KR20090083891A - Ｓ-니트로소티올 화합물 및 관련 유도체 - Google Patents

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제임스 씨. 만니온
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갈레온 파마슈티칼스
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Abstract

본 발명은 수면, 비만, 특정 약물 및 다른 의학적 상태와 관련된 무호흡증 및 저산소증의 치료를 비롯하여 정상적 호흡 조절의 상실을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 정상적 호흡의 상실을 치료하는 단일 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 호흡 조절 장애를 치료하는 것에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 2종 이상의 화합물 (이 중 적어도 하나는 정상적 호흡의 상실을 치료하는 것임)의 조합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 호흡 조절 장애를 치료하는 것에 관한 것이다. 한 측면에서, 화합물은 S-니트로실화제이다.
Figure P1020097006782
Ｓ-니트로소티올 화합물, 수면 무호흡증, 저산소증, 호흡 조절

Description

Ｓ-니트로소티올 화합물 및 관련 유도체{S-Nitrosothiol Compounds and Related Derivatives}
정상적인 호흡 조절은 혈액, 조직 및 뇌에서의 이산화탄소, pH 및 산소 수준과 같은 화학 자극에 대한 신체의 해석 및 반응이 관련된 복잡한 과정이다. 호흡 조절은 또한 각성 (즉, 환자가 깨어있든지 또는 수면중이든지)에 의해 영향을 받는다. 호흡에 영향을 미치는 다양한 신호를 해석하고, 호흡 활동을 수행하는 근육에 명령을 내리는 호흡 조절 중추는 뇌의 연수 내에 있다. 주요 근육 군은 복부, 횡격막, 인두 및 가슴에 위치한다. 이어서, 중추 및 말초에 위치한 센서는 뇌의 중앙 호흡 조절 영역에 입력신호를 제공하여 산소 요구량의 변화에 대해 반응할 수 있도록 한다.
정상적 호흡 리듬은 일차적으로 이산화탄소 (CO2) 수준의 변화에 대한 신체의 빠른 반응에 의해 유지된다. 증가된 CO2 수준은 신체에 호흡 속도 및 깊이를 증가하라는 신호를 보내서, 보다 높은 산소 수준 및 후속적으로 보다 낮은 CO2 수준을 야기한다. 반면, 낮은 CO2 수준은 호흡에 대한 자극이 없기 때문에, 무호흡 (숨쉬지 않음) 주기를 초래할 수 있다. 이는 인간이 과호흡할 때 발생하는 것이다.
호흡 조절은 뇌의 역할 이외에, 말초 및 중추 화학수용체 둘 다로부터의 피 드백(feedback)의 결과이지만, 각각의 정확한 기여는 알려져 있지 않다.
질환의 1차적 또는 2차적 특징으로서 정상적 호흡 리듬의 상실을 갖는 광범위한 질환들이 있다. 호흡 리듬 조절의 1차적 상실의 예는 무호흡증 (중추성, 혼합성 및 폐쇄성, 호흡이 10 내지 60초 동안 반복적으로 정지되는 경우) 및 선천성 중추성 환기저하 증후군이다. 호흡 리듬의 2차적 상실은 만성 심폐 질환 (예를 들어, 심부전, 만성 기관지염, 폐기종, 및 호흡부전 임박), 체중과다 (예를 들어, 비만증-환기저하 증후군), 특정 약물 (예를 들어, 마취제, 진정제, 항불안제, 수면제, 알코올, 마약성 진통제) 및/또는 신경계에 영향을 미치는 요인 (예를 들어, 뇌졸중, 종양, 외상, 방사선 손상, ALS)으로 인할 수 있다. 신체가 낮은 수준의 산소에 만성적으로 노출되는 만성 폐쇄성 폐질환의 경우, CO2/pH 호흡 자극을 부분적으로 중화시키는 효과를 갖는 중탄산염의 신장-매개된 축적에 의해, 신체는 보다 낮은 pH에 익숙해진다. 따라서, 이러한 환자는 덜 민감한 산소-기재 시스템에 의지해야 한다.
특히, 수면 동안 정상적 호흡 리듬의 상실은 일반적인 증상이다. 수면 무호흡증은 빈번한 주기의 무호흡 또는 부분 호흡을 특징으로 한다. 이러한 무호흡증을 유발하는 주요 요인으로는 CO2 수용체 감수성의 감소, 저산소성 환기 반응 감수성의 감소 (예를 들어, 낮은 산소 수준에 대한 반응의 감소) 및 "각성"의 상실이 있다. 함께 정상적 호흡 리듬을 취하는 것이 방해되어 저산소증 (및 관련된 산화적 스트레스) 및 결국에는 심각한 심혈관성 결과 (고혈압, 뇌졸중, 심장마비)가 초 래된다. 코골이는 수면 무호흡증과 함께 몇몇 특징을 갖는다. 상기도 근육은 그의 긴장도가 손실되어 코골이와 연관된 소리를 생성할 뿐만 아니라 불충분한 기류로 인해 저산소증이 초래될 수 있다.
수많은 호흡 조절 장애에 대한 가장 믿을 수 있는 치료는 인공호흡기 또는 기도 양압 장치 (예를 들어, 지속성 기도 양압 장치 (CPAP 장치), 2-단계 기도 양압 장치 (BiPAP 장치))이다. 다수의 약리학적 제제가 수면-관련 호흡 장애에서 호흡을 조절하기 위한 조정방법으로서 제안된 바 있다. 드배커(DeBacker)는 프로게스틴(Progestin), 알미트린(Almitrine) 및 아세타졸아미드(Acetazolamide)에 대해 고찰하여 이를 기재하였다 (문헌 [DeBacker WA. 1995 Eur. Respir. J. 8:1372-1383]). 또한, 휴겔(Hudgel) 및 타나키차루(Thanakitcharu)는 수면 호흡 장애의 약리학적 치료에 대해 고찰하였고, 메드록시프로게스테론, 갑상선 대체물, 아세타졸아미드, 테오필린, 트리시클릭 항우울제, 세로토닌 재흡수 억제제 및 클로니딘, 및 기타 제제를 기재하였다 (문헌 [Hudgel DW and Thanakitcharu S. 1998 Am J Respir Crit Care Med 158:691-699]). 2005년에, 큐레시(Qureshi) 및 리-치옹(Lee-Chiong)은 광범위한 약리학적 치료를 비롯한, 폐쇄성 수면 무호흡증의 치료를 위한 다양한 의학적 선택에 대해 고찰하였다. 몇몇 제제로는 벤조디아제핀, 마약류, 아세타졸아미드, 항우울제, 및 효능제, 재흡수 억제제 또는 길항제로서의 세로토닌에 영향을 미치는 제제가 있다 (문헌 [Qureshi A and Lee-Chiong, JR, TL Sem. Resp Crit Care Med 2005; 26: 96-108]).
특히, 드배커는 저용량의 탄산탈수효소 억제제인 아세타졸아미드가 호흡 자 극의 메카니즘으로서 pH를 감소시키는 통상적인 작용과는 관련없는 유리한 효과를 나타내는 것처럼 보인다는 점에 주목하였다. 중추성 무호흡증 환자에서의 소규모의 비-통제된 임상 연구에서, 저용량의 아세타졸아미드는 무호흡증 에피소드를 처치전 25.5에서 처치 1개월 후 6.8로 (73％) 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 주로 폐쇄성 수면 무호흡증을 가진 환자에서는 더 적은 감소율 (약 25％)이 나타났다.
더욱더 최근에, 칼리(Carley) 및 라둘로바키(Radulovacki)는 폐쇄성 수면 무호흡증으로 쇠약해진 인후의 일부분에서 운동 긴장도를 증가시키기 위한 세로토닌 효능제/길항제 조합물의 용도를 기재하였다 (문헌 [Carley and Radulovacki, 1999, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1824-1829]). 이러한 개념은 현재 오르가논(Organon) 및 사이프레스 바이오사이언스(Cypress Bioscience) 및 분리된 그룹 BTG 주식회사로 구성된 합자회사에 의해 상업적 개발 중에 있다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20060039866호, 제20060039867호 및 제20060122127호 참조).
가스톤(Gaston) 및 고잘(Gozal)은 S-니트로소티올 신호전달 경로를 사용하여 분당 환기량을 증가시켜 호흡을 조절할 수 있다는 것을 입증함으로써 근본적으로 상이한 접근법을 제안하였다 (전체가 참고로 본원에 도입되어 있는 국제 특허 출원 공개 제WO 03/015605호). 이들은 중추-매개된 저산소성 환기 반응 시스템이 특정 S-니트로소티올 화합물의 제어 하에 있다는 것을 처음으로 입증하였다. 가스톤 및 고잘은 다른 반응들 중에서도 낮은 산소 수준 유발에 대해 신체의 통상적인 반응을 유도할 수 있는 화합물 군이 호흡의 속도 및 깊이를 증가시킨다는 것을 입증하였다.
포유동물의 호흡 능력, 및 이용할 수 있는 산소의 양 및 신체의 요구에 따른 호흡의 변경 능력은 생존에 필수적이다. 1차 또는 2차 원인으로 인한 호흡 리듬의 상실을 특징으로 하는 다양한 증상들이 있다. 미국에서 몇몇 가장 흔한 증상을 앓는 개체에 대한 추정으로는 수면 무호흡증: 1500만 내지 2000만명; 비만증-환기저하 증후군: 500만 내지 1000만명; 만성 심질환: 500만명; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)/만성 기관지염: 1000만명; 약물-유발된 환기저하: 200만 내지 500만명; 및 인공호흡기의 중단: 50만명이다.
호흡의 조절은 복잡한 과정이다. 이는 호흡 구동(respiratory drive), 및 또한 기류가 발생하는 관의 직경과 관련이 있다. 예를 들어, 동물은 스트로(straw)를 통해 호흡하는 것으로 간주한다. 스트로가 건조하고 벽이 단단한 경우, 공기는 흡기 (음압) 및 호기 (양압) 동안에 부드럽게 흐를 것이다. 그러나, 흡기 동안에 스트로가 젖게 되면, 벽이 허탈해지고 동물은 더이상 어떠한 공기도 흡입할 수 없을 것이다. 이러한 "습윤 스트로"의 예는 수면 무호흡증을 앓는 환자에서 일어나는 경우를 부분적으로 기술한다. 수면 무호흡증을 가진 환자가 잠들었을 때, 호흡 구동은 감소되고, 기도의 근육 긴장도는 감소되며, 흡기 동안 기도는 허탈해져 정상적인 호흡의 방해를 유발한다. 현재 수면 무호흡증에 대한 치료는 주로 기도 양압 (PAP) 장치의 사용이다. 이러한 장치와의 순응도는 일반적으로 매우 미약하다. 단독으로 또는 기도 양압 장치에 대한 아쥬반트(adjuvant)로서 사용되어 기도의 개방을 유지하는데 요구되는 압력을 낮출 수 있는 제약 생성물은 상기 PAP 장치와의 순응도를 개선시키거나 또는 다른 치료 수단을 제공하기 위한 중요한 진보일 것이다.
S-니트로소티올은 의약으로서 광범위한 치료 용도를 잠재적으로 갖는 것으로 알려진 화합물이다 (문헌 [Hogg N. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2002; 42: 585-600], [Hogg, N. Free Rad Biol Med 2000; 28: 1478-1486], [Gaston et al 2006; Am J Respir Crit Care Med 173: 1186-1193], [Palmer LA. 2005; Proc Am Thorac Soc 3: 166-169]). 이들 화합물은 일산화질소 (NO)에 결합된 티올기 (SH)를 갖는다.
구조에 따라, 티올기는 일산화질소 (NO)의 운반체로서 작용하거나 NO에 공유 결합할 수 있다. 또한, 특정 분자는 NO 운반체 및 공유결합된 분자 둘 다의 일부 특징을 가질 수 있다. 특정 SNO 제제는 호흡의 속도 및 깊이 (호흡 조절), 환기-관류 매칭, 상기도 근육 긴장도 및 폐혈관 긴장도의 조절에 결정적인 신호전달제로서 작용한다.
가스톤 등은 최근 호흡 생물학에서 S-니트로소티올 신호전달에 대해 고찰하였다 (문헌 [Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1186-1193]). 호흡 구동이 손상된 환자에게서 이를 회복시키는 능력은 감소된 호흡 구동과 관련된 증상을 가진 5천만명의 미국인 환자에 대한 치료제의 새로운 시대를 열 것이다 (문헌 [Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1186-1193]).
또한, 최근 SNO 화합물의 구체적인 작용 메카니즘을 이해하는데 있어 여러 약진이 있었다. 첸(Chen) 등의 문헌 [J Biol Chem 2006; 281: 9190-9199]에서는 최근 SNO S-니트로소글루타티온이 낭포성 섬유증에 적용될 때 cGMP-의존성 및 cGMP-독립성 메카니즘 둘 다를 통해 클로라이드 분비를 자극한다고 보고하였다. SNO가 cGMP에 대해 전부 아니면 전무의 효과를 발휘하는지 여부는 SNO의 분자 생물학을 이해하는데 중요한 질문이었다. SNO의 세포내 형성 및 측정에 이르는 특성은 2004년에 발행된 문헌에서 고찰되었다 (문헌 [Zhang Y and Hogg N. 2004; Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol 287: 467-474]).
