
在实施方式中，可用于实践本发明方法的药物组合物可被给予以递送1ng/kg/日和100mg/kg/日之间的剂量。在另一实施方式中，可用于实践本发明的药物组合物可被给予以递送1ng/kg/日和1,000mg/kg/日之间的剂量。
本发明药物组合物中活性成分、药学上可接受的载体、和任何额外成分的相对量将改变——根据治疗对象的个性、大小和病况，和进一步根据组合物的给予途径。作为实例，组合物可包括0.1％和100％(w/w)之间的活性成分。
可用于本发明方法的药物组合物可被适当地研发用于鼻部、吸入、口服、直肠、***、胸膜、腹膜、胃肠外、局部、透皮、肺部、鼻内、颊部、眼部、硬膜外、鞘内、气管内、耳部、眼内、静脉内或其他给予途径。本发明方法中可用的组合物可被直接给予脑、脑干、或哺乳动物或禽类中枢神经***的任何其他部分。其他考虑制剂包括设计的纳米颗粒、微球、脂质体制剂、包衣颗粒、聚合物缀合物、包含活性成分的再密封红细胞、和免疫学基础制剂。另外，本发明方法中可用的组分和或工艺能使本发明至少一种化合物或其盐的药物组合物与其他物质组合或经其他物质处理，形成容易处理不溶性材料的药物基质，以提高本发明化合物或盐的生物利用度，生成受控和或持续释放产品的能力，和生成极其均质的化合物的能力。作为实例，实施热熔挤出、固体溶液、固体分散体、尺寸缩小技术、分子复合物(例如环糊精和其他)、微粒、颗粒和制剂包衣工艺。要理解在所有组分和或工艺中，技术人员可采用无定形或晶体相。给予途径(一个或多个)对于技术人员显而易见，并且取决于任何数量的因素，包括被治疗疾病的类型和严重程度、被治疗兽医患者或人患者的类型和年龄、及类似因素。
本文描述的药物组合物的制剂可通过药理和制药领域已知或以后研发的任何方法来制备。总体而言，这种制备方法包括如下步骤：使活性成分与载体或一种或多种其他辅助成分结合，然后，若必要或需要，将产物塑形或包装成期望的单剂量或多剂量单位。
如本文所用，“单位剂量”是药物组合物的离散量，包括预定量的活性成分。活性成分量大体上等于将被给予对象的活性成分剂量或这种剂量的便利部分如，例如，这种剂量的一半或三分之一。单位剂型可用于单个日剂量或多个日剂量中的一个(例如，每日约1至4或更多次)。当采用多个日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要针对适于凭处方给予人的药物组合物，但技术人员会理解这种组合物总体上适于给予所有种类的动物。对适于给予人的药物组合物进行改动以使该组合物适于给予至各种动物，是被充分理解的，并且兽医药理学普通技术人员仅通过普通实验(如有)就可设计和进行这种改动。考虑被给予本发明药物组合物的对象包括但不限于，人和其他灵长类，哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，如牛、猪、马、羊、猫和狗。
在一个实施方式中，本发明的组合物利用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制。在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明至少一种化合物和药学上可接受的载体。可用的药学上可接受的载体包括但不限于，甘油、水、盐水、乙醇、重组人白蛋白(例如)、增溶明胶(例如)、和其他药学上可接受的盐溶液，如磷酸盐和有机酸盐。这些和其他药学上可接受的载体的实例被描述于Remington’sPharmaceuticalSciences(1991，MackPublicationCo.，NewJersey)。
载体可以是溶剂或分散体介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇、及类似物)、重组人白蛋白、增溶明胶、其适当混合物、和植物油。适当的流动性可被保持——例如，通过利用包衣如卵磷脂、在分散体情况下保持所需颗粒尺寸、和利用表面活性剂。微生物作用的预防可通过各种抗细菌和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞、及类似物。在很多情况下，优选组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠、或多元醇如甘露醇和山梨醇。可注射组合物的吸收延长可通过在组合物中包括延迟吸收的用剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现。
制剂可以与常规赋形剂的混合物的形式使用，该常规赋形剂即适于口服、胃肠外、鼻部、吸入、静脉内、皮下、透皮、肠内、或本领域已知的任何其他适当的给予方式的药学上可接受的有机或无机载体物质。药物制剂可被灭菌，和如需与助剂混合，该助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物、调味物、和/或香味赋予物、及类似物。其也可在需要的情况下与其他活性剂组合，该其他活性剂例如其他镇痛剂、抗焦虑剂或催眠剂。如本文所用，“额外成分”包括但不限于，可用作药物载体的一种或多种成分。
本发明的组合物可包括组合物总重量约0.005％至2.0％的防腐剂。防腐剂用于在暴露于环境污染物的情况下预防腐败。根据本发明可用的防腐剂的实例包括但不限于选自下列的那些：苄醇、山梨酸、对羟基苯甲酸酯类、咪脲(imidurea)和其组合。特别优选的防腐剂是约0.5％至2.0％苄醇和0.05％至0.5％山梨酸的组合。
组合物优选包括抗氧化剂和抑制化合物降解的螯合剂。一些化合物的优选抗氧化剂是BHT、BHA、α-生育酚和抗坏血酸，优选范围为组合物总重量的按重量计约0.01％至0.3％，更优选BHT的范围为0.03％至0.1％。优选地，螯合剂的存在量为组合物总重量的按重量计0.01％至0.5％。特别优选的螯合剂包括依地酸盐(例如依地酸二钠)和柠檬酸，其重量范围为组合物总重量的约0.01％至0.20％，更优选其范围为按重量计0.02％至0.10％。螯合剂可用于螯合组合物中可不利于制剂保质期的金属离子。虽然BHT和依地酸二钠分别是特别优选的抗氧化剂和螯合剂，但对于一些化合物而言，如本领域技术人员所知，其他适当和等效抗氧化剂和螯合剂可将其取代。
液体悬浮液可利用实现活性成分在水性或油性介质中的悬浮液的常规方法来制备。水性介质包括，例如，水和等渗盐水。油性介质包括，例如，杏仁油、油性酯类、乙醇、植物油——如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油、分馏植物油、和矿物油——如液体石蜡。液体悬浮液可进一步包括一种或多种额外成分，包括但不限于，悬浮剂、分散剂或润湿剂、乳化剂、缓和剂(润药，demulcents)、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂、和甜味剂。油性悬浮液可进一步包括增稠剂。已知的悬浮剂包括但不限于，山梨醇糖浆、氢化食用脂肪、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、***胶、和纤维素衍生物——如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散剂或润湿剂包括但不限于，天然存在的磷脂类——如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸、与长链脂肪醇、与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯、或与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(分别例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。已知的乳化剂包括但不限于，卵磷脂、***胶和其他离子型或非离子型表面活性剂。已知的防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、或对羟基苯甲酸正丙酯、抗坏血酸、和山梨酸。
活性成分在水性或油性溶剂中的液体溶液可以与液体悬浮液基本上相同的方式制备，主要区别是活性成分溶解而非悬浮在溶剂中。如本文所用，“油性”液体是包括含碳液体分子并且呈现比水更少极性特征的液体。本发明药物组合物的液体溶液可包括关于液体悬浮液描述的每一种组分，要理解悬浮剂不必有助活性成分在溶剂中的溶解。水性溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油性溶剂包括，例如，杏仁油、油性酯类、乙醇、植物油——如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油、分馏植物油、和矿物油——如液体石蜡。
本发明药物制剂的粉末状和颗粒状制剂可利用已知方法制备。这种制剂可被直接给予对象，用于例如形成片剂、填充胶囊、或通过向其添加水性或油性介质而制备水性或油性悬浮液或溶液。这些制剂均可进一步包括下列中的一种或多种：分散剂或润湿剂、悬浮剂、离子型和非离子型表面活性剂、和防腐剂。另外的赋形剂，如填充剂和甜味剂、调味剂、或着色剂，也可被包括在这些制剂中。
本发明的药物组合物也可以水包油乳液或油包水乳液的形式制备、包装、或销售。油相可以是植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液体石蜡、或其组合。这种组合物可进一步包括一种或多种乳化剂，如天然存在的胶如***胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂类如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐组合的酯类或部分酯类如山梨糖醇酐单油酸酯，和这种部分酯类与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。这些乳液还可包含额外成分，包括，例如，甜味剂或调味剂。
用化学组合物浸渍或包覆材料的方法在本领域已知，包括但不限于将化学组合物沉积或结合到表面上的方法，在材料合成期间将化学组合物掺入材料结构(即，如与生理可降解的材料一起)的方法，和在有或无后续干燥的情况下将水性或油性溶液或悬浮液吸收到吸收材料中的方法。组分混合方法包括物理研磨、利用固体和悬浮液制剂中的丸剂、和混入透皮贴剂，如本领域技术人员已知。
给药/用药
给药方案可影响有效量构成。治疗制剂可在呼吸障碍事件发生之前或之后被给予患者。进一步，若干拆分剂量以及交错剂量可被每日或相继给予，或者剂量可被连续灌注，或可以是弹丸注射。进一步，治疗制剂的剂量可根据治疗或预防情况的紧急性的指示而成比例增加或减少。
本发明组合物至患者——优选哺乳动物，更优选人——的给予可利用已知的程序以有效治疗患者呼吸控制障碍的剂量和时间来实施。实现治疗效果所需的治疗化合物的有效量可根据如下因素而改变：如所用具体化合物的活性；给药时间；化合物***速率；治疗持续时间；与该化合物组合应用的其他药物、化合物或材料；治疗患者的疾病或障碍状态、年龄、性别、体重、病况、总体健康和在前病史、和医学领域公知的类似因素。剂量方案可经调节提供最佳的治疗响应。例如，若干拆分剂量可被每日给予，或剂量可根据治疗情况紧急性指示而成比例减少。本发明的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约0.01mg/kg至100mg/kg体重/每日。本领域技术人员能够研究相关因素并且在无过度实验的情况下做出关于治疗化合物有效量的决定。
化合物可以一日几次的频率给予动物，或其可以更低频率给予，如一日一次、一周一次、每两周一次、一月一次、或甚至更低频率，如几个月一次、或甚至一年一次、或更少。要理解，每日施用的化合物量可在非限制性实例中被每日、隔日、每2日、每3日、每4日、或每5日给予。例如，在隔日给予时，5mg每日剂量可始于星期一，并且第一个后续5mg每日剂量在星期三给予，第二个后续5mg每日剂量在星期五给予，等等。剂量频率对于技术人员显而易见，并且取决于任何数量的因素，如，但不限于，被治疗疾病的类型和严重程度、动物类型和年龄等。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变，从而获得对于具体患者、组合物、和给药方式而言有效实现期望治疗响应并且对患者无毒的活性成分量。
掌握本领域普遍技术的医学专业人士，例如医生或兽医，可容易确定和指定所需的药物组合物有效量。例如，医生或兽医可使得用于药物组合物的本发明化合物的剂量始于低于实现期望治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量，直到实现期望的效果。
在具体实施方式中，为给予方便和剂量均匀而将化合物配制成单位剂型是尤其有益的。单位剂型，如本文所用，指代适合作为待治疗患者的单位剂量的物理离散的单位；每个单位包含与所需的药物介质结合的经计算产生期望治疗效果的预定量的治疗化合物。本发明的单位剂型由下列控制并且直接取决于下列：(a)治疗化合物的独特特征和待实现的具体治疗效果、和(b)合成/配制这种用于治疗患者呼吸障碍的治疗化合物的领域自身的限制。
在一个实施方式中，本发明的组合物以每日1至5次或更多的范围内的剂量被给予患者。在另一实施方式中，本发明的组合物以如下剂量范围被给予患者：包括但不限于，每日一次、每两日一次、每3日一次至一周一次，和每两周一次。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的不同组合的组合物的给予频率将依对象而变，取决于很多因素，包括但不限于，年龄、待治疗疾病或障碍、性别、总体健康和其他因素。因此，本发明不应被解释为限于任何具体剂量方案，并且被给予任何患者的精确剂量和组合物将由主治医生通过将关于患者的所有其他因素纳入考虑来确定。
给予的本发明化合物可在如下范围内：约1μg至约7,500mg、约20μg至约7,000mg、约40μg至约6,500mg、约80μg至约6,000mg、约100μg至约5,500mg、约200μg至约5,000mg、约400μg至约4,000mg、约800μg至约3,000mg、约1mg至约2,500mg、约2mg至约2,000mg、约5mg至约1,000mg、约10mg至约750mg、约20mg至约600mg、约30mg至约500mg、约40mg至约400mg、约50mg至约300mg、约60mg至约250mg、约70mg至约200mg、约80mg至约150mg、和其间任何和所有完整或部分增量。
在一些实施方式中，本发明化合物的剂量为约0.5μg至约5,000mg。在一些实施方式中，本文描述的组合物中所用的本发明化合物的剂量小于约5,000mg、或小于约4,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文描述的第二化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg、和其任何和所有完整或部分增量。
在一个实施方式中，本发明涉及包装后的药物组合物，其包括容器，容纳治疗有效量的单独或与第二药剂组合的本发明化合物；和使用该化合物治疗、预防、或减轻患者呼吸障碍的一个或多个症状的说明书。
术语“容器”包括容纳药物组合物或增加管控稳定性和或水摄入的保护的任何受器。例如，在一个实施方式中，容器是包含药物组合物如液体(溶液和悬浮液)、半固体、冻干固体、存在于双室中的溶液和粉末或冻干制剂的包装。在其他实施方式中，容器不是包含药物组合物的包装，即，容器是受器，如盒子或小瓶，包含包装后的药物组合物或未包装的药物组合物和药物组合物的使用说明书。此外，包装技术本领域公知。应理解，药物组合物的使用说明书可被包含在包含药物组合物的包装上，由此说明书形成与被包装产品增加的功能关系。然而，应理解，说明书可包含关于化合物执行其目标功能(例如，治疗、预防、或减轻患者呼吸障碍)的能力的信息。
给药途径
给予本发明任何组合物的途径包括吸入、口服、鼻部、直肠、胃肠外、舌下、透皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊部、(经)尿道、***(例如，经***和***周围)、鼻(内)、和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、硬膜外、胸膜内、腹膜内、气管内、耳部、眼内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、和局部给予。
适当的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊、囊片(caplets)、丸片、胶囊、锭剂、乳液、分散体、悬浮液、溶液、无菌注射液、糖浆、颗粒、小珠、透皮贴剂、凝胶、粉末、丸剂、浆、糖锭、乳膏、糊剂、石膏、洗剂、圆片(discs)、栓剂、鼻部或口服给予用液体喷雾剂、吸入用干燥粉末或雾化制剂、膀胱内给予用组合物和制剂、及类似物。应理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文描述的具体制剂和组合物。
口服给予
在一个实施方式中，本发明的化合物可被配制以制备口服给予的药物组合物。在进一步实施方式中，口服给予的组合物可被设计以促进药物的改良释放，从而调节化合物在摄入时的暴露位置、程度和速率。影响药物暴露目标区域的因素可以是药物pH或酶稳定性、与其他药物(例如，某些抗生素)的反应性、作为盐或游离碱的溶解度、电离表现、和特定环境下的药效动力学和药代动力学表现。一些药物在十二指肠或其他肠位置被更好地吸收。
延迟释放是改良释放的一种特别有用的模式，其将药物以其最浓形式递送至十二指肠或其他肠位置。在优选实施方式中，本发明的化合物被配制以促进至十二指肠和任选地其他肠位置的递送。延迟释放可利用包括肠溶包衣的组合物来实现。肠溶包衣在高度酸性环境中不溶，其中多元酸包衣在胃pH下保持不电离和完整。然而，在十二指肠或其他肠区域的弱酸性(＞pH5.5)、中性或弱碱性条件(pH6.5-7.6)下，包衣电离，溶胀和分解，使被包覆的实体暴露于环境。存在包衣选择，实现处于或接近特定pH(例如EudragitL-110，电离阈值pH6.0；EudragitS-100，电离阈值pH7.0)的电离。
在进一步实施方式中，本发明化合物可与肠溶包衣一起配制，该肠溶包衣在包覆前通过将塑化剂加入聚合物而改性。可添加塑化剂以调节包衣碎裂或破裂抗性，同时还降低包衣的玻璃化转变温度，从而实现包衣在其施加过程中的光滑和均匀延展性。适当的塑化剂包括聚乙二醇8000(PEG8000)、柠檬酸三乙酯(TEC)、和三醋汀，其可被掺入聚合物肠溶包衣用剂。
本发明化合物可在多种剂型下被肠溶地配制，该剂型包括(但不限于)胶囊、活性药物颗粒本身、小珠、和片剂。在一个实施方式中，组合物可包括封装在肠溶包衣胶囊中的药物，从而在十二指肠或其他肠环境中释放药物。在本发明一方面，药学上可接受的胶囊包括硬胶囊，其可由植物衍生的多糖、淀粉、和纤维素、或明胶构成。在另一实施方式中，药学上可接受的胶囊包括软明胶胶囊。明胶胶囊可由动物衍生的胶原蛋白或羟丙甲纤维素——纤维素改性形式——构成，并且利用明胶、水和塑化剂如山梨醇或甘油的任选混合物生产。
在一个实施方式中，本发明的分子可被封装在纯颗粒状或粉末状形式中，无载体、赋形剂或其他药学上可接受的添加剂。在其他实施方式中，本发明的分子可与下列封装在一起：一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、抗氧化剂(例如，焦亚硫酸钠，丁基化羟基甲苯[BHT])、抗真菌剂(例如，苯甲酸和抗坏血酸及其盐，和酚类化合物如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯(对羟基苯甲酸酯类))、抗菌防腐剂(例如，苯甲酸钠、山梨酸)、着色剂、和调味剂。赋形剂可有助于胶囊填充表现、稳定性、和在胶囊在体内崩解时的药物分布。在另一实施方式中，本发明化合物的颗粒和/或粉末在置于胶囊前被肠溶包衣。置于胶囊中的肠溶包衣颗粒和/或粉末可具有一种或几种类型的肠溶包衣，从而能够递送药物至肠不同区域。胶囊可没有肠溶包衣，或可包覆有与用于胶囊内部任何肠溶包衣材料的包衣匹配或完全不同的肠溶包衣。
在进一步实施方式中，本发明的分子可被封装在液体中，其形式为在水或各种药学上可接受的油或其他分散体介质(例如，矿物油、芝麻油、红花油、椰子油)中的溶液或悬浮液，任选地与赋形剂一起，如共溶剂(例如，丙二醇、甘油)、溶解增强剂(例如，山梨醇、葡萄糖)、润湿剂(例如，聚山梨酯类[吐温]、山梨糖醇酐酯类[Span]、疏水性胶体[纤维素衍生物]、增稠剂(例如，甲基纤维素、微晶纤维素)、缓冲剂(例如，磷酸氢二钠)、抗氧化剂(例如，丁基化羟基甲苯[BHT]、柠檬酸、山梨酸钾)、抗真菌剂(例如，苯甲酸和抗坏血酸及其盐、和酚类化合物如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯(对羟基苯甲酸酯类))、抗菌防腐剂(例如，苯甲酸钠、山梨酸)、着色剂和调味剂。在一些实施方式中，本发明化合物可被配制以纯药物形式作为液体中的颗粒和/或粉末用于液体填充胶囊。在相关实施方式中，包含在液体中的药物的胶囊可以有肠溶包衣。在另一实施方式中，本发明化合物的颗粒和/或粉末可被肠溶包衣，然后置于液体中和将该组合布置在胶囊中。肠溶包衣颗粒和/或粉末可具有一种或几种类型的肠溶包衣，从而能够递送药物至肠不同区域。胶囊可没有肠溶包衣，或可包覆有与用于胶囊内部任何肠溶包衣材料的包衣匹配或完全不同的肠溶包衣。
在另一实施方式中，本发明的分子可被封装在胶囊中，所述胶囊由无需单独施加肠溶包衣(例如，Entericare肠溶软凝胶)而提供胃后药物递送的材料组成。分子可被封装在这种胶囊中，作为有或无赋形剂的颗粒或粉末，和作为溶液或悬浮液，如上所述。
在一些实施方式中，本发明化合物的固体颗粒，以多种颗粒尺寸和颗粒尺寸分布，可与赋形剂如微晶纤维素或乳糖混合，并形成小珠，该小珠包括施加了肠溶包衣的含药物内核。在一些实施方式中，本发明的分子可形成悬浮液或溶液——其包括，任选地，缓冲剂(例如，aq.1NHCl和三羟甲基氨基甲烷[TRIS])、和粘合剂(例如，Opadry透明涂料粉末)，和被包覆到基体颗粒上，例如糖珠(例如，糖球、NF颗粒)，形成小珠。在另一实施方式中，小珠可以有肠溶包衣。在再一实施方式中，本发明的分子可被配制成肠溶包衣小珠，如上所述，并且小珠进一步被通过封装配制。在进一步实施方式中，小珠与不同类型的肠溶包衣的组合可一起封装，从而在从胶囊释放后，本发明化合物在十二指肠至肠其他部分范围内的不同区域以受控方式可用。胶囊可没有肠溶包衣，或可包覆有与用于胶囊内部的任何肠溶包衣材料的包衣匹配或完全不同的肠溶包衣。
在进一步实施方式中，本发明化合物可被配制成片剂或囊片，其单独或与其他制剂组分组合递送药物至十二指肠或其他肠区域。在一个实施方式中，本发明化合物被配制成片剂或囊片，该片剂或囊片有肠溶包衣并且构成给药剂型。在另一实施方式中，适当尺寸和形状的片剂或囊片可被置于胶囊中。在一个这种实施方式中，胶囊可以有肠溶包衣，并且包含无肠溶包衣的片剂或囊片，该片剂或囊片在十二指肠或其他肠区域中从胶囊释放。在再一这种实施方式中，胶囊可被设计以在胃中崩解和释放肠溶包衣片剂或囊片，以随后递送至十二指肠或其他肠区域。在再一这种实施方式中，胶囊和其中包含的片剂或囊片可都有肠溶包衣，以提供对片剂或囊片从胶囊释放和药物从片剂或囊片的随后释放的进一步控制。在进一步相关实施方式中，具有多种肠溶包衣的片剂或囊片可被组合并置于胶囊，该胶囊本身可任选地也具有肠溶包衣。可用于片剂和囊片的肠溶包衣的材料包括但不限于上述用于胶囊的那些。
肠溶包衣可允许在酸性介质中过早药物释放。在再进一步实施方式中，本发明的化合物可被配制使得亚包衣在施加肠溶包衣前被施加。亚包衣可包括可溶性亚包衣剂对肠溶底物的施加，亚包衣剂的实例是羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇3350、4500、8000、甲基纤维素、假乙基纤维素和支链淀粉。肠溶底物上的亚包衣薄层阻止水渗透胶囊外壳上的肠溶包衣或渗入活性成分所在的内核，防止过早药物释放。亚包衣还可通过缓和内核和肠溶包衣之间界面的酸性微环境而促进药物在碱性环境中释放。在一些实施方式中，本发明化合物被配制具有包含有机酸的亚包衣，意图促进胶囊在包衣在pH5-6的环境中降解时更快速的聚合物溶解，促进药物在碱性介质中的快速释放。
关于口服应用，特别适合的是片剂、糖锭剂、液体、滴剂、胶囊、囊片和凝胶胶囊。适于口服给予的其他制剂包括但不限于，粉末状或颗粒状制剂、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、糊剂、凝胶、牙膏、漱口剂、包衣、口服冲洗剂、或乳液。意图口服使用的组合物可根据本领域已知的任何方法制备，并且这种组合物可包含一种或多种用剂，该用剂选自适于制备片剂的惰性、无毒、一般认为安全(GRAS)的药物赋形剂。这种赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；和润滑剂。如硬脂酸镁。
片剂可无包衣，或者其可利用已知方法包覆以实现在对象胃肠道中延迟崩解，从而提供活性成分持续释放和吸收。作为实例，材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可用于包覆片剂。进一步作为实例，片剂可利用美国专利号4,256,108；4,160,452；和4,265,874描述的方法包覆，形成渗透受控的释放片剂。片剂可进一步包括甜味剂、调味剂用剂、着色剂、防腐剂、或这些的一定组合，以提供制药美观和可口的制剂。
包括活性成分的硬胶囊可利用生理可降解的组合物如明胶制成。这种硬胶囊包括活性成分，并且可进一步包括额外成分，包括，例如，惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙、或高岭土。
包括活性成分的软明胶胶囊可利用生理可降解的组合物如来自动物衍生的胶原蛋白或来自羟丙甲纤维素——纤维素改性形式——的明胶制成，并且利用明胶、水和塑化剂如山梨醇或甘油的任选混合物来制备。这种软胶囊包括活性成分，该性成分可与水或油介质如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合。
关于口服给予，本发明的化合物可以是通过常规方法与药学上可接受的赋形剂如粘合剂；填充剂；润滑剂；崩解；或润湿剂一起制备的片剂或胶囊形式。如需，片剂可利用适当的方法和包衣材料如可获自Colorcon，WestPoint，Pa.的OPADRYTM膜包衣***(例如，OPADRYTMOY型、OYC型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTMWhite、32K18400)包覆。要理解，可使用其他公司的相似类型的膜包衣或聚合物产品。
包括活性成分的片剂可以例如通过压缩或模塑活性成分和任选地一种或多种额外成分而制成。压缩片剂可通过在适当的装置中压缩自由流动形式的活性成分如粉末状或颗粒状制剂(任选地与粘合剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂、和分散剂中的一种或多种混合)来制备。模塑片剂可通过在适当的装置中模塑活性成分、药学上可接受的载体、和至少增湿混合物的充足液体的混合物来制备。片剂制备中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，惰性稀释剂、造粒剂和崩解剂、粘合剂、和润滑剂。已知的分散剂包括但不限于，马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。已知的表面活性剂包括但不限于，月桂基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、和磷酸钠。已知的造粒剂和崩解剂包括但不限于，玉米淀粉和海藻酸。已知的粘合剂包括但不限于，明胶、***胶、预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、和滑石。
造粒技术在制药领域公知用于改性活性成分的起始粉末或其他颗粒状材料。粉末一般与粘合剂材料混合形成较大永久性自由流动的团块或颗粒，被称为“造粒”。例如，使用溶剂的“湿”造粒法一般特征在于粉末与粘合剂材料组合并且在导致湿颗粒状物质形成的条件下被水或有机溶剂增湿，然后溶剂必须被蒸发。
熔体造粒一般在于基本上在不添加水或其他液体溶剂的情况下使用在室温下是固体或半固体的材料(即，具有相对低的软化点或熔点范围)来促进粉末状或其他材料的造粒。低熔融固体在被加热至熔点范围内的温度时液化，充当粘合剂或造粒剂介质。液化的固体本身在其所接触的粉末状材料表面上蔓延，并且在冷却时形成固体颗粒状物质——其中初始材料结合在一起。然后所得熔体造粒可被提供至压片机或被封装，以制备口服剂型。熔体造粒通过形成固体分散液或固体溶液来提高活性物质(即，药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开了可直接压缩的含蜡颗粒，其具有提高的流动性。在将熔融的蜡与某些促流动添加剂混合，然后将混合物冷却和造粒时，获得颗粒。在某些实施方式中，仅蜡自身在蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的熔体组合中熔融，而在其他情况下，蜡(一种或多种)和添加剂(一种或多种)都熔融。
本发明还包括多层片剂，其包括提供本发明方法中可用的一种或多种化合物的延迟释放的层，和提供本发明方法中可用的一种或多种化合物的立即释放的进一步的层。利用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可获得胃不溶性组合物，其中活性成分被包埋，确保其延迟释放。
胃肠外给予
如本文所用，药物组合物的“胃肠外给予”包括任何具有下列特征的给药途径：物理突破对象组织并通过组织的突破口给予药物组合物。因此胃肠外给予包括但不限于，通过注射组合物、通过外科切口施用组合物、通过组织穿透非手术创口施用组合物、及类似手段，来给予药物组合物。具体地，考虑胃肠外给予包括但不限于，皮下、静脉内、腹膜内、肌内、胸骨内注射、和肾透析灌注技术。
适于胃肠外给予的药物组合物制剂包括与药学上可接受的载体如无菌水或无菌等渗盐水组合的活性成分。这种制剂可以适于弹丸给药或连续给药的形式制备、包装或销售。可注射制剂可以单位剂型制备、包装或销售，如在包含防腐剂的安瓿瓶中或多剂量容器中。可注射制剂也可在诸如患者控制的镇痛(PCA)装置的装置中被制备、包装或销售。胃肠外给予的制剂包括但不限于，油性或水性介质中的悬浮液、溶液、乳液，糊剂，和可植入式持续释放制剂或可生物降解式制剂。这种制剂可进一步包括一种或多种额外成分，包括但不限于，悬浮剂、稳定化剂、或分散剂。在胃肠外给予的制剂的一个实施方式中，活性成分以干燥形式提供(即，粉末或颗粒状)，用于被适当的介质(例如，无菌无热原水)复溶(重构，reconstitution)，然后胃肠外给予复溶的组合物。
药物组合物可以无菌可注射水性或油性悬浮液或溶液形式制备、包装或销售。这种悬浮液或溶液可按照现有技术配制，并且可除活性成分外还包括额外成分，如本文描述的分散剂、润湿剂、或悬浮剂。这种无菌可注射制剂可利用无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂制备，如例如水或1，3-丁二醇。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、和混合油，如合成单甘油酯或二甘油酯。其他可胃肠外给予的可用制剂包括如下那些：包括活性成分——在重组人白蛋白中、在流化明胶中、或在微晶形式中、在脂质体制剂中、或作为可生物降解的聚合物***的组分。用于持续释放或植入的组合物可包括药学上可接受的聚合物材料或疏水材料，如乳液、离子交换树脂、微溶性聚合物、或微溶性盐。
局部给予
药物局部给予的一个阻碍是表皮角质层。角质层是包括蛋白质、胆固醇、鞘脂、游离脂肪酸和各种其他脂质的高抗性层，并且包括角化细胞和活细胞。限制化合物穿过角质层的渗透速率(通量)的其中一个因素是可负载或施加于皮肤表面的活性物质量。施加于每单位皮肤面积的活性物质量越多，皮肤表面和皮肤下层之间的浓度梯度越大，进而活性物质穿过皮肤的扩散力越大。因此，包含较高活性物质浓度的制剂更可能导致活性物质渗透皮肤，和比具有较低浓度的制剂导致更多活性物质渗透皮肤，和以更一致的速率渗透皮肤，而其他方面相同。
适于局部给予的制剂包括但不限于，液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、水包油或油包水乳液，如乳膏、油膏或糊剂，和溶液或悬浮液。可局部给予的制剂可例如包括约1％至约10％(w/w)的活性成分，虽然溶剂中活性成分的浓度可高达活性成分的溶解度限值。局部给予的制剂可进一步包括本文描述的额外成分中的一种或多种。
可使用渗透增强剂。这些材料增加药物越过皮肤的渗透速率。本领域的一般增强剂包括乙醇、单月桂酸甘油酯、PGML(聚乙二醇单月桂酸酯)、二甲基亚砜、及类似物。其他增强剂包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷烃羧酸、二甲基亚砜、极性脂质、或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用于本发明一些组合物的局部递送的一种可接受的介质可包含脂质体。脂质体组合物及其用途在本领域已知(例如，参见Constanza，美国专利号6,323,219)。
在可选的实施方式中，局部活性药物组合物可任选地与其他成分组合，如佐剂、抗氧化剂、螯合剂、表面活性剂、起泡剂、润湿剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂、防腐剂、及类似物。在另一实施方式中，透过或渗透增强剂被包括在组合物中，并相对于无透过增强剂的组合物有效提高活性成分进入和穿过角质层的经皮渗透。各种透过增强剂，包括油酸、油醇、乙氧基二甘醇、月桂氮酮、烷烃羧酸、二甲基亚砜、极性脂质、或N-甲基-2-吡咯烷酮，是本领域技术人员已知的。另一方面，组合物可进一步包括促水溶剂，其作用以增加角质层的结构紊乱，因此允许穿过角质层的输送增加。各种促水溶剂如异丙醇、丙二醇、或二甲苯磺酸钠，是本领域技术人员已知的。
局部活性药物组合物应以有效产生期望变化的量施用。如本文所用，“有效......的量”意为足以覆盖皮肤表面期望有变化的区域的量。活性化合物的存在量应为组合物的按重量体积计约0.0001％至约15％。更优选地，其存在量应为组合物的约0.0005％至约5％；最优选地，其存在量应为组合物的约0.001％至约1％。这种化合物可以是合成或天然来源的。
颊部给予
本发明的药物组合物可以适于颊部给予的制剂制备、包装或销售。这种制剂可例如是利用常规方法制成的片剂或糖锭形式，并且可包含例如0.1至20％(w/w)的活性成分，其余包括口服可溶解或可降解的组分，和任选地本文描述的额外成分中的一种或多种。可选地，适于颊部给予的制剂可包括包含活性成分的粉末或者气溶胶化或雾化溶液或悬浮液。这种粉末状、气溶胶化、或雾化制剂，在分散时，优选具有约0.1至约200纳米范围内的平均颗粒或液滴尺寸，并且可进一步包括本文描述的额外成分中的一种或多种。本文描述的制剂的实例不是详尽的，并且要理解，本发明包括对这些制剂和本文未描述但本领域技术人员已知的其他制剂的其他改动。
直肠给予
本发明的药物组合物可以适于直肠给予的制剂制备、包装或销售。这种组合物可以例如是栓剂、保留灌肠制剂、和直肠或结肠灌洗溶液形式。
栓剂制剂可通过如下制备：组合活性成分与非刺激性的药学上可接受的赋形剂，该赋形剂在普通室温(即，约20℃)下是固体并且在对象的直肠温度下(即，健康人体内约37℃)是液体。适当的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，可可脂、聚乙二醇类、和各种甘油酯。栓剂制剂可进一步包括各种额外成分，包括但不限于，抗氧化剂、和防腐剂。
保留灌肠制剂或直肠或结肠灌洗溶液可通过组合活性成分与药学上可接受的液体载体来制备。本领域公知，灌肠制剂可利用适于对象直肠解剖结构的递送装置来给予，并且可被封装在其中。灌肠制剂可进一步包括各种额外成分，包括但不限于，抗氧化剂、和防腐剂。
其他给予方式
本发明的其他剂型包括美国专利号6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790描述的剂型。本发明的其他剂型还包括美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688、和20020051820描述的剂型。本发明的其他剂型还包括PCT申请号WO03/35041、WO03/35040、WO03/35029、WO03/35177、WO03/35039、WO02/96404、WO02/32416、WO01/97783、WO01/56544、WO01/32217、WO98/55107、WO98/11879、WO97/47285、WO93/18755、和WO90/11757描述的剂型。
受控释放制剂和药物递送***
在进一步实施方式中，组合物可被设计以促进药物的受控释放，以便调控化合物在被给予时的暴露位置、程度和速率。影响口服给予药物的目标暴露区域的因素可以是药物pH、酶稳定性、与其他药物(例如，某些抗生素)的反应性、作为盐或游离碱的溶解性、电离表现、和特定环境下的药效动力学和药代动力学表现。
本发明药物组合物的受控或持续释放制剂可利用常规技术制备。在一些情况下，待用剂型可利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体、或微球或其组合来提供以缓慢或受控释放其中一种或多种活性成分，从而提供不同比例的期望释放曲线。本领域技术人员已知的适当的受控释放制剂——包括本文描述的那些——可容易被选用于本发明的药物组合物。因此，适于受控释放的适于口服给予的单个单位剂型，如片剂、胶囊、凝胶胶囊、和囊片，被本发明包括在内。
多数受控释放药物产品具有共同的目的，即相对于其非受控对应物所实现的程度提高药物治疗。理想地，最优设计的受控释放制剂在医疗中的应用的特征在于在最少时间量内使用最少药物物质治愈或控制病况。受控释放制剂的优点包括在口服给予后在胃肠道内靶向递送、延长药物活性、减少用药频率、和增加患者依从性。另外，受控释放制剂可用于影响作用发生时间或其他特征，如药物血液水平，因此可影响副作用的发生。
多数受控释放制剂被设计以最初释放立即产生期望的治疗效果的药物量，并且逐渐和持续释放其他药物量以长期保持这种治疗效果水平。为保持体内这种恒定的药物水平，药物必须以替代被代谢和排出身体的药物量的速率从剂型释放。
活性成分的受控释放可被多种诱因刺激，例如水、pH、温度、酶、细菌、或其他生理状况或化合物。本发明环境中的术语“受控释放组分”在本文中被限定为促进活性成分受控释放的一种或多种化合物，包括但不限于，聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体、或微球或其组合。
在某些实施方式中，本发明的制剂可以是，但不限于，短期，快速补偿(rapid-offset)，以及受控，例如，持续释放、延迟释放和脉冲式释放制剂。活性药物物质也可被包覆在可植入医疗装置上，利用远程激活***来洗脱或释放。
术语持续释放以其常规含义使用，描述提供药物长期逐渐释放并且可以——虽非一定——造成长期基本恒定的药物血液水平的药物制剂。该时期可长达一个月或更久，并且将是比弹丸形式给予相同剂量更长久的释放。
关于持续释放，化合物可与向化合物提供持续释放特性的适当的聚合物或疏水材料一起配制。如此，用于本发明方法的化合物可例如通过注射以微粒形式给予，或通过植入以晶片或圆片形式给予(药物嵌入聚合物基质)。
