CN109758429A - 一种格列齐特缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列齐特缓释片及其制备方法，由重量配比为1～2：0.6～1.2的缓释层和辅料层组成：所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特88～132份，骨架材料220～330份，缓释层填充剂120～180份，缓释层粘合剂4～6份，缓释层润滑剂3～4.5份；所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰‑辅酶A还原酶抑制剂28～42份，蒙脱石27～40.5份，果蔬粉20～30份，辅料层粘合剂24～36份，维生素C 3.5～5.25份，去离子水1.6～2.4份，辅料层润滑剂2～3份。本发明通过将格列齐特与用来降低血脂的药物、治疗腹泻的药物以及有利于糖尿病患者使用的营养物质组合制片，可显著增加格列齐特的降血糖作用，同时不易造成低血糖和腹泻等不良反应。

Description

一种格列齐特缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种格列齐特缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着我国进入老龄化社会和人们生活方式的改变，糖尿病发病率快速上升，已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，我国每年增加120万糖尿病患者，其中95％为Ⅱ型糖尿病。

格列齐特作为第二代磺酰脲类口服降糖药物，主要用于成年后发病单用饮食控制无效的，且无酮症倾向的轻、中型糖尿病。还能改善糖尿病人眼底病变以及代谢、血管功能的紊乱，改善或延缓糖尿病患者血管并发症的发生，临床上已被广泛使用。

目前公开的格列齐特缓释片均是在格列齐特中加入常规缓释制剂制备而成，随着使用量的增加副作用也日益呈现，主要是容易引发低血糖和对人体胃肠道具有刺激性作用，容易引起呕吐、上腹痛、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制很多患者的使用。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种格列齐特缓释片及其制备方法，通过将格列齐特与用来降低血脂的药物、治疗腹泻的药物以及有利于糖尿病患者使用的营养物质组合制片，可显著增加格列齐特的降血糖作用，同时不易造成低血糖和腹泻等不良反应。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

1、一种格列齐特缓释片，由重量配比为1～2：0.6～1.2的缓释层和辅料层组成：

所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特88～132份，骨架材料220～330份，缓释层填充剂120～180份，缓释层粘合剂4～6份，缓释层润滑剂3～4.5份；

所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂28～42份，蒙脱石27～40.5份，果蔬粉20～30份，辅料层粘合剂24～36份，维生素C 3.5～5.25份，去离子水1.6～2.4份，辅料层润滑剂2～3份。

作为发明的进一步改进，所述骨架材料包括120～180重量份高粘度聚氧乙烯和100～150重量份亲水缓释材料。

作为发明的进一步改进，所述缓释层填充剂包括以下重量份的组分：木糖醇48～72份，甜菊糖48～72份，罗汉果苷24～36份。

作为发明的进一步改进，所述缓释层润滑剂和辅料层润滑剂均为山茶油。

作为发明的进一步改进，所述羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂为洛伐他丁、新伐他丁或普伐他丁中的一种。

作为发明的进一步改进，所述果蔬粉包括以下重量份的组分：红枣粉1.2～1.8份，苦瓜粉6～9份，菠菜粉3.2～4.8份，洋葱粉2.4～3.6份，莴苣粉3.2～4.8份，南瓜粉4～6份。

作为发明的进一步改进，所述高粘度聚氧乙烯为医用PEO N12K、WSR 301、WSR303中的一种或多种；所述亲水缓释材料为医用PEG4000、PEG 6000、泊洛沙姆188中的一种或多种。

作为发明的进一步改进，所述辅料层粘合剂为微晶纤维素，所述缓释层粘合剂为聚维酮。

2、本发明还提供上述格列齐特缓释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)按上述配比分别称取各原料，备用；

(2)格列齐特、羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂过80～100目筛，蒙脱石过320～350目筛，骨架材料等其他材料过65～85目筛；

(3)将缓释层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入骨架材料、缓释层填充剂，混合均匀，放置10～20min后于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，再均匀加入润滑剂，最后直接压片制得缓释层；

(4)将维生素C溶于去离子水中，得到润湿剂；将辅料层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂、蒙脱石和果蔬粉，混合均匀，放置10～20min后加入上述润湿剂，制粒，于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，然后加入辅料层润滑剂，混合均匀，制得辅料层；

