CN101537182A - 含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合 - Google Patents

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CN101537182A CNA2009100028010A CN200910002801A CN101537182A CN 101537182 A CN101537182 A CN 101537182A CN A2009100028010 A CNA2009100028010 A CN A2009100028010A CN 200910002801 A CN200910002801 A CN 200910002801A CN 101537182 A CN101537182 A CN 101537182A
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R·E·丹蒙
T·E·休斯
B·布尔凯
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Abstract

本发明涉及含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合。具体而言，本发明涉及包含以下物质作为活性成分的组合、特别是药物组合物：(i)HMG－CoA还原酶抑制剂或其可药用盐；(ii)(a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐或(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐，在药物组合物中，还包含可药用载体。

Description

含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合
本申请为2003年3月21日提交的、发明名称为“含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合”的PCT申请PCT/EP2003/002978的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2004年9月21日，申请号为03806655.6。
技术领域
本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代谢性脂肪肝疾病链条中从脂肪变性转变成隐原性肝硬化的关键环节。其为胰岛素抵抗(或代谢)综合征的肝表征，并为了解其它慢性肝病、特别是丙型肝炎的纤维化恶化提供线索。非酒精性脂肪性肝炎常常是胰岛素抵抗的首要临床表现，其并发症为高血压、冠心病和2型糖尿病。
PCOS是一种变化性疾病，其特征尤其是闭经、多毛症、肥胖症、***和卵巢增大，并且通常由黄体化激素、雄激素或***水平升高引发，所述的激素水平升高可导致垂体释放***的周期异常。
PCOS主要涉及育龄女性，因为据估计这些女性中的约5-10％表现出该疾病，并且它是***的主要原因之一。尽管PCOS为人们所知已超过50年，但是所述症状的病因学仍然不清楚。PCOS的症状可以是轻度或重度的，并且在不同女性之间可能变化很大。患有PCOS的人可以例如具有不同程度的以下的症状之一或全部症状：不规律经期：异常经期、不规律经期、密集经期或稀疏经期，通常称为月经稀发、缺少经期或闭经、***、多毛症、脱发、肥胖症、痤疮、皮赘、黑棘皮病、高胆固醇水平、高血压、疲惫或缺乏精神机敏性、性冲动减少、雄性激素如雄激素或睾酮过多、***、***缩小、卵巢增大和子宫增大。但是，对于PCOS诊断而言，必须排除具体病症。需排除的病症是如非经典性肾上腺21-羟化酶缺乏、高催乳素血症或分泌雄激素的肿瘤。另外，特别惊人的是多囊卵巢形态学与该综合征的诊断是一致的，但不是必需的。这表示即使不存在多囊卵巢形态学，仍然可以诊断为PCOS。
发明内容
本发明涉及至少两种选自以下的组分的组合：
(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和
(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，或
b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
本发明还涉及至少两种选自以下的组分的组合：
(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，选自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮
Figure A20091000280100061
脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲(tolylcyclamide)、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln9-GLP-1(7-37)、D-Gln9-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)或
(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
本发明的一种组合包含例如：
-HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和
-胰岛素分泌促进剂或其可药用盐。
本发明的另一种组合包含例如：
-HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和
-胰岛素增敏剂或其可药用盐。
本发明的另一种组合包含例如：
-HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和
-胰岛素分泌促进剂或其可药用盐和
-胰岛素增敏剂或其可药用盐。
本发明还涉及预防、延缓恶化或治疗可通过抑制HMG-Co-A还原酶和/或通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病和病症的方法，包括向有此需要的包括人在内的温血动物施用联合治疗有效量的包含至少两种选自以下的组分的组合物：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和
(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，或
b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