在本发明的优选实施方式中，本发明的化合物单独或与另一药剂组合利用持续释放制剂被给予患者。
术语延迟释放在本文中以其常规含义使用，描述在药物给予后一些延迟后提供药物最初释放并且可以——虽非一定——包括约10分钟上至约24小时延迟的药物制剂。
术语脉冲式释放在本文中以其常规含义使用，描述以在药物给予后产生药物脉冲式血浆曲线的方式提供药物释放的药物制剂。
术语立即释放在本文中以其常规含义使用，描述在药物给予后立即提供药物释放的药物制剂。
如本文所用，短期指代在药物给予后上至并且包括约24小时、约12小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟的任何时间段，以及其任何或所有完整或部分增量。
如本文所用，快速补偿指代在药物给予后上至并且包括约24小时、约12小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟的任何时间段，以及其任何和所有完整或部分增量。
一些药物在十二指肠或其他肠位置被更好地吸附。受控释放的一种特别有用的模式是在递送最浓形式的药物至十二指肠或其他肠位置时最小化药物在胃中释放的模式。在优选实施方式中，本发明化合物被配制以促进至十二指肠和任选地其他肠位置的递送。递送药物至十二指肠或其他肠区域的受控释放可利用包括肠溶包衣的组合物来实现。肠溶包衣在高酸性环境中不溶，通常包括多元酸包衣，该多元酸包衣在胃pH下保持不电离和完整。然而，在十二指肠或其他肠区域的弱酸性(＞pH5.5)、中性或弱碱性(pH6.5-7.6)条件下，该包衣电离、溶胀和破裂，使被包覆实体暴露于环境。存在包衣选择，允许处于或接近具体pH时(例如，EudragitL-110，电离阈值pH6.0；EudragitS-100，电离阈值pH7.0)电离。要理解，可使用来自其他公司的相似类型或级别的膜包衣或聚合物产品。
在进一步实施方式中，本发明化合物可与肠溶包衣一起配制，该肠溶包衣在包覆前已通过向聚合物添加塑化剂而改性。可添加塑化剂以调节包衣的碎裂或破裂抗性，同时还降低包衣的玻璃化转变温度，从而实现包衣在其施加过程中的光滑和均匀延展性。适当的塑化剂包括聚乙二醇8000(PEG8000)、柠檬酸三乙基酯(TEC)和三醋汀，其可被掺入聚合物肠溶包衣剂。
本发明化合物可在多种剂型下被肠溶地配制，包括(但不限于)胶囊、活性药物颗粒本身、小珠、微球、和片剂。在一个实施方式中，组合物可包括封装在肠溶包衣胶囊中的药物，从而在十二指肠或其他肠环境中释放药物。在本发明一方面，药学上可接受的胶囊包括硬胶囊。在另一实施方式中，药学上可接受的胶囊包括软明胶胶囊。
在一个实施方式中，本发明的分子可以无载体、赋形剂或其他药学上可接受的添加剂的纯颗粒或粉末形式被封装。在其他实施方式中，本发明的分子可与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、抗氧化剂、抗真菌剂(例如，苯甲酸和抗坏血酸及其盐、和酚类化合物如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯(对羟基苯甲酸酯类))、抗菌防腐剂、着色剂、和调味剂一起封装。赋形剂可有助于胶囊填充表现、稳定性、和在胶囊在体内崩解时的药物分布。在另一实施方式中，本发明化合物的颗粒和/或粉末可在置于胶囊前被肠溶包衣。置于胶囊的肠溶包衣颗粒和/或粉末可具有一种或几种类型的肠溶包衣，以实现药物至肠不同区域的递送。胶囊可没有肠溶包衣，或可包覆有与用于胶囊内部任何肠溶包衣材料的包衣匹配或完全不同的肠溶包衣。
在进一步实施方式中，本发明的分子可在液体中被封装，其形式为在水或各种药学上可接受的油或其他分散体介质中的溶液或悬浮液，任选地与赋形剂一起封装，该赋形剂如共溶剂(例如，PEG300、PEG400、丙二醇、甘油、吐温80、乙醇)、溶解增强剂(例如，山梨醇、葡萄糖)、润湿剂(增稠剂、缓冲剂(例如，磷酸氢二钠)、抗氧化剂、抗真菌剂、防腐剂、着色剂和调味剂。在一些实施方式中，本发明的化合物可以纯药物形式作为液体中的颗粒和/或粉末被配制用于液体填充胶囊。在相关实施方式中，包含在液体中的药物的胶囊可以有肠溶包衣。在另一实施方式中，本发明化合物的颗粒和/或粉末可被肠溶包衣，然后置于液体中和将该组合布置在胶囊中。肠溶包衣颗粒和/或粉末可具有一种或几种类型的肠溶包衣，以实现药物至肠不同区域的递送。胶囊可没有肠溶包衣，或可包覆有与用于胶囊内部的任何肠溶包衣材料的包衣匹配或完全不同的肠溶包衣。
在另一实施方式中，本发明的分子可被封装在由无需单独施加肠溶包衣而提供胃后药物递送的材料组成的胶囊(例如，Entericare肠溶软凝胶)中。分子可作为有或无赋形剂的颗粒或粉末、和作为溶液或悬浮液被封装在这种胶囊，如上所述。
在一些实施方式中，本发明化合物的固体颗粒，以多种颗粒尺寸和颗粒尺寸分布，可与赋形剂如微晶纤维素或乳糖混合并形成小珠，该小珠包括施加了肠溶包衣的含药物内核。在一些实施方式中，本发明的分子可形成包括任选地缓冲剂(例如，aq.1NHCl和三羟基甲基氨基甲烷[TRIS])和粘合剂(例如，OPADRY透明涂料粉末)的悬浮液或溶液，并被包覆到基体颗粒例如糖珠(例如，糖球、NF颗粒)上，形成小珠。在另一实施方式中，小珠可以有肠溶包衣。在再一实施方式中，本发明的分子可被配制成肠溶包衣小珠，如上所述，并且该小珠通过封装被进一步配制。在进一步实施方式中，小珠与不同类型肠溶包衣的组合可被封装，使得本发明化合物在从胶囊释放后以受控方式在十二指肠至肠其他部位范围内的不同区域可用。胶囊可没有肠溶包衣，或可包覆有与用于胶囊内部的任何肠溶包衣材料的包衣匹配或完全不同的肠溶包衣。
在进一步实施方式中，本发明化合物可被配制成片剂或囊片，其单独或与其他制剂组分组合递送药物至十二指肠或其他肠区域。在一个实施方式中，本发明化合物被配制成片剂或囊片，该片剂或囊片有肠溶包衣并且构成给药剂型。在另一实施方式中，适当尺寸和形状的片剂或囊片可被置于胶囊中。在一个这种实施方式中，胶囊可以有肠溶包衣，并且包含无肠溶包衣的片剂或囊片，该片剂或囊片在十二指肠或其他肠区域中从胶囊释放。在再一这种实施方式中，胶囊可被设计以在胃中崩解并释放肠溶包衣片剂或囊片，以随后递送至十二指肠或其他肠区域。在再一这种实施方式中，胶囊和其中包含的片剂或囊片可都有肠溶包衣，以提供对片剂或囊片从胶囊释放和随后药物从片剂或囊片释放的进一步控制。在进一步相关实施方式中，具有多种肠溶包衣的片剂或囊片可被组合并置于胶囊中，胶囊本身也可任选地具有肠溶包衣。可用于片剂和囊片的肠溶包衣的材料包括但不限于上述用于胶囊的那些。
肠溶包衣可允许在酸性介质中过早药物释放。在再进一步实施方式中，本发明的化合物可被配制使得亚包衣在施加肠溶包衣前被施加。亚包衣可包括可溶性亚包衣剂对肠溶底物的施加，亚包衣剂的实例是羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇3350、4500、8000、甲基纤维素、假乙基纤维素和支链淀粉。要理解，可使用来自其他公司的相似类型的合成和半合成聚合物产品。肠溶底物上的亚包衣薄层阻止水渗透胶囊外壳上的肠溶包衣或渗入活性成分所在的内核，防止过早药物释放。亚包衣还可通过缓和内核和肠溶包衣之间界面的酸性微环境而促进药物在碱性环境中释放。在一些实施方式中，本发明化合物被配制具有包含有机酸的亚包衣，意图促进胶囊在包衣在pH5-6的环境中降解时更快速的聚合物溶解，促进药物在碱性介质中的快速释放。
机械装置
在本发明一方面，治疗不具有正常通气和正常呼吸控制的患者的方法包括给予如本文所述可用于本发明的组合物，另外还利用援助呼吸的装置治疗患者。这种装置包括但不限于，通气装置、CPAP和BiPAP装置。
机械通气是机械协助或代替自主呼吸的方法。机械通气一般在侵入性插管——其中将气管内管或气管造口管***气道的程序——后应用。其常用于紧急情况，如在ICU中，在严重疾病期间短时间使用。其也可在家或在护理或康复机构应用，如果患者患有需要长期通气辅助的慢性疾病。机械通气的主要形式是正压通气，其通过增加患者气道压力并且因此迫使空气进入肺而作用。如今较不常见的是负压通气装置(例如，“铁肺”)，其在患者胸部周围产生负压环境，因此将空气吸入肺。机械通气通常是一种救生干预，但附带很多可能的并发症，包括气胸、气道损伤、肺泡损伤、和通气装置相关的肺炎。因此，所用气体压力和体积被严格控制，并且尽可能快地中止。机械通气的类型有：常规正压通气、高频通气、非侵入性通气(非侵入性正压通气或NIPPV)、比例辅助通气(PAV)、适应伺服通气(ASV)和神经调节辅助通气(NAVA)。
非侵入性通气指代所有在不使用气管内管的情况下辅助通气的方式。非侵入性通气主要为了最小化患者不适和与侵入性通气有关的并发症，通常用于心脏疾病、慢性肺部疾病恶化、睡眠呼吸暂停、和神经肌肉疾病。非侵入性通气仅指患者界面，而非应用的通气模式；模式可包括自主或控制模式，并且可以是压力或体积循环模式。一些常用的NIPPV模式包括：
(a)连续气道正压(CPAP)：这种类型的机器过去主要被患者用于在家治疗睡眠呼吸暂停，但现在作为通气援助的一种形式被广泛用于重症监护室。CPAP机器通过如下停止上气道阻碍：经由软管递送压缩气流至鼻枕、鼻罩或全面罩，用夹板使气道打开(在空气压力下保持其打开)使得不受阻的呼吸变得可能，减少和/或防止呼吸暂停和呼吸不足。当机器被打开时，但在护罩被置于头上前，空气流过护罩。在护罩被置于头上后，其被密封至面部，并且空气停止流动。此时，仅仅空气压力去实现期望的效果。这具有减少或消除有时伴随睡眠呼吸暂停的极响鼾声的额外助益。
(b)双水平气道正压(BIPAP)：压力在患者行动触发的吸气气道正压(IPAP)与较低呼气气道正压(EPAP)之间交替。在很多这种装置上，可设置后援(backup)速率，其在即使患者不能发动呼吸时依然递送IPAP压力。
(c)间歇正压通气(IPPV)，通过接嘴或护罩。
本领域技术人员知道或能够利用不多于常规的实验确定本文描述的具体程序、实施方式、权利要求、和实例的多种等同形式。这种等同形式被认为在本发明的范围内并且被所附权利要求覆盖。例如，应理解，通过本领域公知的选择和利用不多于常规的试验进行的反应条件(包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积、和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、气氛条件例如氮气气氛、和还原剂/氧化剂)的改动在本申请的范围内。
要理解，无论本文提供什么数值和范围，范围形式的描述只是为方便和简洁起见，不应被解释为本发明范围的僵硬限制。因此，这些数值和范围包括的所有数值和范围都意图被包括在本发明范围内。此外，落入这些范围的所有数值以及数值范围的上限或下限也被本申请包括。范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值，在适宜时，范围内数值的部分整数。例如，诸如1至6的范围描述应被认为具体公开了诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范围，以及该范围内的单个数值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3、和6。这与范围宽度无关地适用。
下列实施例进一步示例本发明的方面。然而，其绝不是本文描述的本发明教导或公开的限制。
实施例
现参考下列实施例描述本发明。这些实施例的提供是仅为示例，本发明不限于这些实施例，而包括通过本文提供的教导而显而易见的所有改动。
材料：
除非另外明示，其余所有起始材料均获自商品供应商，并且不经纯化使用。除非另外明示，最终产品一般作为酸加成盐被分离。
实施例1：N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(3)和相应的盐酸盐(4a)(方案7)
2，6-二氯-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)：
向2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(2.20g，8.15mmol)的THF(55mL)溶液，在0℃下滴加THF(15mL)中的正丙胺(2.68mL，32.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在该时间后，加水(50mL)，并将所得析出物过滤，用水(30mL)洗涤，和在P2O5上干燥，生成2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(2.49g，97％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)δ6.92-6.85(2H，m)，3.56(4H，td，J＝7.3，6.2Hz)，1.73(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.02(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：315，317，319[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(3)：
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(316mg，1.00mmol)和甲胺(40％水溶液)(2.00mL，718mg，23.15毫摩尔)在1，4-二烷(3mL)中的混合物在100℃下加热65h。在该时间后，通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(40mL)和水(20mL)之间分配。水相用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(3)(220mg，72％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)δ6.53(2H，brs)，4.60(2H，brs)，3.46(4H，q，J＝6.7Hz)，2.97(6H，d，J＝4.5Hz)，1.69(4H，六重峰，J＝7.5Hz)，1.00(6H，t，J＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：305[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(4a)：
将2MHCl/二***溶液(0.35mL，0.70mmol)加入N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(3)(212mg，0.70mmol)的甲醇(15mL)悬浮液。将混合物在0℃下搅拌0.5h，并将所得析出物过滤，用甲醇(3mL)洗涤，生成N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(4a)(230mg，96％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)δ9.70-9.41(1H，m)，7.86-7.37(1H，m)，6.63(1.3H，brs)，4.97-4.68(0.7H，m)，3.77-3.38(4H，m)，3.15-2.86(6H，m)，1.93-1.68(4H，m)，1.04(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：305[M+H]+；熔点：229-232℃。
实施例2：N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(5)和相应的盐酸盐(6a)(方案8)
N 2 ，N 4 ，N 6 ，N 8 -四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(5)：
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(338mg，1.07mmol)、K2CO3(296mg，2.14mmol)和正丙胺(2.20mL)在正丁醇(4mL)中的混合物在150℃下加热45h。在该时间后，通过蒸发去除挥发物，并将残余物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。水相用EtOAc(2x40mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(5)(235mg，61％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)δ6.47(2H，brs)，4.61(2H，brs)，3.53-3.40，(4H，m)，3.40-3.26(4H，m)，1.76-1.54(8H，m)，1.00(6H，t，J＝7.4Hz)，0.99(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+。
N 2 ，N 4 ，N 6 ，N 8 -四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(6a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(5)和2MHCl/二***在CH2Cl2/MeOH(15/1)中反应，生成N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(6a)，定量产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ9.55(0.7H，brs)，7.75-7-36(1.3H，m)，6.71(1.3H，s)，4.85(0.7H，brs)，3.72-3.21(8H，m)，1.90-1.52(8H，m)，1.03(6H，t，J＝7.3Hz)，0.98(6H，t，J＝7-3Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+；熔点：208-211℃。
实施例3：N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(7)和相应的盐酸盐(8a)
N 2 ，N 6 -二-正丁基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(7)：
利用关于化合物(3)描述的程序，使2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)和正丁胺反应，生成N3，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(7)，85％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.46(2H，brs)，4.57(2H，brs)，3.51-3.42(4H，m)，3.42-3.32(4H，m)，1.69(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.63-1.54(4H，m)，1.48-1.37(4H，m)，1.00(6H，t，J＝7.4Hz)，0.96(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：389[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二-正丁基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(8a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(7)和2MHCl/二***在CH2Cl2/MeOH(15/1)中反应，生成N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(8a)，定量产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.95(0.5H，s)，9.54(0.5H，brs)，7.67(1H，brs)，7.45(1H，brs)，6.69(1.2H，s)，4.82(0.8H，brs)，3.69-3.29(8H，m)，1.85-1.67(4H，m)，1.65-1.52(4H，m)，1.41(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.02(6H，t，J＝7.3Hz)，0.95(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：389[M+H]+；熔点：205-208℃。
实施例4：N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(9)和相应的盐酸盐(10a)
N 2 ，N 6 -二-异丙基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(9)：
利用关于化合物(3)描述的程序，使2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)和异丙胺反应，生成N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(9)，85％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)δ6.45(2H，brs)，4.44(2H，brs)，4.20-4.05(2H，m)，3.50-3.37(4H，m)，1.68(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.23(12H，d，J＝6.5Hz)，1.00(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二-异丙基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (10a)；
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N6-二-正丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(9)和2MHCl/二***在CH2Cl2/MeOH(15/1)中反应，生成N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(10a)，81％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.90(0.6H，s)，9.58(0.4H，s)，7.71(1H，s)，7.48-7.40(1H，m)，6.50(1H，d，J＝7.4Hz)，4.68(1H，d，J＝7.4Hz)，4.29-4.02(2H，m)，3.64-3.42(4H，m)，1.80-1.68(4H，m)，1.28(7.2H，d，J＝6.6Hz)，1.23(4.8H，d，J＝6.6Hz)，1.04-0.97(6H，m).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+；熔点：158-161℃。
实施例5：N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(12)和相应的盐酸盐(13a)(方案9)
2，6-二氯-N 4 -正丙基-N 8 -丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(11)：
在-78℃下经30min将THF(15mL)中的正丙胺(283μL，3.45mmol)滴加至2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(930mg，3.45mmol)和K2CO3(477mg，3.45mmol)在THF(20mL)中的混合物。使反应混合物达到环境温度，然后加入炔丙胺(442μL，6.90mmol)。将混合物搅拌1h。在该时间后，加水(50mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用从PE/EtOAc(99∶1)至PE/EtOAc(9∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成2，6-二氯-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(11)(740mg，70％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.01-6.95(1H，m)，6.95-6.87(1H，m)，4.39(2H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，3.56(2H，td，J＝7.3，6.1Hz)，2.33(1H，t，J＝2.6Hz)，1.73(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：311，313，315[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二甲基-N 4 -正丙基-N 8 -丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(12)：
将2，6-二氯-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(11)(312mg，1.00mmol)和甲胺(40％水溶液)(2.00mL)在1，4-二烷(3mL)中的混合物在100℃下加热30h。通过蒸发去除挥发物，将残余物在CH2Cl2(40mL)和水(20mL)之间分配。然后水相用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。在真空下去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(12)(150mg，50％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.68-6.44(2H，m)，4.65(2H，brs)，4.32(2H，dd，J＝5.7，2.6Hz)，3.50-3.42(2H，m)，2.98(3H，s)，2.97(3H，s)，2.24(1H，t，J＝2.6Hz)，1.69(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二甲基-N 4 -正丙基-N 8 -丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (13a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(12)和2MHCl/二***在CH2Cl2/MeOH(15/1)中反应，生成N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(13a)，定量产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ10.2-9.4(1H，m)，8.3-7.4(1H，m)，6.92-6.45(1.6H，m)，5.18-74.73(0.4H，m)，4.48-4.25(2H，m)，3.70-3.50(2H，m)，3.19-2.92(6H，m)，2.36-2.20(1H，m)，1.90-1.72(2H，m)，1.04(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+；熔点：210-212℃。
实施例6：N2，N6-双(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4-正丙基氨基-N8-丙-2-炔基-氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(14)和相应的盐酸盐(15a)
N 2 ，N 6 -双(甲氧基(甲基)氨基)-N 4 -正丙基氨基-N 8 -丙-2-炔基氨基-嘧啶并[5，4-d] 嘧啶(14)：
将2，6-二氯-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(11)(350mg，1.12mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.28g，33.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.85mL，33.60mmol)在1，4-二烷(15mL)中的混合物在90℃下加热60h。然后冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(30mL)。将所得析出物过滤，并溶解于CH2Cl2。将该溶液用水(2x20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，在真空中去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(95∶5)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N2，N6-双(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4-正丙基氨基-N8-丙-2-炔基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(14)(156mg，39％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.84(1H，t，J＝5.6Hz)，6.80(1H，t，J＝6.0Hz)，4.52(2H，dd，J＝5.6，2.5Hz)，4.04(3H，s)，4.04(3H，s)，3.71-3.64(2H，m)，3.49(3H，s)，3.48(3H，s)，2.40(1H，t，J＝2.5Hz)，1.87(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.16(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+。
N 2 ，N 6 -双(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N 4 -正丙基氨基-N 8 -丙-2-炔基氨基-嘧啶并 [5，4-d]嘧啶盐酸盐(15a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N6-双(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4-正丙基氨基-N8-丙-2-炔基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(14)和2MHCl/二***在MeOH中反应，生成N2，N6-双(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4-正丙基氨基-N8-丙-2-炔基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐(15a)，90％产率。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.63(1H，brs)，9.29(1H，brs)，4.31(2H，dd，J＝5.2，2.3Hz)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.53-3.47(2H，m)，3.41(3H，s)，3.38(3H，s)，3.23(1H，t，J＝2.3Hz)，1.66(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+；熔点：176-177℃。
实施例7：N-(6-氯-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺(16)和相应的盐酸盐(17a)(方案10)
N-(6-氯-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺(16)：
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(316mg，1.00mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(975mg，10.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.74mL，10.00mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物在90℃下加热5h。冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(30mL)。将所得悬浮液用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N-(6-氯-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺(16)(237mg，70％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.87-6.77(1H，m)，6.68-6.64(1H，t，J＝5.6Hz)，3.86(3H，s)，3.58-3.47(4H，m)，3.36(3H，s)，1.77-1.65(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：340，342[M+H]+。
N-(6-氯-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺盐酸 盐(17a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N-(6-氯-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺(16)和2MHCl/二***在二***中反应，生成N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐(17a)，90％产率。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.27-8.15(2H，m)，3.81(3H，s)，3.49-3.32(7H，m)，1.70-1.54(4H，m)，0.95-0.84(6H，m).ESI-MS(m/z)：340，342[M+H]+；熔点：142-145℃。
实施例8：N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(18)和相应的盐酸盐(19a)(方案11)
N 2 ，N 6 -双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N 4 ，N 8 -双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶 (18)：
利用关于化合物(14)描述的程序，使2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，生成N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(18)，94％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：d6.62(2H，t，J＝5.9Hz)，3.88(6H，s)，3.55-3.48(4H，m)，3.32(6H，s)，1.71(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.00(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：365[M+H]+。
N 2 ，N 6 -双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N 4 ，N 8 -双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐 酸盐(19a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(18)和2MHCl/二***在MeOH中反应，生成N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐(19a)，94％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ12.79(1H，brs)，11.7-8.3(2H，m)，3.94(6H，s)，3.61-3.50(4H，m)，3.42(6H，s)，1.84-1.71(4H，m)，1.04-0.94(6H，m).ESI-MS(m/z)：365[M+H]+。
实施例9：N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(21)和相应的盐酸盐(22a)(方案12)
6-氯-N 2 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)：
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(1.00g，3.17mmol)和2M甲胺/THF(8mL)的混合物在60℃下加热21h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。水相用EtOAc(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(50mL)洗涤，最后在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，生成6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(975mg，99％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)δ6.80-6.71(1H，m)，6.52(1H，t，J＝5.1Hz)，4.93-4.85(1H，m)，3.54(2H，td，J＝7.3，6.1Hz)，3.49-3.42(2H，m)，3.00(3H，d，J＝5.1Hz)，1.77-1.63(4H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：310，312[M+H]+。