(5)将步骤(4)所得的辅料层与步骤(3)所得的缓释层分别放置在双层压片机的两个料斗中，用Φ＝18×9mm囊形冲于85～95N压力下进行压片，并根据预定的比例先后调节两层的片重，压片后在药片外层包一层2～3％的胃溶型薄膜衣，最后即制得格列齐特缓释片成品。

作为发明的进一步改进，所述胃溶型薄膜衣材料为聚乙烯吡咯烷酮。

本发明相比现有技术具有以下优点：

1、本发明制备的格列齐特缓释片由缓释层和辅料层两种组分组成，其中缓释层主要包括用于治疗Ⅱ型糖尿病的格列齐特，辅料层主要包括用于降低血脂的羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂和用于治疗腹泻的蒙脱石，羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂以降胆固醇为主，降脂作用强，起效快，蒙脱石是临床上疗效较好的胃肠道保护常用药物，因此组合使用可以发挥药物的协同作用，增加格列齐特降血糖作用的同时能够抑制低血糖和腹泻等不良反应的发生。

2、本发明缓释层以比例恰当的高粘度聚氧乙烯和亲水缓释材料作为骨架，可以很好地延缓药物的体外释放，改善传统以羟丙甲基纤维素为骨架时药物存在体外释放的缺点。

3、本发明辅料层中还添加有多种富含维生素、氨基酸、纤维素、或胰岛素激活剂的果蔬粉，能够促进糖尿病患者胰岛素分泌，辅助降血糖血脂，增加体内营养物质的含量。

4、本发明缓释层和辅料层均以具有丰富维生素E和高度不饱和脂肪酸的山茶油为润滑剂，安全健康，可以辅助降低葡萄糖、胆固醇含量，从而达到控制糖尿病的目的。

5、本发明在辅料层制备过程中以流动性和粘合性较好的微晶纤维素为粘合剂，不仅有助于格列齐特缓释片的压片，同时微晶纤维素还具有一定的崩解作用，有助于辅料层的快速崩解，从而能够很好地控制辅料层和缓释层的药物释放，发挥药物的协同作用，更好地起到降血糖的作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施例的限制。

实施例1

一种格列齐特缓释片，由重量配比为1.8：0.8的缓释层和辅料层组成：

所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特132份，骨架材料330份，缓释层填充剂180份，聚维酮6份，山茶油4.5份；

所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂42份，蒙脱石40.5份，果蔬粉30份，微晶纤维素36份，维生素C 5.25份，去离子水2.4份，山茶油3份。

具体制备方法如下：

(1)按上述配比分别称取各原料，备用；

(2)格列齐特、羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂过80～100目筛，蒙脱石过320～350目筛，骨架材料等其他材料过65～85目筛；

(3)将聚维酮配制成60～80％水溶液，依次加入骨架材料、缓释层填充剂，混合均匀，放置10～20min后于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，再均匀加入山茶油，最后直接压片制得缓释层；

(4)将维生素C溶于去离子水中，得到润湿剂；将辅料层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂、蒙脱石和果蔬粉，混合均匀，放置10～20min后加入上述润湿剂，制粒，于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，然后加入辅料层润滑剂，混合均匀，制得辅料层；

(5)将步骤(4)所得的辅料层与步骤(3)所得的缓释层分别放置在双层压片机的两个料斗中，用Φ＝18×9mm囊形冲于85～95N压力下进行压片，并根据预定的比例先后调节两层的片重，压片后在药片外层包一层2～3％聚乙烯吡咯烷酮薄膜衣，最后即制得格列齐特缓释片成品。

上述骨架材料包括180重量份高粘度聚氧乙烯和150重量份亲水缓释材料。

其中，所述高粘度聚氧乙烯为医用PEO N12K、WSR 301、WSR303中的一种或多种；所述亲水缓释材料为医用PEG 4000、PEG6000、泊洛沙姆188中的一种或多种。

上述缓释层填充剂包括以下重量份的组分：木糖醇72份，甜菊糖72份，罗汉果苷36份。

上述羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂为洛伐他丁、新伐他丁或普伐他丁中的一种。

上述果蔬粉包括以下重量份的组分：红枣粉1.8份，苦瓜粉9份，菠菜粉4.8份，洋葱粉3.6份，莴苣粉4.8份，南瓜粉6份。

实施例2

一种格列齐特缓释片，由重量配比为1.8：0.8的缓释层和辅料层组成：

所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特100份，骨架材料330份，缓释层填充剂180份，聚维酮6份，山茶油4.5份；