팔머(Palmer)는 SNO가 HIF-1을 활성화시키는 경로에 대해 기재하였다. 정상산소분압상태(normoxia)는 HIF-1α의 Pro564 및 Pro402 잔기에서 프랄린 히드록실화에 의해 탐지된다. 저산소증에서는 히드록실화가 일어나지 않고, HIF-1이 안정화되어 β 서브유닛과 함께 이합체화되고, 저산소증-조절된 유전자의 전사를 변경시킨다. HIF-1의 활성화는 조직 허혈, 허혈/저산소성 질환, 심근 허혈, 말초 허혈을 치료하는 치료제로서 및 심장마비 및 뇌졸중 이후 관류 손상을 감소시키는 화학보호제로서 제안되었다 (문헌 [Nagle DG and Zhou YD. Curr Pharm Des 2006; 12: 2673-88]). 반대로, HIF-1의 억제제는 다양한 유형의 암의 추가 치료를 위해 제안되었다 (문헌 [Melillo G. Mol Cancer Res 2006; 4: 601-5]).
또한, 여러 연구를 통해 SNO 단백질의 역할을 이해하고 측정하는데 있어 진보가 이루어 졌다. 막대한 과학적 노력은 정확하고 재현가능한 검출 방법 (니트로소티올 잔기로 인해 어려운 시도임)에 초점을 두었다. 장(Zhang) 등은 최근 S-니트로실화 단백질의 동정을 위해 비오틴-스위치 검정법을 이용하는 것을 보고하였다 (문헌 [Free Rad Biol Med. 2005; 38: 874-881]). 재프리(Jaffrey)는 친화성 및 방사선 태그로 S-니트로실화 단백질을 표지하여, 이의 검출, 정제 및 동정을 용이 하게 하는 접근법을 기재하였다. 이는 궁극적으로 호흡 조절에 대한 생물학적 효과를 담당하는 특이적 표적 단백질의 동정을 유도하는 중요한 단계이다. 란캐스터(Lancaster) 및 가스톤(Gaston)은 특이적 생활성이 특이적 단백질의 S-니트로실화 또는 탈니트로실화와 관련이 있음을 정립하기 위한 기준을 제안함으로써 표적 단백질 동정 과정을 용이하게 하는 중요한 단계를 이루었다 (문헌 [Lancaster JR and Gaston B. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 287: 465-466]).
이전의 연구에서는 특정 S-니트로소티올이 저산소성 환기 경로를 통해 호흡 구동을 증가시켜 분당 환기량 (분당 호흡한 공기의 부피)을 증가시키는 능력을 가졌다는 것을 입증하였다. 그러나, 확인된 제제들은 현대의 약제로서 이상적이지 않다. 예를 들어, N-아세틸-L-시스테인 (SNO 전구약물로서 작용함)은 경구 투여후 거의 흡수되지 않고, 대부분의 모 약물을 파괴시키는 간의 광대한 초회통과 대사를 거치게 된다. N-아세틸시스테인 (예를 들어, 아세타도트(ACETADOTE))의 가장 일반적인 임상적 용도는 아세트아미노펜 과다복용에 대한 것으로서, 의도된 치료 효과는 대사 파괴 생성물인 시스테인을 전달하는 것이다. 그러나, 호흡 조절이 목적인 경우에는, 상기 약물이 파괴된 생성물이 아니라 무손상 N-아세틸시스테인을 대상으로 한다.
따라서, CO2 및/또는 산소의 변화에 반응하여 신체의 정상적 호흡 조절 시스템을 전부 또는 일부 회복시킬 수 있는 단일 화합물 또는 별법으로 조합된 제약 생성물은 호흡 조절 곤란의 발병 및 중증도를 감소시키는데 유익할 것이다. 현재, 최소한의 부작용으로 환자에게 투여될 수 있는 이러한 약물이 필요로 되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다루어 이를 충족시킨다.
<발명의 개요>
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 화학식 I 내지 LV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 S-니트로소티올 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 화학식 I 내지 LV로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 화합물, 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 제2 화합물은 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키고, 포유동물에서 상기도의 개방을 증가시키고, 각성을 촉진시키고, 발작의 발병 및/또는 중증도를 감소시키고, 호흡 구동을 감소시키고, 폐 기능을 개선시키는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성을 가질 수 있다. 본 발명은 또한 제2 화합물의 목적하는 효과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 제3 또는 추가의 화합물을 임의로 포함한다. 제3 또는 추가의 화합물은 제1 화합물과 유사한 또다른 화합물, 제2 화합물과 유사한 화합물, 또는 제1 및 제2 화합물 둘 다와 상이한 화합물일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 조성물을 투여함으로써 포유동물의 호흡을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 또다른 실시양태에서, 포유동물을 치료하는데 유용한 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 담체 및 하기 화학식 I 내지 LV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키기 위해 본 발명의 조성물을 투여하고, 포유동물에서 분당 환기량을 증가시키기 위해 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 인공호흡기 또는 기도 양압 장치의 사용과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 포함한다.
도 1은 환기 조절을 회복하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 및 능력의 평가를 도시하는 그래프이다. 도 1은 화합물 GLN 10,015가 펜타닐-유발된 환기 조절을 회복시키지 않는다는 것을 도시한다.
도 2는 환기 조절을 회복하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 및 능력의 평가를 도시하는 그래프이다. 도 2는 화합물 GLN 10,013이 펜타닐-유발된 환기 조절을 성공적으로 회복시킨다는 것을 도시한다.
도 3은 화학식 XXVII의 화합물의 제조에 대한 개략도이다.
도 4는 화학식 XXVIII의 화합물의 제조에 대한 개략도이다.
도 5는 화학식 XXXII의 화합물의 제조에 대한 개략도이다.
한 측면에서, 본 발명은 저산소증-모방 특성, 또는 저산소 유도 인자-1을 자극하는 능력, 또는 이들 둘 다를 가진 S-니트로소티올 화합물을 특징으로 한다. 본원에 기재된 바와 같이, 저산소증-모방제로서 작용하는 능력을 가진 제제와 저산소 유도 인자-1의 증가된 발현 사이에는 생리학적 관련이 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 S-니트로소티올 화합물 또는 그의 유도체 또는 변형체를 투여하는 방식으로 저산소성 환기 반응을 조절함으로써 수면 무호흡증을 치료하는 단일-약물 접근법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 S-니트로소티올 화합물 또는 그의 유도체 또는 변형체를 상보적 활성을 제공하는 다른 약물과 조합하여 투여하는 방식으로 저산소성 환기 반응을 조절함으로써 수면 무호흡증 치료를 위한 조합물 또는 "다중-약물" 접근법에 관한 것이다.
본 발명은 2종 이상의 화합물의 조합물을 포함하는 조성물이 2가지 이상의 생리학적 경로에 작용하고, 상기 경로 중 하나는 호흡 리듬의 회복에 대해 S-니트로소티올 치료에 의해 영향을 받음으로써 호흡 조절의 장애를 치료하는데 증진된 효능을 제공할 수 있음을 제공한다. 본 발명의 다른 측면에서, 2종 이상의 화합물의 조합물을 포함하는 조성물이 동일한 생리학적 경로에 작용함으로써 호흡 조절의 장애를 치료하는데 증진된 효능을 제공할 수 있다.
미약한 또는 비효율적인 호흡 구동은 환기저하를 야기하며, 더 나아가 저산소증을 야기한다. 저산소증의 주요 초기 임상 증상은 졸음 또는 주간수면과다증이다. 따라서, 호흡 구동의 감소 및 이로 인해 생성되는 저산소증을 유발하는 약물은 생명을 위협하는 호흡 저하의 공포 및/또는 삶의 질에 부정적인 영향을 미치는 주간수면과다증으로 인해 때때로 유용성이 제한된다. 호흡 구동의 부족으로 인한 저산소증의 또다른 결과는 장기적인 심혈관계 및/또는 대사성 결과와 관계가 있는 산화적 스트레스이다. S-니트로소티올 화합물 또는 그의 유도체 또는 변형체를 사용하는 단독 요법뿐 아니라, 산화적 스트레스를 줄이는 것을 돕는 제제와 호흡 리듬을 회복시키기 위한 화합물을 조합한 조합 생성물은 중요한 이중 작용 방식을 제공하여 저산소증의 단기 및 장기적 결과를 완화시킬 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, S-니트로소티올 화합물 또는 그의 유도체 또는 변형체뿐 아니라, S-니트로소티올 화합물을 포함하는 조합 조성물은, 호흡 구동을 감소시키는 약물의 호흡 저하 효과를 중화시킬 수 있고, 혈액 및 조직내 정상적 산소 수준을 유지하는 것을 도와줌으로써 환자에게 이익을 제공할 수 있다. 비제한적인 예로서, 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 부프레노르핀)는 통증을 완화시키기 위해 암 환자에게 투여된다. 호흡 저하의 공포 때문에 종종 투여량이 제한된다. 또한, 이러한 약물로 인한 부분적인 호흡 저하조차도 몸을 쇠약하게 할 수 있고 삶의 질을 심각하게 낮출 수 있는 저산소증 및 주간수면과다증을 유발한다. 통상적인 마취제는 유사한 호흡 저하 효과를 나타낼 수 있으며, 수술실에서 회복실로의 환자의 이동을 지연시킬 수 있다. 따라서, S-니트로소티올 화합물 또는 그의 유도체 또는 변형체를 포함하는 단일 또는 조합 조성물은 남아있는 마취 효과를 중화하고, 적합한 호흡 구동을 회복시켜 환자가 스스로 호흡할 수 있도록 하는데 유용하다.
또다른 비제한적인 예로서, 체중과다는 호흡 구동을 감소시켜 환기저하 및 저산소증을 야기할 수 있다. 이 증상은 비만증-환기저하 증후군이라고 불린다. 체중과다는 또한, 수면-관련 호흡 장애의 위험 인자이다. 따라서, S-니트로소티올 화합물을 포함하는 단일 또는 조합 조성물은 비만증의 호흡 저하 효과를 중화하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 단일 또는 조합 조성물은 특히, 본원에 상세하게 기재된 바와 같이 상기도의 근육 긴장도를 증가시키고, 환기/관류 매칭을 개선시키고, 에리트로포이에틴의 생성을 증가시키는데 유용하다.
정의
본원에 사용되는 하기 각각의 용어들은 하기 의미를 갖는다.
관사는 관사의 문법적 대상체의 1개 또는 1개 초과 (즉, 하나 이상)를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 예로서, "원소"는 1개의 원소 또는 1개 초과의 원소를 의미한다.
용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "무호흡증"은 호흡의 간헐적 정지를 야기하는 정상적 호흡의 부재를 의미한다.
"안티센스"는 구체적으로, 폴리펩티드를 코딩하는 이중가닥 DNA 분자의 비-코딩된 가닥의 핵산 서열, 또는 비-코딩된 가닥에 실질적으로 상동성인 서열을 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은 안티센스 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 이중가닥 DNA 분자의 서열에 상보적이다. 안티센스 서열이 오직 DNA 분자의 코딩된 가닥의 코딩 부분에만 상보적일 필요는 없다. 안티센스 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자의 코딩된 가닥에 특수화된, 코딩 서열의 발현을 조절하는 조절 서열에 상보적일 수 있다.
"체인-스톡스(Cheyne-Stokes) 호흡"은 무호흡 및/또는 호흡저하를 야기하는 점강성(crescendo) 호흡 양식을 특징으로 하는 특정 호흡 양식을 지칭한다. 이러한 증상의 특징은 호흡이 혈중 산소 수준과 일치하지 않게 된다는 점이다.
본원에 사용된 용어 "개방"은 열려있거나 차단되지 않은 기도의 상태 또는 조건을 나타낸다.
본원에 사용되는 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 계통의 내부로부터 또는 내부에서 생성되는 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 계통의 외부로부터 도입되거나 또는 외부에서 생성되는 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 프로모터에 의해 구동된 특정 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "발현 벡터"는 전사될 수 있는 유전자 생성물의 적어도 일부를 코딩하는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 지칭한다. 이어서, 일부 경우, RNA 분자는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드로 번역된다. 다른 경우, 이러한 서열은 예를 들어, 안티센스 분자, siRNA, 리보자임 등의 생성에서는 번역되지 않는다. 발현 벡터는 다양한 조절 서열을 함유할 수 있으며, 이는 특정 숙주 미생물에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 전사 및 가능한 번역에 필수적인 핵산 서열을 지칭한다. 전사 및 번역을 명령하는 조절 서열 이외에, 벡터 및 발현 벡터는 다른 기능을 수행하는 핵산 서열도 함유할 수 있다.