N 2 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(21)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(440mg，1.42mmol)、KOH(319mg，5.68mmol)和10％Pd/C(310mg)在THF(20mL)中的混合物在30psi下氢化72h。将反应混合物过滤，并将滤液蒸发。将残留物溶解于EtOAc(80mL)，用水(3x30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，最后在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，在真空中去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(21)(360mg，92％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.25(1H，s)，6.74-6.56(2H，m)，4.92(1H，brs)，3.56-3.48(4H，m)，3.00(3H，d，J＝5.1Hz)，1.78-1.63(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：276[M+H]+。
N 2 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺盐酸盐(22a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(21)和2MHCl/二***在二***中反应，生成N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺盐酸盐(22a)，91％产率。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ13.8-13.0(1H，brs)，9.78-8.83(1H，m)，8.56(1H，brs)，8.41(1H，s)，7.33(1H，brs)，3.55-3.35(4H，m，与水重叠)，2.99(3H，s)，1.71-1.60(4H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：276[M+H]+；熔点：139-142℃。
实施例10：O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺(23)和相应的盐酸盐(24a)
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基 胺(23)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(300mg，0.97mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(426mg，4.37mmol)和N，N-二异丙基乙胺(722μL，4.37mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物在90℃下加热60h。冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(30mL)。将所得悬浮液用EtOAc(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(20mL)洗涤，最后在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(95∶5)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺(23)(175mg，54％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.57(2H，brs)，4.67(1H，brs)，3.88(3H，s)，3.54-3.43(4H，m)，3.30(3H，s)，2.98(3H，d，J＝5.1Hz)，1.76-1.64(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：335[M+H]+。
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基 胺盐酸盐(24a)：
利用关于化合物(3a)描述的程序，使O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺(23)和2MHCl/二***在二***中反应，生成O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺盐酸盐(24a)，90％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：13.24(0.2H，brs)，8.26(1.8H，brs)，6.71-6.63(1H，m)，3.89(3H，s)，3.66-3.60(2H，m)，3.57-3.51(2H，m)，3.37(3H，s)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，1.85-1.74(4H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：335[M+H]+；熔点：182-185℃。
实施例11：N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(26)和相应的盐酸盐(27a)(方案13)
2，6-二氯-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)：
将2M甲胺/THF(2.10mL，4.2mmol)溶液在0℃下加入2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(250mg，0.93mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。在该时间后，加水(10mL)，并过滤析出物，用水(10mL)洗涤，并在P2O5上干燥，生成2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(230mg，95％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.90(2H，brs)，3.16(6H，d，J＝5.0Hz).ESI-MS(m/z)：259，261，263[M+H]+。
N 4 ，N 8 -二甲基-N 2 ，N 6 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(26)：
利用关于化合物3描述的程序，使2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)和正丙胺反应，生成N2，N6-二-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(26)，90％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.49-6.38(2H，m)，4.64(2H，t，J＝5.2Hz)，3.38-3.33(4H，m)，3.06(6H，d，J＝5.2Hz)，1.63(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.99(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：305[M+H]+.。
N 4 ，N 8 -二甲基-N 2 ，N 6 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(27a)：
利用关于化合物(4a)描述的程序，使N2，N6-二-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(26)和2MHCl/二***在二***/1，4-二烷(5/1)中反应，生成N2，N6-二-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(27a)，88％产率。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.00(0.3H，s)，9.65(0.7H，s)，7.70(1H，s)，7.44(1H，s)，6.65(1.3H，s)，4.89(0.7H，s)，3.50-3.43(3H，m)，3.39-3.30(1H，m)，3.21-3.20(4H，m)，3.08-3.03(2H，m)，1.71-1.59(4H，m)，0.99(6H，t，J＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：305[M+H]+；熔点：237-240℃。
实施例12：N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(28)和相应的盐酸盐(29a)(方案14)
6-氯-N 2 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺盐酸盐(20a)
将2MHCl/二***(260μL，0.52mmol)加入6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(160mg，0.52mmol)的二***(10mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5h，并将所得析出物过滤，用二***(3mL)洗涤并干燥，生成6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺盐酸盐(20a)(160mg，89％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.44(1H，brs)8.96(1H，brs)，7.37(1H，brs)，3.78-3.12(4H，m，与水重叠)，2.97(3H，s)，1.71-1.56(4H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：310，312[M+H]+；熔点：209-212℃。
N 2 ，N 2 ，N 6 -三甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(28)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(310mg，1.00mmol)和二甲胺(40％水溶液，2.25mL)在1，4-二烷(2.5mL)中的混合物在105℃下在封闭瓶中加热16h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(35mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。水相用CH2Cl2(2x35mL)萃取，并将组合的有机萃取物用水(40mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用从PE/EtOAc(95∶5)至PE/EtOAc(85∶15)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，生成N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(28)(280mg，88％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：6.61-6.40(2H，m)，4.57(1H，brs)，3.54-3.43(4H，m)，3.15(6H，s)，2.97(3H，d，J＝5.0Hz)，1.76-1.65(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：319[M+H]+。
N 2 ，N 2 ，N 6 -三甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (29a)：
将2MHCl/二***溶液(0.41mL，0.82mmol)加入N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(28)(264mg，0.83mmol)的甲醇(20mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在减压下去除挥发物，生成N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(29a)(292mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.08(1H，brs)，12.41(0.3H，s)，8.4-7.2(1.7H，brs)，6.59(1H，s)，3.65-3.59(2H，m)，3.56-3.48(2H，m)，3.22(6H，s)，3.04(2H，d，J＝4.8Hz)，1.84-1.73(4H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：319[M+H]+；熔点：241-243℃。
实施例13：N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(30)和相应的盐酸盐(31a)(方案14)
N 2 ，N 2 -二乙基-N 6 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(30)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(300mg，0.97mmol)和二乙胺(500μL)在1，4-二烷(2.5mL)中的混合物在120℃下在封闭瓶中加热48h。添加另一部分二乙胺(500μL)，并继续在120℃下加热48h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(35mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。水相用CH2Cl2(2x30mL)萃取，并将组合的有机萃取物用水(40mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(95∶5)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(30)(130mg，39％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.52(1H，brs)，6.45(1H，brs)，4.53(1H，brs)，3.67-3.57(4H，m)，3.52-3.42(4H，m)，2.97(3H，d，J＝4.4Hz)，1.75-1.63(4H，m)，1.19(6H，t，J＝7.0Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：347[M+H]+。
N 2 ，N 2 -二乙基-N 6 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (31a)：
利用关于化合物20a描述的程序，用2MHCl/二***处理N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(30)(110mg，0.32mmol)，生成N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(31a)(110mg，89％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.91(1H，s)，7.56(1H，brs)，7.51-7.43(1H，m)，6.62-6.50(1H，m)，3.65-3.54(6H，m)，3.53-3.45(2H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，1.83-1.68(4H，m)，1.18(6H，t，J＝7.0Hz)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.1Hz).ESI-MS(m/z)：347[M+H]+；熔点：202-204℃。
实施例14：2-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇(32)和相应的盐酸盐(33a)(方案14)
利用关于化合物40描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(257mg，0.83mmol)和2-氨基乙醇反应，生成2-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇(32)(200mg，72％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.64(1H，brs)，6.28(1H，brs)，5.08(1H，t，J＝5.2Hz)，4.86-4.37(2H，m)，3.85-3.80(2H，m)，3.60-3.53(2H，m)，3.49-3.41(4H，m)，2.96(3H，d，J＝5.2Hz)，1.75-1.62(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：335[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理2-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇(32)(190mg，0.57mmol)(210mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ15.1-13.7(1H，m)，8.00-7.31(1.5H，m)，6.95(0.5H，brs)，6.64(1H，brs)，5.5-4.7(1H，m)，3.86-3.81(2H，m)，3.70-3.45(6H，m)，3.04(3H，s)，3.0-2.5(1H，brs)，1.83-1.71(4H，m)，1.03(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：335[M+H]+；熔点：194-196℃。
实施例15：N2-(2-甲氧基乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(34)和相应的盐酸盐(35a)(方案14)
利用关于化合物(9)描述的程序，由6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(300mg，0.97mmol)和2-甲氧基-乙胺在正丁醇中制备N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(34)(215mg，64％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.61-6.40(2H，m)，4.93(1H，s)，4.59(1H，brs)，3.63-3.53(4H，m)，3.50-3.41(4H，m)，3.39(3H，s)，2.97(3H，d，J＝5.2Hz)，1.74-1.63(4H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：349[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(34)(200mg，0.57mmol)(178mg，81％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.3-8.0(1H，m)，6.94(2H，brs)，6.2-4.5(2H，brs)，3.60-3.54(2H，m)，3.51-3.41(6H，m)，3.27(3H，s)，2.92(3H，s)，1.70-1.59(4H，m)，0.93(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：349[M+H]+；熔点：214-216℃。
实施例16：N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(36)和相应的盐酸盐(37a)(方案14)
利用关于化合物(40)描述的程序，N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(36)(249mg，0.80mmol)由6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)和2-异丙基-乙胺制备(165mg55％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.55-6.42(2H，m)，4.97-4.89(1H，m)，4.60(1H，brs)，3.66-3.54(5H，m)，3.50-3.40(4H，m)，2.96(3H，d，J＝5.0Hz)，1.74-1.63(4H，m)，1.18(6H，d，J＝6.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：377[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(36)(140mg，0.37mmol)(152mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：15.4-13.8(1H，m)，10.1-9.2(0.5H，m)，8.11-7.35(1.5H，m)，7.01-6.56(1H，m)，5.37-4.65(1H，m)，3.70-3.42(9H，m)，3.03(3H，s)，1.85-1.70(4H，m)，1.18(6H，d，J＝6.2Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：377[M+H]+；熔点：154-156℃。
实施例17：N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(38)和相应的盐酸盐(39a)(方案14)
N 8 -甲基-N 4 ，N 6 -二-正丙基-N 2 -(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺 (38)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(300mg，0.97mmol)、3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(435mg，2.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(503μL，2.91mmol)在正丁醇(1.5mL)中的混合物在140℃下在封闭瓶中加热24h。添加饱和NaHCO3溶液(5mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(20mL)，然后用盐水溶液(10mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用从PE/EtOAc(5∶1)至PE/EtOAc(3∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(38)(300mg，80％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.58(1H，brs)，6.45(1H，brs)，4.79(1H，s)，4.63(1H，brs)，3.66(2H，dt，J＝7.4，6.4Hz)，3.49-3.43(4H，m)，2.98(3H，d，J＝5.2Hz)，2.55-2.43(2H，m)，1.70(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.69(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.01(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：387[M+H]+。
N 8 -甲基-N 4 ，N 6 -二-正丙基-N 2 -(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺 盐酸盐(39a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***/乙醇(15/1)中用2MHCl/二***处理N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(38)(290mg，0.75mmol)，生成N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(39a)(293mg，92％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ9.75(1H，brs)，9.50(1H，brs)，6.87(1H，brs)，6.62(1H，s)，3.79(2H，dt，J＝7.4，6.7Hz)，3.68-3.59(4H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，2.54-2.41(2H，m)，1.89-1.78(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：387[M+H]+；熔点：259-260℃。
实施例18：N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(40)和相应的盐酸盐(41a)(方案14)
N 2 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(40)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(250mg，0.81mmol)和吗啉(2.0mL)的混合物在105℃下在封闭瓶中加热16h。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x25mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(2x15mL)，然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(40)(265mg，91％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.65-6.37(2H，m)，4.65(1H，brs)，3.83-3.67(8H，m)，3.54-3.40(4H，m)，2.97(3H，s)，1.76-1.63(4H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+。
N 2 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(41a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(40)(250mg，0.69mmol)(226mg，82％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.07(1H，brs)，7.72(1H，s)，7.48-7.39(1H，m)，6.66-6.54(1H，m)，3.82-3.71(8H，m)，3.61(2H，q，J＝7.8Hz)，3.53-3.45(2H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，1.82-1.70(4H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+；熔点：240-242℃。
实施例19：N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(42)和相应的盐酸盐(43a)(方案14)
利用关于化合物(40)描述的程序，由6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(250mg，0.81mmol)和哌啶制备N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(240mg，83％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.49(2H，brs)，4.59(1H，brs)，3.83-3.65(4H，m)，3.59-3.38(4H，m)，2.96(3H，s)，1.75-1.64(4H，m)，1.64-1.54(6H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：359[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(42)(220mg，0.61mmol)(242mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.8-13.8(1.2H，m)，12.51(0.8H，brs)，6.65-6.54(1H，m)，4.06-3.72(4H，m)，3.66-3.58(2H，m)，3.57-3.48(2H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，1.80(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.73-1.62(6H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：359[M+H]+；熔点：220-222℃。
实施例20：N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(44)和相应的二盐酸盐(45a)(方案14)
利用关于化合物(40)描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(160mg，0.52mmol)和吡咯烷反应(135mg，76％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.76-6.32(2H，m)，4.58(1H，brs)，3.74-3.34(8H，m)，2.97(3H，s)，1.98-1.90(4H，m)，1.76-1.64(4H，m)，1.00(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(44)(125mg，0.36mmol)(76mg，50％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.66(1H，s)，12.34(1H，s)，11.72(1H，brs)，9.39(1H，brs)，6.69-6.58(1H，m)，4.26-3.95(2H，m)，3.83-3.51(6H，m)，3.06(3H，d，J＝4.7Hz)，2.21-1.92(4H，m)，1.91-1.75(4H，m)，1.07-0.99(6H，m).ESI-MS(m/z)：345[M+H]+；熔点：243-245℃。
实施例21：N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(46)和相应的盐酸盐(47a)(方案14)
利用关于化合物40描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(260mg，0.84mmol)和4-甲氧基哌啶反应，生成N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺(46)(270mg，83％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.49(2H，s)，4.62(1H，brs)，4.42-4.30(2H，m)，3.54-3.35(5H，m)，3.39(3H，s)，3.29-3.17(2H，m)，2.98(3H，d，J＝4.4Hz)，2.01-1.91(2H，m)，1.76-1.63(4H，m)，1.62-1.50(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：389[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(46)(240mg，0.62mmol)(262mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.99(1H，brs)，7.66(1H，brs)，7.47(1H，brs)，6.63-6.56(1H，m)，4.28-4.16(2H，m)，3.64-3.57(2H，m)，3.53-3.32(5H，m)，3.39(3H，s)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz)，1.98-1.89(2H，m)，1.82-1.70(4H，m)，1.64-1.52(2H，m)，1.05-0.98(6H，m).ESI-MS(m/z)：389[M+H]+；熔点：221-223℃。
实施例22：N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(48)和相应的盐酸盐(49a)(方案14)
N 2 -(3-氯-2-甲基-苄基)-N 6 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四 胺(48)：
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(250mg，0.81mmol)和3-氯-2-甲基-苄胺(315mg，2.02mmol)在正丁醇(2.0mL)中的混合物在145℃下在封闭瓶中加热23h。冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(20mL)。将所得悬浮液用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(48)(200mg，58％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.33-7.24(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.60-6.48(1H，m)，6.47-6.34(1H，m)，4.87-4.74(1H，m)，4.65-4.54(1H，m)，4.59(2H，d，J＝5.7Hz)，3.49-3.39(4H，m)，2.97(3H，d，J＝5.1Hz)，2.43(3H，s)，1.67(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.66(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：429，431[M+H]+。
N 2 -(3-氯-2-甲基-苄基)-N 6 -甲基-N 4 ，N 8 -二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四 胺盐酸盐(49a)：
利用关于化合物(29a)描述的程序，用2MHCl/二***处理N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(30)(140mg，0.33mmol)，生成N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(49a)(140mg，91％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ15.5-14.8(0.4H，m)，14.39-13.95(0.6H，m)，9.8-9.4(0.4H，m)，7.86-7.36(1H，m)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.17(1H，m)，7.2-7.0(0.6H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.72-6.49(1H，m)，5.16-4.79(1H，m)，4.77-4.47(2H，m)，3.70-3.37(4H，m)，3.13-2.89(3H，m)，2.42(3H，s)，1.89-1.61(4H，m)，1.08-0.94(6H，m).ESI-MS(m/z)：429，431[M+H]+；熔点：193-196℃。
实施例23：N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(50)和相应的盐酸盐(51a)(方案14)
利用关于化合物(48)描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(250mg，0.81mmol)和3，4-二氯苄胺在DMSO中反应，生成N2-(3，4-二氯-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(50)(260mg，71％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.58(1H，s)，6.38(1H，s)，5.08(1H，s)，4.67(1H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，3.46-3.40(4H，m)，2.96(3H，d，J＝5.1Hz)，1.71-1.61(4H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：449，451，453[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N2-(3，4-二氯-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(50)(240mg，0.53mmol)。产物从乙醇结晶，得到N2-(3，4-二氯-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(51a)(200mg，78％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ13.5-12.3(1H，m)，8.87(1H，brs)，8.5-7.9(1H，brs)，7.9-6.6(3H，m)，7.68(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，4.57(2H，s)，3.62-3.36(4H，m，与水重叠)，2.96(3H，s)，1.75-1.41(4H，m)，1.00-0.75(6H，m).ESI-MS(m/z)：449，451，453[M+H]+；熔点：176-179℃。