所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂30份，蒙脱石40.5份，果蔬粉30份，微晶纤维素36份，维生素C 5.25份，去离子水2.4份，山茶油3份。

具体制备方法如下：

(1)按上述配比分别称取各原料，备用；

(2)格列齐特、羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂过80～100目筛，蒙脱石过320～350目筛，骨架材料等其他材料过65～85目筛；

(3)将聚维酮配制成60～80％水溶液，依次加入骨架材料、缓释层填充剂，混合均匀，放置10～20min后于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，再均匀加入山茶油，最后直接压片制得缓释层；

(4)将维生素C溶于去离子水中，得到润湿剂；将辅料层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂、蒙脱石和果蔬粉，混合均匀，放置10～20min后加入上述润湿剂，制粒，于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，然后加入辅料层润滑剂，混合均匀，制得辅料层；

(5)将步骤(4)所得的辅料层与步骤(3)所得的缓释层分别放置在双层压片机的两个料斗中，用Φ＝18×9mm囊形冲于85～95N压力下进行压片，并根据预定的比例先后调节两层的片重，压片后在药片外层包一层2～3％聚乙烯吡咯烷酮薄膜衣，最后即制得格列齐特缓释片成品。

上述骨架材料包括180重量份高粘度聚氧乙烯和150重量份亲水缓释材料。

其中，所述高粘度聚氧乙烯为医用PEO N12K、WSR 301、WSR303中的一种或多种；所述亲水缓释材料为医用PEG 4000、PEG6000、泊洛沙姆188中的一种或多种。

上述缓释层填充剂包括以下重量份的组分：木糖醇72份，甜菊糖72份，罗汉果苷36份。

上述羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂为洛伐他丁、新伐他丁或普伐他丁中的一种。

上述果蔬粉包括以下重量份的组分：红枣粉1.8份，苦瓜粉9份，菠菜粉4.8份，洋葱粉3.6份，莴苣粉4.8份，南瓜粉6份。

实施例3

一种格列齐特缓释片，由重量配比为2：0.6的缓释层和辅料层组成：

所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特132份，骨架材料330份，缓释层填充剂180份，聚维酮6份，山茶油4.5份；

所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂42份，蒙脱石40.5份，果蔬粉30份，微晶纤维素36份，维生素C 5.25份，去离子水2.4份，山茶油3份。

具体制备方法如下：

(1)按上述配比分别称取各原料，备用；

(2)格列齐特、羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂过80～100目筛，蒙脱石过320～350目筛，骨架材料等其他材料过65～85目筛；

(3)将聚维酮配制成60～80％水溶液，依次加入骨架材料、缓释层填充剂，混合均匀，放置10～20min后于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，再均匀加入山茶油，最后直接压片制得缓释层；

(4)将维生素C溶于去离子水中，得到润湿剂；将辅料层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂、蒙脱石和果蔬粉，混合均匀，放置10～20min后加入上述润湿剂，制粒，于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，然后加入辅料层润滑剂，混合均匀，制得辅料层；

(5)将步骤(4)所得的辅料层与步骤(3)所得的缓释层分别放置在双层压片机的两个料斗中，用Φ＝18×9mm囊形冲于85～95N压力下进行压片，并根据预定的比例先后调节两层的片重，压片后在药片外层包一层2～3％聚乙烯吡咯烷酮薄膜衣，最后即制得格列齐特缓释片成品。

上述骨架材料包括180重量份高粘度聚氧乙烯和150重量份亲水缓释材料。

其中，所述高粘度聚氧乙烯为医用PEO N12K、WSR 301、WSR303中的一种或多种；所述亲水缓释材料为医用PEG 4000、PEG6000、泊洛沙姆188中的一种或多种。