"호흡저하"는 무호흡증과 많은 면에서 유사하지만, 호흡이 완전히 정지되지 않고 부분적으로 정지된다 (즉, 정상적 호흡의 0％ 초과 100％ 미만). 호흡저하는 또한 본원에서 "부분적 무호흡증"이라고도 지칭되며, 폐쇄형, 중추형 또는 혼합형으로 세분화될 수 있다.
"단리된 핵산"은 천연 상태에서 플랭크(flank)된 서열로부터 분리된 핵산 세그먼트 또는 단편, 즉, 정상적으로 그 단편에 인접한 서열, 즉, 천연 발생하는 게놈 내에서 그 단편에 인접한 서열로부터 제거되어진 DNA 단편을 지칭한다. 상기 용어는 또한, 천연적으로 핵산을 수반하는 다른 성분들, 즉, 세포에서 천연적으로 수반되는 RNA 또는 DNA 또는 단백질로부터 실질적으로 정제된 핵산에 적용된다. 따라서, 상기 용어는 예를 들어, 벡터에 혼입되거나, 자체적으로 복제하는 플라스미드 또는 바이러스에 혼입되거나, 또는 원핵생물 또는 진핵생물의 게놈 DNA에 혼입된, 또는 다른 서열과 무관한 개별적 분자로서 (즉, PCR 또는 제한효소 소화에 의해 생성되는 cDNA 또는 게놈 또는 cDNA 단편으로서) 존재하는 재조합 DNA를 포함한다. 이는 또한, 추가의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 혼성 유전자의 부분인 재조합 DNA를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 생물학적 상태의 임의의 변화, 즉, 증가, 감소 등을 지칭하는 것으로 한다.
본원에 사용된 용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 연결되는 유전자 생성물의 발현에 요구되는 핵산 서열을 의미한다. 몇몇 경우, 이러한 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있으며, 다른 경우에서는, 이러한 서열은 또한 인핸서 서열 및 유전자 생성물의 발현에 요구되는 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은 예를 들어, 조직 특이적 방식으로 유전자 생성물을 발현하는 서열일 수 있다.
본원에 사용되는 "치료적 유효량"은 조성물이 투여되는 포유동물에게 유리한 효과를 제공하기에 충분한 치료적 조성물의 양이다.
본원에 사용된 용어 "저산소증"은 유기체가 취하는 산소량의 부족, 뿐만 아니라 유기체의 조직으로 운송되는 산소량의 부족을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "정상산소분압상태"는 유기체가 취하는 산소량과 관련한 항상성 또는 "정상 상태", 뿐만 아니라 유기체의 조직으로 운송되는 산소량과 관련한 항상성 또는 "정상 상태"를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "S-니트로소티올 경로"는 혈중 산소 수준과 관련된 정보로서 S-니트로소티올 신호전달을 통해 뇌로 전달되는 신호전달 경로 및 신호전달 메카니즘을 나타낸다. 특정 이론에 구애되는 것을 바라지 않지만, 본 발명에 따른 S-니트로소티올 화합물 또는 "SNO"의 예로는 S-니트로소티올에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 활성 또는 효과를 갖고 저산소증-모방제 (상기도 근육 긴장도를 증가시키고 저산소 유도 인자-1의 발현을 증가시키는 제제)로서 작용하는 능력을 가진 화합물이 있다.
용어 "알킬"은 그 자체로서 또는 또다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 개수의 탄소 원자 (즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소를 의미하고, 직쇄, 분지쇄 또는 환형기를 포함한다. 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸이 있다. (C1-C3) 알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐" 또는 "아실"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 연결된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급하지 않는 한, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 안정한 일-불포화 또는 이-불포화 직쇄, 분지쇄 또는 선형 탄화수소기를 의미한다. 그 예로는 비닐, 프로페닐 (알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 고급 동족체 및 이성질체가 있다. 알켄을 나타내는 관능기는 CH=CHCH2로 예시된다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 2가 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소를 의미한다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급하지 않는 한, 산소를 통해 분자의 나머지에 연결된, 상기 정의된 바와 같이 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (이소프로폭시), 및 고급 동족체 및 이성질체가 있다. (C1-C3) 알콕시, 특히 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 연결된 알콕시기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 부분에 연결된 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 부분에 연결된 카르복시기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 언급하지 않는 한, 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 나타내며, 상기 고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착되거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예로는 페닐, 안트라실 및 나프틸이 있다. 페닐 및 나프틸이 바람직하고, 페닐이 가장 바람직하다. 2가 아릴기 ("아릴렌")는 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,4-나프틸렌, 2,7-나프틸렌, 2,7-페난트릴렌 등으로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 연결된 아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특징을 가진 헤테로사이클을 나타낸다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 1개 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어 테트라히드로퀴놀린 및 2,3-디히드로벤조푸릴이 있다. 화학식 I의 화합물의 경우, 부착점은 모노시클릭 방향족 고리 또는 폴리시클릭 방향족의 고리 성분 (그 자체가 방향족 고리임)의 일부인 원자상에 있는 것으로 이해한다. 2가 헤테로아릴기 ("헤테로아릴렌")는 티엔-2,5-디일, 이속사졸-3,5-디일, 피리드-2,6-디일, 피리드-3,5-디일, 이미다졸-1,4-디일, 퀴놀린-2,4-디일 등으로 예시된다.
헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 특히 3- 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있다.
폴리시클릭 헤테로아릴기의 예로는 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸릴, 특히 3-, 4-, 1,5-나프티리디닐, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 특히 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐이 있다.
본원에 정의된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 모노시클릭 고리계는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는 3- 또는 4-원 고리; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리로 예시된다. 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노시클릭 고리계의 대표적인 예로는 아제티디닐, 아제피닐, 아지리디닐, 디아제피닐, 1,3-디옥살라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 티오피라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 및 트리티아닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "C(O)-헤테로사이클"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 연결된 헤테로사이클기 (또는 헤테로아릴기)를 나타낸다.
상기 열거한 헤테로아릴 및 헤테로사이클 잔기는 대표적인 것으로서 이들로 제한되지 않는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐"은 달리 언급하지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)퍼플루오로알킬" (여기서, x < y)은 최소 x개의 탄소 원자 및 최대 y개의 탄소 원자를 가지며 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된 알킬기를 의미한다. -CF3가 바람직하다.
상세한 설명
S-니트로소티올화합물 (SNO)이 다양한 조직에서 확인되었고 여러 생리학적 및 병리학적 사건과 관련이 있기 때문에, 당업계에는 안전하고 효과적인 SNO를 동정하는 것이 요구되고 있다. 또한, 그러한 제제를 함유하는 제약 조성물뿐 아니라, 예를 들어 수면 무호흡증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비만증-환기저하 증후군, 약물-유발된 호흡 저하 및 미숙아 무호흡증을 치료하기 위해 상기 제제를 사용하는 방법이 요구되고 있다. 저산소 유도 인자-1의 발현을 촉진하는 SNO 화합물은 또한 재관류 손상 및 특정 암의 치료에도 유용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 본원에 설명된 바와 같이 이러한 요구를 충족시키며 다른 이점을 제공한다.
한 실시양태에서, SNO는 입체이성질체, 전구약물 및 제약상 허용되는 염을 비롯하여 하기 구조체 (A) 및 (B)를 갖는 것으로 제공된다.
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본 발명의 SNO 저산소증-모방제 및 HIF-1 제제는 광범위한 치료 용도를 가지며, 다양한 질환, 질병 및 병리학적 상태, 비제한적인 예로서 다양한 무호흡증, 호흡저하, 환기저하 상태, 재관류/허혈 상태의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 그의 용도
본 발명은 호흡 조절 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 수면 무호흡증의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
수면 동안에, 호흡은 수면의 단계 또는 깊이에 따라 변화한다. 몇몇 개체는 짧은 간격 동안 호흡을 멈춘다. 이러한 무호흡증의 사례가 더 빈번해지고 더 오래 지속될 때, 이는 신체의 산소 수준을 감소시키는 원인이 될 수 있고, 수면을 방해할 수 있다. 환자는 완전히 깰 수 없으나, 수면의 깊고 평온한 단계로부터는 깨고, 따라서, 다음날 피곤함을 느끼게 된다.
함께 발생할 수 있는 수면 무호흡증의 2가지 주요 유형이 있다. 가장 일반적인 것은 호흡이 일반적으로는 인후 후부의 주요 기도의 일시적 폐색에 의해 차단되는 폐쇄성 수면 무호흡증이다. 이는 주요 기도의 폐쇄를 초래하는 혀 및 인후 근육의 이완 때문에 종종 발생한다. 흉부 및 횡격막의 근육은 호흡을 계속할 수 있도록 노력하나, 폐색은 어떤 기류든지 모두 막는다. 수초 내지 수분 지속되는 짧은 간격 후, 산소 수준이 낮아져, 호흡 노력은 더 격렬해지며 결국 폐색이 개방되고 기류가 다시 재개된다. 이는 강한 콧김 및 신체의 경련과 함께 종종 일어나며, 이에 의해 환자가 깊은 잠에서 깨게 된다. 어느 정도 호흡한 후, 산소 수준은 정상으로 회복되고, 환자는 다시 깊은 잠에 빠지고, 주요 기도의 근육은 이완하며, 폐색이 다시 발생한다. 이어서, 이러한 주기가 특정 수면 단계 동안 계속 반복된다. 폐쇄성 수면 무호흡증을 가진 대부분의 사람들은 코를 골며, 이는 이들의 주요 기도가 수면 동안 이미 부분적으로 폐색되었음을 시사하나, 코를 고는 모든 사람들이 폐쇄성 수면 무호흡증을 가지는 것은 아니다.
수면 무호흡증의 덜 일반적인 형태는 중추성 수면 무호흡증이며, 호흡의 중추 조절이 비정상적이기 때문에 이와 같이 명명된다. 이러한 조절 중추는 뇌 내에 있으며, 이의 기능은 다양한 요인들에 의해 파괴될 수 있다. 여기서는, 기류에 대한 폐색이 없다. 수면 무호흡증을 가진 환자는 뇌가 흉부 및 횡격막의 근육에 호흡을 유지하라는 신호를 갑자기 멈추기 때문에 호흡이 정지된다. 이러한 환자들은 콧김 및 신체의 경련을 이용하여 호흡을 재개하지 않으며, 단지 다양한 간격으로 호흡을 시작 및 정지할 뿐이다. 메카니즘이 폐쇄성 수면 무호흡증과 다르지만, 수면은 여전히 산소의 주기적 감소에 의해 방해되며, 환자는 동일한 주간 증상을 앓는다.
몇몇 환자는 무호흡증의 2가지 원인의 조합을 가질 수 있으며, 이러한 장애는 혼합성 수면 무호흡증이라고 일컬어지고, "복합성 수면 무호흡증"이라고도 지칭된다.
수면 무호흡증은 주간수면과다증 및 상기 기재된 기타 증상을 갖는 것으로 주목된 개체에서, 특히, 코를 골고 만족스럽지 못한 수면을 가지는 것으로 알려진 경우 의심되어야 한다. 보통, 이러한 환자는 수년 동안 시끄러운 코골이를 나타내고, 보다 흔히는 남성이며, 주간 수면은 수개월에 걸쳐 점진적으로 문제가 되는 것으로 주목된다. 덜 일반적으로는, 이들은 야뇨증 또는 발기부전으로 괴로워할 수 있다. 수면 문제는 종종 알코올 또는 진정제에 의해 악화된다. 이는 또한, 환자의 가족 및 친구, 특히 침대 파트너에 의해 보다 손쉽게 인지된다.
본 발명의 화합물 및 방법은 S-니트로소티올 신호전달 경로와 연관된 임의의 다른 호흡 조절에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본 발명은 2종 이상의 화합물의 조합물을 포함하는 조성물이 2가지 이상의 생리학적 경로에 작용하고, 상기 경로 중 하나는 호흡 리듬의 회복에 대해 S-니트로소티올 치료에 의해 영향을 받음으로써 호흡 조절의 장애를 치료하는데 증진된 효능을 제공할 수 있음을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I 내지 LV 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 유도체 또는 변형체는 합성 유기 화학 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I 내지 LV 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 유도체 또는 변형체가 환자에게 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 상기 화합물은 단독으로 또는 본원에 상세하게 기재된 1종 이상의 다른 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
화학식 I 내지 LV의 화합물의 구조의 예는 하기에 제공된다. 그러나, 당업자라면 화학식 I 내지 LV의 화합물이 본원에 상세하게 기재된 바와 같이 여러가지 방법으로 변형될 수 있음을 이해할 것이다.