实施例24：N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(52)和相应的盐酸盐(53a)(方案14)
利用关于化合物(48)描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(360mg，1.16mmol)和4-氟苄胺在正丁醇中反应，生成N2-(4-氟-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(52)(169mg，37％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：7.39-7.30(2H，m)，7.06-6.93(2H，m)，6.56(1H，brs)，6.43(1H，brs)，4.95(1H，brs)，4.72-4.48(3H，m)，3.50-3.37(4H，m)，2.97(3H，d，J＝5.2Hz)，1.67(4H，六重峰，J＝7.5Hz)，0.98(6H，t，J＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：399[M+H]+。
利用关于(20a)描述的程序，N2-(4-氟-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺(52)(160mg，0.40mmol)和2MHCl/二***在甲醇中反应(145mg，83％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ15.32-14.86(1.5H，m)，9.79-9.43(1.5H，m)，7.35-7.21(2H，m)，7.13(1H，brs)，7.07-6.98(2H，m)，6.61(1H，s)，4.62(2H，s)，3.69-3.49(4H，m)，3.07(3H，s)，1.89-1.69(4H，m)，1.09-0.96(6H，m).ESI-MS(m/z)：399[M+H]+；熔点：187-189℃。
表1.2-取代N4，N8-二-正丙基-N6-甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺和相应的盐酸盐
实施例25：N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(55)和盐酸盐(56a)(方案15)
2，6-二氯-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)：
将2M甲胺/THF(2.10mL，4.2mmol)在0℃下加入2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(250mg，0.93mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后加水(10mL)，并将所得析出物过滤，用水(10mL)洗涤，最后在P2O5上干燥，得到2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(230mg，95％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.90(2H，brs)，3.16(6H，d，J＝5.0Hz).ESI-MS(m/z)：259，261，263[M+H]+。
6-氯-N 4 ，N 8 -二甲基-N 2 -正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(325mg，3.17mmol)和正丙胺(206μL，2.5mmol)在正丁醇(5mL)中的混合物在90℃下在封闭瓶中加热8h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。分离水相，然后用EtOAc(2x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，最后在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂通过二氧化硅凝胶垫过滤残留物，得到6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(320mg，91％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.72(1H，brs)，6.49(1H，brs)，4.97(1H，t，J＝5.4Hz)，3.42-3.35(2H，m)，3.14(3H，d，J＝5.2Hz)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz)，1.69-1.59(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：282，284[M+H]+。
N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 8 -四甲基-N 6 -正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(55)：
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(300mg，1.06mmol)和二甲胺(40％水溶液，5.0mL)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在135℃下在封闭瓶中加热36h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(35mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。分离水相并用CH2Cl2(2x35mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(40mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(99∶1)至PE/EtOAc(1∶99)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(55)(245mg，80％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.48(1H，s)，6.40(1H，s)，4.64(1H，s)，3.39-3.32(2H，m)，3.16(6H，s)，3.08(3H，d，J＝5.3Hz)，3.06(3H，d，J＝5.3Hz)，1.63(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：291[M+H]+。
N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 8 -四甲基-N 6 -正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(56a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***/乙醇(1/2)中用2MHCl/二***处理N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(55)(240mg，0.83mmol)(216mg，80％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.87(1H，s)，7.62(1H，s)，7.46(1H，s)，6.64(1H，s)，3.49-3.42(2H，m)，3.20(3H，d，J＝5.2Hz)，3.15(6H，s)，3.08(3H，d，J＝4.6Hz)，1.66(2H，六重峰，J＝7.2Hz)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：291[M+H]+；熔点：285℃(dec.)。
实施例26：N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(57)和盐酸盐(58a)(方案15)
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(225mg，0.80mmol)和二烯丙胺(2.0mL)的混合物在120℃下在封闭瓶中加热144h。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x25mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(2x15mL)，然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(10∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(57)(170mg，62％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.50-6.30(2H，m)，5.90(2H，ddt，J＝17.2，10.2，5.8Hz)，5.16(2H，ddt，J＝17.2，1.6，1.6Hz)，5.11(2H，ddt，J＝10.2，1.6，1.6Hz)，4.62(1H，brs)，4.26-4.22(4H，m)，3.39-3.32(2H，m)，3.07(3H，d，J＝5.0Hz)，3.06(3H，d，J＝5.0Hz)，1.68-1.57(2H，m)0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：343[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(57)(150mg0.44mmol)(130mg，78％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.91(1H，s)，7.68(1H，s)，7.39(1H，s)，6.65(1H，t，J＝5.3Hz)，5.92-5.78(2H，m)，5.18-5.14(2H，m)，5.14-5.11(2H，m)，4.20(4H，d，J＝5.6Hz)，3.47(2H，q，J＝6.7Hz)，3.19(3H，d，J＝5.3Hz)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，1.71-1.60(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：343[M+H]+；熔点：199-201℃。
实施例27：2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇(59)和相应的盐酸盐(60a)(方案15)
将6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(300mg，1.06mmol)和(2-羟基乙基)-甲胺(510μL，6.36mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在115℃下在封闭瓶中加热48h。冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(20mL)。将所得悬浮液用CH2Cl2(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(5∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇(59)(300mg，88％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.52(1H，brs)，6.30(1H，brs)，5.15-4.82(1H，brs)，4.66(1H，s)，3.95-3.84(2H，m)，3.81-3.70(2H，m)，3.44-3.30(2H，m)，3.21(3H，s)，3.08(6H，s)，1.69-1.57(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：321[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇(59)(300mg，0.94mmol)(270mg，81％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.83(1H，s)，7.83(1H，s)，7.44(1H，s)，6.72-6.60(1H，m)，3.92-3.85(2H，m)，3.84-3.77(2H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.26(1H，s)，3.22-3.17(6H，m)，3.06(3H，d，J＝4.7Hz)，1.71-1.60(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：321[M+H]+；熔点：246-248℃。
实施例28：N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(61)和相应的盐酸盐(62a)(方案15)
根据关于化合物(59)描述的程序，将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(300mg，1.06mmol)和2-异丙氧基-乙胺加热144h，生成N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(61)(210mg，57％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.43(2H，brs)，5.01-4.91(1H，m)，4.64(1H，s)，3.67-3.54(5H，m)，3.39-3.32(2H，m)，3.07(3H，d，J＝4.5Hz)，3.05(3H，d，J＝4.5Hz)，1.68-1.58(2H，m)，1.18(6H，d，J＝6.1Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：349[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(61)(190mg，0.55mmol)(190mg，89％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.5-7.2(2H，m)，7.0-6.3(2H，m)，5.23(1H，brs)，3.61-3.56(4H，m)，3.62(1H，septet，J＝6.1Hz)，3.50-3.37(2H，m)，3.25-3.04(6H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.19(6H，d，J＝6.1Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：349[M+H]+；熔点：150-152℃。
实施例29：2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺(63)和相应的盐酸盐(64a)(方案15)
根据关于化合物(60)描述的程序，使6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(300mg，1.06mmol)与N，N，N’-三甲基-乙-1，2-二胺通过加热78h反应，生成2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺(63)(310mg，84％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.60(1H，s)，6.45(1H，s)，4.76(1H，s)，3.82-3.76(2H，m)，3.39-3.32(2H，m)，3.16(3H，s)，3.07(3H，d，J＝5.0Hz)，3.06(3H，d，J＝5.0Hz)，2.56-2.54(2H，m)，2.34(6H，s)，1.68-1.58(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在二***/乙醇(1/1)中用2MHCl/二***处理2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺(63)(292mg，0.84mmol)(322mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.3-7.6(1H，brs)，7.17(1H，s)，5.75(1H，s)，4.06-3.97(2H，m)，3.45-3.38(2H，m)，3.17(3H，s)，3.14(3H，d，J＝4.9Hz)，3.07(3H，d，J＝4.9Hz)，2.95-2.86(2H，m)，2.60(6H，s)，1.69-1.59(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
实施例30：2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(65)和相应的盐酸盐(66a)(方案15)
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨 基]-乙醇(65)：
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(275mg，0.98mmol)和2-(2-羟基乙基氨基)-乙醇(385μL，3.88mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在135℃下在封闭瓶中加热100h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(35mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(99∶1)至PE/EtOAc(1∶99)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(65)(217mg，63％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.71-6.64(1H，m)，6.12-6.06(1H，m)，5.03-4.86(2H，m)，4.75-4.66(1H，m)，3.92-3.87(4H，m)，3.82-3.76(4H，m)，3.38-3.31(2H，m)，3.07(3H，d，J＝5.2Hz)，3.05(3H，d，J＝5.1Hz)，1.62(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：351[M+H]+。
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨 基]-乙醇盐酸盐(66a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***/乙醇(1/1)中用2MHCl/二***处理2-[(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(65)(206mg，0.59mmol)(215mg，95％y)。400MHz1HNMR(D2O，ppm)：δ3.85-3.79(4H，m)，3.76-3.71(4H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.08(3H，s)，2.99(3H，s)，1.65(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：351[M+H]+；熔点：220-222℃。
实施例31：N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(67)和相应的盐酸盐(68a)(方案15)
根据关于化合物(60)描述的程序，使6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(275mg，0.97mmol)与双-(2-甲氧基乙基)-胺通过加热78h反应，生成N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(67)(220mg，60％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.46-6.31(2H，m)，4.69-4.57(1H，m)，3.86-3.80(4H，m)，3.62(4H，t，J＝6.3Hz)，3.39-3.32(2H，m)，3.38(6H，s)，3.09-3.03(6H，m)，1.63(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：379[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(67)(205mg，0.65mmol)(210mg，94％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.66-6.60(1H，m)，3.91-3.82(4H，m)，3.59(4H，t，J＝6.0Hz)，3.49-3.43(2H，m)，3.35(6H，s)，3.19(3H，d，J＝5.2Hz)，3.07(3H，d，J＝4.7Hz)，1.66(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4).ESI-MS(m/z)：379[M+H]+；熔点：196-198℃。
实施例32：6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(70)和相应的盐酸盐(71a)(方案15)
6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N 4 ，N 8 -二甲基-N 2 -正丙基-嘧啶并[5，4-d] 嘧啶-2，4，8-三胺(69)：
将正丁醇(5.0mL)中的6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(230mg，0.82mmol)和4-哌啶酮亚乙基缩酮(314μL，2.45mmol)在120℃下在封闭瓶中加热24h。冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(20mL)。将所得悬浮液用EtOAc(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(40mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOAc(3∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(69)(309mg，97％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.50-6.35(2H，m)，4.66(1H，brs)，4.00(4H，s)，3.93-3.89(4H，m)，3.36(2H，td，J＝7.2，6.1Hz)，3.07(3H，d，J＝5.1Hz)，3.06(3H，d，J＝5.3Hz)，1.77-1.72(4H，m)，1.67-1.57(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：389[M+H]+。
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N 4 ，N 8 -二甲基-N 2 -正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三 胺(70)：
将6-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-N4，N8-二甲基-N2-丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(69)(300mg，0.77mmol)和4NHCl(6mL)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌20h。通过添加饱和NaHCO3溶液，将溶液的pH调节至9。将所得悬浮液用EtOAc(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(40mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CHCl3至CHCl3/EtOAc(9∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(70)(213mg，80％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.49(1H，s)，6.41(1H，s)，4.70(1H，s)，4.15-4.08(4H，m)，3.4l-3.33(2H，m)，3.10(3H，d，J＝5.1Hz)，3.08(3H，d，J＝5.2Hz)，2.49(4H，t，J＝6.1Hz)，1.64(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N 4 ，N 8 -二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺 盐酸盐(71a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(70)(213mg，0.62mmol)(210mg，89％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.08(1H，s)，7.87(1H，s)，7.41(1H，s)，6.75-6.62(1H，m)，4.15-4.07(4H，m)，3.53-3.42(2H，m)，3.22(3H，d，J＝5.1Hz)，3.09(3H，d，J＝4.5Hz)，2.51(4H，t，J＝6.1Hz)，1.67(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：345[M+H]+；熔点：267℃(dec.)。
实施例33：N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(72)和相应的盐酸盐(73a)(方案15)
根据关于化合物(69)描述的程序，使6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(221mg，0.78mmol)与3-三氟甲基-哌啶(311μL，2.34mmol)反应，生成N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(72)(285mg，91％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：6.52-6.32(2H，m)，5.02-4.94(1H，m)，4.82-4.74(1H，m)，4.67(1H，brs)，3.41-3.31(2H，m)，3.08(3H，d，J＝5.0Hz)，3.07(3H，d，J＝5.1Hz)，2.84-2.71(2H，m)，2.39-2.24(1H，m)，2.13-2.01(1H，m)，1.85-1.74(1H，m)，1.70-1.47(4H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：399[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(72)(283mg，0.71mmol)(215mg，70％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.21(1H，s)，13.2-12.6(0.5H，brs)，8.6-8.0(1.5H，brs)，6.73-6.55(1H，m)，4.91-4.83(1H，m)，4.83-4.71(1H，m)，3.52-3.42(2H，m)，3.20(3H，d，J＝5.1Hz)，3.11(3H，d，J＝4.6Hz)，3.08-2.92(2H，m)，2.38-2.22(1H，m)，2.15-2.04(1H，m)，1.94-1.83(1H，m)，1.73-1.47(4H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：399[M+H]+；熔点：270℃(dec.)。
实施例34：N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(74)和相应的盐酸盐(75a)(方案15)
N 2 -6-正丙基氨基-N 4 ，N 8 -二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧 啶-2，4，8-三胺(74)：
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(282mg，1.00mmol)和1，1-二氧化硫代吗啉(406mg，3.00mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热48h。冷却反应混合物，并添加饱和NaHCO3溶液(20mL)。将所得悬浮液用EtOAc(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CHCl3作为洗脱剂通过快速柱层析纯化残留物，得到N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(74)(378mg，99％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.55(1H，s)，6.31(1H，s)，4.80-4.67(1H，m)，4.43-4.24(4H，m)，3.41-3.32(2H，m)，3.07(6H，d，J＝5.1Hz)，3.10-3.02(4H，m)，1.69-1.55(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：381[M+H]+。
N 2 -6-正丙基氨基-N 4 ，N 8 -二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧 啶-2，4，8-三胺盐酸盐(75a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(375mg，0.97mmol)(198mg，48％y)。400MHz1HNMR(CDCl3/TFA，ppm)：δ9.79(1H，s)，9.30-8.90(1H，m)，7.65-7.14(1H，m)，4.57-4.43(4H，m)，3.51(2H，t，J＝7.4Hz)，3.39-3.29(4H，m)，3.23(3H，s)，3.21(3H，d，J＝4.5Hz)，1.68(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：381[M+H]+；熔点＞300℃。
实施例35：N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(76)和相应的盐酸盐(77a)(方案15)
N 2 -正丙基-N 4 ，N 8 -二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺 (76)：
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(282mg，1.00mmol)、4，4-二氟-哌啶盐酸盐(158mg，2.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(345μL，2.00mmol)在1，4-二烷(4mL)中的混合物在120℃下在封闭瓶中加热48h。添加额外部分的4，4-二氟-哌啶盐酸盐(158mg，2.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(345μL，2.00mmol)，并继续加热18h。冷却后，添加饱和NaHCO3溶液(5mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(20mL)，然后用盐水溶液(10mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(7∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(76)(303mg，83％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.52-6.34(2H，m)，4.69(1H，brs)，3.96-3.91(4H，m)，3.39-3.33(2H，m)，3.08(3H，d，J＝5.1Hz)，3.07(3H，d，J＝5.1Hz)，2.04-1.94(4H，m)，1.63(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：367[M+H]+。
N 2 -正丙基-N 4 ，N 8 -二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺 盐酸盐(77)：
利用关于(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(76)(303mg，0.83mmol)(319mg，96％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.20-7.40(3H，m)，6.82-6.57(1H，m)，3.97-3.90(4H，m)，3.48-3.42(2H，m)，3.19(3H，d，J＝5.1Hz)，3.06(3H，d，J＝5.1Hz)，2.05-1.93(4H，m)，1.65(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：367[M+H]+；熔点：290℃(dec.)。
表2.2-取代N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺和相应的盐酸盐
实施例36：N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(78)和相应的盐酸盐(79a)(方案16)
N 2 ，N 4 ，N 6 ，N 8 -四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(78)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(310mg，1.35mmol)和甲胺(40％水溶液，1.0mL)在正丁醇(1.0mL)中的混合物在125℃下在封闭瓶中加热20h。冷却反应混合物，并加水(10mL)。将所得析出物过滤，用水(10mL)洗涤，并干燥。利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(97∶3)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化产物，得到N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(78)(230mg，69％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.48(2H，brs)，4.62(2H，brs)，3.07(6H，d，J＝5.1Hz)，2.97(6H，d，J＝5.1Hz).ESI-MS(m/z)：249[M+H]+。
N 2 ，N 4 ，N 6 ，N 8 -四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(79a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(78)(220mg，0.89mmol)(200mg，80％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.2-7.9(3H，m)，7.5-6.3(2H，brs)，2.99(6H，s)，2.92(6H，s).ESI-MS(m/z)：249[M+H]+；熔点＞300℃。
实施例37：N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(80)和相应的盐酸盐(81a)(方案16)
N 2 ，N 6 -二乙基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(80)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)和乙胺(70％水溶液，1.0mL)在正丁醇(1.0mL)中的混合物在140℃下在封闭瓶中加热24h。冷却后，添加饱和NaHCO3溶液(20mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(80)(130mg，41％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.45(2H，brs)，4.59(2H，brs)，3.48-3.36(4H，m)，3.06(6H，d，J＝5.0Hz)，1.23(6H，t，J＝7.2).ESI-MS(m/z)：277[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二乙基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(81a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(80)(120mg，0.43mmol)(90mg，67％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.2-8.2(3H，m)，7.6-6.5(2H，m)，3.49-3.37(4H，m)，3.06-2.90(6H，m)，1.14(6H，t，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：277[M+H]+；熔点：256-258℃。