此外，本发明还涉及预防、延缓恶化或治疗可通过抑制HMG-Co-A还原酶和/或通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病或病症的方法，包括向有此需要的包括人在内的温血动物施用联合治疗有效量的包含至少两种选自以下的组分的组合物：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，选自：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮
Figure A20091000280100081
脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln9-GLP-1(7-37)、D-Gln9-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)或
(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
本发明的另一项实施方案涉及其中HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐选自阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀的本发明的组合。
本发明的另一项优选的实施方案涉及其中HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐选自氟伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀的本发明的组合。
本发明的另一项更优选的实施方案涉及其中HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐选自氟伐他汀、匹伐他汀的本发明的组合。
本发明还涉及其中胰岛素分泌促进剂或其可药用盐选自磺酰脲类)(SU)、格列奈类(glinides)、DPP-IV抑制剂、GLP1和GLP1激动剂的本发明的组合。
本发明的另一项优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂选自以下物质的本发明的组合：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮
Figure A20091000280100082
脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln9-GLP-1(7-37)、D-Gln9-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)。
本发明的另一项更优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂或其可药用盐选自那格列奈和瑞格列奈的本发明的组合。
本发明的另一项更优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂为那格列奈或其可药用盐的本发明的组合。
本发明的另一项最优选的实施方案涉及如下的本发明的组合，其中：
a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐为那格列奈或其可药用盐，或
b)胰岛素增敏剂为二甲双胍。
本发明的另一项更优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂为吡咯烷，1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)，或其可药用盐的本发明的组合。
本发明的另一项最优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂为2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)乙基或其可药用盐的本发明的组合。
本发明的另一项最优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂为ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯及其类似物的本发明的组合。
本发明的另一项最优选的实施方案涉及其中胰岛素分泌促进剂为化合物3-(4-(2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基)苯基)-2-乙氧基丙酸的本发明的组合。
此外，本发明还涉及其中的组合为药物组合的本发明的组合。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓恶化、治疗选自以下的疾病或病症的本发明的组合：高脂血症和异常脂血症(dyslipidemia)、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、2型糖尿病、肥胖症、肾病、肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后的存活、冠心病、老年高血压、家族性血脂异常性高血压、高血压后的重构、非酒精性脂肪肝疾病(例如非酒精性脂肪性肝炎)、***(PCOS)以及与此有关或与之相伴随的疾病、不适、病症或症状。
此外，本发明还涉及本发明的组合在制备用于预防、延缓恶化或治疗可通过抑制HMG-CoA还原酶和通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病和病症的药物中的用途。
本发明的另一项实施方案涉及本发明的组合在制备用于预防、延缓恶化或治疗以下疾病的药物中的用途：
(α)选自以下的疾病或病症：高脂血症和异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、2型糖尿病、肥胖症、肾病、肾衰竭，例如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退症、MI后的存活、冠心病、老年高血压、家族性血脂异常性高血压以及高血压后的重构(组合的抗增殖作用)，伴有或不伴有高血压的所有这些疾病或病症；或
(β)伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍；和
(γ)中风、***功能障碍和血管疾病。
本发明涉及此前所述的包含以下物质作为活性成分的本发明的组合的用途：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐；
(ii)(a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐或
