JP2005526788A - 有機化合物の組合せ - Google Patents

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sup
insulin
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ロバート・エドソン・デイモン
トーマス・エドワード・ヒューズ
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ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、活性成分として（ｉ）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩；（ｉｉ）（ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは（ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩；および、医薬組成物の場合において、医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤、とりわけ医薬組合せ剤に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、
（ｉ）アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
（ｉｉ）ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
からなる群から選択される少なくとも２つの成分の組合せ剤に関する。
本発明は、また、
（ｉ）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
（ｉｉ）ａ）トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド（glycopyramide）；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア（metanilylurea）；カルブタミド（carbutamide）；グリボンウリド（glibonuride）；グリピジド；グリキドン（gliquidone）；グリソキセピド（glisoxepid）；グリブチアゾール（glubuthiazole）；グリブゾール；グリヘキサミド（glyhexamide）；グリミジン（glymidine）；グリピナミド（glypinamide）；フェンブタミド（phenbutamide）；トリルシクラミド（tolylcyclamide）、ナテグリニド、レパグリニド（repaglinide）、ミチグリニド、グリメピリド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１、ＧＬＰ−１（７−３６）；Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｄ−Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；アセチル−Ｌｙｓ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｔｈｒ.ｓｕｐ.１６ −Ｌｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）；およびＬｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）からなる群から選択されるインスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
からなる群から選択される少なくとも２つの成分の組合せ剤に関する。
本発明の組合せ剤は、たとえば：
− アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
− インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩
を含んでなる。
本発明の別の組合せ剤は、たとえば：
− アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
− インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
を含んでなる。
本発明の別の組合せ剤は、たとえば：
− アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
− インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩および
− インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
を含んでなる。
本発明は、さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、そして／またはインスリン分泌の促進により阻害され得る疾患および障害の予防、進行遅延または処置方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、共同で治療上有効量の：
（ｉ）アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
（ｉｉ）ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
からなる群から選択される少なくとも２つの治療成分を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明は、さらにまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、そして／またはインスリン分泌の促進により阻害され得る疾患および障害の予防、進行遅延または処置方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、共同で治療上有効量の：
（ｉ）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
（ｉｉ）ａ）トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１、ＧＬＰ−１（７−３６）；Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｄ−Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；アセチル−Ｌｙｓ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｔｈｒ.ｓｕｐ.１６ −Ｌｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）；およびＬｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）からなる群から選択される、インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
からなる群から選択される少なくとも２つの治療成分を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明の別の実施態様は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩がアトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別の好適な実施態様は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩がフルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別のさらに好適な実施態様は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩がフルバスタチン、およびピタバスタチンからなる群から選択される、本発明の組合せ剤に関する。