实施例38：N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(82)和相应的盐酸盐(83a)(方案16)
N 2 ，N 6 -二-正丁基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(82)：
根据关于化合物(80)描述的程序，使2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(250mg，0.96mmol)和正丁胺(6eq.)在正丁醇中反应。从EtOAc/石油醚重结晶后，获得N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(82)(110mg，34％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.43(2H，brs)，4.61(2H，brs)，3.43-3.53(4H，m)，3.06(6H，d，J＝5.0Hz)，1.64-1.54(4H，m)，1.49-1.37(4H，m)，0.96(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二-正丁基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(83a)：
利用关于化合物(29a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(82)(100mg，0.30mmol)(110mg，～100％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.2-7.8(3H，m)，7.4-6.5(2H，m)，3.48-3.32(4H，m)，2.99(6H，s)，1.59-1.46(4H，m)，1.42-1.27(4H，m)，0.90(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+；熔点：199-201℃。
实施例39：N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)和相应的盐酸盐(85a)(方案16)
N 2 ，N 6 -双-环丙基甲基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(2.0g，7.72mmol)和环丙基甲胺(4.0mL，46.31mmol)在正丁醇(15.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热34h。冷却后，添加饱和NaHCO3溶液(100mL)和水(100mL)，并将所得悬浮液用CHCl3(3x200mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(150mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(96∶4)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)(1.35g，53％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.43(2H，brs)，4.78(2H，brs)，3.25(4H，dd，J＝6.8，5.6Hz)，3.07(6H，d，J＝5.2Hz)，1.15-1.04(2H，m)，0.54-0.49(4H，m)，0.27-0.22(4H，m).ESI-MS(m/z)：329[M+H]+。
N 2 ，N 6 -双-环丙基甲基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (85a)：
将2.5MHCl/EtOH溶液(3.2mL，8.0mmol)加入N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)(2.63g，8.01mmol)的CH2Cl2/EtOH(100mL/100mL)悬浮液。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后在减压下去除挥发物。用二***(30mL)处理残留物。将所得析出物过滤，用二***(15mL)，然后用石油醚(15mL)洗涤，并干燥，得到N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(85a)(2.75g，94％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.1-12.7(1H，brs)，8.85(1H，s)，8.04(1H，brs)，7.42-6.62(2H，m)，3.30-3.18(4H，m)，3.07-2.88(6H，m)，1.15-1.03(2H，m)，0.50-0.37(4H，m)，0.33-0.17(4H，m).ESI-MS(m/z)：329[M+H]+；熔点：264-265℃。
实施例39A：制备N2-N6-双环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)(方案16)
阶段1.嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇(ii)
将带有磁力搅拌棒、温度探针和空气冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶装载5-氨基乳清酸(i)(15g，87.6mmol，1当量)、尿素(42g，701mmol，8当量)、苄基三乙基氯化铵(0.3g，1.3mmol，0.015当量)和三乙二醇(13mL)。将该悬浮液加热并搅拌，并保持150-160℃(反应混合物温度)9h。最初粘性不均质混合物在加热10分钟后变得更均质并且容易搅拌。加热3-4h后，反应混合物形成浓稠的团块状糊，并且在加热期即将结束时变得不可搅拌。加热期间发生尿素升华。反应过程通过用润湿的pH试纸检测气态NH3排放来监测。
反应结束后(NH3不再放出)，将混合物冷却至90℃，并加水(120mL)。将混合物在回流下搅拌1h，期间最初糊状物质转化成稀薄悬浮液。将混合物冷却至室温，过滤，并用水(3x50mL)洗涤褐色固体产物。将产物在空气中在60℃下干燥16h，生成嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇(ii)(16.8g，98％y)，为褐色粉末。产物按原样用于下个步骤。
阶段2：2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)
将带有磁力搅拌棒、回流冷凝器和CaCl2干燥管的1L圆底烧瓶装载嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇(ii)(23.9g，122mmol，1当量)、PCl5(152g，732mmol，6当量)和POCl3(387.3mL，4150mmol，34当量)。将所得悬浮液在145℃下回流25h。在回流期结束时，反应混合物变得完全均质。冷却至室温后发生固体析出。将回流冷凝器换成蒸馏釜顶盖，所有挥发物在大气压和145℃下蒸出。在蒸馏终止时，将蒸馏烧瓶冷却至室温，并施加吸水器真空以部分干燥产物。将还留在蒸馏烧瓶中的粘性产物在真空下145℃下进一步干燥30min。将还留在蒸馏烧瓶中的产物冷却至室温，并引入碎冰(350mL)，导致生热和变成水的冰的沸腾。将所得浆液冷却至室温，与400mL氯仿混合，并将乳化的混合物通过玻璃料过滤。滤液包括下层透明有机层、中层乳化层和上层水层。将有机层分离并保存，将其他两层组合并用另外四份200mL氯仿萃取。在最后一次萃取后，将中层乳化层与上层水层分离。将乳化层与200mL氯仿和C盐(celite)混合，并在室温下搅拌10min，使乳液变成悬浮液，其通过过滤去除，并用氯仿洗涤。将组合的有机萃取物在固体无水Na2SO4上干燥，过滤，和在真空中蒸发至干燥。将固体产物在室温下在真空干燥器中干燥16h，生成2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(12.2g，37％y)，为黄色粉末，mp：254-256℃。产物的性质可通过CHN元素分析来验证。
表3：(1)的代表性元素分析
C H N
理论值： 26.70 0.00 20.76
实际值1 26.67 0.06 20.85
实际值2 26.63 0.01 20.78
阶段3：2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)
将配备有磁力搅拌棒、温度探针和注射泵的0.5L圆底烧瓶装载2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(11.8g，43.9mmol，1当量)和无水四氢呋喃(128mL)。将所得悬浮液在冰浴中冷却，然后用注射泵以50mL/h滴加2MMeNH2的四氢呋喃(98.6mL，197mmol，4.5当量)溶液。在添加完成后，将反应混合物升温至室温并搅拌0.5h。LC-MS测定显示转化完成。将四氢呋喃在真空下去除，并将橙色半固体残留物悬浮于水(50mL)中，在超声波浴中超声处理30min。产物通过过滤收集，用水(3x30mL)洗涤，并在60℃下在空气中干燥，生成2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(10.9g，96％y)，为橙色粉末；mp：257-258℃
阶段4：N2-N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)
将带有磁力搅拌棒的Ace玻璃压力管装载2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(10.9g，42.1mmol，1当量)、环丙基甲胺(18g，21.6mL，252mmol，6当量)和nBuOH(65mL)。将管用特氟隆塞密封，并在135℃下加热20h。在加热期结束时，产物已开始析出。将混合物冷却至室温并搅拌2h，生成额外的固体产物。在用刮铲处理母液中的固体产物后，形成额外的固体产物。将混合物在室温下再留置2h，然后通过过滤收集固体，用nBuOH(3x30mL)和轻石油醚(2x50mL)洗涤，并在室温下在过滤器上干燥2h，提供7.0gN2-N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)，为黄色晶体固体。
将组合的母液和洗液蒸发至干燥；将所得半固体残留物悬浮于二***(80mL)中，并将混合物超声处理1h。将混合物过滤以去除不溶物，并将滤液蒸发至干燥，提供红色油，其主要由单-氯衍生物iii——阶段4中间体——组成。可在阶段4条件下用3摩尔当量的环丙基甲胺处理粗制iii，生成额外的N2-N6-双-环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)。
阶段5：重结晶N2-N6-双环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)
将阶段4获得的N2-N6-双环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)(7.0g)在回流下溶解于n-BuOH(200mL)，并将溶液趁热通过热烧结玻璃过滤器过滤，去除不溶性颗粒。用n-BuOH(3x20mL)洗涤过滤器，并通过在大气压下蒸馏将组合的滤液浓缩至最终体积110mL。将溶液冷却至室温，并且保持室温并搅拌16h。产物通过过滤收集，用n-BuOH(3x15mL)和轻石油醚(3x40mL)洗涤，并在室温下在过滤器上干燥，生成N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)(6.45g，47％y)。mp：264-268℃。XRPD如图13，并且关键信号如表5。
表4：(84)的元素分析
C H N
理论值： 58.52 7.37 34.12
实际值1 58.65 7.36 33.98
实际值2 58.68 7.42 33.97
表5：从正丁醇结晶的(84)的关键XRPD信号
盐筛选程序
将游离碱N2-N6-双-环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)(900mg)和1摩尔当量的成盐剂(saltformer)溶解于30mL1∶1(vol/vol)氯仿/乙腈或氯仿/乙醇中。如需，将混合物在50℃下加热，形成透明溶液，然后在真空中将溶液浓缩至干燥。所得固体残留物原样使用，假设其是1∶1化学计量盐。
将带有螺旋盖的3mL小瓶在室温下装载50mg固体盐和1mL溶剂。如需，加热混合物，以得到透明溶液，在一些实施例中生成包括透明部分和熔体或不完全溶解的晶体材料的混合物。将热混合物冷却至室温。如果结晶在环境温度下不发生或不充分(很少可见的晶体量)，则将混合物进一步冷却至约0-5℃。固体产物通过过滤收集，在45℃下真空干燥，并通过熔点和元素分析表征。评价的溶剂包括乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水、庚烷、甲基-叔丁醚、环己烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异戊醇、和四氢呋喃。评价的成盐剂包括盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、糖精、丙二酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、马来酸、L(+)-酒石酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、扁桃酸、苯甲酸、琥珀酸乙酸、乳酸、甘油磷酸、D-葡萄糖醛酸、和D-葡萄糖酸。利用不同成盐剂和溶剂分离的盐的数据被提供在表6A-6H中。
表6A：盐酸盐(85a)
表6B：硫酸盐(85b)
I＝不溶，S＝可溶，PS＝部分可溶。
表6C：苯磺酸盐(85c)
表6D：甲苯磺酸盐(85d)
表6E：丙二酸盐(85e)
表6F：酒石酸氢盐(85f)
表6G：马来酸盐(85g)
表6H：甲磺酸盐(85h)
实施例40：N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(86)和相应的盐酸盐(87a)(方案17)
N 2 ，N 6 -二异丁基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(86)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(350mg，1.35mmol)和异丁胺(805μL，8.10mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在120℃下在封闭瓶中加热20h。添加另一份异丁胺(805μL，8.10mmol)，并继续加热68h。冷却后，添加饱和NaHCO3溶液(30mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(75mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(9∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(86)(180mg，40％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ7.00-6.90(2H，m)，6.03(2H，t，J＝5.6Hz)，3.16-3.09(4H，m)，2.91(6H，d，J＝4.8Hz)，1.91-1.76(2H，m)，0.89(12H，d，J＝6.7Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+.。
N 2 ，N 6 -二异丁基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(87a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷/EtOH(1/1)中用2MHCl/二***处理N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(86)(170mg，0.51mmol)(170mg，90％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.96(0.3H，s)，14.00(1H，s)，9.60(0.3H，s)，7.66(0.7H，s)，7.41(0.7H，s)，6.75(1H，s)，4.93(1H，s)，3.40-3.28(2H，m)，3.28-3.13(6H，m)，3.13-2.99(2H，m)，2.00-1.81(2H，m)，0.98(12H，d，J＝6.7H).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+；熔点：208-210℃。
实施例41：N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(88)和相应的盐酸盐(89a)(方案17)
N 2 ，N 6 -二烯丙基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(88)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(350mg，1.35mmol)和烯丙胺(293μL，8.10mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在120℃下在封闭瓶中加热144h。冷却后，添加饱和NaHCO3溶液(30mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x10mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂；利用CHCl3至CHCl3/EtOAc(4∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(88)(151mg，37％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.50-6.38(2H，m)，6.00(2H，ddt，J＝17.1，10.2，5.7Hz)，5.25(2H，ddt，J＝17.1，1.6，1.6Hz)，5.11(2H，ddt，J＝10.2，1.6，1.6Hz)，4.71(2H，t，J＝5.7Hz)，4.05(4H，ddt，J＝5.7，5.7，1.6Hz)，3.06(6H，d，J＝5.2Hz).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二烯丙基-N 4 ，N 8 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(89a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(88)(147mg，0.49mmol)(140mg，85％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ15.10(1H，brs)，14.31-14.03(0.4H，m)，9.90-9.60(1H，m)，8.05-7.31(1H，m)，6.73(1.6H，s)，6.06-5.88(2H，m)，5.36-5.12(4H，m)，4.25-3.95(4H，m)，3.32-2.95(6H，m).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+；熔点：212-214℃。
实施例42：2-氯-6-(N，N′-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(90)，和2，6-双-(N，N′-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(91)(方案18)
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(600mg，2.32mmol)、N，N’-二甲基-肼二盐酸盐(926mg，6.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，15.08mmol)在1，4-二烷(15.0mL)中的混合物在80℃下加热20h。再添加N，N’-二甲基-肼二盐酸盐(309mg，2.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.87mL，5.03mmol)，并继续加热24h。添加饱和NaHCO3溶液(30mL)，并用CH2Cl2(3x30mL)萃取悬浮液。将组合的有机萃取物用水(75mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(97∶3)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(90)(310mg，47％y)和2，6-双-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(91)(160mg，23％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.50-6.35(2H，m)，5.35(2H，s)，3.29(6H，s)，3.11(6H，d，J＝5.0Hz)，2.65(6H，s).ESI-MS(m/z)：307[M+H]+；熔点：219-221℃。
化合物(90)：400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.67(1H，s)，6.65(1H，s)，5.36(1H，s)，3.32(3H，s)，3.16(3H，d，J＝5.2Hz)，3.08(3H，d，J＝5.0Hz)，2.66(3H，s).ESI-MS(m/z)：283，285[M+H]+。
实施例43：6-(N，N′-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(92)和相应的盐酸盐(93a)(方案18)
将2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(90)(260mg，0.92mmol)和2M二甲胺/THF(4.6mL，9.20mmol)在1，4-二烷(5.0mL)中的混合物在135℃下在封闭瓶中加热20h。去除挥发物，并将残余物在饱和NaHCO3溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(95∶5)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(92)(180mg，67％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.50(1H，s)，6.34(1H，s)，5.38(1H，brs)，3.28(3H，s)，3.17(6H，s)，3.11(3H，d，J＝5.1Hz)，3.10(3H，d，J＝5.1Hz)，2.65(3H，s).ESI-MS(m/z)：292[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(92)(170mg，0.58mmol)(155mg，81％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ11.0-8.0(2H，brs)，9.08(2H，s)，3.45(3H，s)，3.29(6H，s)，3.11(3H，d，J＝4.6Hz)，3.05(3H，d，J＝4.6Hz)，2.86(3H，s).ESI-MS(m/z)：292[M+H]+；熔点：273-275℃。
实施例44：N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(94)和相应的盐酸盐(95a)(方案19)
将NaH(60％矿物油悬浮液)(188mg，4.72mmol)在0℃下逐部分加入丙醇(10mL)。混合物在0℃下搅拌10min，然后添加6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(250mg，0.89mmol)。将混合物在110℃下加热16h。去除挥发物，并将残余物在饱和NH4Cl溶液(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙氧基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(94)(227mg，84％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.64-6.57(1H，m)，6.47-6.39(1H，m)，4.82-4.75(1H，m)，4.26(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40-3.34(2H，m)，3.13(3H，d，J＝5.2Hz)，3.07(3H，d，J＝5.2Hz)，1.84(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.63(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：306[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙氧基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(94)(227mg，0.74mmol)(241mg，95％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.15-8.09(1H，m)，7.77-7.47(1H，m)，6.80-6.72(1H，m)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53-3.46(2H，m)，3.21(3H，d，J＝5.2Hz)，3.15(3H，d，J＝4.7Hz)，1.84(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.68(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：306[M+H]+；熔点：203-205℃。
实施例45：N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(96)和相应的盐酸盐(97a)(方案19)
将丙三醇(89μL，0.98mmol)溶解于DMF(4mL)，并在环境温度下添加THF中的NaHMDS(1.0M，1.06mL，1.06mmol)。搅拌15min后，将该透明溶液加入6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(250mg，0.89mmol)的DMF(6mL)溶液。在环境温度下继续搅拌3h，然后将反应在60℃下加热16h。在该时间后，加水(30mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二甲基-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(96)(263mg，92％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.55-6.47(2H，m)，4.89-4.81(1H，m)，3.41-3.34(2H，m)，3.15-3.10(5H，m)，3.07(3H，d，J＝5.2Hz)，1.78(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.63(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：322[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(96)(250mg，0.78mmol)(262mg，94％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.09-8.02(1H，m)，7.65-7.56(1H，m)，6.87-6.81(1H，m)，3.53-3.45(2H，m)，3.21(3H，d，J＝5.1Hz)，3.14(3H，d，J＝4.6Hz)，3.14-3.08(2H，m)，1.77(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.68(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：322[M+H]+；熔点：218-220℃。
实施例46：6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(98)和相应的盐酸盐(99a)(方案19)
将苄醇(1.0mL，9.60mmol)在0℃下加入NaH(60％，在矿物油中)(416mg，10.4mmol)的1，4-二烷(10mL)悬浮液。将混合物在0℃下搅拌30min，然后添加6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(450mg，1.60mmol)。将混合物在110℃下加热1h。去除挥发物，并将残余物在饱和NH4Cl溶液(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶9)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二甲基-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-苄氧基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(98)(465mg，82％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.51-7.45(2H，m)，7.38-7.32(2H，m)，7.31-7.27(1H，m)，6.68-6.58(1H，m)，6.46-6.36(1H，m)，5.39(2H，s)，4.79(1H，t，J＝5.8Hz)，3.37(2H，td，J＝7.3，5.8Hz)，3.13(3H，d，J＝5.2Hz)，3.06(3H，d，J＝5.2Hz)，1.7-1.58(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：354[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-苄氧基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(98)(100mg，0.28mmol)(104mg，95％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.27(1H，brs)，7.76-7.59(1H，m)，7.49-7.41(2H，m)，7.40-7.29(3H，m)，6.80-6.69(1H，m)，5.41(2H，s)，3.54-3.44(2H，m)，3.20(3H，d，J＝5.2Hz)，3.15(3H，d，J＝4.8Hz)，1.74-1.62(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：354[M+H]+；熔点：194-196℃。
实施例47：4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇(100)和相应的盐酸盐(101a)(方案19)
将N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-苄氧基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(98)(330mg，0.93mmol)和10％Pd/C(25mg)在EtOAc(7mL)中的混合物在大气压下氢化4h。将反应混合物通过C盐过滤，并用热MeOH洗涤C盐垫。蒸发滤液。将残留物用EtOAc(80mL)处理，并将所得析出物过滤并干燥，得到4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇(100)(160mg，65％y)。400MHz1HNMR(CD3OD，ppm)：δ3.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.06(3H，s)，3.01(3H，s)，1.67-1.55(2H，m)，0.98(3H，tJ＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：264[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷/EtOH(1/1)中用2MHCl/EtOH处理4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇(100)(140mg，0.53mmol)(135mg，85％y)。400MHz1HNMR(D2O/乙酸-d4，ppm)：3.34(2H，t，J＝7.0Hz)，3.14(3H，s)，3.03(3H，s)，1.63-1.50(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：264[M+H]+；熔点：238-240℃。
实施例48：4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)和相应的盐酸盐(103a)(方案20)
向6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(500mg，1.77mmol)的DMSO(4mL)溶液添加KCN(243mg，3.73mmol)。将反应混合物在140℃下加热40h。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液(100mL)。将所得悬浮液用EtOAc(3x50mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。去除溶剂，并利用PE/EtOAc(99∶1)至PE/EtOAc(6∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)(450mg，94％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.74-6.55(2H，m)，5.20-5.12(1H，m)，3.46-3.38(2H，m)，3.14(3H，d，J＝5.02Hz)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，1.70-1.60(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：373[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)(140mg，0.51mmol)(125mg，79％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.86(1H，s)，8.50(1H，brs)，7.68(1H，brs)，7.17-7.07(1H，m)，3.57-3.50(2H，m)，3.26(3H，d，J＝5.2Hz)，3.17(3H，d，J＝4.8Hz)，1.75-1.65(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：373[M+H]+；熔点：201-204℃。
实施例49：N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(104)和相应的盐酸盐(105a)(方案20)
将4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)(200mg，0.73mmol)和Re-Ni(50％H2O中浆液，75mg)在EtOH(10mL)中的混合物在10atm下氢化90min。将反应混合物通过C盐过滤，并将滤液蒸发。利用CH2Cl2/MeOH(9/1)至(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-氨基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(104)(110mg，55％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.72-6.62(1H，m)，6.56-6.47(1H，m)，4.95-4.87(1H，m)，3.87(2H，s)，3.44-3.35(2H，m)，3.13(3H，d，J＝5.1Hz)，3.08(3H，d，J＝5.1Hz)，1.83(2H，s)，1.70-1.59(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4).MS(m/z)：277[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N4，N8-二甲基-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-氨基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(104)(110mg，0.40mmol)，定量产率(125mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ12.76(1H，brs)，9.08-8.62(1H，m)，8.50(1H，s)，7.80(3H，brs)，4.60(2H，s)，3.60-3.52(2H，m)，3.29-3.17(6H，m)，1.76-1.64(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.3).ESI-MS(m/z)：277[M+H]+；熔点：290℃(dec.)。
实施例50：6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(106)和相应的盐酸盐(107a)(方案20)