(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐；
用于制备预防、延缓恶化或治疗可通过抑制HMG-CoA还原酶和通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病和病症的药物，例如，用于预防、延缓恶化或治疗高血压、特别是中度高血压、充血性心力衰竭、内皮功能障碍、血管顺应性减低、IGT和II型糖尿病的药物。
具体而言，本发明的组合可用于例如预防、延缓恶化或治疗选自以下的疾病和病症：高血压、充血性心力衰竭、糖尿病，特别是2型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量减低(IGT)的病症、空腹血浆葡萄糖减低的病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***功能障碍、经前期综合征、皮肤和***疾病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性减低、非酒精性脂肪肝疾病(例如非酒精性脂肪性肝炎)、***(PCOS)以及与此有关或与之相伴随的疾病、不适、病症或症状。
所述组合优选用于治疗高血压，特别是ISH、充血性心力衰竭、内皮功能障碍、血管顺应性减低、IGT和II型糖尿病。
HMG-CoA还原酶抑制剂(又称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)可理解为是那些可用于降低血中包括胆固醇在内的脂类水平的活性剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合物选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称为伊伐他汀)、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，或其各自的可药用盐。
优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是已上市的那些，最优选的是氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀或其可药用盐。
术语“抗糖尿病药”通常包括普通技术人员已知的用于治疗1型和2型糖尿病的化合物、物质和组合物。该术语特别包括胰岛素分泌促进剂和胰岛素增敏剂，以及二肽-肽酶IV(DPP IV)拮抗剂。
胰岛素分泌促进剂是具有促进胰腺β-细胞分泌胰岛素性质的药理学活性化合物。胰岛素分泌促进剂的实例包括那格列奈、瑞格列奈、胰高血糖素受体拮抗剂、磺酰脲衍生物、肠降血糖素激素，特别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1激动剂、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂，以及T.Page等人在Br.J.Pharmacol.1997，122，1464-1468中所述的BTS 67582。
胰岛素分泌促进剂还包括短效胰岛素分泌促进剂，如下式的新的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171)：
Figure A20091000280100111
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸-参见EP 589874]；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异吲哚啉基羰基)-丙酸钙二水合物(米格列奈-参见EP 507534)；还有新一代SU的代表物如格列美脲(参见EP 31058)；并且可以为游离形式或可药用盐形式。
优选的胰岛素分泌促进剂是瑞格列奈，最优选的是那格列奈。瑞格列奈可以以其市售形式、例如以商标为NovoNormTM的形式施用。
术语那格列奈还包括结晶变体如分别在EP 0526171B1或US5,488,510中公开的结晶变体，在此将其主题内容、特别是关于结晶变体的鉴别、制备和特征描述的内容引入本申请作为参考，特别是权利要求8至10的主题内容(涉及H-型结晶变体)以及相应的B-型结晶变体的内容。
由通用名或商标名确定的活性剂的结构可得自现行版的标准汇编“TheMerck Index”或者得自数据库，例如Patents International(如IMS WorldPublications)。在此将其相应内容引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴别各活性剂，并且基于这些参考文献，也能够进行制备并在体外和体内用标准试验模型试验药学适应症和性质。
术语“短效胰岛素分泌促进剂”包括施用活性剂后在1小时内、优选在30分钟内、最优选在20分钟内达到胰岛素最大分泌的、生物半衰期T1/2小于2小时、优选小于1.5小时的相应活性剂。术语“长效胰岛素分泌促进剂”包括施用活性剂后超过1小时达到胰岛素最大分泌的相应活性剂。
本发明的组合的胰岛素分泌促进性质可以通过采用例如出版物T.Ikenoue等人.Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中所公开的方法学来测定。
在此将这四项参考文献中相应的主题内容引入本申请作为参考。
在此所用的术语“胰高血糖素受体拮抗剂”特别涉及WO 98/04528中所述的化合物，特别是BAY27-9955，和Bioorg Med.Chem.Lett 1992，2，915-918中所述的那些化合物，特别是CP-99,711、J.Med.Chem.1998，41，5150-5157中所述的那些化合物，特别是NNC 92-1687、J.Biol Chem.1999，274；8694-8697中所述的那些化合物，特别是L-168,049，以及US 5,880,139、WO 99/01423、US 5,776,954、WO 98/22109、WO 98/22108、WO 98/21957和WO 97/16442中所公开的化合物。
磺酰脲(SU)衍生物特别是那些可通过经细胞膜中的SU受体传导胰岛素分泌信号而促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的磺酰脲衍生物，包括(但不限于)甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(苯磺环己脲)、格列美脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮
Figure A20091000280100121
脲、苯磺丁脲和甲苯环己脲，或其可药用盐。
甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以例如分别以其商标为RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM的市售形式施用。
GLP-1是一种促胰岛素蛋白，它记载于例如W.E.Schmidt等人，Diabetologia 28，1985，704-707和US 5,705,483中。文中所用的术语“GLP-1激动剂”是指GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，其具体公开于US5,120,712、US 5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人，J.Biol.Chem.264(1989)12826中。
术语“GLP-1激动剂”特别包括化合物如GLP-1(7-37)(在该化合物中，在GLP-1(7-36)NH2分子的37位上，Arg36的羧基末端的酰胺官能团被Gly替代)，及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑基丙酰基-GLP-1。特别优选的还有GLP激动剂类似物exendin-4，其在Greig等人的Diabetologia 1999，42，45-50中有描述。
在此所用的术语“β-细胞咪唑啉受体拮抗剂”意指如WO 00/78726和Wang等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.1996；278；82-89中所述的那些化合物，例如PMS 812。
在此所用的术语“胰岛素增敏剂”意指可增强组织对胰岛素的敏感性的任何和所有药理学活性化合物。胰岛素增敏剂包括例如蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(PTP抑制剂)、GSK-3抑制剂、视黄醛X受体(RXR)激动剂、β-3AR激动剂、UCP激动剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类(格列酮类)、非-格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍，例如二甲双胍。
胰岛素增敏剂优选选自抗糖尿病的噻唑烷二酮类、抗糖尿病的含钒化合物和二甲双胍。
“GSK-3抑制剂”的实例包括但不限于WO 00/21927和WO 97/41854中所公开的那些。
“RXR激动剂”意指当与RXR均二聚体或杂二聚体结合时可增强RXR转录调节活性的化合物或组合物，所述活性通过本领域技术人员已知的方法测定，包括但不限于美国专利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO 92/05447、WO 93/11235、WO 95/18380、PCT/US93/04399、PCT/US94/03795和CA 2,034,220中所描述或所公开的“共转染”或“顺-反”测定法，在此将其引入作为参考。RXR激动剂包括但不限于较RAR优先活化RXR的化合物(即RXR特异性激动剂)，以及既活化RXR又活化RAR的化合物(即泛激动剂(pan agonist))。它还包括在某些细胞环境中活化RXR而在其它细胞环境中不活化RXR的化合物(即部分激动剂)。在以下文章、专利和专利申请中所公开或所描述的、具有RXR激动剂活性的化合物在此引入作为参考：美国专利No.5,399,586和5,466,861、WO 96/05165、PCT/US95/16842、PCT/US95/16695、PCT/US93/10094、WO 94/15901、PCT/US92/11214、WO 93/11755、PCT/US93/10166、PCT/US93/10204、WO 94/15902、PCT/US93/03944、WO 93/21146、临时申请60,004,897和60,009,884、Boehm等人，J.Med.Chem.38(16)：3146-3155，1994、Boehm等人，J.Med.Chem.37(18)：2930-2941，1994、Antras等人，J.Biol.Chem.266：1157-1161(1991)、Salazar-Olivo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.204：157-263(1994)和Safanova，Mol.Cell.Endocrin.104：201-211(1994)。RXR特异性激动剂包括但不限于LG 100268(即2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]-吡啶-5-甲酸)和LGD 1069(即4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸)，以及其类似物、衍生物和可药用盐。LG 100268和LGD 1069的结构和合成在Boehm等人，J.Med.Chem.38(16)：3146-3155，1994中公开，在此将其引入作为参考。泛激动剂包括但不限于ALRT1057(即9-顺式视黄酸)及其类似物、衍生物和可药用盐。
“β-3AR激动剂”的实例包括但不限于CL-316,243(Lederle实验室)和WO 99/29672、WO 98/32753、WO 98/20005、WO 98/09625、WO 97/46556、WO 97/37646和美国专利No.5,705,515中所公开的那些。
在此所用的术语“UCP激动剂”意指UCP-1、优选UCP-2、且甚至更优选UCP-3的激动剂。UCP在Vidal-Puig等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，235卷(1)79-82页(1997)中公开。所述激动剂是可增强UCP活性的化合物或组合物。
抗糖尿病的噻唑烷二酮(格列酮)是例如(S)-((3，4-二氢-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-((1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
更优选地，噻唑烷二酮选自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297，特别是罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮，或其可药用盐。