本発明は、さらに、インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩がスルホニルウレア（ＳＵ）、グリニド（glinide）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１およびＧＬＰ１アゴニストからなる群から選択される、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別の好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩が、トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１、ＧＬＰ−１（７−３６）；Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｄ−Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；アセチル−Ｌｙｓ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｔｈｒ.ｓｕｐ.１６ −Ｌｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）；およびＬｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）からなる群から選択される、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別のさらに好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩が、ナテグリニドおよびレパグリニドからなる群から選択される、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別のさらに好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤がナテグリニドまたは医薬上許容されるその塩である、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別の最も好適な実施態様は、
ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩がナテグリニドまたは医薬上許容されるその塩であるか、あるいは
ｂ）インスリン分泌増感剤がメトホルミンである、
本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別のさらに好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤がピロリジン、１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−、（Ｓ）、または医薬上許容されるその塩である、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別の最も好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤が２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチルまたは医薬上許容されるその塩である、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別の最も好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤がω−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエートおよびそれらのアナログである、本発明の組合せ剤に関する。
本発明の別の最も好適な実施態様は、インスリン分泌促進剤が化合物３−（４−（２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−２−エトキシプロパン酸である、本発明の組合せ剤に関する。
本発明は、さらにまた、組合せ剤が医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）である、本発明の組合せ剤に関する。
本発明は、さらにまた、高脂血症および異常脂質血症（dyslipidemia）、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞（ＭＩ）後の生存（survival post myocardial infraction）、冠状動脈性心臓病、高齢者における高血圧、家族性脂質異常血症性高血圧（familial dyslipidemic hypertension）、高血圧後のリモデリング（remodeling following hypertension）、非アルコール性脂肪肝障害（たとえば非アルコール性脂肪性肝炎）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）からなる群から選択される疾患または病状ならびにそれらに関係するか、それらに直面するか、またはそれらに伴う疾患、病気、病状または症候の予防、進行遅延、処置において使用するための本発明の組合せ剤に関する。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、脂肪症が突発性肝硬変へ移行する一連の代謝性脂肪肝障害における重要な結びつきである。それは、インスリン抵抗性（または代謝性）症候群の肝臓の徴候であり、そして他の慢性肝臓疾患、特にＣ型肝炎の線維性進行を理解する手がかりを提供する。非アルコール性脂肪性肝炎は、しばしは、高血圧、冠状動脈性心臓病および２型糖尿病の合併症とともに、インスリン抵抗性の最初の臨床兆候である。
ＰＣＯＳは、とりわけ無月経、多毛、肥満、不妊症、および卵巣肥大（ovarian enlargement）により特徴付けられる変わりやすい障害であり、そして、通常、黄体形成ホルモン、アンドロゲン、または下垂体によるゴナドトロピンの異常なサイクルをもたらすエストロゲンの上昇により開始される。
ＰＣＯＳは、生殖年齢にある女性の主要な関心事である。というのは、これらの女性の約５〜１０％がこの障害を示し、そして、不妊症の主要な原因の１つだからである。ＰＣＯＳは５０年以上前から知られているが、当該症候群の病因は不明のままである。ＰＣＯＳの症候は、軽度または重度であり得、そして女性によって広範に変動し得る。ＰＣＯＳを有するものは、たとえば、さまざまな程度で次の症候の１つまたは全部を有する：月経異常（irregular periods）：異常な、不規則な、重度のまたは不十分な、一般に過小月経と示されるもの、月経欠如（absent periods）または無月経、卵巣嚢胞、多毛、脱毛、肥満、座瘡、糸状線維腫（skin tag）、黒色表皮腫、高コレステロールレベル、高血圧、思考力（mental alertness）の消耗または欠如、***減退、男性ホルモン、たとえばアンドロゲンまたはテストステロンの過剰症、不妊症、***のサイズの減少、卵巣肥大および子宮肥大（enlarged uterus）。しかしながら、ＰＣＯＳの診断から特定の障害を除外する必要がある。除外されるべき障害は、たとえば、非古典的副腎性２１−ヒドロキシラーゼ欠損、高プロラクチン血症またはアンドロゲン−分泌腫瘍である。多嚢胞性卵巣の形態は、当該症候群の診断と一致するが、必須ではないことは、さらに特に特筆すべきである。このことは、多嚢胞性卵巣の形態が存在しないにもかかわらず、ＰＣＯＳが診断され得ることを意味する。
本発明は、さらにまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、そしてインスリン分泌の促進により阻害され得る疾患および障害の予防、進行遅延または処置用医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、
（α）高脂血症および異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、たとえば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、ＭＩ後の生存、冠状動脈性心臓病、高齢者における高血圧、家族性脂質異常血症性高血圧、および高血圧後のリモデリング（組合せ剤の抗増殖効果）（これらすべての疾患または病状は、高血圧を伴うかまたは伴わない。）からなる群から選択される疾患または病状；あるいは
（β）高血圧を有するかまたは有さない内皮機能不全；ならびに
（γ）卒中、***障害および血管疾患
の予防、進行遅延または処置用医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用に関する。
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、そしてインスリン分泌の促進により阻害され得る疾患および障害の予防、進行遅延または処置のための、たとえば、高血圧、とりわけ中程度の高血圧、鬱血性心不全、内皮機能不全、血管コンプライアンス（vascular compliance）の減少、ＩＧＴおよびＩＩ型糖尿病の予防、進行遅延または処置のための医薬の製造のための、活性成分として
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩；
（ｉｉ）（ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
（ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
を含んでなる、本明細書において前記した本発明の組合せ剤の使用に関する。
