EA009646B1 - Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa - Google Patents

Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa Download PDF

Info

Publication number
EA009646B1
EA009646B1 EA200501881A EA200501881A EA009646B1 EA 009646 B1 EA009646 B1 EA 009646B1 EA 200501881 A EA200501881 A EA 200501881A EA 200501881 A EA200501881 A EA 200501881A EA 009646 B1 EA009646 B1 EA 009646B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
EA200501881A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501881A1 (ru
Inventor
Мохаммад Салман
Джитендра Саттигери
Ятендра Кумар
Рам Чандер Ариян
Викрам Кришна Раманатан
Анита Чугх
Original Assignee
Рэнбакси Лабораториз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33489407&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009646(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Рэнбакси Лабораториз Лтд. filed Critical Рэнбакси Лабораториз Лтд.
Publication of EA200501881A1 publication Critical patent/EA200501881A1/ru
Publication of EA009646B1 publication Critical patent/EA009646B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным производным пиррола формулы I, которые могут использоваться в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы. Описываемые здесь соединения могут действовать как снижающие холестерин агенты и использоваться для лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов. Предложен способ получения описываемых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие описываемые соединения, и способы лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов. Предложены также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы, таутомеры или N-оксиды.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным производным пиррола, которые могут использоваться в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (НМО-СоА) редуктазы.
Описываемые здесь соединения могут действовать как снижающие холестерин агенты и использоваться для лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов. Предложен способ получения описываемых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие описываемые соединения, и способы лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов.
Предпосылки создания изобретения
Сердечно-сосудистые расстройства и вызванные ими заболевания, дисфункции и осложнения являются первопричиной инвалидности и главной причиной смерти. Одним из основных факторов значительного распространения этого патофизиологического процесса является атеросклероз, который является общепризнанной проблемой здравоохранения, смертности и затрат, связанных со здравоохранением.
Атеросклероз характеризуется отложением жировых веществ, в первую очередь холестерина, приводящим к образованию бляшек на внутренней поверхности артериальной стенки и дегенеративными изменениями артерий.
В настоящее время точно установлено, что сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония и артериальная гипотензия, цереброваскулярные нарушения, включая инсульт, церебральный тромбоз и потеря памяти в результате инсульта, заболевания периферических сосудов и кишечный инфаркт вызываются закупоркой артерий и артериол атеросклеротическими бляшками. Образование атеросклеротических бляшек является многофакторным процессом. Гиперхолестеринемия, особенно повышенный уровень холестерина с липопротеинами низкой плотности (ΙΌΙ), является важным фактором риска для атеросклероза и артериосклероза и связанных с ними заболеваний.
Для снижения в крови уровня ΙΌΙ холестерина используются ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (статины). Холестерин образуется при метаболизме мевалоновой кислоты. Снижение образования мевалоновой кислоты, предшественника холестерина, приводит к соответствующему снижению биосинтеза холестерина в печени со снижением холестерина в клеточном кровяном депо.
В патенте США № 4681893, заявитель \Уагпсг-ГатЬсг1. описаны некоторые транс-6-[2-(3-, или 4карбоксамидозамещенные пиррол-1-ил)алкил]-4-гидроксипиран-2-оны и соответствующие полученные из них оксикислоты, включая транс-(+)-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Х,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-
4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, которые являются ингибиторами редуктазы 3-метилгутарил-кофермента А (НМО-СоА), важного кофермента, катализирующего внутриклеточный синтез холестерина.
Патент США № 5273995, заявитель ^агпег-ЬатЬеп, относится к оптически чистой (К, К) кислотной форме транс-5-(4-фторфенил)-2-[1-метилэтил-Н,4-дифенил-1-(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Нпиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида, которая представляет собой [К-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)[3,5-дигидрокси-5 -(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1 -гептановую кислоту, ее фармацевтически приемлемым солям, особенно ее кальциевой соли (А1огуа81а1ш, Ырйог®), которая в настоящее время используется для лечения гиперхолестеринемии.
В патенте США № 5385929 описываются некоторые фенилгидрокси производные соединений, раскрытых в патенте США № 5273995, и указывается, что такие фенилгидрокси производные также являются активными ингибиторами биосинтеза холестерина.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к производным пиррола, которые могут использоваться в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (НМО-СоА) редуктазы, и способам синтеза этих соединений. Эти соединения полезны для ингибирования НМО-СоА-редуктазы, играющей ключевую роль на лимитирующих стадиях биосинтетического образования холестерина. Поэтому эти соединений перспективны для лечения гиперхолестеринемии и гиперлимидемии.
Предложены также фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, рацематы, полиморфы, чистые энантиомеры, диастереоизомеры, метаболиты, пролекарства или Ν-оксиды этих соединений, обладающие той же активностью.
Предложены также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, которые также могут содержать фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые могут использоваться для лечения связанных с холестерином заболеваний и симптомов.
Другие аспекты изобретения представлены в следующем далее описании и частично будут следовать из описания или могут быть ясны из практического использования изобретения.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение млекопитающему терапевтически эффективного количества описываемых здесь соединений.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артериосклероза, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, ги
- 1 009646 пертонии, инсульта, ишемии, дисфункции эндотелия, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, заболеваний капилляров миокарда, деменции, болезни Альцгеймера, остеопороза и/или нарушения ос теогенеза, стенокардии или рестеноза.
В соответствии с одним аспектом изобретения предложены соединения, имеющие структурную формулу I