格列酮类5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0193256A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮，EP 0306228A1)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0139421)、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0207605B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0604983B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮，EP 0332332)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)、5-{[4-((1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮，US 4,287,200)分别一般性地和详细地公开于每种物质旁括号中所引用的文献中，特别是分别公开于化合物权利要求以及工作实施例的终产物中，在此将这些出版物的终产物的主题内容、药物制剂和权利要求引入本申请作为参考。DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制备在B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630、1627和1628页上的实施例2d和3g中有描述。在此提及的5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮和其中A为苯基乙炔基的其它化合物的制备可根据J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法进行。
具体而言，MCC555可以如EP 0604983B1的第49页，第30至45行中所公开的那样配制；恩格列酮可以如EP 0207605B1的第6页，第52行至第7页，第6行中所公开的那样、或用类似于其第24页上实施例27或28的方法配制；达格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)可以如EP 0332332B1的第8页，第42行至54行中所公开的那样配制。AY-31637可以如US 4,997,948的第4栏，第32至51行中所公开的那样施用，罗格列酮可以如EP 0306228A1的第9页，第32至40行中所公开的那样施用，后者优选以其马来酸盐形式施用。罗格列酮可以以其市售形式、例如以商标为AVANDIATM的形式施用。曲格列酮可以以其市售形式、例如以商标为ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英国)或NOSCALTM(在日本)的形式施用。吡格列酮可以如EP 0193256A1的实施例2中所公开的那样施用，优选以单盐酸盐形式施用。根据单个患者的需要，可能以其市售形式、例如以商标为ACTOSTM的形式施用吡格列酮。环格列酮可以例如如US 4,287,200的实施例13中所公开的那样配制。
非-格列酮类PPARγ激动剂特别是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501。
在此所用的术语“双重PPARγ/PPARα激动剂”意指同时为PPARγ激动剂和PPARα激动剂的化合物。优选的双重PPARγ/PPARα激动剂特别是那些ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯(盐)及其类似物，或者尤其是式(II)化合物3-(4-(2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基)苯基)-2-乙氧基丙酸，
Figure A20091000280100171
其在WO 99/20614中有描述，此外还有Fukui在Diabetes 2000，49(5)，759-767中描述的化合物NC-2100((±)-5-((7-苄氧基-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮)。
抗糖尿病的含钒化合物优选为生理可耐受的二齿一元螯合剂的钒络合物或其可药用盐，其中所述的螯合剂是α-羟基吡喃酮或α-羟基吡啶酮，特别是在US 5,866,563的实施例中所公开的那些，在此将其中的工作实施例引入作为参考。
在一项更优选的实施方案中，胰岛素增敏剂是二甲双胍或其可药用盐如单盐酸盐。
二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐的制备是现有技术，并且由Emil A.Werner和James Bell在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中首次公开。二甲双胍可以例如以商标为GLUCOPHAGETM的市售形式施用。二甲双胍可以为游离形式或可药用盐形式，并包括相应的立体异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物和多晶型物。优选地，二甲双胍为盐酸二甲双胍。
术语“二肽-肽酶IV拮抗剂”或“DPP IV拮抗剂”包括在WO 97/40832中所定义并具体命名的所有降低二肽-肽酶IV活性的效应物，例如异亮氨酰基-噻唑烷以及下式(III)和(IV)的化合物，
或这些化合物的可药用盐，特别是式(IV)化合物的二盐酸盐。DPP-IV是引起GLP-1失活的原因。更具体地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂并因此缩短对GLP-1的生理反应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物并对葡萄糖处理具有直接的有益作用。DPP-IV抑制剂可以是肽或优选是非肽。式(III)化合物及其制备在WO 00/34241中公开，而式(IV)化合物、其二盐酸盐及其制备在WO 98/19998中公开，在此将其内容引入作为参考。DPP-IV抑制剂分别一般性地和详细地公开于例如WO 98/19998、DE196 16 486A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/47514和WO 01/52825中，特别是分别公开于化合物权利要求和工作实施例的终产物中，在此将这些出版物的终产物的主题内容、药物制备和权利要求引入本申请作为参考。优选的是化合物1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐(参见WO 98/19998的实施例3)、(S)1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基-2-氰基-吡咯烷(参见W 00/34241的实施例1)和WO01/47514和WO 01/52825中所述的下式的吡咯烷，1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)：