とりわけ、本発明の組合せ剤は、たとえば、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の減少、耐糖能異常（ＩＧＴ）の病状、空腹時血漿グルコースの減少の病状、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、***障害、月経前症候群、皮膚および結合組織障害、下肢潰瘍（foot ulceration）および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンスの減少、非アルコール性脂肪肝障害（たとえば非アルコール性脂肪性肝炎）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）ならびにそれらに関係するか、それらに直面するか、またはそれらに伴う疾患、病気、病状または症候の予防、進行遅延、処置のために使用され得る。
好ましくは、当該組合せ剤は、高血圧、とりわけＩＳＨ、鬱血性心不全、内皮機能不全、血管コンプライアンスの減少、ＩＧＴおよびＩＩ型糖尿病の処置のために使用され得る。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼインヒビターとも呼ばれる）は、血中コレステロールを含む脂質レベルを減少させるために使用され得る活性剤であると理解されるべきである。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのクラスは、異なる構造的性質を有する化合物を含んでなる。たとえば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン（以前はイタバスタチン（itavastatin））、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン、または、それぞれの場合において、医薬上許容されるその塩からなる群から選択される化合物を言及し得る。
好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、市販されている剤であり、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはシンバスタチンあるいは医薬上許容されるそれらの塩が最も好適である。
「抗糖尿病性」なる語は、一般に、１および２型糖尿病の処置において使用される当業者に既知の化合物、物質および組成物を含んでなる。この語は、特に、インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）アンタゴニストを含んでなる。
インスリン分泌促進剤は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する特性を有する薬理活性化合物である。インスリン分泌促進剤の例としては、ナテグリニド、レパグリニド、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、スルホニルウレア誘導体、インクレチンホルモン、とりわけグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１アゴニスト、β細胞イミダゾリンレセプターアンタゴニスト、およびT. Pageらにより、Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468.において記載されたＢＴＳ ６７５８２が挙げられる。
インスリン分泌促進剤としては、さらに、式：
Figure 2005526788
 の新規なフェニルアラニン誘導体ナテグリニド［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシル−カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ＥＰ １９６２２２およびＥＰ ５２６１７１参照）；レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸−ＥＰ ５８９８７４参照］；（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオン酸カルシウム二水和物（ミチグリニド−ＥＰ ５０７５３４参照）のような速効型インスリン分泌促進剤；さらにグリメピリド（ＥＰ ３１０５８参照）のような新世代のＳＵを代表するもの；および遊離または医薬上許容される塩の形態のものが含まれる。
好適なインスリン分泌促進剤はレパグリニドであり、ナテグリニドが最も好適である。レパグリニドは、たとえばＮｏｖｏＮｏｒｍ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。
ナテグリニドなる語は、同様に、それぞれＥＰ ０５２６１７１ Ｂ１またはＵＳ ５,４８８,５１０に開示されたような結晶変形（crystal modification）を含み、両者の内容は、とりわけ結晶変形の同定、製造および特性決定、とりわけ請求項８〜１０の内容（Ｈ型結晶変形についてのもの）ならびにＢ型結晶変形に関する該当する記載に関しては出典明示により本願の一部とする。
一般名または商標名で同定される活性剤の構造は、標準的な概論「The Merck Index」またはデータベース、たとえば、Patents International（たとえば、IMS World Publications）の最新版から取得できる。その対応する内容を、出典明示により本明細書の一部とする。当業者ならばこれらを参照することで活性剤を十分に同定することができ、そして、同様に、製造し、そしてインビトロおよびインビボの双方の標準的な試験モデルにおいて医薬適応や特性を試験することができる。
「速効型インスリン分泌促進剤」には、薬剤投与後１時間以内、好ましくは３０分以内、最も好ましくは２０分以内にインスリンの最大分泌が得られ、生体半減期Ｔ１／２が好ましくは２時間未満、好ましくは１.５時間未満である該当薬が含まれる。「持続型インスリン分泌促進剤」には、薬剤投与後１時間以上経ってからインスリンの最大分泌が得られる該当薬が含まれる。
本発明の組合せ剤のインスリン分泌促進特性は、たとえばT. Ikenoue et al. Biol. Pharm. Bull. 29 (4), 354-359 (1997) の文献に開示されている方法にしたがって調べることができる。
これらの４つの参照文献の対応する内容を、出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書で使用されている「グルカゴンレセプターアンタゴニスト」の語は、特に国際公開第ＷＯ ９８／０４５２８号に記載された化合物、とりわけＢＡＹ２７−９９５５、およびBioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918に開示されたもの、とりわけＣＰ−９９,７１１、J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157、とりわけＮＮＣ ９２−１６８７、およびJ. Biol Chem．1999, 274; 8694-8697、とりわけＬ−１６８,０４９および米国特許第５,８８０,１３９号、国際公開第ＷＯ ９９／０１４２３号、米国特許第５,７７６,９５４号、国際公開第ＷＯ ９８／２２１０９号、国際公開第ＷＯ ９８／２２１０８号、国際公開第ＷＯ ９８／２１９５７号および国際公開第ＷＯ ９７／１６４４２号に開示された化合物に関する。
スルホニルウレア（ＳＵ）誘導体は、とりわけ細胞膜中のＳＵレセプターを介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するものであり、（限定されるわけではないが）トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）；グリベンクラミド（グリブリド）；グリメピリド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；およびトリルシクラミド、または医薬上許容されるそれらの塩を含む。
トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボンウリド、グリキドン、グリソキセピドおよびグリメピリドは、たとえば、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）およびＡＭＡＲＹＬ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。
ＧＬＰ−１は、たとえばDiabetologia 28, 1985, 704-707において W.E. Schmidtらにより、および米国特許第５,７０５,４８３号に記載されたインシュリン分泌性のタンパク質である。本明細書で用いられる「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語は、特に米国特許第５,１２０,７１２号、米国特許第５,１１８,６６６号、米国特許第５,５１２,５４９号、国際公開第ＷＯ ９１／１１４５７号およびJ. Biol. Chem. 264（1989）12826において C. Orskovらによって開示されたＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２のバリアントおよびアナログを意味する。