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당업자는 적절한 합성 경로를 선택하여 실시하는 방법을 숙지하고 있다. 적합한 합성 방법은 유사 화합물의 합성에 대해 기재한 문헌을 참고하여, 유사 화합물에 대해 사용된 경로에 따라 목적 화합물을 합성하고, 임의의 특정한 목적 화합물을 합성하는데 적절하도록 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 변형시킴으로써 확인될 수 있다. 또한, 참고 문헌으로는 문헌 [Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost and I. Fleming (Pergamon Press 1991)], [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. A. R. Katritzky, O. Meth Cohn, and C. W. Rees (Pergamon Press, 1996)], [Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Ed. A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor (Editor) (Elsevier, 2nd Edition, 2004)], [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky and C. W. Rees (Pergamon Press, 1984)], 및 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ed. A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. V. Scriven (Pergamon Press, 1996)]가 있으며, 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
비제한적인 예로서, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원의 개시내용에 비추어, 장(Chang) 등의 미국 특허 출원 공보 제US2006/0154945호 (전문이 본원에 참고로 포함됨)에 설명된 합성 방법뿐 아니라 치환기 및 관능기가 본 발명에 적용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 설명에 비추어, 본 발명의 화합물을 동정, 검정 및 변형하는 방법, 및 본 발명에 따라 유용하고/거나 바람직한 화합물을 동정하는 방법을 당업자는 잘 알 것이다.
화학식 I 내지 LV 중 어느 하나의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 경우, 상기 화합물이 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 수면 무호흡증으로 제한되지 않는 호흡-관련 질병의 치료에 효과적인 본 발명의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
키랄 중심의 존재에 따라 생성되는 이성질체는 "거울상이성질체"로 일컬어 지는 포개질 수 없는 한 쌍의 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체는 광학적으로 활성이며, 즉 이들은 편광판 회전가능하다.
본 발명은 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미체, 분할 형태, 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 형태 및 염을 포함한다. 부분입체이성질체 쌍은 정상 및 역상 크로마토그래피 및 결정화를 비롯한 공지된 분리 방법에 의해 분할될 수 있다.
용어 "단리된 광학 이성질체"는 동일한 구조를 갖는 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 단리된 이성질체는 바람직하게는 약 80 중량％ 이상의 순도, 더욱 바람직하게는 약 90 중량％ 이상의 순도, 더욱더 바람직하게는 약 98 중량％ 이상의 순도, 가장 바람직하게는 약 99 중량％ 이상의 순도를 갖는다.
단리된 광학 이성질체는 널리 공지된 키랄 분리 기술에 의해 라세미 혼합물로부터 정제될 수 있다. 이러한 한 방법에 따라, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 키랄 중간체의 라세미 혼합물을 적합한 키랄 컬럼, 예컨대 DAICEL® CHIRALPAK® 시리즈의 일원인 컬럼 (다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.), 일본 도쿄)을 사용하여 HPLC에 의해 99 중량％ 순수한 광학 이성질체로 분리된다. 컬럼은 제조자의 지시에 따라 작동시킨다.
본 발명의 다른 측면에서, 2종 이상의 화합물의 조합물을 포함하는 조성물이 동일한 생리학적 경로에 작용함으로써 호흡 조절의 장애를 치료하는데 증진된 효능을 제공할 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 조성물은 수면 무호흡증을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명에 따라, S-니트로소티올 화합물, 또는 화학식 I 내지 LV 중 어느 하 나의 화합물과 함께 사용되는 제2 화합물은 본원에 상세하게 기재된 바와 같이, 특정 성질 또는 활성에 대해 선택될 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 본원에 상세하게 기재된 바와 같은 특정 성질 또는 활성에 대해 선택된 제3, 제4 또는 추가의 화합물은 유사하게 비-S-니트로소티올 화합물일 수 있다. 하기는 그러한 화합물의 비제한적인 예이며, 오직 이 화합물들만 본 발명에 유용한 것으로 간주되어서는 안된다. 당업자는 본원의 개시내용에 비추어, 본 발명에 따른 S-니트로소티올 화합물과의 조합에 유용한 제2 (또는 제3, 제4, 제5 등) 화합물을 어떻게 확인하는지를 이해할 것이다.
본 발명에 따른 화합물과의 조합에 유용한 화합물의 예
a. 호흡 리듬을 안정화시키는 활성을 가진 화합물 i. 탄산탈수효소 억제제 (예를 들어, 아세타졸아미드, 토피라메이트) ii. 호흡 자극제 (예를 들어, 카페인, 테오필린, 독사프람) iii. 마약성 길항제 (예를 들어, 날록손) iv. 호르몬 (예를 들어, 메드록시프로게스테론)
b. 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린 또는 GABA에 대한 활성에 의해 상기도의 개방을 증가시키는 활성을 가진 화합물 i. 세로토닌 제제 (예를 들어, 5HT1A 효능제 부스피론, 세로토닌 재흡수 억제제, 5HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론) ii. 도파민 및/또는 노르에피네프린 제제 (예를 들어, 로피네롤, 밀나시프란) iii. 테트라시클릭 항우울제 (예를 들어, 미르타지핀, 세팁틸린)
c. 각성을 촉진시키는 활성을 가진 화합물 i. 모다피닐, r-모다피닐, 암페타민
d. 발작을 감소시키는 활성을 가진 화합물 i. 조니사미드
e. 염증의 감소에 의해 상기도의 개방을 증가시키는 활성을 가진 화합물 i. 항히스타민제 (예를 들어, 세티리진, 아젤라스틴, 데스로라티딘, 펙소페나딘) ii. 류코트리엔 길항제 (예를 들어, 몬텔루카스트) iii. 5-지방산화효소 억제제 (예를 들어, 질류톤) iv. 스테로이드 (예를 들어, 플루티카손) v. COX-2 억제제
f. 주요 치료 효과에 대한 부작용으로서 호흡 구동을 감소시키는 활성을 가진 화합물 i. 아편유사 진통제 (예를 들어, 모르핀, 메페리딘, 펜타닐, 옥시코돈, 부프레노르핀) ii. 진정성 수면제 (예를 들어, 로라제팜, 졸피뎀, 잘레플론) iii. 전신 마취제 (예를 들어, 할로탄, 엔플루란, 티오펜탈) iv. 에틸 알코올
g. 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 질환에서 폐 기능을 개선시키는 활성을 가진 화합물 i. 스테로이드 (예를 들어, 부데소니드, 플루티카손, 살메테롤/플루티카손 조합물) ii. 기관지확장제 (예를 들어, 살부타몰, 살메테롤) iii. 항콜린성제 (예를 들어, 티오트로퓸, 이파트로퓸)
h. 기계적 환기 또는 기도 양압을 통해 호흡을 보조하기 위한 용도의 장치 i. 인공호흡기 ii. CPAP iii. BiPAP
제약 산업에서 조합 약물은 당연히 일반적이며, 그러한 약물의 제조 및 용도는 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 애드베어(ADVAIR)는 스테로이드 화합물과 기관지확장 화합물의 조합이며, 천식의 치료에 사용된다.
본 발명에 따른 2종 이상의 화합물을 포함하는 조합물로는 S-니트로소티올 화합물 + 아세타졸아미드 (및 토피라메이트를 비롯한 다른 탄산탈수효소 억제제), S-니트로소티올 화합물 + 세로토닌 효능제 (예를 들어, 5HT1A 효능제 부스피론; 세로토닌 재흡수 억제제), S-니트로소티올 화합물 + 세로토닌 길항제 (예를 들어, 5HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론), S-니트로소티올 화합물 + 테트라시클릭 항우울제 (예를 들어, 미르타지핀, 세팁틸린), S-니트로소티올 화합물 + 모다피닐, S-니트로소티올 화합물 + r-모다피닐, S-니트로소티올 화합물 + 노르에피네프린 및/또는 도파민의 신경 흡수를 수행하는 화합물 (예를 들어, 로피네롤, 밀나시프란), S-니트로소티올 화합물 + 조니사미드, S-니트로소티올 화합물 + 뇌 활성을 자극하고/거나 아편유사 길항제인 제제 (예를 들어, 독사프람, 날록손, 카페인), S-니트로소티올 화합물 + 호흡 저하를 유발하는 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀, 메페리딘, 펜타닐, 옥시코돈, 부프레노르핀), S-니트로소티올 화합물 + 호흡 저하를 유발하는 전신 마취제 (할로탄, 엔플루란, 티오펜탈), S-니트로소티올 화합물 + 테오필린, S-니트로소티올 화합물 + 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 일반적으로 사용되는 스테로이드 및/또는 기관지확장제 (예를 들어, 부데소니드, 플루티카손, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤/플루티카손 조합물, 티오트로퓸, 이파트로퓸), S-니트로소티올 + 항히스타민제 (예를 들어, 세티리진, 아젤라스틴, 데스로라티딘, 펙소페나딘), S-니트로소티올 화합물 + 진정제/수면제 (예를 들어, 로라제팜, 졸피뎀, 잘레플론), 및 기도 양압 호흡 장치 (CPAP 및 BiPAP 포함함)와 조합된 S-니트로소티올 화합물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 바와 같은 S-니트로소티올 화합물과의 조합에 유용한 기타 화합물은 본원에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제20060039866호에 기재되어 있다.
화학식 I 내지 LV 중 어느 하나의 화합물이 본 발명의 어느 측면으로 기재된 바와 같이 제너릭 "S-니트로소티올" 화합물 대신에 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합물 중 하나 이상의 화합물이 S-니트로소티올 경로를 통해 작용하는 2종 이상의 화합물의 조합물은 상가 또는 상승 효과를 제공하여 정상적 호흡 리듬을 회복시킬 것이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 조합물 중 하나 이상의 화합물이 S-니트로소티올 경로를 통해 작용하는 2종 이상의 화합물의 조합물은, 동시에 투여되거나 또는 동시 투여되지 않는 다른 약물의 호흡 저하 효과를 중화하는 효과를 제공한다.
S-니트로소티올 화합물 또는 "SNO"는 다양한 임상적 이익을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이로는 호흡 구동의 증가, 상기도의 근육 긴장도의 증가, 폐에서의 산소 교환의 개선 ("환기성 관류 매칭"), 및 적혈구 생성을 증가시키는 천연 호르몬인 에리트로포이에틴 (EPO)의 생성의 증가가 있으나 이에 제한되지 않는다. 증가된 EPO 생성은 호흡 문제 (저산소증을 수반함) 및 빈혈을 가진 환자에서 특히 유용할 수 있다. 이러한 증상은 낮은 산소 수준 및 적은 수의 산소 운반 세포라는 "이중 부정 효과(double negative effect)"를 야기한다 (예를 들어, 미숙아 무호흡증, 신장 투석 환자).
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 투여되는 형태로 유용하다. 즉, 환자에게 투여되는 화합물의 화학적 구조 및 화학식은 본 발명의 방법에 따라 활성인 화합물이다. 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 환자에게 투여되는 구조 또는 화학식 이외의 다른 형태에서 활성이다. 본 발명의 이 측면에서는, 화합물은 먼저 변경되고, 첨가되고, 분해되고, 대사되거나 또는 화합물이 환자에게 투여되는 형태로부터 변형되어야 한다. 비제한적인 예로서, N-아세틸시스테인 (NAC)이 그러한 화합물이다. NAC는 전구약물로서 환자에게 투여되며, 신체에 의해 S-니트로소티올-N-아세틸시스테인 (SNOAC)으로 대사된다. 이어서, 대사된 화합물 SNOAC는 예를 들어, 환자의 호흡을 지시하는데 활성이다. 예를 들어, 전체가 본원에 참고로 도입된 국제 특허 출원 공개 제WO 03/015605호를 참조한다.
본 발명의 다른 측면에서, S-니트로소티올 화합물은 공지된 S-니트로소티올 화합물의 유사체, 유도체 또는 변형체이다. 다수의 비제한적인 예로서, 본 발명에 포함되는 S-니트로소티올 화합물은 N-아세틸시스테인의 유사체, N-아세틸시스테인의 유도체, N-아세틸시스테인의 변형체 및 N-아세틸시스테인의 대사물질을 포함한다.
당업자는 본원에 기재된 개시내용에 비추어, S-니트로소티올 화합물의 유사체 및 유도체가 본원에 기재된 발명에 따라 제조되고 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 본 발명에 따라, S-니트로소티올 화합물의 어느 부분(들)이 변형되었는지를 어떻게 확인하는지, 및 또한 그러한 변형이 어떻게 행해졌는지를 이해할 것이다. 또한, 본원에 기재된 상세한 설명을 기초로, 당업자는 본 발명의 화합물의 활성, 즉, 하나 이상의 추가의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명에 따른 호흡을 조절하는 능력을 가진 유사체 또는 유도체를 확인하기 위해 상기 화합물을 어떻게 분석하는지를 알 것이다.
비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 조합물은 N-아세틸시스테인과 조합된 아세타졸아미드를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 N-아세틸시스테인과 조합된 저용량의 아세타졸아미드 (예를 들어, 1일 250 mg 이하)를 포함한다. 임의의 특정 이론에 구애되는 것을 바라지 않지만, 아세타졸아미드와 N-아세틸시스테인과의 조합물은 보완적 또는 상승적 방식으로 작용하여 정상적 호흡 리듬을 회복시킬 수 있다. 아세타졸아미드는 CO2에 대한 신체의 감수성을 회복시키는 작용을 할 수 있고, N-아세틸시스테인은 낮은 산소 수준에 대한 호흡 중추의 감수성을 회복시키는 작용을 할 수 있다.