将4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)(230mg，0.84mmol)和0.2NNaOH(3mL)在1，4-二烷(3mL)中的混合物在100℃下加热1h。加水(15mL)并将所得悬浮液用EtOAc(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CHCl3/EtOAc(9∶1)至CHCl3/EtOAc/MeOH(4∶2∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(106)(185mg，76％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.86(1H，s)，7.06-6.88(1H，m)，6.70-6.53(1H，m)，6.00-5.83(1H，m)，5.10(1H，t，J＝5.7Hz)，3.46-3.36(2H，m)，3.16(3H，d，J＝5.1Hz)，3.05(3H，d，J＝5.1Hz)，1.65(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).MS(m/z)：291[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用4MHCl/1，4-二烷处理6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(106)(150mg，0.52mmol)(140mg，82％y)。400MHz1HNMR(CDCl3/trifluoroaceticacid，ppm)：δ8.46-8.34(1H，m)，8.23(1H，s)，8.00-7.83(2H，m)，7.21-7.10(1H，m)，3.62-3.54(2H，m)，3.26(3H，d，J＝5.1Hz)，3.21(3H，s)，1.71(2H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：291[M+H]+；熔点：＞300℃。
实施例51：4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(108)(方案20)
将4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)(300mg，1.10mmol)和2NNaOH(3mL)在1，4-二烷(3mL)中的混合物在105℃下加热20h。将反应混合物用5％KHSO4溶液酸化(pH4)。在添加CH2Cl2(10mL)后形成白色析出物，并将其过滤，然后利用0.1％HCOOH至0.1％HCOOH中95％MeCN的梯度洗脱通过反相色谱法纯化，得到4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(108)(130mg，41％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.24(1H，brs)，7.82(1H，brs)，7.24(1H，s)，3.02(6H，d，J＝4.8Hz)，3.04-2.81(2H，m)，1.64-1.48(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：292[M+H]+；熔点：218-220℃。
实施例52：N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒(109)和相应的盐酸盐(110a)(方案20)
将4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(102)(270mgmg，0.99mmol)、NaOAc(123mg，1.5mmol)和正丙胺(124μL，1.5mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在110℃下加热2h。去除挥发物，并将残余物在饱和NaHCO3溶液(15mL)和CHCl3(15mL)之间分配。分离水相，并用CHCl3(2x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用水中10％MeOH至95％MeOH的梯度洗脱通过反相色谱法纯化残留物，得到N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒(109)(160mg，49％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.3-7.8(1H，brs)，6.75-6.65(1H，m)，6.63-6.52(2H，m)，5.01(1H，t，J＝5.6Hz)，3.52-3.37(4H，m)，3.18(3H，d，J＝5.2Hz)，3.11(3H，d，J＝5.2Hz)，1.78-1.69(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：332[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒(109)(150mg，0.45mmol)(160mg，97％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ10.09(1H，s)，9.87-9.46(1H，m)，9.19-8.62(2H，m)，6.71(1H，s)，5.14(1H，s)，3.93-3.80(2H，m)，3.51-3.34(2H，m)，3.21-3.03(6H，m)，1.90-1.77(2H，m)，1.71-1.60(2H，m)，1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：332[M+H]+；熔点：172℃(dec.)。
实施例53：N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(111)和相应的盐酸盐(112a)(方案21)
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(190mg，0.67mmol)、4-氟苯硼酸(141mg，1.01mmol)、2MNa2CO3溶液(1.5mL)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)在二甲氧基乙烷中的混合物在105℃下在氩气气氛下加热4h。冷却反应混合物，加水(15mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(2∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(111)(125mg，55％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.48-8.42(2H，m)，7.15-7.07(2H，m)，6.83-6.75(1H，m)，6.56-6.48(1H，m)，4.94(1H，t，J＝5.6Hz)，3.46-3.39(2H，m)，3.24(3H，d，J＝5.0Hz)，3.13(3H，d，J＝5.0Hz)，1.72-1.62(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：342[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在二***/甲醇(10/1)中用2MHCl/二***处理N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(111)(100mg，0.29mmol)，定量产率(110mg，～100％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ13.2-12.7(1H，brs)，9.60(1H，brs)，8.66-8.59(2H，m)，8.30(1H，brs)，7.60(1H，brs)，7.39-7.30(2H，brs)，3.60-3.30(2H，m，与水重叠)，3.17-3.07(6H，m)，1.70-1.60(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：342[M+H]+；熔点：270℃(dec.)。
实施例54：N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(113)和相应的盐酸盐(114a)(方案21)
利用关于化合物(111)描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(250mg，0.81mmol)和4-氟苯硼酸(166mg，1.2mmol)反应，生成N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(113)(200mg，67％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.46-8.40(2H，m)，7.15-7.08(2H，m)，6.83(1H，t，J＝5.7Hz)，6.60(1H，t，J＝5.7Hz)，4.91-4.82(1H，m)，3.69-3.62(2H，m)，3.56-3.49(2H，m)，3.03(3H，d，J＝5.1Hz)，1.84-1.69(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.04(3H，t，J＝7.5Hz).ESI-MS(m/z)：370[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在乙醇中用2MHCl/二***处理N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(113)(190mg，0.51mmol)(207mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.42-8.35(2H，m)，7.98-7.88(1H，m)，7.88-7.79(1H，m)，7.19-7.10(2H，m)，6.99-6.88(1H，m)，3.75-3.62(4H，m)，3.11(3H，d，J＝4.8Hz)，1.92-1.75(4H，m)，1.08(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：370[M+H]+；熔点：277-279℃。
实施例55：N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(115)和相应的盐酸盐(116a)
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(440mg，1.42mmol)、三乙胺(185μL，1.32mmol)和10％Pd/C(160mg)在EtOH(10mL)中的混合物在10个大气压下氢化24h。将反应混合物通过C盐过滤，并将滤液蒸发。将残留物溶解于EtOAc(80mL)，用水(3x30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂；利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(115)(185mg，84％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.26(1H，s)，6.65(1H，brs)，6.55(1H，brs)，4.96(1H，t，J＝5.4Hz)，3.44-3.37(2H，m)，3.14(3H，d，J＝5.1Hz)，3.07(3H，d，J＝5.0Hz)，1.70-1.59(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：248[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(115)(175mg，0.71mmol)，定量产率(200mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.97-8.60(2H，m)，8.43(1H，s)，7.02-6.94(1H，m)，3.52(2H，td，J＝6.8，6.4Hz)，3.24(3H，d，J＝5.1Hz)，3.22(3H，d，J＝4.7Hz)，1.75-1.64(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：248[M+H]+；熔点：180-182℃。
实施例56：6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(117)和相应的盐酸盐(118a)
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(400mg，1.29mmol)、丁基硼酸(223mg，2.19mmol)、K2CO3(535mg，3.87mmol)、Ag2O(748mg，3.23mmol)和Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(114mg，0.14mmol)在THF(1.0mL)和1，4-二烷(7.0mL)中的混合物在115℃下在氩气气氛下加热20h。添加丁基硼酸(120mg，1.18mmol)和Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(60mg，0.07mmol)，并继续加热48h。冷却反应混合物，并通过C盐过滤。将饱和NaHCO3溶液(20mL)加入滤液，并将所得悬浮液用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(20∶1)至PE/EtOAc(5∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(117)(240mg，56％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.78-6.65(1H，m)，6.52-6.42(1H，m)，4.82-4.71(1H，m)，3.57-3.50(2H，m)，3.50-3.43(2H，m)，2.99(3H，d，J＝5.1Hz)，2.75-2.68(2H，m)，1.83-1.65(6H，m)，1.46-1.36(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：332[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在二***中用2MHCl/二***处理6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(117(230mg，0.69mmol)(255mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.84-7.54(2H，m)，6.88(1H，brs)，3.71-3.51(4H，m)，3.08(3H，d，J＝4.5Hz)，2.83-2.63(2H，m)，1.85-1.70(6H，m)，1.47-1.34(2H，m)，1.09-0.99(6H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3).ESI-MS(m/z)：332[M+H]+；熔点：125-127℃。
实施例57：6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(119)和相应的盐酸盐(120a)
将6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(300mg，0.97mmol)和NaOMe(4M，在MeOH中；620μL)在甲醇(5mL)中的混合物在105℃下加热48h。去除挥发物，并将残余物在饱和NH4Cl溶液(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(97∶3)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(119)(225mg，76％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.72-6.63(1H，m)，6.51-6.43(1H，m)，4.75-4.67(1H，m)，3.95(3H，s)，3.57-3.50(2H，m)，3.50-3.44(2H，m)，2.99(3H，d，J＝5.0Hz)，1.77-1.64(4H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：306[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在乙醇中用2MHCl/二***处理6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(119)(210mg，0.69mmol)(235mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ8.38(1H，s)，8.05(1H，brs)，6.70(1H，s)，4.00(3H，m)，3.68-3.61(4H，m)，3.08(3H，d，J＝4.1Hz)，1.87-1.70(4H，m)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：306[M+H]+；熔点：201-204℃。
实施例58：6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(121)和相应的盐酸盐(122a)
利用关于化合物(102)描述的程序，使6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(20)(250mg，0.81mmol)和KCN反应，生成6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(121)(170mg，70％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.71(1H，brs)，6.64(1H，brs)，5.10-5.03(1H，m)，3.57-3.51(2H，m)，3.51-3.42(2H，m)，3.02(3H，d，J＝5.0Hz)，1.77-1.64(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在甲醇中用2MHCl/二***处理6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈(121)(160mg，0.53mmol)(130mg，73％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.91(0.8H，s)，14.64(0.2H，s)，8.44(0.8H，s)，8.34(0.2H，s)，7.71-7.56(1H，m)，7.07(0.8H，s)，6.88(0.2H，s)，3.69-3.63(2H，m)，3.63-3.54(2H，m)，3.16-3.07(3H，m)，1.86-1.72(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.04(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+；熔点：204-206℃。
实施例59：N2N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(124)和相应的盐酸盐(125a)
2，6-二氯-N 4 N 8 -二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(123)：
将2M乙胺/THF(6.69mL，13.38mmol)溶液在0℃下加入2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(800mg，2.96mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。加水(30mL)，并将所得析出物过滤，用水(10mL)洗涤，并在P2O5上干燥，得到2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(123)(745mg，88％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.87(2H，brs)，3.63(4H，qd，J＝7.3，5.9Hz)，1.32(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：287，289，291[M+H]+。
N 2 ，N 4 ，N 6 ，N 8 -四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(124)：
将2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(123)和乙胺(70％水溶液，2.00mL)在正丁醇(3mL)中的混合物在100℃下加热44h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(124)(233mg，91％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.42(2H，s)，4.58(2H，s)，3.57-3.48(4H，m)，3.46-3.39(4H，m)，1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，1.23(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：305[M+H]+。
N 2 ，N 4 ，N 6 N 8 -四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(125a)：
利用关于化合物(29a)描述的程序，在1，4-二烷/EtOH(1/1)中用4MHCl/1，4-二烷处理N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(124)(220mg，0.72mmol)(245mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ9.63(2H，s)，6.67(2H，t，J＝5.6Hz)，3.74-3.66(4H，m)，3.57-3.50(4H，m)，1.41(6H，t，J＝7.3Hz)，1.27(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：305[M+H]+；熔点：247℃(dec.)。
实施例60：N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(126)和相应的盐酸盐(127a)
将2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(123)(245mg，0.85mmol)和正丙胺(352μL，4.27mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在130℃下加热44h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOH(98∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(126)(220mg，78％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.48-6.37(2H，m)，4.64(2H，s)，3.57-3.48(4H，m)，3.39-3.32(4H，m)，1.67-1.57(4H，m)，1.32-1.24(6H，m)，1.02-0.96(6H，m).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在1，4-二烷/EtOH(1/1)中用4MHCl/1，4-二烷处理N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(126)(220mg，0.66mmol)(244mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ9.58(2H，s)，6.75-6.68(2H，m)，3.74-3.64(4H，m)，3.49-3.41(4H，m)，1.71-1.63(4H，m)，1.41(6H，t，J＝7.2Hz)，0.98(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+；熔点：248℃(dec.)。
实施例61：N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(128)和相应的盐酸盐(129a)
将2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(123)(245mg，0.85mmol)和环丙基甲胺(370μL，4.27mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热44h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(9∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(128)(135mg，45％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.03-6.98(2H，m)，6.10-6.03(2H，m)，3.48-3.40(4H，m)，3.21-3.14(4H，m)，1.20-1.13(6H，m)，1.09-1.02(2H，m)，0.44-0.36(4H，m)，0.23-0.18(4H，m).ESI-MS(m/z)：357[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在1，4-二烷/EtOH(1/1)中用4MHCl/1，4-二烷处理N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(128)(135mg，0.66mmol)(148mg，～100％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ9.66(2H，s)，6.78(2H，s)，3.76-3.64(4H，m)，3.39-3.36(4H，m)，1.45-1.38(6H，m)，1.13-1.04(2H，m)，0.63-0.56(4H，m)，0.31-0.26(4H，m).ESI-MS(m/z)：357[M+H]+；熔点：243-245℃。
实施例62：N2，N6-二乙基-N4N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(131)和相应的盐酸盐(132a)
2，6-二氯-N 4 ，N 8 -双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(130)：
将环丙基甲胺(802μL，9.25mmol)在0℃下加入2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(500mg，1.85mmol)的THF(8mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后加水(30mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并将残留物用二***捣碎。将所得析出物过滤并干燥，得到2，6-二氯-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(130)(480mg，76％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.96(2H，t，J＝5.7Hz)，3.42(4H，dd，J＝7.3，5.7Hz)，1.16-1.05(2H，m)，0.66-0.53(4H，m)，0.38-0.25(4H，m).ESI-MS(m/z)：339，341，343[M+H]+。
N 2 N 6 -二乙基-N 4 N 8 -双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(131)：
将2，6-二氯-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(130)(220mg，0.65mmol)和乙胺(70％水溶液，1.00mL)在1，4-二烷(5.0mL)中的混合物在130℃下加热144h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。用CH2Cl2(2x30mL)萃取水相。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(5∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(131)(190mg，82％)。400MHz1HNMR(DMSO-d6+TFA，ppm)：δ3.45-3.32(8H，m)，1.17-1.08(8H，m)，0.52-0.45(4H，m)，0.31-0.25(4H，m).ESI-MS(m/z)：357[M+H]+。
N 2 ，N 6 -二乙基-N 4 ，N 8 -双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (132a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(131)(170mg，0.45mmol)(140mg，74％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ14.90(0.5H，s)，13.94(1H，s)，9.70(0.5H，s)，7.84(0.5H，s)，7.53(1H，s)，6.71(1H，m)，4.80(0.5H，s)，3.61-3.31(8H，m)，1.33-1.08(8H，m)，0.72-0.52(4H，m)，0.44-0.28(4H，m).ESI-MS(m/z)：357[M+H]+；熔点：198-200℃。
实施例63：N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(134)和相应的盐酸盐(135a)
6-氯-N 2 -乙基-N 4 ，N 8 -双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(133)：
将2，6-二氯-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(130)(235mg，0.71mmol)和乙胺(70％水溶液，1.00mL)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在80℃下加热18h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，得到6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(133)(247mg，100％)。ESI-MS(m/z)：348，350[M+H]+。
N 2 ，N 2 ，N 6 -三乙基-N 4 N 8 -双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(134)：
将6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(133)(243mg，0.70mmol)和二乙胺(1.0mL)在正丁醇(4.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热110h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(35mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(40mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(134)(210mg，78％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.74-6.29(2H，m)，4.49(1H，brs)，3.72-3.55(4H，m)，3.51-3.26(6H，m)，1.29-1.08(11H，m)，0.62-0.48(4H，m)，0.38-0.25(4H，m).ESI-MS(m/z)：385[M+H]+。
N 2 ，N 2 ，N 6 -三乙基-N 4 ，N 8 -双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐 (135a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中处理N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(134)(190mg，0.49mmol)和2MHCl/二***(170mg，82％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.91(1H，s)，7.73(1H，s)，7.56-7.47(1H，m)，6.71-6.60(1H，m)，3.60(4H，q，J＝7.1Hz)，3.55-3.45(4H，m)，3.40(2H，dd，J＝7.0，5.2Hz)，1.27-1.11(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19(6H，t，J＝7.2Hz)，0.66-0.60(2H，m)，0.60-0.54(2H，m)，0.38-0.29(4H，m).ESI-MS(m/z)：385[M+H]+；熔点：215-217℃。
实施例64：N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(136)和相应的盐酸盐(137a)
利用关于化合物(32)描述的程序，使2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(250mg，0.79mmol)和乙胺(70％水溶液)反应，生成N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(136)(175mg，67％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.48(2H，s)，4.55(2H，s)，3.49-3.38(8H，m)，1.69(4H，六重峰，J＝7.4Hz)，1.23(6H，t，J＝7.4Hz)，1.00(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(136)(160mg，0.48mmol)(155mg，87％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.92(1H，s)，7.69(1H，s)，7.47(1H，s)，6.67(1H，s)，4.80(1H，s)，3.64-3.30(8H，m)，1.82-1.68(4H，m)，1.29-1.18(6H，m)，1.02(6H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+；熔点：190-192℃。
实施例65：N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(138)
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(300mg，0.95mmol)和环丙胺(396μL，5.71mmol)在正丁醇(3.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热72h。添加另一份环丙胺(263μL，3.80mmol)，并在130℃下继续加热48h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物在CH2Cl2(35mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(40mL)洗涤，并在上干燥固体无水Na2SO4。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(138)(66mg，19％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ6.93-6.88(2H，m)，6.36-6.33(2H，m)，3.41-3.34(4H，m)，2.85-2.77(2H，m)，1.60(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.90(6H，t，J＝7.3Hz)，0.64-0.57(4H，m)，0.46-0.41(4H，m).ESI-MS(m/z)：357[M+H]+；熔点：210-212℃。
实施例66：N2N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(139)和相应的盐酸盐(140a)
将2，6-二氯-N，N’-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(300mg，0.95mmol)和环丙基甲胺(1.0mL，11.53mmol)在DMSO(1.0mL)中的混合物在145℃下在封闭瓶中加热22h。加水(10mL)，并将所得析出物过滤并干燥，得到N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(139)(320mg，88％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6/三氟乙酸，ppm)：δ9.0-7.0(4H，brs)，3.50-3.40(4H，m)，3.26(4H，d，J＝7.0Hz)，1.69-1.58(4H，m)，1.13-1.02(2H，m)，0.93(6H，t，J＝7.4Hz)，0.50-0.38(4H，m)，0.31-0.19(4H，m).ESI-MS(m/z)：385[M+H]+。