「ＧＬＰ−１アゴニスト」なる用語には、とりわけ、化合物中、カルボキシ末端アミドの官能性のＡｒｇ３６が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されたＧＬＰ−１（７−３７）様の化合物、およびそのバリアントおよびアナログ（ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、および特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む）が含まれる。特に好ましくは、Diabetologia 1999, 42, 45-50においてグレイグら（Greig et al）によって記載されたＧＬＰ−アゴニストアナログであるエキセンジン−４（exendin-4）もまた挙げられる。
本明細書において使用される「β細胞イミダゾリンレセプターアンタゴニスト」なる語は、国際公開第ＷＯ ００／７８７２６号およびワンら（Wang et al）によりJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89において記載された化合物、たとえばＰＭＳ ８１２を意味する。
本明細書において使用される「インスリン増感剤」なる語は、インスリンに対する組織感受性を増大させる任意かつすべての薬理活性化合物を意味する。インスリン感受性エンハンサーとしては、たとえば、プロテインチロシンホスファターゼインヒビター（ＰＴＰインヒビター）、ＧＳＫ−３のインヒビター、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ−３ ＡＲのアゴニスト、ＵＣＰのアゴニスト、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、デュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびビグアニド、たとえばメトホルミンが挙げられる。
インスリン感受性エンハンサーは、好ましくは抗糖尿病性チアゾリジンジオン、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびメトホルミンよりなる群から選択される。
「ＧＳＫ−３のインヒビター」は、国際公開第ＷＯ ００／２１９２７号および国際公開第ＷＯ ９７／４１８５４号において開示されたものを含むが、これらに限定されるわけではない。
「ＲＸＲアゴニスト」は、ＲＸＲホモ二量体またはヘテロ二量体と組み合わせた場合に、ＲＸＲの転写制御活性を増大させる化合物または組成物を意味する。この活性は、米国特許第４,９８１,７８４、５,０７１,７７３、５,２９８,４２９、５,５０６,１０２号、国際公開第ＷＯ ８９／０５３５５号、国際公開第ＷＯ ９１／０６６７７号、国際公開第ＷＯ ９２／０５４４７号、国際公開第ＷＯ ９３／１１２３５号、国際公開第ＷＯ ９５／１８３８０号、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４３９９、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０３７９５、ＣＡ ２,０３４,２２０（これらを、出典明示により本明細書の一部とする。）に記載または開示された「共トランスフェクション」または「シス−トランス」アッセイを含むが、これらに限定されるわけではない、当業者に既知のアッセイにより測定される。これは、ＲＡＲよりもＲＸＲを優先的に活性化する化合物（すなわち、ＲＸＲ特異的アゴニスト）、ならびにＲＸＲおよびＲＡＲの両者を活性化する化合物（すなわち、汎アゴニスト）を含むが、これらに限定されるわけではない。これは、また、ある種の細胞内容でのみＲＸＲを活性化する化合物（すなわち、部分的アゴニスト）を含む。
下記の文献、特許、特許出願に記載または開示されたＲＸＲアゴニスト活性を有する化合物を、出典明示により本明細書に組み込む：米国特許第５,３９９,５８６および５,４６６,８６１号、国際公開第ＷＯ ９６／０５１６５号、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６８４２、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６６９５、ＰＣＴ／ＵＳ９３／１００９４、国際公開第ＷＯ ９４／１５９０１号、ＰＣＴ／ＵＳ９２／１１２１４、国際公開第ＷＯ ９３／１１７５５号、ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０１６６、ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０２０４、国際公開第ＷＯ ９４／１５９０２号、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３９４４、国際公開第ＷＯ ９３／２１１４６号、仮出願 ６０,００４,８９７および６０,００９,８８４、Boehm, et al. J. Med. Chem. 38(16):3146-3155, 1994, Boehm, et al. J. Med. Chem. 37(18):2930-2941, 1994, Antras et al., J. Biol. Chem. 266:1157-1161 (1991), Salazar-Olivo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 204:157-263 (1994)およびSafanova, Mol. Cell. Endocrin. 104:201-211 (1994)。ＲＸＲ特異的アゴニストは、ＬＧ １００２６８（すなわち、２−［１−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル］−ピリジン−５−カルボン酸）、ＬＧＤ １０６９（すなわち、４−［（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル］−安息香酸）、およびそれらのアナログ、誘導体、医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されるわけではない。ＬＧ １００２６８およびＬＧＤ １０６９の構造および合成は、Boehm, et al. J. Med. Chem. 38(16):3146-3155, 1994 （出典明示により本明細書の一部とする。）において開示されている。汎アゴニストは、ＡＬＲＴ １０５７（すなわち、９−ｃｉｓ レチノン酸）およびそれらのアナログ、誘導体、医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されるわけではない。
「ベータ−３ ＡＲのアゴニスト」の例としては、ＣＬ−３１６,２４３（Lederle Laboratories）、ならびに国際公開第ＷＯ ９９／２９６７２号、国際公開第ＷＯ ９８／３２７５３号、国際公開第ＷＯ ９８／２０００５号、国際公開第ＷＯ ９８／０９６２５号、国際公開第ＷＯ ９７／４６５５６号、国際公開第ＷＯ ９７／３７６４６号および米国特許第５,７０５,５１５号において開示されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において使用される「ＵＣＰのアゴニスト」なる語は、ＵＣＰ−１、好ましくはＵＣＰ−２およびいっそうさらに好ましくはＵＣＰ−３のアゴニストを意味する。ＵＣＰは、Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997) において開示されている。かかるアゴニストは、ＵＣＰの活性を増大させる化合物または組成物である。
抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）は、たとえば、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン（englitazone））、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン（darglitazone））、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン（ciglitazone））、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３.１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２,４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン（rosiglitazone））、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン（pioglitazone））、５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン（troglitazone））、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２,４−ジオキシチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。