아세타졸아미드는 경이뇨제로서 (즉, 뇨량을 증가시키거나 또는 고산병의 치료를 보조하기 위해) 여러 해 동안 사용되고 있다. 아세타졸아미드는 또한, 이산화탄소계 호흡 구동 경로를 통해 작용하는 것으로 여겨진다. 이는 혈액의 pH를 저하시킴으로써 작용하는 것으로 제시되었지만, 이 방식만이 호흡 구동에 영향을 미치는 것은 아니다. 호흡 구동의 감소는 이산화탄소 성분, 산소 성분, 또는 두 성분 모두의 기능 불량에 의해 유발될 수 있다. 이러한 성분들은 사실상 서로 관련이 있으며, 한 성분에 영향을 미치는 원인은 다른 성분 및 전반적인 호흡 구동에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, CO2 및 O2의 구동이 모두 감소된 수면 무호흡증과 같은 경우, 조합 조성물이 사용되어 임상 이익 및/또는 환자의 치료를 제공한다. 즉, 한 실시양태에서, 본 발명은 수면 무호흡증의 치료 방법을 제공한다.
이전에는, 치료에 필요한 아세타졸아미드의 투여량이 수많은 환자에서 장기간 사용시 너무 독성이라는 것이 통상적인 의견이었다. 그러나, 특히, 본 발명에 따른 1종 이상의 다른 성분들과 조합되면 보다 낮은 아세타졸아미드의 투여량으로도 호흡 구동에 대한 목적하는 효과를 달성하는데 충분할 수 있다. 보다 높은 투여량으로 사용되는 경우에는 부작용의 발병 때문에, 보다 낮은 투여량으로 더 효과적일 수 있는 다른 화합물로는 테오필린이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조합 조성물은 정상적 호흡 조절의 상실을 특징으로 하는 임의의 증상을 치료하는데 유용하다. 비제한적인 예로서, 그러한 증상으로는 수면 무호흡증 (심부전, 신장 질환 및 뇌졸중이 공존하는 증상을 포함하나 이에 제한되지 않는 중추성, 혼합성 및 폐쇄성), 수면-장애성 호흡 (특히, 코골이 및 각성 수반), 만성 기관지염, COPD, 천식, 알레르기 및 신경성 질환 (예를 들어, 뇌졸중, 근위축측삭경화증 (ALS))이 있다. 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 다른 증상으로는 코골이, 비만증-환기저하 증후군, 미숙아 무호흡증, 약물로 인한 호흡 저하 (예를 들어, 마약성 진통제, 진정제, 알코올, 수면제, 마취제), 중추성 선천성 환기저하 증후군, 뇌졸중으로 인한 환기저하, 외상, 수술 및/또는 방사선, 및 고지대에의 기후순응이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조합 조성물은 또한, 본원 다른 곳에 기재된 바와 같이 기도 양압 (PAP) 장치를 사용하여 치료할 수 있는 임의의 증상의 치료를 보조하는데 유용하다.
비제한적인 예로서, 본 발명은 또한, 고지대에의 기후순응의 증상을 치료 및/또는 완화시키거나, 또는 이를 촉진시키는데 사용될 수 있다. 유전적 다양성은 인간이 낮은 산소 수준에 어떻게 반응하는지에 있어서 역할을 한다. 몇몇은 호흡의 속도 및 깊이의 증가에 의해 (저산소성 환기 반응) 신속히 반응하는 반면, 일부 다른 인간은 더 천천히 반응한다. 신속히 적응하는 능력이 중요한 몇몇 경우가 있다. 예를 들어, 고지대 (예를 들어, 아프가니스탄의 12,000 피트)에서의 전투 상황에 신속히 투입된 군인들은 최고의 성과를 수행할 필요가 있다. 저산소증에 대한 느린 반응은 과도한 피로감 및 미미한 작업 수행을 초래할 것이다. 군인들의 경우, 이는 생명을 위협할 수 있다. 언급된 극한 고도의 경우, 이 사례는 상당히 명백하다. 또한, 뉴욕에서 덴버로의 이동과 같은 보다 적은 고도 (5,000 피트) 또는 긴 비행 거리로부터의 시차피로 (6,000 피트의 캐빈 압력)에서 사용될 수 있다.
세로토닌 효능제 또는 재흡수 억제제 화합물 (예를 들어, 미르타자핀)은 동물에서 상기도의 긴장도의 회복을 보조하여 쇠약을 방지하는 것으로 입증되었다. 본 발명의 한 측면에서, SNO/세로토닌 효능제 조합 조성물이 사용되며, 여기서, SNO는 호흡 구동을 개선시키는데 사용되고, 세로토닌 효능제는 상기도의 긴장도를 개선시켜 기류를 보조하고 폐색의 방지를 돕는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 산화적 스트레스를 감소시키도록 의도된 제제와 SNO의 조합을 포함한다. 신체가 호흡을 정지하여 산소 수준이 떨어진 경우, 수면 무호흡증과 연관된 심혈관계 합병증 및 다른 증상의 직접적 원인으로 여겨지는 산화적 스트레스를 유도하는 일련의 반응들이 있다. 심혈관계 합병증은 사망의 주요 원인이다.
본 발명의 한 측면에서, 조합 조성물은 SNO 생성과 관련이 없는 대사 경로를 통해 산화적 스트레스를 감소시키는데 사용되는 N-아세틸시스테인을 포함한다. 즉, 본 발명은 또한, N-아세틸시스테인 또는 다른 SNO-함유 화합물이 제2 SNO 또는 비-SNO 화합물인 또다른 약물, 예컨대, 비제한적으로 아세타졸아미드와 조합되고, 여기서, 제2 화합물이 호흡 구동을 증가시키는 작용을 하여 산화적 스트레스를 감소시키는 방법 및 조합 조성물을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 기타 조합은 본원에 기재된 개시내용에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 SNO 화합물 및 포유동물에서 산화적 스트레스를 치료하고/거나 예방하는 화합물을 포함하는 조합 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하여 환자의 상실된 정상적 호흡의 치료 방법을 포함한다.
수면 무호흡증의 산소화 방식을 반복하는 빈번한 저산소증/재산소화 사건은 한 실시양태에서는 선택된 뇌 영역에서, 및 다른 실시양태에서는 각성-활성 뉴런에서 NADPH 산화효소 및 전염증성 유전자 발현을 유도한다. 한 실시양태에서, 기능적 NADPH 산화효소의 결핍 및 NADPH 산화효소의 약리 억제는 간헐적 저산소증-유발된 신경행동적 산화환원 및 전염증성 변화에 대한 내성을 제공하는 것으로 측정되어, 이로써 폐쇄성 수면 무호흡증 (OSA)을 앓는 인간에서 산화적 이환률을 예방하는 잠재적 표적임이 강조된다.
미국 특허 출원 공개 제20060154856호 (전체가 본원에 참고로 도입됨)는 뇌에서 간헐적 저산소증-유발된 손상의 중요한 근원으로서 NADPH 산화효소를 확인하였다. 다른 실시양태에서, OSA를 앓는 인간에서 NADPH 산화효소 활성화는 이 질환과 연관된 심혈관성 이환률에 기여한다. 따라서, NADPH 산화효소 경로는 만연한 장애인 수면 무호흡증의 신경행동 및 심혈관성 이환률 둘 다에 대해 가치있는 약리치료학적 표적이다. 본 발명의 한 측면에 따라, 본 발명은 NADPH 산화효소 억제제 및 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 수면 무호흡증 호흡저하 증후군으로부터 초래된 심혈관성 이환률, 신경행동성 이환률 또는 이들의 조합의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 다른 화합물은 S-니트로소티올 신호전달 경로의 억제제이다. NADPH 산화효소 억제제로는 아포사이닌, 또는 4-히드록시-3'-메톡시아세토페논, N-바닐릴노난아미드 및 스타우로스포린이 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 SNO와 염증 감소용 제제와의 조합물을 포함한다. 예로는 류코트리엔 수용체 길항제 (또는 5-지방산화효소 억제제), 항히스타민제 또는 항염증제 (예를 들어, COX-2 억제제 또는 스테로이드)가 있다. 한 측면에서, 본 발명은 이러한 조합 조성물을 사용하여 정상적 호흡을 상실한 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
수면 장애성 호흡을 앓는 환자는 염증을 유발하고 공기를 효율적으로 마시는 능력을 감소시키는 난류를 갖는다. 본원 다른 곳에서 논의된 바와 같이, SNO 화합물은 호흡 구동을 증가시키고, 상기도 통로의 직경을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, SNO + 항염증성 화합물을 포함하는 조합 조성물은 상보적 치료 이점을 제공하는데 유용하다 (문헌 [Goldbart et al, Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005; 172: 364-370]).
비제한적인 예로서, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용한 류코트리엔 길항제 요법은 난류로부터 초래되는 염증을 감소시켜 정상적 호흡을 상실한 환자의 호흡을 지시할 것이다. 이는 난류가 기류를 더 제한하는 염증을 유발하기 때문이며, 염증이 기도 통로의 크기를 감소시키기 때문이다. 본 발명에 따라, 항염증제를 포함하는 조합 조성물 생성물은 다양한 형태의 수면 장애성 호흡을 앓는 성인 및 소아 환자 둘 다에 대해 추가의 이점을 제공하는데 유용하다.
본 발명의 한 측면에서, 류코트리엔 길항제 (또는 5-지방산화효소 산화효소 억제제)와 조합된 SNO 전구약물 (예를 들어, N-아세틸시스테인) 또는 SNO의 조합 생성물은 호흡 조절의 장애를 치료하는 동시에 이러한 호흡 장애와 연관된 염증을 최소화시키는데 유용하다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 정상적 호흡 조절의 상실을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 3종 이상의 화합물을 포함하는 조합 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한, 정상적 호흡 조절의 상실을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 3종 이상의 화합물을 포함하는 조합 조성물을 사용하는, 포유동물의 치료 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 SNO 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 3종 이상의 비-SNO 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합 조성물에 유용한 화합물은 본원에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 환자의 정상적 호흡 상실의 치료 방법은 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 투여하고, 추가로 정상적 호흡 상실의 치료용 장치를 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함한다. 본원에 상세하게 기재된 바와 같이, 그러한 장치로는 CPAP 및 BiPAP 장치가 있으나 이에 제한되지 않는다.
추가의 방법
본원에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 임의의 조성물 또는 조합 좆성물은 포유동물의 호흡 치료에 유용하다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다. 포유동물의 호흡 치료로는 포유동물의 비정상적 호흡 상태의 개선 또는 조정이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 추가로 본 발명에 따른 치료 효과를 달성하기 위한 조성물의 투여에 유익한 것으로 공지되거나 결정된 임의의 방식으로 포유동물에게 투여된다. 본 발명의 조성물의 투여 방법 및 제조는 본원에 다른 곳에서 더욱 상세하게 기재된다. 한 실시양태에서, 조성물은 포유동물의 뇌간으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 포유동물의 뇌간의 호흡 중추로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 포유동물의 뇌간의 고립로핵으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키기 위해 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 포유동물의 분당 환기량을 증가시키기 위해 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 포유동물의 분당 환기량은 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 증가된다.
한 측면에서, 본 발명의 방법은 제1 화합물이 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키는데 유용하고, 제2 화합물이 포유동물에 대해 상이한 효과를 갖는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제2 화합물이 포유동물의 상기도의 개방을 증가시킬 수 있는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제2 화합물이 포유동물의 각성을 촉진시키는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제2 화합물이 포유동물에서 발작의 빈도 및/또는 강도를 감소시키는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태엥서, 본 발명의 방법은 제2 화합물이 포유동물에서 염증을 감소시키는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제2 화합물이 포유동물에서 호흡 구동을 감소시키는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제2 화합물이 포유동물에서 폐 기능을 개선시키는 것인 본 발명의 조합 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물
본 발명은 또한, 본 발명의 방법을 실시하기 위한, 적절한 단백질 또는 펩티드 및/또는 단리된 핵산의 제약 조성물의 용도를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 조성물 및 조합물은 단독으로 또는 추가의 화합물과 조합하여 사용되어 호흡 장애의 치료 및 수면-관련 호흡 장애의 치료에서 상가, 보완 또는 상승 효과를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명을 실시하는데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 투여량을 전달하도록 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명을 실시하는데 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 500 mg/kg/일의 투여량을 전달하도록 투여될 수 있다
유용한 제약상 허용되는 담체로는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올 및 다른 제약상 허용되는 염 용액 (예컨대, 포스페이트) 및 유기 산의 염이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 및 다른 제약상 허용되는 담체의 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액제 또는 용액제 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 현탁액제 또는 용액제는 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있으며, 활성 성분 이외에, 본원에 기재된 분산화제, 습윤제 또는 현탁화제와 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 주사가능한 멸균 제제는 예를 들어, 물 또는 1,3-부탄디올과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 사용하여 제조할 수 있다. 기타 허용되는 희석제 및 용매로는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 불휘발성유 (예컨대, 합성 모노- 또는 디-글리세리드)가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에 유용한 제약 조성물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 국소, 폐, 비강내, 협측, 안구 또는 다른 투여 경로에 적합한 제제로 투여, 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 기타 고려되는 제제로는 분사용 나노입자, 리포솜 제제, 활성 성분을 함유하는 리실드(resealed) 적혈구 및 면역계 제형이 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 경로, 비제한적인 예로서 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 폐, 비강내, 협측 또는 안구 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 뇌, 뇌간, 또는 포유동물의 중추 신경계의 임의의 다른 부분으로 직접 투여될 수 있다. 투여 경로(들)은 당업자에게 명백할 것이며, 치료할 질환의 유형 및 중증도, 치료할 동물 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 비롯한 수많은 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 제약 조성물은 경구용 고형 제제, 안약, 좌제, 에어로졸, 국소 또는 다른 유사 제제로 전신 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 헤파린 술페이트와 같은 화합물 또는 그의 생물학적 등가물 이외에, 제약상 허용되는 담체 및 약물 투여를 증진 및 촉진시키는 것으로 공지된 다른 성분들을 함유할 수 있다. 다른 가능한 제제, 예컨대 나노입자, 리포솜, 리실드 적혈구 및 면역계 시스템이 또한 본 발명의 방법에 따른 화합물의 투여에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 확인된 화합물, 및 그러한 화합물의 조합물은 제제화되어 호흡 조절의 장애를 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 수 있다.