相应的活性成分或其可药用盐也可以以溶剂合物如水合物形式或包含用于结晶的其它溶剂的形式使用。
最优选的是一种抑制素和一种抗糖尿病药的二元组合，但是本发明的组合也可以是三元组合，例如一种抑制素和两种抗糖尿病药的三元组合。
待组合的化合物可以是可药用盐形式。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也能与碱成盐。
优选地，本发明的组合的联合治疗有效量的活性成分可以同时或以任何顺序相继施用，例如分别或以固定的组合施用。
在某些情况下，可以将具有不同作用机制的药物进行组合。但是，应该理解具有不同作用方式但在相似领域发挥作用的药物的任何组合并不必然导致具有有利作用的组合。
更令人惊奇的是实验发现：组合施用HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂和/或胰岛素增敏剂，或者其各自的盐，不仅仅产生有益的、特别是增强或协同的治疗效果。也可获得组合治疗所产生的与上述治疗效果不相关的额外益处，如令人惊奇的功效延长、治疗范围更宽以及对与糖尿病相关的疾病和病症的令人惊奇的有益作用例如体重增加更少。本发明的一个另外的且优选的方面是预防、延缓恶化或治疗单纯收缩期高血压和表示血管弹性下降的血管顺应性减低。
具体而言，更令人惊奇的是实验发现：本发明的组合产生有益的、特别是协同的治疗效果，而且产生组合治疗引起的益处如令人惊奇的功效延长、治疗范围更宽以及对上下文中所述的疾病和病症的令人惊奇的有益作用。
通过施用HMG-CoA还原酶抑制剂或胰岛素分泌促进剂或(b)胰岛素增敏剂的代表性物质或施用本发明所用的活性剂的组合所达到的药学活性可以例如通过使用相关领域已知的相应的药理学模型来证明。相关领域的技术人员完全能够选择适合的动物试验模型以证明上下文中所述的治疗适应症和有益作用。
通过分别施用HMG-CoA还原酶抑制剂类或胰岛素分泌促进剂的代表性物质或施用本发明所用的活性剂的组合所达到的药学活性可以例如通过使用相关领域已知的相应的药理学模型来证明。相关领域的技术人员完全能够选择适合的动物试验模型以证明上下文中所述的治疗适应症和有益作用。
本申请中所定义的“可通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病或病症”或“可通过胰岛素增敏而被抑制的疾病或病症”包括但不限于高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量减低(IGT)的病症、空腹血浆葡萄糖减低的病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***功能障碍、经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和***疾病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性减低、非酒精性脂肪肝疾病(例如非酒精性脂肪性肝炎)、***(PCOS)以及与此有关或与之相伴随的疾病、不适、病症或症状。
此外，已经发现胰岛素增敏剂或胰岛素分泌促进剂的长期共同施用可对血管形态学和功能产生有益作用，并导致血管僵硬减少，从而可保持和改善血管顺应性。
相应地，已经发现：将胰岛素增敏剂和/或胰岛素分泌促进剂添加至HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐中将增强对收缩期血压的效果，并进一步改善血管僵硬/顺应性。这些组合的益处还可以延伸至对内皮功能的额外的或增强的作用，并改善包括肾、心、眼和脑在内的各种器官/组织的血管功能和结构。通过降低血糖水平，也可以证实抗血栓形成和抗动脉粥样硬化作用。降低血糖可在心-脑***内预防或最小化任何结构蛋白或功能蛋白的糖基化。
更令人惊奇的是实验发现：组合施用HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂和/或胰岛素增敏剂或其各自的可药用盐不仅仅产生有益的、特别是增强或协同的治疗效果。也可获得组合治疗所产生的与上述治疗效果不相关的额外益处，如令人惊奇的功效延长、治疗范围更宽以及对与糖尿病相关的疾病和病症的令人惊奇的有益作用例如体重增加更少。术语“增强”应分别意指相应的药理活性或治疗效果的增加。本发明的组合中的一种组分被共同施用本发明的另外一种组分增强意指所达到的效果大于一种组分单独所达到的效果。
术语“协同”应意指当一起使用时药物产生的整个联合效果大于各个药物单独使用时的效果总和。
高血压以及“可通过抑制HMG-CoA还原酶而被抑制的疾病或病症”、“可通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病或病症”、“可通过胰岛素增敏而被抑制的疾病或病症”包括但不限于Journal of Hypertension 1999，17：151-183、特别是162页上所定义的轻度、中度和重度高血压。
其它益处有：可以使用更低剂量的各个药物用于本发明的组合以便降低剂量，例如所需的剂量不仅通常更小，而且应用的频率更少，或者可以用来减少副作用的发生。这符合待治疗的患者的愿望和要求。
例如，已经证明：本发明的组合通过两种不同的作用方式特别是在治疗中度高血压或单纯收缩期高血压中提供益处，其对所有糖尿病患者有益而无论它们的高血压状况如何，例如降低负性心血管事件的危险。
上下文中所描述的本发明的药物组合物可以同时使用或以任何顺序相继使用，例如分别或以固定的组合施用。
在某些情况下，可以将具有不同作用机制的药物进行组合。但是，应该理解具有不同作用方式但在相似领域发挥作用的药物的任何组合并不必然导致具有有利作用的组合。
本发明的药物组合物包括“组分包”，含义是：各组分可以在不同的时间点独立地给药或通过使用含不同量各组分的不同的固定组合给药。因此，“组分包”的各部分可以例如同时或按时间顺序交错施用，即“组分包”的任何组分可以在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔进行施用。优选所选择的时间间隔可使组合使用各组分对所治疗的疾病或病症的效果大于仅使用各组分中的任何一种所获得的效果。优选地，存在至少一种有益作用，例如以下成分的作用相互增强：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐；
(ii)(a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐或