利用关于化合物(29a)描述的程序，在乙醇中用2MHCl/二***处理N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(139)(280mg，0.73mmol)。将产物从乙醇结晶，得到N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(305mg，99％)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ9.3-6.7(4H，m)，3.52-3.36(4H，m)，3.28(4H，d，J＝6.8Hz)，1.65(4H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.15-1.04(2H，m)，0.95(6H，t，J＝7.3Hz)，0.54-0.40(4H，m)，0.35-0.24(4H，m).ESI-MS(m/z)：385[M+H]+；熔点：221-224℃。
实施例67：N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(141)和相应二盐酸盐(142a)
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(300mg，0.95mmol)和2M二甲胺/THF(4.75mL，9.50mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在110℃下在封闭瓶中加热40h。去除挥发物，并将残余物在饱和NaHCO3溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离水相，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(141)(280mg，89％y)。ESI-MS(m/z)：333[M+H]+。
利用关于化合物(3a)描述的程序，在1，4-二烷/乙醇(3/1)中用2MHCl/二***处理N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(141)(270mg，0.81mmol)(270mg，82％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ12.24(2H，brs)，11.57(2H，s)，3.67-3.56(4H，m)，3.45(12H，s)，1.90-1.77(4H，m)，1.01(6H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：333[M+H]+；熔点：240-242℃。C16H30Cl2N8分析计算值：C，47.41；H，7.46；N，27.64。实际值：C，47.33；H，7.46；N，27.45。
实施例68：N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(144)和相应的盐酸盐(145a)
N 4 ，N 8 -二烯丙基-2，6-二氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(143)：
在0℃下向2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(1)(700mg，2.59mmol)的THF(20mL)溶液滴加THF(5mL)中的烯丙胺(815μL，10.89mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90min，然后在室温下搅拌30min。添加饱和NaHCO3溶液(30mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x30mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，得到N4，N8-二烯丙基-2，6-二氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(143)(730mg，91％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.00-6.91(2H，m)，5.95(2H，ddt，J＝17.2，10.2，5.8Hz)，5.32(2H，ddt，J＝17.2，1.5，1.5Hz)，5.25(2H，ddt，J＝10.2，1.5，1.5Hz)，4.23(4H，ddt，J＝5.8，5.8，1.5Hz).ESI-MS(m/z)：311，313，315[M+H]+。
N 4 ，N 8 -二烯丙基-N 2 ，N 6 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(144)：
将N4，N8-二烯丙基-2，6-二氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(143)(350mg，1-12mmol)和甲胺(40％水溶液，1.0mL)在正丁醇(1.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热40h。冷却反应混合物，添加饱和NaHCO3溶液(30mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x15mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，利用PE/EtOAc(20∶1)至PE/EtOAc(1∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化产物，得到N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(144)(225mg，67％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.57(2H，s)，6.05-5.93(2H，m)，5.32-5.23(2H，m)，5.19-5.14(2H，m)，4.61(2H，s)，4.19-4.12(4H，m)，2.96(6H，d，J＝5.1Hz).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+。
N 4 ，N 8 -二烯丙基-N 2 ，N 6 -二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺盐酸盐(145a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷/乙醇(1/1)中用2MHCl/二***处理N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(144)(220mg，0.73mmol)(130mg，89％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ15.22-15.01(0.2H，m)，14.30-14.02(0.8H，m)，9.90-9.62(0.2H，m)，7.90-7.75(0.8H，m)，7.66-7.49(1H，m)，6.66(1H，s)，6.06-5.88(2H，m)，5.44-5.10(4H，m)，4.86(1H，m)，4.36-4.08(4H，m)，3.13-2.88(6H，m).ESI-MS(m/z)：301[M+H]+；熔点：224-226℃。
实施例69：N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(147)和相应的二盐酸盐(148a)(方案22)
6-氯-N 2 ，N 4 ，N 8 -三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(146)：
将2，6-二氯-N4，N8-二烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(143)(311mg，1.00mmol)和烯丙胺(340μL，4.50mmol)在正丁醇(1.0mL)中的混合物在70℃下在封闭瓶中加热16h。添加饱和NaHCO3溶液(20mL)，并用EtOAc(3x15mL)萃取所得悬浮液。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，利用PE/EtOAc(20∶1)至PE/EtOAc(1∶2)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化产物，得到6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(146)(230mg，69％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.76(1H，t，J＝5.8Hz)，6.61(1H，t，J＝5.8Hz)，6.04-5.89(3H，m)，5.33-5.12(6H，m)，5.01(1H，t，J＝5.7Hz)，4.22(2H，ddt，J＝5.8，5.8，1.5Hz)，4.14(2H，ddt，J＝5.8，5.8，1.5Hz)，4.07(2H，ddt，J＝5.7，5.7，1.6Hz).ESI-MS(m/z)：332，334[M+H]+。
N 2 ，N 4 ，N 8 -三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺 (147)：
将6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(146)(175mg，0.53mmol)和1-(4-氟苄基)-哌嗪(206mg，1.06mmol)在正丁醇(5.0mL)中的混合物在70℃下在封闭瓶中加热60h。添加饱和NaHCO3溶液(20mL)，并用EtOAc(3x25mL)萃取所得悬浮液。将组合的有机萃取物用水(50mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，利用PE/EtOAc(20∶1)至PE/EtOAc(2∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化产物，得到N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(147)(210mg，81％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.36-7.28(2H，m)，7.05-6.96(2H，m)，6.51(2H，brs)，6.05-5.88(3H，m)，5.32-5.20(3H，m)，5.20-5.06(3H，m)，4.69(1H，brs)，4.20-4.10(4H，m)，4.09-4.01(2H，m)，3.82-3.70(4H，m)，3.51(2H，s)，2.53-2.42(4H，m).ESI-MS(m/z)：490[M+H]+。
N 2 ，N 4 ，N 8 -三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺 二氢氯化物(148a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(147)(200mg，0.41mmol)(105mg，45％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ7.19-7.10(2H，m)，6.91-6.79(1H，m)，5.99-5.79(3H，m)，5.35-5.24(4H，m)，5.23-5.14(2H，m)，4.79-4.68(2H，m)，4.31-4.20(2H，m)，4.20-4.05(6H，m)，3.88-3.75(2H，m)，3.51-3.37(2H，m)，2.84-2.69(2H，m).ESI-MS(m/z)：490[M+H]+；熔点：239-241℃。
实施例70：N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(149和相应的二盐酸盐(150a)(方案22)
利用关于化合物(147)描述的程序，使6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(146)(230mg，0.69mmol)和1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪反应，生成N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(149)(260mg，64％y)。300MHz1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ7.43-7.33(4H，m)，7.04-6.93(4H，m)，6.68-6.27(2H，m)，6.07-5.86(3H，m)，5.31-5.19(3H，m)，5.19-5.06(3H，m)，4.80-4.55(1H，m)，4.24(1H，m)，4.19-4.08(4H，m)，4.08-3.99(2H，m)，3.82-3.68(4H，m)，2.49-2.35(4H，m).ESI-MS(m/z)：584[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在1，4-二烷中用2MHCl/二***处理N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(149)(250mg，0.43mmol)，85％产率(240mg，85％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.64(1H，s)，8.11(1H，s)，8.05-7.88(4H，m)，7.47(1H，s)，7.18-7.07(4H，m)，6.81(1H，t，J＝5.7Hz)，5.97-5.78(3H，m)，5.33-5.26(2H，m)，5.26-5.10(4H，m)，4.91-4.80(1H，m)，4.70-4.51(2H，m)，4.26-4.19(2H，m)，4.17-4.01(6H，m)，3.58-3.43(2H，m)，2.93-2.72(2H，m).ESI-MS(m/z)：584[M+H]+；熔点：240-242℃。
实施例71：N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(151)和相应的盐酸盐(152a)
将2，6-二氯-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(2)(215mg，0.68mmol)和乙胺(70％水溶液，1.00mL)在正丁醇(2.0mL)中的混合物在80℃下加热18h。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并用EtOAc(3x15mL)萃取所得悬浮液。将组合的有机萃取物用水(20mL)，然后用盐水溶液(20mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂。将残留物溶解于正丁醇(2.0mL)，并添加二乙胺(1.0mL)。将混合物在130℃下在封闭瓶中加热60h。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并将所得悬浮液用EtOAc(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(30mL)，然后用盐水溶液(30mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(151)(222mg，91％)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.52(1H，brs)，6.41(1H，brs)，4.51(1H，brs)，3.68-3.54(4H，m)，3.52-3.34(6H，m)，1.74-1.63(4H，m)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(6H，t，J＝7.0Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+。
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***/乙醇(20/1)中用2MHCl/二***处理N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(151)(207mg，0.57mmol)(220mg，97％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ13.91(1H，brs)，7.9-7.2(2H，m)，6.66-6.56(1H，m)，3.75-3.45(10H，m)，1.82-1.69(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20(6H，t，J＝6.9Hz)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：361[M+H]+；熔点：205-206℃。
实施例72：(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯(153)和(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸(154)(方案23)
将6-氯-N2-正丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺(54)(300mg，1.06mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(297mg，2.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(732μL，4.24mmol)在正丁醇(4.0mL)中的混合物在130℃下在封闭瓶中加热90h。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并用CH2Cl2(3x30mL)萃取所得悬浮液。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶3)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯(153)(150mg，38％y)。ESI-MS(m/z)：377[M+H]+。
将1NNaOH溶液(2mL)加入(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯(153)(150mg，0.40mmo1)的1，4-二烷(2mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌1h，然后用1NHCl(pH6-7)中和。将所得析出物过滤，用水(5mL)洗涤，并干燥，得到(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸(154)(60mg，47％y)。400MHz1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ12.36(1H，brs)，7.19(2H，brs)，6.27(1H，s)，6.17(1H，brs)，4.06-3.96(2H，m)，3.34-3.21(2H，m，与水重叠)，2.98-2.84(6H，m)，1.60-1.46(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：321[M+H]+；熔点：210-212℃。
实施例73：N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺(156)和相应的盐酸盐(157a)
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯(155)：
将2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺(25)(207mg，0.80mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(112mg，0.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(276μL，1.60mmol)在1，4-二烷(4.0mL)中的混合物在105℃下在封闭瓶中加热64h。添加另一份甘氨酸乙酯盐酸盐(112mg，0.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(276μL，1.60mmol)，并将混合物加热80h。冷却后，添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(50mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用PE/EtOAc(9∶1)至PE/EtOAc(1∶9)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯(155)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.72-6.64(1H，m)，6.59-6.52(1H，m)，5.43(1H，t，J＝5.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.18(2H，d，J＝5.6Hz)，3.14(3H，d，J＝5.2Hz)，3.05(3H，d，J＝5.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz).ESI-MS(m/z)：326，328[M+H]+。
N-丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺 (156)：
将(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯(155)(204mg，0.63mmol)、正丙胺(515μL，6.26mmol)在正丁醇(4.0mL)中的混合物在125℃下在封闭瓶中加热96h。添加饱和NaHCO3溶液(15mL)，并将所得悬浮液用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将组合的有机萃取物用水(40mL)洗涤，并在固体无水Na2SO4上干燥。过滤后，去除溶剂，并利用CH2Cl2/i-PrOH(97∶3)至CH2Cl2/i-PrOH(97∶3)(1∶1)的梯度洗脱通过快速柱层析纯化残留物，得到N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺(156)(125mg，55％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.66-6.60(1H，m)，6.65(1H，q，J＝5.0Hz)，6.37(1H，q，J＝5.0Hz)，5.08-5.03(1H，m)，4.76-4.71(1H，m)，4.02(2H，d，J＝6.0Hz)，3.38-3.32(2H，m)，3.24-3.18(2H，m)，3.06(3H，d，J＝5.1Hz)3.03(3H，d，J＝5.1Hz)1.62(2H，六重峰，J＝7.3Hz)1.45(2H，六重峰，J＝7.3Hz)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)0.83(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：362[M+H]+。
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰 胺盐酸盐(157a)：
利用关于化合物(20a)描述的程序，在二***/乙醇(20/1)中用2MHCl/二***处理N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺(156)(113mg，0.31mmol)(105mg，85％y)。400MHz1HNMR(CDCl3，ppm)：δ6.67(1H，s)，6.22(2H，brs)，4.14-4.08(2H，m)，3.51-3.44(2H，m)，3.27-3.21(2H，m)，3.21-3.18(3H，m)，3.15-3.09(3H，m)，1.67(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，1.50(2H，六重峰，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：362[M+H]+；熔点：262℃(dec.)。
实施例74：选择化合物在大鼠肝脏微粒体(RLM)和人肝脏微粒体(HLM)中的体外代谢稳定性
测定描述：
利用测试化合物培育肝脏微粒体一系列时间点。每个实验包括具有已知高清除率的对照化合物(维拉帕米)，以与测试化合物进行比较。分析通过评价母体化合物随时间流逝的消失来进行。可利用不同动物物种的微粒体与人数据进行物种比较。
材料和试剂制备：
将0.5M磷酸钾缓冲剂原液在去离子水中稀释，以构成50mM工作缓冲剂。制备足以进行数次实验的大规模溶液，利用真空通过0.2微米过滤器过滤除菌，并在室温下储存。如下制备8mMNADPH溶液：在15mL如上制备的磷酸钾缓冲剂中溶解100mgNADPH钠盐粉末，生成最终浓度8mM(等分并储存在-20℃下)。测试化合物原液(5mM)通过在甲醇中或50/50甲醇/水中溶解材料来制备。分别地，获得20mg/mL原液浓度的RLM(男性，合并)和/或HLM(混合性别，合并)。
程序：
将10mL(或20mL)之前制备的0.05M磷酸钾缓冲剂分配于50-mL锥形管中，并添加1MMgCl2原液(20μL或40μL)至最终浓度1.5mMMg2+。将溶液等分到Falcon管中(用于各测试化合物)。利用5mM化合物原液(4μL)构成最终化合物浓度5μM。测定中的最终有机物含量为0.1％。然后，将300μL包含化合物的缓冲液分到成束管(clustertubes)中(微粒体培育物反应两次，阴性对照反应一次)。将20mg/mL微粒体原液在磷酸钾缓冲剂中稀释，生成4mg/mL浓度。然后，将50μL的4mg/mL微粒体工作液置于双反应孔中。对于阴性对照孔，使用50μL磷酸钾缓冲剂(无MgCl2)。将成束管在37℃的50-rpm振荡培育箱中预升温约10min。同时，使适当体积(1.5mL或3mL)的8mMNADPH溶液升温。通过利用多通道移液器向所有成束管添加50μL预升温的NADPH溶液开始酶反应。然后，在预定时间点(0、5、10、15、30、和60分钟)将50μL等份移入包含150μL乙腈的收集板，其中包含***作为内标。收集最后一个时间点后，将该板(一个或多个)在2000g下离心10min，并将上清液转移进行LC-MS/MS分析。
数据解释：
确定每次重复的相对于第0分钟培育样品的残留母体化合物百分比，由此基于残留化合物％的自然logvs时间作图计算消除半衰期。计算下列参数，以估测化合物的体外代谢稳定性：
Cmp＝微粒体蛋白质浓度(mg/mL)
t1/2＝半衰期(min)，其中t1/2等于0.693/斜率
CLint＝固有肝清除率(uL/min/mg)，其中CLint等于0.693/(t1/2×Cmp)测试化合物的代谢稳定性归类如下：
低清除率：CLint(μL/min/mg)＜10(RLM)或5(HLM)
中清除率：10≤CLint(μL/min/mg)≤60(RLM)或5≤CLint(μL/min/mg)≤35(HLM)
高清除率：CLint(μL/min/mg)＞60(RLM)或35(HLM)
实施例75：化合物4a在大鼠内的药代动力学和口服生物利用度
世间程序：
Sprague-Dawley大鼠(200-300g)被喂以标准实验室啮齿动物饮食并被以12小时亮和12小时暗周期养于单独笼子，保持室温在22±3℃并且相对湿度在50±20％。大鼠在用药前被禁食过夜，并在获得6小时血液样品后恢复供食。铺垫在获得6小时血液样品后被取出。水在研究过程始终被随意提供。
口服研究：
测试化合物的用药溶液以期望的口服制剂制备，用于通过强饲针以10-30mg/kg(10mL/kg)口服给予3或4只大鼠。所有血液样品(每个样品250μL)在0min(药前)、口服用药后15min、和30min和1、2、4、6、8和24h经由颈静脉或股静脉采集。补液(1.5mL0.9％氯化钠注射液，USP)在2hr血液取样后被皮下给予一次。血液样品被收集在覆有抗凝血剂的BD微量管中，置于冰上，并且在30分钟内，15,000g离心3min，以获得血浆样品。所有血浆样品储存在-70℃下，直到通过LC-MS/MS进行分析。
静脉内研究：
测试化合物的用药溶液以期望的静脉内制剂制备，用于经由尾静脉、颈静脉、或股静脉以2-5mg/kg(2mL/kg)静脉内弹丸注射给3或4只大鼠。所有血液样品(每个样品250uL)在0(药前)、静脉内给予后5、15、和30min和1、2、4、6、8、和24h经由颈静脉或股静脉采集。补液(1.5mL0.9％氯化钠注射液，USP)在2hr血液采样后被皮下给予一次。血液样品被收集在覆有抗凝血剂的BD微量管中，置于冰上，并在30分钟内，15,000g离心3分钟，以获得血浆样品。所有血浆样品储存在-70℃下，直到通过LC-MS/MS进行分析。
生物分析测定：
血浆样品(产生的研究样品、校准标准品、质量控制品)被如下常规制备。将2体积的包含内标的乙腈加入1体积的血浆，以析出血浆蛋白质。将样品离心(3,000g，5min)，并将上清液取出进行LC-MS-MS分析。校准标准品通过将适当体积原液直接加入空白血浆来制备，并与收集的血浆样品经相同处理。校准标准品一般制成2ng/ml至10μg/mL的范围，以进行定量。质量控制样品以相同的方式以高、中和低浓度平行制备，其用于确保测定结果的质量。允许6个QC标准品中不超过2个与其标称值差异大于20％。利用多个反应监测进行LC-MS-MS分析，以检测各测试化合物、其他相关分析物和内标的特征离子。分析物的所有离子来源和串联MS设备参数被优化具有高灵敏度和选择性。
药代动力学数据分析：
所有药代动力学参数利用WinNonlin软件(Pharsight，5.1版)基于非房室法来确定。末期消除半衰期(t1/2)以ln2/λz计算——利用基于半log标度的血浆浓度-时间曲线末期的线性回归分析的斜率(λz)。血浆浓度-时间曲线下方面积(AUCinf)利用线性梯形法则通过非房室分析确定，并利用最后一次可测量的浓度(C最后)和末期斜率(λz)向无穷大外推为C最后t/λz。通过根据用药后前两个时间点的线性外推，估测静脉内给予后时间0的血浆浓度(C0)。通过一阶矩曲线下面积(theAreaunderthefirstmomentcurve)(AUMCinf)除以AUCinf，获得平均停留时间(MRT)。以静脉内剂量除以AUCinf计算全身血浆清除率(CLp)。通过CLp和MRT的乘积，确定稳态分布体积(Vss)。达到最大血浆浓度的时间(Tmax)基于达到观察到的最大浓度的时间。最大血浆浓度(Cmax)是在Tmax观察到的存在的最大浓度。以平均剂量标准化口服AUCinf与剂量标准化静脉内AUCinf的百分比比例计算绝对口服生物利用度(F)。
统计学分析：
生物分析数据和计算药代动力学参数的汇总统计如平均值、标准偏差和变异系数利用WinNonlin或MicrosoftExcel应用来确定。
在此测定中，发现化合物4a具有38％的口服生物利用度。
实施例76：利用麻醉大鼠肺量测定筛选试验的本发明化合物对呼吸速率(RR)、潮气量(VT)、和乘积(Product)每分钟通气量的影响
麻醉后的大鼠提供针对呼吸和心血管活性筛选化合物的快速方法。与清醒大鼠模型相比，这种模型提供了基线心血管和呼吸测量变动较少的实验设置。在此试验中筛选的化合物可在清醒大鼠模型中进行考察。
方法概述：
首先将大鼠用3％异氟醚(吸入)麻醉，并手术***股动脉和静脉插管。在插管后，将大鼠转变为尿烷麻醉(1.5g/kg；i.v.)，并进行气管截切。在布置气管插管后，将其连接至呼吸速度描记器，以记录呼吸气流，由此得到呼吸速率(RR)、潮气量(VT)、及其乘积每分钟通气量。在手术制备完成后，使动物稳定30分钟，同时连续记录呼吸速率、潮气量、每分钟通气量、血压和心率。从股动脉收集的动脉血液获得动脉血气(ABG)。在介质和各剂量化合物给予之前和给予后6分钟进行ABG测量。通过静脉插管经由弹丸注射给予筛选的化合物，然后盐水冲洗(总给予时间为约30秒)，并监测动物的心血管工作变化至少6分钟。化合物以确定确保最佳溶解度的制剂来制备。由此，介质对照匹配各测试化合物的制剂。筛选的化合物的用药为0.1和0.3mg/kg。直到所有心血管和呼吸测量已恢复基线水平才给予下一剂量。所用阳性对照化合物是N-[4，6-二-(正丙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-N，O-二甲基-羟基胺或N-[2，6-二-(正丙基氨基)-[1，3]嘧啶-4-基]-N，O-二甲基-羟基胺(均在各筛选实验结束时被给予(0.3mg/kg剂量)，以验证实验并且充当可与筛选化合物比较的度量。
数据分析：
通过收集平均30秒(BIN)的心血管和呼吸数据，来分析数据。将挑战前2分钟然后挑战后6分钟的数据作图。
结果：
化合物(4a)导致每分钟通气量在基线值以上立即并且短期(约2分钟持续时间)增加(图1)。这种增加主要源于对呼吸速率的刺激效果(图2)，而非潮气量(图3)。化合物(4a)对脉率(图5)和血压(图6)产生可忽略不计的效果。根据曲线下方面积的测量，化合物(4a)与参考化合物相比产生较大效果(图4)。
化合物(27a)导致每分钟通气量在基线值以上立即并且短期(约2分钟持续时间)增加(图7)。这种增加源于对呼吸速率(图8)以及潮气量(图9)的刺激效果。化合物(27a)对脉率(图11)和血压(图12)产生最小效果。根据曲线下方面积的测量，化合物(27a)与参考化合物相比产生较大效果(图10)。
实施例77：本发明化合物的微粒体稳定性和通气活性
代表性数据示例在表7中，总结了在大鼠和人微粒体中各个化合物对每分钟通气量峰值(VE增加量)、2分钟曲线下方面积(AUC)整体增加量——效果累积度量、以及化合物稳定性(半衰期)的影响。
表7.本发明化合物的微粒体稳定性和通气活性
*N-[2，6-二-(正丙基氨基)-[1，3]嘧啶-4-基]-N，O-二甲基-羟基胺，用作比较化合物。
实施例78：本发明化合物对呼吸暂停、睡眠结构和通气响应的影响。
此研究的目的是在大鼠模型中定量选择的本发明化合物对呼吸暂停、通气和睡眠结构的影响。研究由两种治疗条件组成：(1)慢性***和测试化合物，被口服给予，和(2)慢性***和口服介质。
麻醉成年雄性瘦Zucker大鼠，进行脑电图(EEG)和肌电图(EMG)遥测计植入。允许在术后至少一周后再将动物进一步投入使用。将硫酸***加入单独安置的大鼠的饮用水，以0.1mg/ml***开始，并且逐渐增加浓度，从而在2周内达到最终浓度0.6mg/ml。所有呼吸测量都在动物在全身体积描记室中不受约束、允许动物睡眠和自由活动时进行。为避免引起退出，各体积描记实验期间***水持续可用。在所有治疗条件期间测量每分钟通气量和中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)数量。允许动物对该室适应至少1至1.5h的时间，然后开始数据采集。生物电位遥测计及其接收器被布置在体积描记室正下方，用于连续捕获EEG、EMG、和体温信号。只有在10am至4：30pm数小时之间采集的数据用于最终分析，以控制昼夜节律对呼吸的影响。
在12pm经口服强饲管给予介质中的测试化合物或等体积的介质。在10am和12pm之间采集的数据表示基线(药前)条件。在12pm和4：30pm之间采集的数据表示药后条件。对EEG和EMG波形的分析——目的是将大鼠睡眠-觉醒表现分级为觉醒、NREM睡眠、和REM睡眠——基于此前的涉及啮齿动物的睡眠研究。中枢性呼吸暂停被限定为大于或等于基线记录期间平均周期的2倍的呼吸周期。利用双向ANOVA(因素：药物治疗和时间)在治疗组之间比较各睡眠-觉醒状态的时间百分比、每分钟通气量、和中枢性睡眠呼吸暂停计数。不分析觉醒期间的呼吸数据，因为在应用全身体积描记术时运动会阻碍准确体积的测量。当通过ANOVA检测到差异时，对所有主要影响和相互作用进行Student-Neuman-Keulsposthoc检验。当p＜0.05时，认为差异显著。数值表示为平均值±SE。
在不发生通气刺激(每分钟通气量增加)的剂量下，本发明化合物减少被慢性给予阿片类的大鼠的呼吸暂停。作为非限制性实例，化合物(27a)、(85a)、(137a)和(145a)降低呼吸暂停频率(图14、19、24和29)，相对于基线减少每小时呼吸暂停数量(图15、20、25和30)，并且相对于介质减少每小时呼吸暂停数量(图16、21、26和31)。此外，作为非限制性实例，化合物(27a)、(85a)、(137a)和(145a)不导致每分钟通气量增加(图17、22、27和32)，并且不导致每单位时间通气量增加(图18、23、28和33)。
本文引述的所有专利、专利申请和出版物的公开全部内容通过引用并入本文。虽然参考具体实施方式对本发明进行了公开，但要理解本领域技术人员可想到本发明的其他实施方式和改动，而没有脱离本发明的实际精神和范围。所附权利要求意图被解释为包括全部这种实施方式和等效改动。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.化合物或其盐，选自：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基、或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；
以及其任意组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其盐或溶剂化物，和其任意组合。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、甘油膦酸盐、和其任意组合。
4.药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的组合物，进一步包括至少一种用剂，所述用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在所述组合物中是物理混合的。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在所述组合物中是物理分开的。