이러한 제약 조성물은 대상체에게 투여하기 적합한 형태로의 활성 성분 단독으로 이루어질 수 있거나, 또는 제약 조성물은 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 하나 이상의 추가의 성분, 또는 이들의 몇몇 조합을 포함할 수 있다. 활성 성분은 당업계에 익히 공지된 바와 같이, 예컨대 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 조합된 생리학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 형태로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약의 국소 투여에 대한 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다양한 다른 지질로 구성된 저항성이 높은 층이며, 각질화 세포 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 침투 속도 (선속)를 제한하는 요인들 중 하나는 피부 표면 상에 로딩 또는 도포될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 단위 면적 당 도포되는 활성 물질의 양이 많아질수록, 피부 표면과 피부의 아래층 사이의 농도 변화가 커지고, 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 커진다. 따라서, 다른 모든 조건이 같다면, 더 높은 농도의 활성 물질을 함유하는 제제는 더 낮은 농도를 갖는 제제보다 피부를 통한 활성 물질의 침투를 더 많이, 특히 더 일관된 속도로 일으킬 것이다.
본원에 기재된 제약 조성물의 제제는 약리학계에 공지되어 있거나 또는 차후 개발된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시킨 다음, 필요하다면 또는 바람직하다면, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-투여 단위로 성형 또는 포장하는 단계를 포함한다.
본원에 제공되는 제약 조성물의 기재사항은 대체로 인간에의 윤리적 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 당업자는 이러한 조성물이 통상적으로는 모든 부류의 동물에게 투여하기에 적합한 것으로 이해할 것이다. 다양한 동물에의 투여에 적합한 조성물이 되도록 하기 위해, 인간에의 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시키는 것은 잘 이해되며, 숙련된 수의 약리학자는 실험을 한다면 단지 통상의 실험으로만 그러한 변형을 계획하고 수행할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 투여가 고려되는 대상체로는 인간 및 다른 영장류, 상업적으로 적절한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 비롯한 포유동물이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에 유용한 제약 조성물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 국소, 폐, 비강내, 협측, 안구, 경막내 또는 다른 투여 경로에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 기타 고려되는 제제로는 분사용 나노입자, 리포솜 제제, 활성 성분을 함유하는 리실드 적혈구 및 면역계 제형이 있다.
본 발명의 제약 조성물은 1개의 단일 단위 투여량 또는 복수개의 단일 단위 투여량으로, 대량으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본원에 사용되는 "단일 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 통상적으로, 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 또는 상기 투여량의 편리한 일부, 예를 들어, 상기 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분, 제약상 허용되는 담체 및 임의의 추가의 성분의 상대적 양은 치료될 대상체의 특징, 크기 및 상태에 따라, 및 또한 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 활성 성분을 0.1％ 내지 100％ (w/w) 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 제어- 또는 지연-방출 제제는 통상적 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 국소 투여에 적합한 제제로는 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 도찰제(liniment), 로션, 수중유형 또는 유중수형 유탁액제, 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액제 또는 현탁액제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 국소-투여가능한 제제는 예를 들어, 활성 성분을 약 1％ 내지 약 10％ (w/w) 포함할 수 있으나, 활성 성분의 농도는 용매 중의 활성 성분의 한계 용해도만큼 높을 수 있다. 국소 투여용 제제는 본원에 기재된 추가의 성분들 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
투과 증진제가 사용될 수 있다. 이러한 물질은 피부를 통과하는 약물의 침투 속도를 증가시킨다. 당업계의 통상적인 증진제로는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭시드 등이 있다. 다른 증진제로는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 있다.
일부 본 발명의 조성물의 국소 전달용으로 허용되는 비히클은 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜을 갖는 조성물 및 이의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 콘스탄자(Constanza)의 미국 특허 제6,323,219호 참조).
제제화될 활성 화합물의 공급원은 통상적으로 화합물의 특정 형태에 따라 달라질 것이다. 유기 소분자 및 펩티딜 또는 올리고 단편은 화학적으로 합성되고, 제약적 사용에 적합한 순수한 형태로 제공될 수 있다. 천연 추출물의 생성물은 당업계에 공지된 기법에 따라 정제될 수 있다. 화합물의 재조합 공급원은 또한 당업자가 입수가능하다.
별도의 실시양태에서, 국소-활성 제약 조성물은 보조제, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 기포제, 습윤제, 유화제, 점성증가제, 완충제, 보존제 등과 같은 다른 성분과 임의로 조합될 수 있다. 다른 실시양태에서는, 투과 또는 침투 증진제가 조성물 중에 포함되며, 이는 투과 증진제가 없는 조성물에 비해 각질층 안에의 및 각질층을 통한 활성 성분의 경피 침투를 개선시키는데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 비롯한 다양한 투과 증진제가 당업자에게 공지되어 있다. 다른 측면에서, 조성물은 향수제(hydrotropic agent)를 더 포함할 수 있으며, 이는 각질층의 구조에서는 장애를 증가시키는 기능을 하므로 각질층을 가로질러서 수송을 증가시킬 수 있다. 다양한 향수제, 예컨대 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 나트륨 크실렌 술포네이트가 당업자에게 공지되어 있다.
국소-활성 제약 조성물은 목적하는 변화에 영향을 미치는 유효한 양으로 도포되어야 한다. 본원에 사용되는 "유효한 양"은 변화가 요망되는 피부 표면 영역을 커버하기에 충분한 양을 의미할 것이다. 활성 화합물은 조성물의 약 0.0001 중량％ 내지 약 15 중량％의 양으로 존재해야 한다. 더욱 바람직하게는, 조성물의 약 0.0005％ 내지 약 5％의 양으로 존재해야 하며; 가장 바람직하게는, 조성물의 약 0.001％ 내지 약 1％의 양으로 존재해야 한다. 이러한 화합물은 합성- 또는 천연-유래될 수 있다.
생물학적 공급원으로부터 직접 제조된 액체 유도체 및 천연 추출물은 약 1 내지 약 99％의 농도 (w/v)로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 천연 추출물의 분획 및 프로테아제 억제제는 조성물의 약 0.01％ 내지 약 20％, 더욱 바람직하게는 약 1％ 내지 약 10％의 상이한 바람직한 범위를 가질 수 있다. 물론, 본 발명의 활성제들의 혼합물은 동일한 제형으로 함께, 또는 상이한 제형의 순차 적용으로 조합 및 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 보존제를 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005％ 내지 2.0％ 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료용 겔 또는 크림과 같은 본 발명의 조성물을 도포하기 위해 사용되는 손가락과의 접촉을 비롯한, 공기 또는 환자의 피부에의 노출로부터의 환경 오염물질에 노출되는 반복된 환자에의 사용 때문에, 수성 겔의 경우에서 부패를 방지하기 위해 보존제가 사용된다. 본 발명에 따른 유용한 보존제의 예로는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 있으나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 보존제는 벤질 알코올 약 0.5％ 내지 2.0％와 소르브산 0.05％ 내지 0.5％와의 조합이다.
조성물은 바람직하게는, 수성 겔 제제에서 본 발명에 유용한 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트화제를 포함한다. 몇몇 화합물에 대한 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 0.3 중량％의 바람직한 범위의 BHT, BHA, 알파토코페롤 및 아스코르브산, 더욱 바람직하게는 0.03 중량％ 내지 0.1 중량％ 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량％ 내지 0.5 중량％의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 0.20 중량％, 더욱 바람직하게는 0.02 중량％ 내지 0.10 중량％의 에데테이트 염 (예를 들어, 이나트륨 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트화제는 제제의 저장 수명에 유해할 수 있는 조성물의 금속 이온을 킬레이트화하는데 유용하다. BHT 및 이나트륨 에데테이트가 몇몇 화합물에 대해서 각각 특히 바람직한 항산화제 및 킬레이트화제인 반면, 다른 적합하고 등가의 항산화제 및 킬레이트화제가 당업자에게 공지된 바와 같이 치환될 수 있다.
제어-방출 제제가 또한 사용될 수 있으며, 이러한 제제의 사용 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
일부 경우, 사용될 투여 형태는 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 기질, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜 또는 미세구, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하여 다양한 비의 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 것을 비롯한, 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제제는 본 발명의 제약 조성물로의 사용을 위해 손쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 제어-방출할 수 있도록 고안된 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 젤캡(gelcap) 및 카플렛(caplet)은 본 발명에 포함된다.
대부분의 제어-방출 제약품은 비-제어된 상응물에 의해 달성되는 것 이상의 약물 요법 개선의 공통 목표를 갖는다. 이상적으로는, 의료 치료에 있어 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최소의 시간에서 증상을 치유 또는 제어하기 위해 사용되는 최소량의 약물 물질을 특징으로 한다. 제어-방출 제제의 이점은 약물의 활성의 증진, 투여 횟수의 감소 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제가 사용되어 작용의 개시 시간 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 이로써 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제제는 목적하는 치료 효과를 즉시 제공하는 양의 약물을 먼저 방출하고, 약물의 나머지 양을 서서히 및 지속적으로 방출하여 장기간에 걸쳐 치료 효과의 수준을 유지하도록 고안된다. 신체에서 이러한 일정한 약물 수준을 유지하기 위해, 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 약물이 방출되어야 한다.
활성 성분의 제어-방출은 다양한 유도인자, 예를 들어, pH, 온도, 효소, 수분 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "제어-방출 성분"은 비제한적으로, 중합체, 중합체 기질, 겔, 투과막, 리포솜 또는 미세구, 또는 이들의 조합을 비롯한, 활성 성분의 제어-방출을 촉진시키는 화합물(들)로 본원에서 정의된다.
액체 현탁액제는 수성 또는 유성 비히클 중 활성 성분의 현탁액을 달성하는 통상적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 수성 비히클로는 예를 들어, 물 및 등장성 염수가 있다. 유성 비히클로는 예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유), 분획화된 식물성 오일 및 광유 (예컨대, 액체 파라핀)가 있다. 액체 현탁액제는 비제한적으로, 현탁화제, 분산화제 또는 습윤제, 유화제, 점활제, 보존제, 완충액, 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 비롯한 하나 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁화제로는 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀롤로스, 메틸셀롤로스, 히드록시프로필메틸셀롤로스가 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 분산화제 또는 습윤제로는 천연 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 알킬렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 알킬렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 유화제로는 레시틴 및 아카시아가 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 보존제로는 메틸, 에틸 또는 n-프로필-파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산이 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 감미제로는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및 사카린이 있다. 유성 현탁액제에 대한 공지된 증점제로는 예를 들어, 비즈왁스, 경질 파라핀 및 세틸 알코올이 있다.
수성 또는 유성 용매 중 활성 성분의 액체 용액제는 액체 현탁액제와 실질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있으며, 주요 차이는 활성 성분이 용매 중에 현탁되기보다는 용해된다는 것이다. 본 발명의 제약 조성물의 액체 용액제는 액체 현탁액제에 대해 기재된 성분 각각을 포함할 수 있으며, 현탁화제는 용매 중 활성 성분의 용해를 반드시 촉진시키는 것은 아닐 것으로 이해된다. 수성 용매로는 예를 들어, 물 및 등장성 염수가 있다. 유성 용매로는 예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유), 분획화된 식물성 오일 및 광유 (예컨대, 액체 파라핀)가 있다.