(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐；
特别是增强作用或协同作用，例如高于相加的作用、额外的有利作用、较少的副作用、以一种或各种组分的非有效剂量获得的组合治疗效果，特别是增强作用或强协同作用。
本发明还涉及包含本发明的组合以及用于同时、分别或相继使用的说明书的市售成套包装。
这些药物制剂用于经肠如口服和直肠或经胃肠外施用于温血动物，所述制剂包含单独的或与常规的药用辅助物质一起的药理学活性化合物。例如，药物制剂包含约0.1％至90％、优选约1％至约80％的活性化合物。用于经肠或经胃肠外施用以及用于眼部施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂，还有安瓿剂。这些可用本身已知的方法、例如用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过以下方法获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要将获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入适宜的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂芯。
活性化合物的剂量可取决于多种因素，如施用方式、温血动物的种类、年龄和/或个体状况。
本发明药物组合中的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量，特别是市售可得的那些剂量。
通常，在口服施用的情况下，估计例如对于重约75kg的患者，大约日剂量为约1mg至约360mg。
活性化合物的剂量可取决于多种因素，如施用方式、温血动物的种类、年龄和/或个体状况。
对于HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂的优选的剂量单位形式是例如片剂或胶囊剂，其包含例如约5mg至约120mg、当使用氟伐他汀时优选例如20mg、40mg或80mg(相当于游离酸)的氟伐他汀，例如每天施用一次。
当温血动物为体重约70kg的人时，胰岛素分泌促进剂那格列奈(I)优选以约5至1200、更优选25至800mg/天的剂量施用于温血动物。优选的剂量含有30mg、60mg、120mg或180mg那格列奈，优选在正餐前施用。在低剂量组合中，优选施用的那格列奈的剂量为30mg、40mg或还有60mg。根据正餐的数量，给药方案为每天两次(BID)或每天三次(TID)或每天四次(QID)。
胰岛素分泌促进剂瑞格列奈优选以约0.01mg至约8mg、更优选约0.5至约6mg的剂量施用。
胰岛素增敏剂二甲双胍优选以每剂量单位约100mg至约1200mg、特别是500mg、850mg或1000mg的剂量施用。在低剂量组合中，二甲双胍优选以125mg、250mg或500mg的剂量施用。
具体实施方式
实施例12：
硬明胶胶囊剂：
  组分   每单位的量[mg]
  胶囊剂
  氟伐他汀钠1)   21.4812)
  碳酸钙   62.840
  碳酸氢钠   2.000
  微晶纤维素   57.220
  预胶化淀粉   41.900
  纯化水3)   适量
  硬脂酸镁   1.050
  滑石粉   9.430
  目标胶囊填充量   195.92
  胶囊壳
  硬明胶胶囊壳   48.500
  打印用油墨(预先印制)
  白油墨   痕量
  红油墨   痕量
  目标胶囊重量   244.42
1)由于存在水分，包括2％过量
2)20mg游离酸相当于21.06mg Na盐
3)在加工过程中部分除去
实施例13：
硬明胶胶囊剂
  组分   每单位的量[mg]
  氟伐他汀钠   42.9621)2)
  碳酸钙   125.680
  碳酸氢钠   4.000
  微晶纤维素   114.440
  预胶化淀粉   83.800
  纯化水3)   适量
  硬脂酸镁   2.100
  滑石粉   18.860
  目标胶囊填充量   391.840
  胶囊壳
  硬明胶胶囊壳   76.500
  打印用油墨(预先印制)
  白油墨   痕量
  红油墨   痕量
  目标胶囊重量   468.34
1)由于存在水分，包括2％过量
2)20mg游离酸相当于21.06mg Na盐
3)在加工过程中部分除去
实施例14：
具有斜边的圆形、两面微凸起的薄膜包衣片剂：
  组分   每单位的量[mg]
  片芯
  氟伐他汀钠1)   84.242)
  微晶纤维素/微晶纤维素精细粉末   111.27
  羟丙甲纤维素/羟丙基甲基纤维素(Methocel K100LVP CR；HPMC100cps)   97.50
  羟丙基纤维素(Klucel HXF)   16.25
  碳酸氢钾   8.42
  聚维酮   4.88
  硬脂酸镁   2.44
  片芯重量   325.00
  包衣
  包衣预混合物-欧巴代黄(00F22737)   9.75
  总重   334.75
  纯化水3)   适量
1)84.24mg氟伐他汀的钠盐相当于80mg氟伐他汀游离酸
2)由于存在水分(LOD)，进行调节
3)在加工过程中除去
实施例12：
如下制备108,000片片剂，每片含有120mg那格列奈：
组合物：
那格列奈                  12.960kg
乳糖，NF                  30.564kg
微晶纤维素，NF            15.336kg
聚维酮，USP               2.592kg
交联羧甲基纤维素钠，NF    3.974kg
胶态二氧化硅，NF          1.382kg
硬脂酸镁，NF              1.231kg
包衣：欧巴代黄            1.944kg
纯化水，USP＊             适量
＊：在加工过程中除去
制备方法：将微晶纤维素、聚维酮、一部分交联羧甲基纤维素钠、那格列奈和乳糖在高剪切混合机中混合，然后用纯化水制粒。或者，将微晶纤维素、聚维酮、一部分交联羧甲基纤维素钠、那格列奈和乳糖在collette gral造粒机中通过加入纯化水制粒。将湿颗粒在流化床干燥器中干燥并过筛。将胶态二氧化硅和剩余的交联羧甲基纤维素钠混合、过筛并与经干燥的颗粒在V形混合机中混合。将硬脂酸镁过筛、与V形混合机中的混合物混合，然后将全部混合物压制成片剂。将欧巴代黄混悬于纯化水中，并将片剂用包衣混悬液进行包衣。
实施例13-15：
  组分   60mg   120mg   180mg
  Starlix DS(H-型结晶变体)   60   120   180
  乳糖一水合物   141.5   283   214
  微晶纤维素   71   142   107
  聚维酮K30   12   24   23