さらに好ましくは、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン）および５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン）、ＭＣＣ５５５、Ｔ−１７４およびＫＲＰ２９７、とりわけロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾン、または医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
グリタゾン ５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（ピオグリタゾン、ＥＰ ０ １９３ ２５６ Ａ１）、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ロシグリタゾン、ＥＰ ０ ３０６ ２２８ Ａ１）、５−｛［４−（（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２,４−ジオン（トログリタゾン、ＥＰ ０ １３９ ４２１）、（Ｓ）−（（３,４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン（エングリタゾン、ＥＰ ０ ２０７ ６０５ Ｂ１）、５−（２,４−ジオキシチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７、ＪＰ １００８７６４１−Ａ）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］チアゾリジン−２,４−ジオン（ＭＣＣ５５５、ＥＰ ０ ６０４ ９８３ Ｂ１）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ダルグリタゾン、ＥＰ ０ ３３２ ３３２）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＡＹ−３１６３７、ＵＳ ４,９９７,９４８）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（シグリタゾン、ＵＳ ４,２８７,２００）は、それぞれの場合において、各物質についてカッコ内に示した文献において、特に、それぞれの場合において、化合物クレームおよび作業実施例の最終生成物において包括的かつ具体的に開示されており、最終生成物、医薬調製物およびクレームの内容を、これらの文献の出典明示により本願の一部とする。ＤＲＦ２１８９および５−｛［４−（２−（２,３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２,４−ジオンの製造は、B.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630；実施例２ｄおよび３ｇ（１６２７および１６２８頁）に記載されている。５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）−チアゾリジン−２,４−ジオンおよび本明細書において記載したＡがフェニルエチニルである他の化合物の製造は、J. Wrobel et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091.において記載された方法にしたがって行われ得る。
特に、ＭＣＣ５５５は、ＥＰ ０ ６０４ ９８３ Ｂ１の４９頁、３０〜４５行に開示されたように製剤化され得；エングリタゾンは、ＥＰ ０ ２０７ ６０５ Ｂ１の６頁５２行から７頁６行に開示されたように、あるいは２４頁の実施例２７または２８と同様に製剤化され得；そしてダルグリタゾンおよび５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２,４−ジオン（ＢＭ−１３.１２４６）は、ＥＰ ０ ３３２ ３３２ Ｂ１の８頁４２〜５４行に開示されたように製剤化され得る。ＡＹ−３１６３７は、ＵＳ ４,９９７,９４８の第４欄、３２〜５１行に記載されたように投与され得、そしてロシグリタゾンは、ＥＰ ０ ３０６ ２２８ Ａ１の９頁の３２〜４０行に記載されたように投与され得、後者は、好ましくはそのマレイン酸塩として投与される。ロシグリタゾンは、たとえばＡＶＡＮＤＩＡ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。トログリタゾンは、たとえばＲｅＺｕｌｉｎ（商標）、ＰＲＥＬＡＹ（商標）、ＲＯＭＯＺＩＮ（商標）（英国内）またはＮＯＳＣＡＬ（商標）（日本国内）の商標で市販されている形態で投与され得る。ピオグリタゾンは、ＥＰ ０ １９３ ２５６ Ａ１の実施例２において開示されているように、好ましくはモノ塩酸塩の形態で投与され得る。個々の患者の要求に対応してたとえばＡＣＴＯＳ（商標）の商標で市販されている形態のピオグリタゾンを投与することも可能であり得る。シグリタゾンは、たとえば、ＵＳ ４,２８７,２００の実施例１３において開示されたように製剤化され得る。
非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニストは、とりわけＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、たとえばＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１である。
本明細書において使用される「デュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストなる語は、同時にＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαアゴニストである化合物を意味する。好適なデュアルＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストは、とりわけω−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエートおよびそれらのアナログであるか、またはさらにとりわけ国際公開第ＷＯ ９９／２０６１４号において記載された式（ＩＩ）
Figure 2005526788
 で示される３−（４−（２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−２−エトキシプロパン酸、さらに、フクイ（Fukui）によりDiabetes 2000, 49(5), 759-767において記載された化合物ＮＣ−２１００（（＋）−５−（（７−ベンジルオキシ−３−キノリル） メチル）−２,４−チアゾリジンジオン）である。
好ましくは、「抗糖尿病性バナジウム含有化合物」は、二座配位モノプロトンキレート体（chelant）の生理学的に認容できるバナジウム錯体であり、上記キレート体はα−ヒドロキシピロンまたはα−ヒドロキシピリジノン、とりわけ米国特許第５,８６６,５６３号（その作業実施例を、出典明示により本明細書の一部とする。）の実施例において開示されたもの、または医薬上許容されるそれらの塩である。
さらに好適な実施態様において、インスリン増感剤はメトホルミンまたは医薬上許容されるその塩、たとえばそのモノ塩酸塩である。
メトホルミン（ジメチルジグアニド）およびその塩酸塩の製造は、従来技術であり、そして、Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794により最初に開示された。メトホルミンは、たとえばＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）の商標で市販されている形態で投与され得る。メトホルミンは遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在し得、そして対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、たとえば溶媒和物および結晶多型を含む。好ましくは、メトホルミンは塩酸メトホルミンである。
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶアンタゴニスト」または「ＤＰＰ ＩＶアンタゴニスト」なる語は、国際公開第ＷＯ ９７／４０８３２号において定義されそして具体的に命名された酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶのすべての活性を減少させるエフェクター、たとえばイソロイシル−チアゾリジド、およびまた、下記の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）
Figure 2005526788