본 발명의 제약 제제 중 분말제 및 과립제는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 제형은 대상체에게 직접 투여될 수 있고, 예를 들어, 정제를 형성하거나, 캡슐제를 충전하거나, 또는 수성 또는 유성 비히클을 첨가함으로써 수성 또는 유성 현탁액제 또는 용액제를 제조하는데 사용될 수 있다. 이들 제형 각각은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 보존제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 충전제, 및 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 이들 제형에 포함될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한, 수중유형 또는 유중수형 유탁액제 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 유성 상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 광유, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예컨대 천연 고무 (예컨대, 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무), 천연 포스파티드, 예컨대 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 더 포함할 수 있다. 이러한 유탁액제는 또한, 예를 들어 감미제 또는 향미제를 비롯한 추가의 성분을 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 "유성" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고, 물보다 덜 극성인 특징을 나타내는 액체이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 비제한적으로, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 카세제, 트로키제 또는 로젠지제를 비롯한, 소정량의 활성 성분을 함유하는 개별적 고체 투여 단위 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 경구 투여에 적합한 다른 제제로는 분말제 또는 과립제, 수성 또는 유성 현탁액제, 수성 또는 유성 용액제, 페이스트, 겔, 치약, 구강세정제, 코팅제, 경구용 린스 또는 유탁액제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "경구용 린스" 및 "구강세정제"는 본원에서 상호교환하여 사용된다.
본 발명의 제약 조성물은 경구 또는 협측 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 제제로는 겔, 액체, 현탁액제, 페이스트, 치약, 구강세정제 또는 경구용 린스 및 코팅제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 린스는 본 발명의 화합물 약 1.4％, 클로르헥시딘 글루코네이트 (0.12％), 에탄올 (11.2％), 나트륨 사카린 (0.15％), FD&C 블루(Blue) No. 1 (0.001％), 페퍼민트 오일 (0.5％), 글리세린 (10.0％), 트윈(Tween) 60 (0.3％), 및 100％가 되도록 물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 치약은 본 발명의 화합물 약 5.5％, 물 중 70％의 소르비톨 (25.0％), 나트륨 사카린 (0.15％), 나트륨 라우릴 술페이트 (1.75％), 6％ 분산액으로의 카르보폴 934 (15％), 스피어민트의 오일 (1.0％), 물 중 50％의 수산화나트륨 (0.76％), 2염기성 인산칼슘 이수화물 (45％), 및 100％가 되도록 물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제제의 예는 총망라된 것은 아니며, 본 발명은 이들의 추가의 변형 및 본원에 기재되지는 않았으나 당업자에게 공지된 다른 제제를 포함하는 것으로 이해된다.
활성 성분을 포함하는 정제는 예를 들어, 활성 성분을 임의로 하나 이상의 추가의 성분과 압축 또는 성형시켜 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적합한 장치에서, 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 부형제, 계면활성제 및 분산화제 중 하나 이상과 혼합하여 자유-유동 형태, 예컨대 분말제 또는 과립제로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치에서, 활성 성분, 제약상 허용되는 담체의 혼합물, 및 적어도 상기 혼합물을 습윤시키기에 충분한 액체를 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제로는 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제 및 윤활제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 분산화제로는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 계면활성제로는 나트륨 라우릴 술페이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 희석제로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘 및 인산나트륨이 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 과립화제 및 붕해제로는 옥수수 전분 및 알긴산이 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 결합제로는 젤라틴, 아카시아, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 있으나 이에 제한되지 않는다. 공지된 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카 및 활석이 있으나 이에 제한되지 않는다.
정제는 비-코팅되거나, 또는 공지된 방법을 사용하여 코팅되어 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하고, 이에 의해 활성 성분의 지연된 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제를 코팅하는데 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 정제는 미국 특허 제4,256,108호; 동 제4,160,452호; 및 동 제4,265,874호에 기재된 방법을 사용하여 코팅되어 삼투적으로 제어-방출된 정제가 형성될 수 있다. 정제는 제약상 보기 좋고 맛이 좋은 제제로서 제공되기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제, 보존제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐제는 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 경질 캡슐제는 활성 성분을 포함하고, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제를 비롯한 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐제는 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 연질 캡슐제는 활성 성분을 포함하고, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질 또는 물과 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 액체 제제는 액체 형태, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되도록 의도된 건조 생성물의 형태로 제조, 포장 및 판매될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 직장 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 좌제, 정체 관장 제제, 및 직장 또는 결장 세척용 용액제 형태일 수 있다.
좌제는 통상의 실온 (즉, 약 20℃)에서는 고체이지만 대상체의 직장 온도 (즉, 건강한 인간의 경우 약 37℃)에서는 액체인 무자극성의 제약상 허용되는 부형제와 활성 성분을 배합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 부형제로는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 글리세리드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 좌제는 비제한적으로, 항산화제 및 보존제를 비롯한 다양한 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
정체 관장 제제, 또는 직장 또는 결장 세척용 용액제는 활성 성분을 제약상 허용되는 액체 담체와 배합함으로써 제조할 수 있다. 당업계에 익히 공지된 바와 같이, 관장 제제는 대상체의 직장 해부학에 적합한 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있으며, 이 안에 충전될 수 있다. 관장 제제는 비제한적으로, 항산화제 및 보존제를 비롯한 다양한 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
물질을 화학적 조성물로 포화시키거나 코팅하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 표면 상에 화학적 조성물을 침착 또는 결합시키는 방법, 물질의 합성 동안 물질의 구조물 내로 화학적 조성물을 혼입시키는 방법 (즉, 생리학적으로 분해가능한 물질로), 및 후속적 건조를 수반하거나 수반하지 않으면서 흡수성 물질 내로 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수시키는 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 제약 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 파손 및 조직내 틈을 통한 제약 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여로는 조성물의 주사, 외과의 절개를 통한 조성물의 투입, 조직-침투성 비-수술 상처를 통한 조성물의 투입 등에 의한 제약 조성물의 투여가 있으나 이에 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 비제한적으로, 피하, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기법을 포함하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물의 제제는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 염수와 조합하여 포함한다. 이러한 제제는 일시 투여 또는 지속적 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 주사가능한 제제는 보존제를 함유하는 앰플 또는 다중 투여 용기와 같은 단위 투여 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제제로는 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액제, 용액제 및 유탁액제, 페이스트, 및 삽입형 지연-방출 또는 생물분해성 제제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제는 비제한적으로, 현탁화제, 안정화제 또는 분산화제를 비롯한 하나 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제제의 한 실시양태에서, 활성 성분은 건조 (즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공되어 적합한 비히클 (예를 들어, 피로겐-무함유 멸균수)과의 재구성 후 재구성된 조성물이 비경구 투여된다.
제약 조성물은 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액제 또는 용액제 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 현탁액제 또는 용액제는 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있으며, 활성 성분 이외에, 본원에 기재된 분산화제, 습윤제 또는 현탁화제와 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 주사가능한 멸균 제제는 예를 들어, 물 또는 1,3-부탄디올과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 사용하여 제조할 수 있다. 기타 허용되는 희석제 및 용매로는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 불휘발성유 (예컨대, 합성 모노- 또는 디-글리세리드)가 있으나 이에 제한되지 않는다. 유용한 다른 비경구-투여가능한 제제로는 활성 성분을 미정질 형태로, 리포솜 제제로, 또는 생물분해성 중합체 시스템의 성분으로서 포함하는 제제가 있다. 지연된 방출 또는 삽입용 조성물은 제약상 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 협측 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어, 통상적 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지제 형태일 수 있으며, 예를 들어, 0.1 내지 20％ (w/w)의 활성 성분일 수 있으며, 나머지는 경구에 의해 용해가능하거나 분해가능한 조성물 및 임의로, 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 별법으로, 협측 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 포함하는 분쇄, 에어로졸화 또는 분무된 용액제 또는 현탁액제를 포함할 수 있다. 이러한 분쇄, 에어로졸화 또는 분무된 제제는 분산되는 경우, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 nm의 평균 입도 또는 액적 크기를 가지며, 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 성분을 더 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 "추가의 성분"으로는 부형제; 계면활성제; 분산화제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 향미제; 착색제; 보존제; 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용매; 현탁화제; 분산화제 또는 습윤제; 유화제, 점활제; 완충액; 염; 증점제; 충전제; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 및 제약상 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질 중 하나 이상이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중에 포함될 수 있는 다른 "추가의 성분"은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 참고로 본원에 도입된 문헌 [Genaro, ed. (1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA)]에 기재되어 있다.
통상적으로, 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있는 본 발명의 화합물의 투여량은 비제한적으로, 동물의 유형 및 치료될 질환 상태의 유형, 동물의 연령 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 1일 다수회로 자주 동물에게 투여될 수 있거나, 또는 1일 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 1개월 1회 또는 훨씬 덜 자주, 예컨대 수개월마다 1회 또는 심지어 1년 1회 이하와 같이 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 투여 횟수는 당업자에게 손쉽게 명백할 것이며, 예컨대 비제한적으로 치료될 질환의 유형 및 중증도, 동물의 유형 및 연령 등을 비롯한 다수의 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 대해 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되는 것이고, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않으며 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.
실시예 1: 본 발명에 따른 "S-니트로소티올-유사" 활성을 가진 화합물의 특징 분석
한 실시양태에서, 본 발명은 SNO 또는 SNO 전구약물과의 반응을 유도하여 SNOHb를 생성하도록 적혈구에 함유된 헤모글로빈과 상호작용하는 1개 이상의 분자를 특징 분석하는 것을 제공한다 (문헌 [Doctor et al PNAS 2005; 102:5709-5714]). 스크리닝에 의해 확인되는 바와 같이, 이 변화에 의해 SNO 신호전달제로서 작용하는 소분자가 확인된다.
실시예 2: 호흡 조절을 평가하는 방법을 이용하여 본 발명의 화합물의 특징 분석
호흡에 영향을 미치는 주요 요인이 엄격히 조절 및 모니터링될 수 있는 경우, 호흡 조절에 대해 작용하는 약물의 효과를 평가하기 위해 확립된 방법은 밀폐된 시스템을 형성하는 것이다. 예를 들어, 조절 시스템은 산소 농도, 이산화탄소 농도 및 대기압에 대해 설정된다.
동물에 대한 평가의 경우, 다중 호흡 기능 측정을 전신 또는 코 단독에 대해 평가하는 시스템이 유용하다. 또한, 알러지, 염증, COPD 및 마약성 진통제 사용과 조합된 호흡 동물 모델 (예를 들어, 기니아 피그, 개, 설치류)이 확립되어 있다. 비제한적인 예로서, 러브레이스 레스피레이토리 리써치 인스티튜트(Lovelace Respiratory Research Institute, 뉴멕시코주 알부커키)는 신약 및 환경 노출 목적에 대한 평가의 일부로서 이러한 모델을 확립하는데 막대한 경험을 가지고 있다. 또다른 비제한적인 예로, 오날(Onal) 등은 이설근에 대한 다양한 처치를 평가하는 인간에서의 방법을 기재하였다 (문헌 [Onal E, Lopate M and O'Connor TD Am Rev Respir Dis 1981; 124:215-7]). 상기도의 근육 긴장도는 수면 무호흡증 및 코골이와 같은 상태에서 결정적인 인자이며, 상기 문헌은 중추 호흡 조절과 기도 근육 긴장도 사이의 밀접한 관련을 제시하였다. 따라서, 호흡 조절에 영향을 미치는 SNO와 같은 제제는 또한 상기도의 근육 긴장도를 증가시킴으로써 상기도의 개방을 개선시킬 수 있다. 호너(Horner) 및 브래들리(Bradley)는 최근 수면 및 환기 조절과 관련된 임상 데이타 및 동물 모델 데이타에 대해 고찰하였다 (문헌 [Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 827-832]). 이들은 상기도 근육조직에 영향을 미치는 제제의 평가, 및 도움이 될 수 있는 다양한 동물 및 인간 모델의 참고와 관련하여 오날이 이전에 기재한 것을 반복하였다. 이 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 3: 환기 조절을 회복하는데 사용되는 화합물의 생물학적 활성 및 효능의 평가를 위한 신규 모델
실험 모델 시험 종으로서 체중 250 내지 300 g의 스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 래트 (챨스 리버(Charles River))를 사용하였다. 75 내지 150 ㎍/kg 용량의 펜타닐을 사용하여, 25％ 내지 50％로 호흡 저하를 유발시켰다. 래트 및 인간에게서 호흡 저하를 유발시키는데 있어 펜타닐 및 다른 마약성 진통제의 효과는 문헌을 통해 널리 입증되어 있다 (문헌 [Dahan, A. et al., British Journal of Anaesthesia 94 (6): 825-34 (2005)]). 유발된 호흡 저하의 이러한 모델은 자연적으로 발생하는 호흡 저하의 대표적인 예로서 당업계에서 인정된다.
이 모델에서 본 발명에 따른 시험 화합물은 펜타닐 투여 전, 후 또는 그와 동시에 제공될 수 있다. 일부 화합물은 완전한 효과를 위해 생물학적 활성화가 필요하므로 투여 순서가 중요하다. 당업자는 완전한 효과를 위해 생물학적 활성화가 필요한 화합물을 잘 알고 있거나 또는 결정할 수 있다.