  交联羧甲基纤维素钠   12   24   34
  次级总计(制粒)   296.5   593   558
  交联羧甲基纤维素钠   6.4   12.8   24.5
  胶态二氧化硅   6.4   12.8   12.3
  硬脂酸镁   5.7   11.4   15.2
  次级总计(芯)   (315)   (630)   (610)
  欧巴代   9   18   18
  总计   324   648   628

Claims (17)

1.至少两种选自以下的组分的组合：
(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，或
b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
2.至少两种选自以下的组分的组合：
(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，选自：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮
Figure A2009100028010002C1
脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln9-GLP-1(7-37)、D-Gln9-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)或(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
3.权利要求1的组合，其中HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐选自阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀。
4.权利要求1的组合，其中HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐选自氟伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀。
5.权利要求1的组合，其中HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐选自氟伐他汀、匹伐他汀。
6.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂或其可药用盐选自磺酰脲类(SU)、格列奈类、DPP-IV抑制剂、GLP1和GLP1激动剂。
7.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂或其可药用盐选自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln9-GLP-1(7-37)、D-Gln9-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)。
8.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂或其可药用盐选自那格列奈和瑞格列奈。
9.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂为那格列奈或其可药用盐。
10.权利要求1的组合，其中：
a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐是那格列奈或其可药用盐，或
b)胰岛素增敏剂是二甲双胍。
11.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂为吡咯烷，1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)或其可药用盐。
12.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂为2-((5-氰基吡咯烷-2-基)氨基)乙基或其可药用盐。
13.权利要求1的组合，其中胰岛素分泌促进剂为化合物3-(4-(2-(2，3-二氢-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基)苯基)-2-乙氧基丙酸。
14.权利要求1的组合，其中的组合为药物组合。
15.用于预防、延缓恶化或治疗选自以下的疾病或病症的权利要求1的组合：高脂血症、异常脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征、II型糖尿病、肥胖症、肾病、肾衰竭、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后的存活、冠心病、老年高血压、家族性血脂异常性高血压、高血压后的重构、非酒精性脂肪肝疾病、***(PCOS)。
16.预防、延缓恶化或治疗可通过抑制HMG-Co-A还原酶和/或通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病和病症的方法，包括向有此需要的包括人在内的温血动物施用联合治疗有效量的包含至少两种选自以下的治疗组分的组合物：
(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，或
b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
17.预防、延缓恶化或治疗可通过抑制HMG-Co-A还原酶和/或通过促进胰岛素分泌而被抑制的疾病和病症的方法，包括向有此需要的包括人在内的温血动物施用联合治疗有效量的包含至少两种选自以下的治疗组分的组合物：
(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，和
(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，选自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮
Figure A2009100028010004C1
脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln9-GLP-1(7-37)、D-Gln9-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)或b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。
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