 で示される化合物またはこれらの化合物の医薬上許容される塩、特に式（ＩＶ）の化合物のジ塩酸塩を含む。ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活化に関与する。さらに特に、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１レセプターアンタゴニストを生成することにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主たる刺激因子であり、そしてグルコース処理に対し直接的で有益な効果を有する。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ペプチド状または好ましくは非ペプチド状であり得る。式（ＩＩＩ）の化合物およびその製造は、国際公開第ＷＯ ００／３４２４１号において記載されているが、式（ＩＶ）の化合物、そのジ塩酸塩およびその製造は、国際公開第ＷＯ ９８／１９９９８号において記載されている。
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、それぞれの場合において、たとえば国際公開第ＷＯ ９８／１９９９８号、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、国際公開第ＷＯ ００／３４２４１号、国際公開第ＷＯ ９５／１５３０９号、国際公開第ＷＯ ０１／４７５１４号および国際公開第ＷＯ ０１／５２８２５号に包括的および具体的に、それぞれの場合において特に化合物クレームおよび作業実施例の最終生成物において開示されており、最終生成物、医薬調製物およびクレームの内容は、これらの出版物について出典明示で援用する。好ましいのは、化合物１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン ジヒドロ塩酸塩（国際公開第ＷＯ ９８／１９９９８号の実施例３参照）、（Ｓ）１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］−アセチル−２−シアノ−ピロリジン（国際公開第ＷＯ ００／３４２４１号の実施例１参照）、ならびに国際公開第ＷＯ ０１／４７５１４号および国際公開第ＷＯ ０１／５２８２５号において記載された式：
Figure 2005526788
 で示されるピロリジン、１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−、（Ｓ）である。
対応する活性成分または医薬上許容されるそれらの塩は、また、溶媒和物、たとえば水和物または結晶化に使用された他の溶媒を含むものの形態で使用され得る。
最も好適なものは、１種のスタチン薬と１種の抗糖尿病薬のデュアル組合せ剤であるが、本発明の組合せ剤は、また、たとえば１種のスタチン薬と２種の抗糖尿病薬の３種組合せ剤（triple combination）であり得る。
組合わされる化合物は、医薬上許容される塩として存在し得る。これらの化合物がたとえば少なくとも１個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩は、また、所望により、追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基（たとえばＣＯＯＨ）を有する化合物は、また、塩基との塩を形成し得る。
好ましくは、共同で治療上有効量の本発明の組合せ剤の活性剤は、同時的または任意の順序で逐次的に、たとえば個別的または固定された組合せで投与され得る。
一定の状況下で、異なる作用機序を有する薬物を組み合わせてもよい。しかしながら、異なる作用様式を有するがよく似た領域で作用する薬物の任意の組合せを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せ剤が得られるわけではない。
さらに驚くべきことは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびインスリン分泌促進剤および／またはインスリン増感剤、あるいは、それぞれの場合において医薬上許容されるそれらの形態の組合せ投与が、有利な、とりわけ増強的または相乗的な治療効果を有するだけではないという実験的知見である。それとは独立して、組合せ処置に由来する、効果の延長、治療的処置の多様化、ならびに糖尿病に伴う疾患および病状に対する驚くべき有利な効果、たとえば体重増加の減少のような追加的利点が達成され得る。本発明の追加的かつ好適な態様は、孤立性収縮期高血圧（isolated systolic hypertension）および血管コンプライアンスの減少（これは血管弾力性の減少を意味する。）の病状の予防、進行遅延または処置である。
特に、さらに驚くべきことは、本発明の組合せ剤が、有益な、とりわけ相乗的な治療効果をもたらすだけでなく、驚くべき効果の延長、治療的処置の多様化および本明細書において前記または後記した疾患および病状に対する驚くべき有利な効果のような組合せ処置に由来する利点ももたらすという実験的知見である。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたはインスリン分泌促進剤の代表または（ｂ）インスリン増感剤、あるいは本発明にしたがって使用される活性剤の組合せの投与によりもたらされる医薬活性は、たとえば、当分野において既知の対応する薬理学的モデルを用いることにより証明され得る。当業者は、前記および後記の治療適応および有利な効果を証明するために、関係する動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
それぞれ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたはインスリン分泌促進剤のクラスの代表、あるいは本発明にしたがって使用される活性剤の組合せの投与によりもたらされる医薬活性は、たとえば、当分野において既知の対応する薬理学的モデルを用いることにより実証され得る。当業者は、前記および後記の治療適応および有利な効果を証明するために、関係する動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
本願において定義された「インスリン分泌の促進により阻害され得る疾患または病状」または「インスリン増感により阻害され得る疾患または病状」は、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の減少、耐糖能異常（ＩＧＴ）の病状、空腹時血漿グルコースの減少の病状、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、***障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、下肢潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンスの減少、非アルコール性脂肪肝障害（たとえば非アルコール性脂肪性肝炎）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）ならびにそれらに関係するか、それらに直面するか、またはそれらに伴う疾患、病気、病状または症候を含むが、これらに限定されるわけではない。
さらに、インスリン増感剤またはインスリン分泌促進剤のいずれかの慢性的な共投与は、血管の形態および機能に対する有利な効果を与え、そして血管硬化の減少をもたらし、そしてそれに対応して血管コンプライアンスの維持および改善をもたらすことが見いだされた。
したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩へのインスリン増感剤および／またはインスリン分泌促進剤の添加が収縮期血圧に対する効果を増強し、そしてさらに血管硬化／コンプライアンスを改善することが見いだされた。これらの組合せ剤の利点は、また、内皮機能に対する追加的または増強的効果へと広がり、そして腎臓、心臓、目および脳を含むさまざまな器官／組織における血管の機能および構造を改善し得る。グルコースレベルの低下を介して、抗血栓および抗アテローム硬化性効果もまた証明され得る。グルコースの減少は、心−腎システム内の任意の構造または機能タンパク質のグリコシル化を予防または最小化する。
さらにいっそう驚くべきことは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターならびにインスリン分泌促進剤および／またはインスリン増感剤、あるいは、それぞれの場合において、それらの医薬上許容される形態の組合せ投与が、有利な、とりわけ増強的または相乗的な治療効果をもたらすだけではないという実験的知見である。それとは独立して、効果の驚くべき延長、治療的処置の多様化および、糖尿病に伴う疾患および病状に対する驚くべき有利な効果、たとえば体重増加の減少のような組合せ処置に由来する追加的利点が達成され得る。
「増強作用（potentiation）」の語は、対応する薬理活性または治療効果のそれぞれの増加を意味する。本発明による組合せ剤の一成分の、本発明による他成分との共投与による増強作用は、一成分単独で得られる効果より大きい効果が得られることを意味する。