上述缓释层填充剂包括以下重量份的组分：木糖醇72份，甜菊糖72份，罗汉果苷36份。

上述羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂为洛伐他丁、新伐他丁或普伐他丁中的一种。

上述果蔬粉包括以下重量份的组分：红枣粉1.8份，苦瓜粉9份，菠菜粉4.8份，洋葱粉3.6份，莴苣粉4.8份，南瓜粉6份。

分别对实施例1至实施例3制备的格列齐特缓释片进行辅料层崩解、缓释层释放度、缓释层体外释放情况和降血糖效果的测定：

1、辅料层崩解测定：按照片剂崩解时限测定法(中国药典2015年版二部附录)对各实施例进行测定，结果见表1；

2、缓释层释放度测定：按照释放度测定法(中国药典2015年版二部附录)，采用溶出度测定法第一法装置进行药物释放度测定，结果见表2；

3、缓释层体外释放情况：按照释放度测定法(中国药典2015年版附录)对各实施例进行测定，结果见表3；

4、降血糖效果：

选取体型大小、健康状况相似的大鼠50只，随机分为5组，每组10只，按每天100mg/kg腹腔注射四氧嘧啶(四氧嘧啶通过破坏胰岛素β细胞，使细胞DNA受损，并激活二磷酸腺苷核糖体合成酶的活性，使辅酶I含量下降，最终导致胰岛素缺乏，使代谢紊乱，血糖升高。)，相同条件下连续饲养一个月后，分别抽取腹部动脉血3ml测定血糖浓度，然后其中4组每日清晨分别于同一时间服用相同剂量的实施例1至实施例3中的格列齐特缓释片和成都恒瑞制药有限公司生产的仙孚迪格列齐特缓释片，同时与空白对照组保持饮食等条件相同。连续服药1个月后，禁食2h，分别于用药后0.5h、2h、6h、10h抽取腹部动脉血3ml进行测定，并观察用药期间的相关状况，结果见表4。

表1辅料层崩解测定

表2缓释层释放度测定

表3缓释层体外释放情况

表4实施例降血糖效果

由表中数据可以看出，本发明实施例1至3制备的格列齐特缓释片辅料层崩解速度快、溶出度较高，且缓释层体外释放基本达到零级释放特征，缓释层释放效果好，同时相比常规药物具有更明显的降血糖作用，且用药期间未出现低血糖状况和腹泻状况，表明药物间发挥了协同作用。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种格列齐特缓释片，其特征在于，由重量配比为1～2：0.6～1.2的缓释层和辅料层组成：

所述缓释层包括以下重量份的组分：格列齐特88～132份，骨架材料220～330份，缓释层填充剂120～180份，缓释层粘合剂4～6份，缓释层润滑剂3～4.5份；

所述辅料层包括以下重量份的组分：羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂28～42份，蒙脱石27～40.5份，果蔬粉20～30份，辅料层粘合剂24～36份，维生素C 3.5～5.25份，去离子水1.6～2.4份，辅料层润滑剂2～3份。

2.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述骨架材料包括120～180重量份高粘度聚氧乙烯和100～150重量份亲水缓释材料。

3.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述缓释层填充剂包括以下重量份的组分：木糖醇48～72份，甜菊糖48～72份，罗汉果苷24～36份。

4.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述缓释层润滑剂和辅料层润滑剂均为山茶油。

5.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂为洛伐他丁、新伐他丁或普伐他丁中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述果蔬粉包括以下重量份的组分：红枣粉1.2～1.8份，苦瓜粉6～9份，菠菜粉3.2～4.8份，洋葱粉2.4～3.6份，莴苣粉3.2～4.8份，南瓜粉4～6份。

7.根据权利要求2所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述高粘度聚氧乙烯为医用PEO N12K、WSR 301、WSR303中的一种或多种；所述亲水缓释材料为医用PEG 4000、PEG6000、泊洛沙姆188中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述辅料层粘合剂为微晶纤维素，所述缓释层粘合剂为聚维酮。

9.权利要求1至8任一所述格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按上述配比分别称取各原料，备用；

(2)格列齐特、羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂过80～100目筛，蒙脱石过320～350目筛，骨架材料等其他材料过65～85目筛；

(3)将缓释层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入骨架材料、缓释层填充剂，混合均匀，放置10～20min后于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，再均匀加入缓释层润滑剂，最后直接压片制得缓释层；

(4)将维生素C溶于去离子水中，得到润湿剂；将辅料层粘合剂配制成60～80％水溶液，依次加入羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂、蒙脱石和果蔬粉，混合均匀，放置10～20min后加入上述润湿剂，制粒，于60℃烘箱中真空干燥至含水量低于3％，然后加入辅料层润滑剂，混合均匀，制得辅料层；

(5)将步骤(4)所得的辅料层与步骤(3)所得的缓释层分别放置在双层压片机的两个料斗中，用Φ＝18×9mm囊形冲于85～95N压力下进行压片，并根据预定的比例先后调节两层的片重，压片后在药片外层包一层2～3％的胃溶型薄膜衣，最后即制得格列齐特缓释片成品。

10.根据权利要求9所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，所述胃溶型薄膜衣材料为聚乙烯吡咯烷酮。