또한, 정맥내 주입을 통한 투여 속도는 호흡 저하의 2가지 상이한 단계를 유도해 내는데 중요하다. 처음 수분 내에는 무호흡증 (호흡 중단)에 의해 종종 수반되는 초기 깊은 호흡 저하 효과 (5 내지 5분)가 있다. 그 후, 호흡이 회복되고, 45 내지 60분 동안 연장된 호흡 저하가 지속된다. 펜타닐의 적절한 투여는 호흡 저하 곡선의 두가지 단계 모두를 달성하는데 결정적인데, 이는 본 발명의 화합물이 활성에 따라 상이한 임상적 용도를 가지면서 호흡 저하 곡선 중 하나 또는 둘 다에 영향을 미치기 때문이다.
도 1 및 2는 환기 조절 회복에 사용된 화합물의 생물학적 활성 및 효능의 평가와 관련하여 효과적인 화합물과 효과적이지 않은 화합물을 구별해내는데 본 발명의 방법이 유용하다는 것을 설명한다. 화합물 GLN 10,015는 펜타닐-유발된 호흡 저하를 역전시키는데 효과적이지 않은 것으로 확인되었다 (도 1). 그러나, 화합물 GLN 10,013은 급성 단계 (0 내지 5분) 및 만성 단계 (10 내지 50분) 둘 다에서 호흡 저하를 역전시키는 것으로 확인되었다 (도 2). 본 발명의 화합물 GLN 10,013은 당업계에서 인정된 호흡 저하 모델인 래트에서 환기 조절을 성공적으로 회복시켰다.
특정 이론에 구애되는 것을 바라지 않지만, 본 발명의 실험 데이타는 호흡 저하의 급성 및 만성 단계가 상이한 메카니즘을 가질 수 있으며, 이러한 차이는 본원에 기재된 화합물의 임상적 사용이 고려될 때 중요할 수 있음을 시사한다.
실시예 4: 인간 모델을 이용한 본 발명의 화합물의 특징 분석
힐데브란트(Hildebrandt) 등 (문헌 [Blood 2002; 99:1552-1555])은 다양한 조건의 산소 및 이산화탄소 농도하에 N-아세틸시스테인의 평가를 위해 이용되는 프로토콜을 기재하였다. 또한, 미국 국방부 (해양 항공 우주 의학 연구소(Naval Aerospace Medical Research Command, 플로리다주 펜사콜라), 미국 국방 환경 의학 연구소(US Army Research Institute of Environmental Medicine, 매사추세츠주 네틱)는 전신 및 얼굴 단독 노출/모니터링 시스템 둘 다를 포함하는 방법을 개발하였다 (문헌 [Sausen et al. Aviat Space Environ Med 2003; 74: 1190-7]).
또다른 실시양태에서, 인공호흡기에 연결된 입원 환자는 호흡에 대한 약물의 효과를 면밀히 평가하는 기회를 제공한다. 산소 및 이산화탄소의 수준은 호흡 변수들이 분 단위로 평가되는 환경에서 조절될 수 있다.
본원에 기재된 동물 및 인간 시스템 뿐만 아니라, 저산소증으로 인한 만성 산화성 스트레스를 나타내는데 특정 생화학적 마커를 사용하는 새로운 분야가 있다. 이러한 한 예는 산화성 스트레스를 나타내는 다양한 이소프로스탄을 사용하는 것이다 (문헌 [Cracowski JL and Durand T. Fundam Clin Pharmacol 2006; 20:417-27]).
그러나, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시물과 관련된 경우, 상기 언급한 임의의 방법을 사용하여 본 발명의 화합물 및/또는 방법을 평가할 수 있다.
실시예 5: 본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물의 합성 방법을 본 실시예에 제시한다. 표 2 및 도 3은 화학식 XXVII의 화합물의 제조를, 표 3 및 도 4는 화학식 XXVIII의 화합물의 제조를, 표 4 및 도 5는 화학식 XXXII의 화합물의 제조를 예시한다.
GLN-10,016 (화학식 XXVII)의 제조. GLN-10,016에 대한 반응식은 도 3에 제시된다.
단계 반응/전환 실험 조건
1 S-Cbz-보호 L-시스테인 (100 g), NaHCO3 (1.5 eq), Cbz-Cl (1.1 eq), 에테르 (500 ml), 0℃ 2시간
2 N-알킬화 1 (10 g), 2 (1.1 eq), NaOH (2 eq), DMSO (100 ml), 80℃, 5시간
3 산에서 아미드로 3 (4 g), NH4HCO3 (1.8 eq), (BOC)2O (1.1 eq), Py (0.7 eq), ACN (25 ml), 실온, 16시간
4 아미드에서 니트릴로 4 (1.8 g), POCl3 (2 eq), 이미다졸 (1.1 eq), Py (15 ml), 2시간, -30℃
5 테트라졸 형성
6 S-Cbz-탈보호
GLN-10,017 (화학식 XXVIII)의 제조. GLN-10,017에 대한 반응식은 도 4에 제시된다.
단계 반응/전환 실험 조건
1 S-Cbz-보호
2 N-알킬화 1 (10 g), 2 (1.1 eq), NaOH (2 eq), DMSO (100 ml), 80℃, 5시간
3 산에서 아미드로 3 (4.8 g), NH4HCO3 (1.8 eq), (BOC)2O (1.1 eq), Py (0.7 eq), ACN (25 ml), 실온, 16시간
4 아미드에서 니트릴로 4 (2.2 g), POCl3 (2 eq), 이미다졸 (1.1 eq), Py (20 ml), 2시간, -30℃
5 테트라졸 형성 5 (1.5 g), ZnBr2 (0.5 eq), NaN3 (2.5 eq), IPA-H2O (1:2)
6 S-Cbz-탈보호
GLN-10,021 (화학식 XXXII)의 제조. GLN-10,021에 대한 반응식은 도 5에 제시된다.
단계 반응/전환 실험 조건
1 S-Cbz-보호 시스테인 3.0 g, CBz.Cl (1.0 eq), 1N NaHCO3, 에테르, 5-10℃
2 아실화 1,4-브로모부티릴클로라이드 (1.1 eq) 2.0 g, TEA (1.5 eq), DCM (20 ml)
3 알킬화 3,N-메틸 피페라진 2.0 g (2 ml), 실온
4 에테르 가수분해
5 S-Cbz-탈보호
본원에 인용된 각각 및 모든 특허, 특허 출원서 및 간행물의 기재내용은 전체가 본원에 참고로 도입되어 있다.
본 발명은 특정 실시양태에 대해 개시되어 있지만, 본 발명의 다른 실시양태 및 이의 변형이 본 발명의 본질적인 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 연구될 수 있음은 자명하다. 첨부된 청구범위는 모든 그러한 실시양태 및 등가물을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (43)

  1. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009019914344-PCT00019
    상기 식에서,
    R'는 H, 아릴, 알킬, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 카르복시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 알킬, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐, 카르복시알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R''는 H, OH, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'''는 CO2Ra, CONRa 2, 헤테로사이클, 및 C(O)헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R''''는 H, NO, 알킬, 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 (C1-C6) 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 II의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 II>
    Figure 112009019914344-PCT00020
    상기 식에서,
    G2는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6) 알킬; (C1-C4) 알킬; 또는 (CH2)n (여기서, n = 1-4)이고;
    G1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 III>
    Figure 112009019914344-PCT00021
    상기 식에서,
    R''는 H, OH, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6) 알릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G3은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 (C1-C6) 알킬이다.
  4. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 IV의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009019914344-PCT00022
    상기 식에서,
    R'는 아릴, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G4는 O, (CH2)n, O(CH2)n (여기서, n = 1-6), 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군 으로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 V의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 V>
    Figure 112009019914344-PCT00023
    상기 식에서,
    R'는 아릴, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G5는 O, (CH2)n, O(CH2)n (여기서, n = 1-6), 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군 으로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 VI의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 VI>
    Figure 112009019914344-PCT00024
    상기 식에서,
    R'는 아릴, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G6은 O, (CH2)n, O(CH2)n (여기서, n = 1-6), 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다
  7. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 VII의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 VII>
    Figure 112009019914344-PCT00025
    상기 식에서,
    R'은 아릴, 알킬, 알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 알킬, 알콕시, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 NRa 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R''''는 H, 알킬, 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112009019914344-PCT00026
    상기 식에서,
    G2는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6) 알킬; (C1-C4) 알킬; 또는 (CH2)n (여기서, n = 1-4)이고;
    G1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 IX의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 IX>
    Figure 112009019914344-PCT00027
    상기 식에서,
    R''는 H, OH, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6) 알릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G3은 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 (C1-C6) 알킬이다.
  10. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 X의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 X>
    Figure 112009019914344-PCT00028
    상기 식에서,
    R'은 아릴, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아 릴, 알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G4는 O, (CH2)n, O(CH2)n (여기서, n = 1-6), 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  11. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 XI의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 XI>
    Figure 112009019914344-PCT00029
    상기 식에서,
    R'는 아릴, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아 릴, 알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G5는 O, (CH2)n, O(CH2)n (여기서, n = 1-6), 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  12. 제약상 허용되는 담체, 및 하기 화학식 XII의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산, 염기, 염 또는 이성질체를 포함하는 조성물.
    <화학식 XII>
    Figure 112009019914344-PCT00030
    상기 식에서,
    R'는 아릴, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아 릴, 알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, NRa 2, ORa 2, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'''는 CO, CO2Ra, 및 CONRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G6은 O, (CH2)n, O(CH2)n (여기서, n = 1-6), 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 매경우 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  13. a. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제1 조성물; 및
    b. S-니트로소티올 화합물이 아니며 호흡 리듬을 안정화시키는 활성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는, 호흡 리듬을 안정화시키기 위한 치료 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 호흡 리듬을 안정화시키는 능력을 가진 화합물인 치료 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제2 화합물이 탄산탈수효소 억제제, 호흡 자극제, 마약성 길항제, 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 상기도의 개방을 증가시키는 활성을 가진 화합물인 치료 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 제2 화합물이 세로토닌 효능제, 세로토닌 길항제, 테트라시클릭 항우울제, 도파민에 대해 작용하는 제제, 및 노르에피네프린에 대해 작용하는 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 각성을 촉진시키는 활성을 가진 화합물인 치료 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 발작을 감소시키는 활성을 가진 화합물인 치료 조성물.
  21. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 염증을 감소시킴으로써 상기도의 개방을 증가시키는 활성을 가진 화합물인 치료 조성물,
  22. 제18항에 있어서, 상기 제2 화합물이 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 5-지방산화효소 억제제, 스테로이드, 및 COX-2 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 호흡 구동을 감소시키는 활성을 가진 화합물인 치료 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 제2 화합물이 아편유사 진통제, 진정성 수면제, 및 전신 마취제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제13항에 있어서, 상기 제2 화합물이 폐 기능을 개선시키는 활성을 가진 화합물인 치료 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 제2 화합물이 스테로이드, 기관지 확장제, 및 항콜린성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제13항에 있어서, 제3 화합물을 추가로 포함하고, 상기 제3 화합물이 S-니트 로소티올 화합물인 치료 조성물.
  28. 제13항에 있어서, 제3 화합물을 추가로 포함하고, 상기 제3 화합물이 S-니트로소티올 화합물이 아닌 치료 조성물.
  29. 제20항 또는 제21항의 치료 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키는 방법.
  30. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 포유동물에게 투여하고, 추가로 상기 포유동물을 환기 보조 장치로 처리하는 것을 포함하는, 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키는 방법.
  31. 제18항에 있어서, 상기 환기 보조 장치가 인공호흡기, 지속성 기도 양압 (CPAP) 장치 및 2-단계 기도 양압 (BiPAP) 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물 및 제13항의 치료 조성물 중 하나를 포함하고, 추가로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  33. 제32항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 호흡 리듬을 안정화시키는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 투여 경로가 비경구, 경구 및 협측으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 비경구 투여 경로가 경피, 정맥내, 근육내 및 피부내로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 조성물이 2가지 이상의 경로로 투여되는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 개체에개 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 분당 환기량 (VE)을 증가시키는 활성을 가진 것인, 개체의 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 분당 환기량 (VE)을 증가시키는 방법.
  38. a. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제1 화합물을 포함하는 제1 조성물; 및
    b. S-니트로소티올 화합물이 아니며 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 분당 환기량 (VE)을 증가시키는 활성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는 치료 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 분당 환기량 (VE)을 증가시키는 방법.
  39. a. S-니트로소티올인 제1 화합물을 포함하는 제1 조성물; 및
    b. S-니트로소티올 화합물이 아니며 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 분당 환기량 (VE)을 증가시키는 활성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는 치료 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 고립로핵에서 뇌간 호흡 조절 중추의 수준으로 분당 환기량 (VE)을 증가시키는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LII, LIII, LIV, 및 LV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LII, LIII, LIV, 및 LV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXV의 화합물인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXV의 화합물인 조성물.
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