「相乗作用的」の語は、薬剤を一緒に摂取した場合に得られる総共力効果が、各薬剤を単独摂取した場合の効果の合計より大きいことを意味する。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの阻害により阻害され得る疾患または病状」、「インスリン分泌の促進により阻害され得る疾患または病状」、「インスリン増感により阻害され得る疾患または病状」と関連した高血圧は、Journal of Hypertension 1999, 17: 151-183、とりわけ１６２頁に定義された軽度、中程度および重度の高血圧を含むが、それらに限定されるわけではない。
さらなる利点は、本発明にしたがって組み合わされる個々の医薬を低用量で使用することにより、用量を低減化し得ること、たとえば、用量が少量ですむことが多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または副作用の発生を減らし得ることである。これは、処置されるべき患者の要望および必要性に応じている。
たとえば、本発明の組合せ剤が、２つの異なる作用様式により、高血圧症状とは無関係にすべての糖尿病患者に有益となる効用、たとえばネガティブな心血管系イベントの危険性の減少を、とりわけ中程度の高血圧または孤立性収縮期高血圧の処置においてもたらすことが分かっている。
本明細書において前記および後記したような本発明の医薬組成物は、同時的使用または任意の順序での逐次的使用に、個別的使用のために、または固定された組合せ剤として使用され得る。
一定の状況下では、異なる作用機構を有する医薬を組み合わせてもよい。しかしながら、異なる作用様式を有するが、よく似た領域で作用する薬剤の組合せを考慮するだけでは必ずしも有利な作用を有する組合せ剤につながらない。
本発明の医薬組成物は、該成分を独立して投与できる、あるいは異なる時点で個別量の成分を含む異なる所定の組合せ剤の使用により投与できるという意味で「パーツのキット（kit of parts）」を含む。そして「パーツのキット」のパーツは、たとえば、同時的に、または時間をずらして、つまり異なる時点で、または「パーツのキット」のいずれのパーツについても等しいまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、この時間間隔は、各パーツの組合せ使用において処置される疾患または病状に対する効果がこれらの成分のいずれか１つのみを用いる場合に得られる効果よりも大きくなるように選択する。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、たとえば
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩；
（ｉｉ）（ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
（ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩；
の効果の相互増強、
特に増強または相乗効果、たとえば相加効果以上の効果、付加的な有利な効果、副作用の減少、複数の成分の１つまたはそれぞれが非有効用量においての併用治療効果、とりわけ増強または強力な相乗効果が存在する。
本発明は、さらに、同時的、個別的または逐次的使用の指示書とともに本発明の組合せ剤を含む市販用パッケージに関する。
これらの医薬調製物は、薬理活性化合物を単独、あるいは常用の医薬補助物質を一緒に含む調製物のいずれかで、恒温動物に対して経腸、たとえば経口、および直腸または非経腸投与用である。たとえば、医薬調製物は、約０.１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物からなる。経腸または非経腸、およびまた眼内投与用の医薬調製物は、単位用量形態、たとえばコート錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびまたアンプル剤である。これらは、自体既知の方法、たとえば慣用的な混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて製造される。したがって、経口で使用される医薬調製物は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒に混合し、所望であれば得られた混合物を造粒し、そして所望もしくは必要であれば適当な補助物質を添加した後で当該混合物もしく顆粒を加工して錠剤またはコート錠剤のコアにすることにより得ることができる。
活性化合物の用量は、さまざまな因子、たとえば投与様式、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
本発明の医薬組合せ剤の活性成分の好適な用量は、治療上有効な量であり、とりわけ商品として入手可能な量である。
通常、経口投与の場合、たとえば体重がおよそ７５ｋｇの患者に対しては、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇのおおよその１日用量が予測される。
活性化合物の用量は、さまざまな因子、たとえば投与様式、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの好適な用量単位形態は、たとえば約５ｍｇ〜約１２０ｍｇのたとえば錠剤またはカプセル剤であり、好ましくは、フルバスタチンを使用する場合、たとえば２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離酸に相当する）のフルバスタチンをたとえば１日１回投与する。
インスリン分泌促進剤ナテグリニド（Ｉ）は、好ましくは、温血動物に、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、約５〜１２００、さらに好ましくは２５〜８００ｍｇ／日の範囲の用量で投与される。好適な用量は、好ましくは食事前に投与されるべき３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１８０ｍｇのナテグリニドを含む。低用量型の組合せ剤において、投与されるべきナテグリニドの用量は、好ましくは３０ｍｇ、４０ｍｇまたはさらに６０ｍｇである。食事の回数にもよるが、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）の投与計画がある。
インスリン分泌促進剤レパグリニドは、好ましくは約０.０１ｍｇ〜約８ｍｇ、さらに好ましくは約０.５〜約６ｍｇの用量範囲で投与される。
インスリン増感剤メトホルミンは、好ましくは約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ／用量単位、とりわけ５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇの用量範囲で投与される。低用量型の組合せ剤において、メトホルミンは、好ましくは１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で投与される。
実施例１２：
硬ゼラチンカプセル：
Figure 2005526788
 １） 湿気のために２％過剰量を含む
２） ２０ｍｇの遊離酸は、２１.０６ｍｇＮａ塩と等価である。
３） 工程中に部分的に除去される。
実施例１３：
硬ゼラチンカプセル
Figure 2005526788
 １） 湿気のために２％過剰量を含む
２） ２０ｍｇの遊離酸は、２１.０６ｍｇＮａ塩と等価である。
３） 工程中に部分的に除去される。
実施例１４：
円形で、わずかに両凸面で、エッジを面取りしたフィルムコート錠：
Figure 2005526788
 １） ８４.２４ｍｇのフルバスタチンのナトリウム塩は、８０ｍｇのフルバスタチンの遊離酸と等価である。
２） 湿度に合わせて調節される（ＬＯＤ）
３） 工程中に除去される。
実施例１２：
ナテグリニドを１２０ｍｇずつ含有する１０８,０００個の錠剤は、以下のように製造される：
Figure 2005526788
 *：工程中に除去される。
製造方法：微晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを、高速せん断混合機で混合し、その後精製水を用いて造粒する。別法としては、微晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを、精製水を添加しながらコレット・グラル造粒機（collette gral granulator）中で造粒する。湿った顆粒を、流動層乾燥機で乾燥してスクリーンを通過させる。コロイド状二酸化ケイ素および残りのクロスカルメロースナトリウムを混合し、スクリーンを通過させて、そしてＶ型混合器中でその乾燥した顆粒と混和する。ステアリン酸マグネシウムを、スクリーンを通過させて、Ｖ型混合器からの混和物と混和し、その後、混合物全体を圧縮して錠剤にする。精製水にオパドライイエロー（opadry yellow）を懸濁させて、そして錠剤をそのコーティング用懸濁液でコーティングする。
実施例１３〜１５：
Figure 2005526788

Claims (17)

  1. （ｉ）アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
    （ｉｉ）ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
    ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
    からなる群から選択される少なくとも２つの成分の組合せ剤。
  2. （ｉ）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
    （ｉｉ）ａ）トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１、ＧＬＰ−１（７−３６）；Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｄ−Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；アセチル−Ｌｙｓ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｔｈｒ.ｓｕｐ.１６ −Ｌｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）；およびＬｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）からなる群から選択されるインスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
    ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
    からなる群から選択される少なくとも２つの成分の組合せ剤。
  3. ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩がアトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  4. ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩がフルバスタチン、ピタバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  5. ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩がフルバスタチン、およびピタバスタチンからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  6. インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩がスルホニルウレア（ＳＵ）、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１およびＧＬＰ１アゴニストからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  7. インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩がトルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１、ＧＬＰ−１（７−３６）；Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｄ−Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；アセチル−Ｌｙｓ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｔｈｒ.ｓｕｐ.１６ −Ｌｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）；およびＬｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  8. インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩がナテグリニドおよびレパグリニドからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  9. インスリン分泌促進剤がナテグリニドまたは医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せ剤。
  10. ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩がナテグリニドまたは医薬上許容されるその塩であるか、または
    ｂ）インスリン分泌増感剤がメトホルミンである、
    請求項１に記載の組合せ剤。
  11. インスリン分泌促進剤がピロリジン、１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−、（Ｓ）、または医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せ剤。
  12. インスリン分泌促進剤が２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ） エチルまたは医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せ剤。
  13. インスリン分泌促進剤が化合物３−（４−（２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾチアジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−２−エトキシプロパン酸である、請求項１に記載の組合せ剤。
  14. 組合せ剤が医薬組合せ剤である、請求項１に記載の組合せ剤。
  15. 高脂血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞（ＭＩ）後の生存、冠状動脈性心臓病、高齢者における高血圧、家族性脂質異常血症性高血圧、高血圧後のリモデリング、非アルコール性脂肪肝障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）からなる群から選択される疾患または病状の予防、進行遅延、処置において使用するための、請求項１に記載の組合せ剤。
  16. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、そして／またはインスリン分泌の促進により阻害され得る疾患および障害の予防、進行遅延または処置方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、共同で治療上有効量の：
    （ｉ）アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
    （ｉｉ）ａ）インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
    ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
    からなる群から選択される少なくとも２つの治療成分を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法。
  17. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、そして／またはインスリン分泌の促進により阻害され得る疾患および障害の予防、進行遅延または処置方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、共同で治療上有効量の：
    （ｉ）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩、ならびに
    （ｉｉ）ａ）トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；グリコピラミド；グリベンクラミド；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；トリルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ＧＬＰ１、ＧＬＰ−１（７−３６）；Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｄ−Ｇｌｎ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；アセチル−Ｌｙｓ.ｓｕｐ.９ −ＧＬＰ−１（７−３７）；Ｔｈｒ.ｓｕｐ.１６ −Ｌｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）；およびＬｙｓ.ｓｕｐ.１８ −ＧＬＰ−１（７−３７）からなる群から選択される、インスリン分泌促進剤または医薬上許容されるそれらの塩、あるいは
    ｂ）インスリン増感剤または医薬上許容されるそれらの塩
    からなる群から選択される少なくとも２つの治療成分を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法。
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