8.根据权利要求4所述的组合物，进一步包括已知导致呼吸控制变化的至少一种用剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种用剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在所述组合物中是物理混合的。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在组合物中是物理分开的。
12.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物允许改善所述化合物在口服给予对象后的递送。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物最小化所述化合物至所述对象的胃的递送和最大化所述化合物至所述对象的肠的递送。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物包括肠溶包衣。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物被包含在药学上适合的胶囊中。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述胶囊包含所述化合物、或所述化合物与赋形剂的混合物的颗粒或粉末。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、抗菌防腐剂、着色剂、或调味剂。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述胶囊有肠溶包衣，但所述化合物颗粒或粉末没有肠溶包衣。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末在置入所述胶囊前包覆有肠溶包衣。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末包覆有多种肠溶包衣，从而提供药物至所述对象的肠的不同区域的递送。
21.根据权利要求16所述的组合物，其中至少部分所述化合物颗粒或粉末有肠溶包衣。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述胶囊包覆有与包覆所述化合物颗粒或粉末的肠溶包衣不同的肠溶包衣。
23.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物被包覆到基体颗粒上，从而形成内核，所述内核包括作为所述基体颗粒上的包衣的药物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述基体颗粒没有肠溶包衣，并且所述组合物被包含在有肠溶包衣的药学上可接受的胶囊中。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述内核包覆有肠溶包衣，从而形成肠溶包衣小珠。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述肠溶包衣小珠被包含在药学上可接受的胶囊中。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述胶囊包含包覆有多种肠溶包衣的小珠，使得所述胶囊提供所述化合物至所述对象的肠的不同区域的递送。
28.根据权利要求16所述的组合物，进一步其中所述胶囊的内含物溶解或悬浮于药学上可接受的液体中，以提供液体填充胶囊。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述胶囊有肠溶包衣，但其中包含的液体制剂不包括肠溶包衣。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末有肠溶包衣。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末包覆有多种肠溶包衣，以提供药物至所述对象的肠的不同区域的递送。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中施加于所述胶囊的肠溶包衣与施加于任何所述化合物颗粒或粉末的肠溶包衣不同。
33.根据权利要求15所述的组合物，其中所述化合物被包覆在基体颗粒上，从而形成内核，所述内核包括作为所述基体颗粒上的包衣的所述化合物，其中所述内核悬浮于药学上可接受的液体中，并且其中悬浮的所述内核被置入胶囊。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述胶囊有肠溶包衣，但所述内核没有肠溶包衣。
35.根据权利要求33所述的组合物，其中所述胶囊和所述内核有肠溶包衣。
36.在有需要的对象中预防或治疗呼吸控制障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物或其盐：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑和脊髓创伤性损伤。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***引起。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述对象被进一步给予可用于治疗呼吸障碍或疾病的至少一种另外的用剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种另外的用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被分开给予所述对象。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被共同给予所述对象，进一步其中所述化合物和所述用剂在被给予所述对象时是物理混合的或是物理分开的。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述对象被进一步给予已知改变所述对象的正常呼吸控制的至少一种另外的治疗剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。
45.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物结合机械通气装置或气道正压装置对所述对象的应用被给予。
46.根据权利要求36所述的方法，其中所述对象是哺乳动物或禽类。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
48.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物通过鼻部、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、透皮、硬膜外、气管内、耳部、眼内、鞘内或静脉内途径被给予所述对象。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述组合物被口服给予所述对象。
50.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其盐、和其任意组合。
51.根据权利要求36所述的方法，其中所述盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、和甘油膦酸盐。
52.在有需要的对象中预防呼吸节奏失稳或稳定呼吸节奏的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物或其盐：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、氰基、烷基、取代烷基、烷氧基或取代烷氧基；
和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和
R10是H、卤素、氰基、烷基、取代烷基、烷氧基或取代烷氧基。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述失稳与呼吸控制障碍或疾病有关，所述呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑和脊髓创伤性损伤。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***引起。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述对象被进一步给予可用于治疗所述呼吸障碍或疾病的至少一种另外的用剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种另外的用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被分开给予所述对象。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被共同给予所述对象，进一步其中所述化合物和所述用剂在被给予所述对象时是物理混合的或是物理分开的。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述对象被进一步给予已知改变所述对象的正常呼吸控制的至少一种另外的治疗剂。
60.根据权利要求59所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。
61.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物联合机械通气装置或气道正压装置对所述对象的应用被给予。
62.根据权利要求52所述的方法，其中所述对象是哺乳动物或禽类。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
64.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物通过鼻部、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、透皮、硬膜外、气管内、耳部、眼内、鞘内或静脉内途径被给予所述对象。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述组合物被口服给予所述对象。
66.根据权利要求52所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其盐、和其任意组合。
67.根据权利要求所述的方法52，其中所述盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、和甘油膦酸盐。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N2-N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺，并且其中所述化合物的X射线粉末衍射光谱包括约8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、和26.70的2Θ值(以度为单位)。
69.制备N2-N6-双-环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)的方法，包括使2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺和环丙基甲胺在溶剂中反应。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述反应在加热下进行，并且其中在反应***冷却至室温后，(84)从所述溶剂析出。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述溶剂包括正丁醇。
72.根据权利要求70所述的方法，其中使析出的(84)从正丁醇重结晶。
73.根据权利要求72所述的方法，其中重结晶的(84)的X射线粉末衍射光谱包括约8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、和26.70的2Θ值(以度为单位)。
74.根据权利要求69所述的方法，其中通过使2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和甲胺在溶剂中反应来制备2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺。
75.根据权利要求74所述的方法，其中2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶与甲胺的当量比为约1∶4.5。

Claims (75)

1.化合物或其盐，选自：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的X独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R1、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基、或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；
以及其任意组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其盐或溶剂化物，和其任意组合。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、甘油膦酸盐、和其任意组合。
4.药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的组合物，进一步包括至少一种用剂，所述用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在所述组合物中是物理混合的。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在所述组合物中是物理分开的。
8.根据权利要求4所述的组合物，进一步包括已知导致呼吸控制变化的至少一种用剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种用剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在所述组合物中是物理混合的。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物和所述用剂在组合物中是物理分开的。
12.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物允许改善所述化合物在口服给予对象后的递送。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物最小化所述化合物至所述对象的胃的递送和最大化所述化合物至所述对象的肠的递送。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物包括肠溶包衣。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物被包含在药学上适合的胶囊中。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述胶囊包含所述化合物、或所述化合物与赋形剂的混合物的颗粒或粉末。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、抗菌防腐剂、着色剂、或调味剂。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述胶囊有肠溶包衣，但所述化合物颗粒或粉末没有肠溶包衣。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末在置入所述胶囊前包覆有肠溶包衣。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末包覆有多种肠溶包衣，从而提供药物至所述对象的肠的不同区域的递送。
21.根据权利要求16所述的组合物，其中至少部分所述化合物颗粒或粉末有肠溶包衣。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述胶囊包覆有与包覆所述化合物颗粒或粉末的肠溶包衣不同的肠溶包衣。
23.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物被包覆到基体颗粒上，从而形成内核，所述内核包括作为所述基体颗粒上的包衣的药物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述基体颗粒没有肠溶包衣，并且所述组合物被包含在有肠溶包衣的药学上可接受的胶囊中。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述内核包覆有肠溶包衣，从而形成肠溶包衣小珠。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述肠溶包衣小珠被包含在药学上可接受的胶囊中。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述胶囊包含包覆有多种肠溶包衣的小珠，使得所述胶囊提供所述化合物至所述对象的肠的不同区域的递送。
28.根据权利要求16所述的组合物，进一步其中所述胶囊的内含物溶解或悬浮于药学上可接受的液体中，以提供液体填充胶囊。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述胶囊有肠溶包衣，但其中包含的液体制剂不包括肠溶包衣。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末有肠溶包衣。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述化合物颗粒或粉末包覆有多种肠溶包衣，以提供药物至所述对象的肠的不同区域的递送。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中施加于所述胶囊的肠溶包衣与施加于任何所述化合物颗粒或粉末的肠溶包衣不同。
33.根据权利要求15所述的组合物，其中所述化合物被包覆在基体颗粒上，从而形成内核，所述内核包括作为所述基体颗粒上的包衣的所述化合物，其中所述内核悬浮于药学上可接受的液体中，并且其中悬浮的所述内核被置入胶囊。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述胶囊有肠溶包衣，但所述内核没有肠溶包衣。
35.根据权利要求33所述的组合物，其中所述胶囊和所述内核有肠溶包衣。
36.在有需要的对象中预防或治疗呼吸控制障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物或其盐：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的X独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基；和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和
R10是H、卤素、CN、脒基、酰氨基、羧基、羧酰胺基、肼基、OH、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、或硫代烷氧基或取代硫代烷氧基。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑和脊髓创伤性损伤。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***引起。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述对象被进一步给予可用于治疗呼吸障碍或疾病的至少一种另外的用剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种另外的用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被分开给予所述对象。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被共同给予所述对象，进一步其中所述化合物和所述用剂在被给予所述对象时是物理混合的或是物理分开的。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述对象被进一步给予已知改变所述对象的正常呼吸控制的至少一种另外的治疗剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。
45.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物结合机械通气装置或气道正压装置对所述对象的应用被给予。
46.根据权利要求36所述的方法，其中所述对象是哺乳动物或禽类。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
48.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物通过鼻部、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、透皮、硬膜外、气管内、耳部、眼内、鞘内或静脉内途径被给予所述对象。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述组合物被口服给予所述对象。
50.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐；
N2-甲基-Nd，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其盐、和其任意组合。
51.根据权利要求36所述的方法，其中所述盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、和甘油膦酸盐。
52.在有需要的对象中预防呼吸节奏失稳或稳定呼吸节奏的方法，所述方法包括给予所述对象有效量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体和选自下列的至少一种化合物或其盐：
式(I)化合物：其中在式(I)中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；和
每次出现的X独立地是烷基或取代烷基；
式(II)化合物：其中在式(II)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；
R10是H、卤素、氰基、烷基、取代烷基、烷氧基或取代烷氧基；
和
式(III)化合物：其中在式(III)中：
R1、R2、R3、R4、R7和R8独立地是H、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂芳基或取代杂芳基；
或R1和R2、R3和R4、R5和R6、或R7和R8独立地组合形成双自由基，所述双自由基选自3-羟基-戊烷-1，5-二基、6-羟基-环庚烷-1，4-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基；
每次出现的X均独立地选自键、NH、NR9和O；
每次出现的R9独立地是烷基或取代烷基；和
R10是H、卤素、氰基、烷基、取代烷基、烷氧基或取代烷氧基。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述失稳与呼吸控制障碍或疾病有关，所述呼吸控制障碍或疾病选自呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、氧不足、高碳酸血、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默氏症、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、和脑和脊髓创伤性损伤。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、睡眠助剂、抗焦虑剂、催眠剂、酒精或***引起。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述对象被进一步给予可用于治疗所述呼吸障碍或疾病的至少一种另外的用剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种另外的用剂选自多沙普仑及其对映体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡碱、甲基甲孕酮和相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者的觉醒阈值的镇静剂、苯二氮受体激动剂、食欲肽拮抗剂、三环类抗抑郁剂、血清素调节剂、腺苷和腺苷受体和核苷转运体调节剂、***素、食欲肽、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、***、阿***、和吸入式治疗剂。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被分开给予所述对象。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物和所述用剂被共同给予所述对象，进一步其中所述化合物和所述用剂在被给予所述对象时是物理混合的或是物理分开的。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述对象被进一步给予已知改变所述对象的正常呼吸控制的至少一种另外的治疗剂。
60.根据权利要求59所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂选自阿片类麻醉剂、苯二氮类、镇静剂、睡眠助剂、催眠剂、丙泊酚、和其任意组合。
61.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物联合机械通气装置或气道正压装置对所述对象的应用被给予。
62.根据权利要求52所述的方法，其中所述对象是哺乳动物或禽类。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
64.根据权利要求52所述的方法，其中所述组合物通过鼻部、吸入、局部、口服、颊部、直肠、胸膜、腹膜、***、肌内、皮下、透皮、硬膜外、气管内、耳部、眼内、鞘内或静脉内途径被给予所述对象。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述组合物被口服给予所述对象。
66.根据权利要求52所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：
N2，N6-二甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N6，N8-四-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-异丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二甲基-N4-正丙基-N8-丙-2-炔基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶；
N-(6-氯-4，8-双-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-O，N-二甲基-羟基胺；
N2，N6-双-(N-甲氧基(N-甲基)氨基)-N4，N8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶盐酸盐；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
O，N-二甲基-N-(6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-羟基胺；
N4，N8-二甲基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2-二乙基-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-(4，8-双-正丙基氨基-6-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基-氨基)-乙醇；
N2-(2-甲氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N8-甲基-N4，N6-二-正丙基-N2-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(吗啉-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-氯-2-甲基-苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(3，4-二氯苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2-(4-氟苄基)-N6-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N4，N8-四甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2-二烯丙基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
N2-(2-异丙氧基-乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]氨基-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，6，8-三胺；
2-[(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇；
N2，N2-双-(2-甲氧基乙基)-N4，N8-二甲基-N6-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-(4-氧-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-N2-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-N4，N8-二甲基-6-正丙基氨基-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-6-正丙基氨基-N4，N8-二甲基-2-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-嘧啶并-[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-正丙基-N4，N8-二甲基-6-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N6，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二-正丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二异丁基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二烯丙基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
2-氯-6-(N，N’-二甲基-肼基)-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
6-(N，N’-二甲基-肼基)-N2，N2，N4，N8-四甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-6-丙氧基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-丙基硫烷基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-苄氧基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-醇；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(氨基甲基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氨甲酰基-N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸；
N-(正丙基)-[4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基]-脒；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-6-(4-氟苯基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N4，N8-二甲基-N2-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-正丁基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲氧基-N2-甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-甲基氨基-4，8-双-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-腈；
N2，N4，N6，N8-四乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺
2，6-二氯-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺；
N4，N8-二乙基-N2，N6-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二乙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
6-氯-N2-乙基-N4，N8-双-环丙基甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N6-二乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-二环丙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N2，N6，N6-四甲基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N4，N8-二烯丙基-N2，N6-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
6-氯-N2，N4，N8-三烯丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N4，N8-三烯丙基-6-{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，8-三胺；
N2，N2，N6-三乙基-N4，N8-二-正丙基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸叔丁酯；
(4，8-双-甲基氨基-6-正丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸；
N-正丙基-[2-(4，8-双-甲基氨基-6-丙基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)]-乙酰胺；
(6-氯-4，8-双-甲基氨基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙酸乙基酯；
其盐、和其任意组合。
67.根据权利要求所述的方法52，其中所述盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、三氟甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、硬脂酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、水杨酸盐、半乳糖酸盐、半乳糖醛酸盐、糖精、糖质酸盐、和甘油膦酸盐。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N2-N6-双-环丙基甲基-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺，并且其中所述化合物的X射线粉末衍射光谱包括约8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、和26.70的2Θ值(以度为单位)。
69.制备N2-N6-双-环丙基甲基N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四胺(84)的方法，包括使2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺和环丙基甲胺在溶剂中反应。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述反应在加热下进行，并且其中在反应***冷却至室温后，(84)从所述溶剂析出。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述溶剂包括正丁醇。
72.根据权利要求70所述的方法，其中使析出的(84)从正丁醇重结晶。
73.根据权利要求72所述的方法，其中重结晶的(84)的X射线粉末衍射光谱包括约8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、和26.70的2Θ值(以度为单位)。
74.根据权利要求69所述的方法，其中通过使2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶和甲胺在溶剂中反应来制备2，6-二氯-N4，N8-二甲基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4，8-二胺。
75.根据权利要求74所述的方法，其中2，4，6，8-四氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶与甲胺的当量比为约1∶4.5。
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