их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы, таутомеры, чистые энантиомеры или Ν-оксиды, где или
К.1 может быть С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
К2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
К3 может также быть -ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
К4 может быть
где К5 и К6 независимо представляют собой водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из 8О2К7, СОК7 или ί'ΌΝΗΚ-, где К7 представляет собой С^С6 алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С1-С6 алкоксикарбонила, или К5 и К6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или К4 может быть необязательно замещенным моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим один или более гетероатома(ов), где указанный(е) гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из кислорода, азота и серы, и необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, С1-С3 перфторалкила, С1-С6 алкила или С3-С6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, С1-С3 перфторалкила, и фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры или диастереомеры и сольваты соединений формулы I, при условии, что К2 представляет собой фенил только (1) когда К5 или К6 представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсудьфонамидо, ацетамидо, или (2) когда К5 и К6 вместе образуют 5-7 членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда К5 или К6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 галогенированным алкилом, или (4) когда Кд представляет собой необязательно замещенный моно-, би- или трициклический гетероцик, имеющий один или более гетероатома(ов), (где необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, перфторалкила с от одного до трех атомов углерода, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, (где заместители аралкила независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, С1-С3 перфторалкила).
- 2 009646
В соответствии с другим аспектом изобретения предложены соединения, имеющие структурную формулу 1Ь
их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы, или Ν-оксиды, где
или
В! может быть С1 -С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
В2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
В3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
В3 может также быть -ΝΒ6Β7, где В6, и В7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3алкоксила и защищенного гидроксила); В4 может быть ацетил, С1-С2 алкоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С6 алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), №НВ8 [где В8 выбирают из алкила, аралкила, 8О2В9, СОВ9 или ^Ν^, С8NΗΒ9 (где В9 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил)];
В4 может также быть - СОВ10 (где В10 выбирают из гидроксила и -№ВПВ12 (где В11 и В12 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С3-С7 циклоалкила, гетероциклила, аралкила и Вп и В12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); В5 может быть водородом, С1-С6 алкилом или С3-С6 циклоалкилом, необязательно замещенным арилом или аралкилом [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенным амином, ацетилом, трифторметилом и С1-С6алкоксикарбонилом.
В одном частном осуществлении изобретения предложены соединения формулы 1Ь,
или Ν-оксиды, где или
В1, В2, В3 и В5 как указано ранее;
В4 может быть №НВ8 [где В8 выбирают из алкила, СОИНВ9 (где В9 представляет собой аралкил); С8ЯНВ9 (где В9 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил)]; -СОВ10 (где В10 выбирают из гидроксила и -НВцВ|2 (где Вп и В12 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С3-С7 циклоалкила, аралкила и В11 и В12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы);
Еще в одном частном осуществлении изобретения предложены соединения формулы 1Ь,
- 3 009646
их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы, или Ν-оксиды, где
или
Κι, К2, К3 и К5 может быть 4-фторфенил, фенил, изопропил и водород, соответственно;
К4 может быть С1-С2 алкоксикарбонилом, необязательно замещенным С1-С6 алкилом (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), NΗΚ8[где К8 выбирают из 8О2К9, СОК9 или ί.ΌΝΗΚ9 (где К9 представляет собой метил или фенил)].
В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения предложены промежуточные соединения, имеющие структурную формулу XIX,
где К2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
К3 может быть необязательно замещенный С^С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
К3 может также быть -ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
В соответствии с третьим аспектом изобретения предложены промежуточные соединения, имеющие структурную формулу XX
где К1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
К2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
К3 может также быть -ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
В соответствии с четвертым аспектом изобретения предложены промежуточные соединения, имеющие структурную формулу XXI
где К1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С6 перфторалкила);
- 4 009646
К2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
К3 может быть необязательно замещенный С^С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
К3 может также быть -ΝΒ6Β-, где К6 и К7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
В соответствии с пятым аспектом изобретения предложены промежуточные соединения, имеющие структурную формулу XXII
К1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
К2 может быть необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
К3 может также быть -ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
Используемый здесь термин «алкил», если не указано иначе, означает прямую или разветвленную углеводородную цепь с 1-10 атомами углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, октил и тому подобное.
Алкил может необязательно быть замещен галоидом, гидроксилом, защищенным гидроксилом, С1С3алкоксилом, необязательно замещенным амином и С1-С6алкоксикарбонилом.
Используемый здесь термин «необязательно замещенный амин», если не указано иначе, означает ΝΚ14Κ15, где К14 и К15 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, аралкила, С3-С7 циклоалкила, 8О2К16, СОК16, СОХНК16 и ί.’8ΝΗΒ16 (где К16 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил).
Используемый здесь термин «защищенный гидроксил» означает гидроксильный фрагмент, защищенный группой К17, где К17 выбран из алкила, циклоалкила, аралкила, арила, -(СН2)пОК18 (где К18 выбран из алкила, циклоалкила, аралкила, арила и η означает от 1 до 6), СОК19, С8К1Э, ί.ΌΝΗΒ19 и С8ХНК19 (где К19 выбран из алкила, арила, аралкила и гетероциклила). Примеры защищенного гидроксила включают, но не ограничиваются ими, -ОСН3, -ОС2Н5, -О-п-пропил, -О-1-пропил, -О-циклопропил, -ОСН2ОСН3, -О-циклопентил, -О-циклогексил, -О-бензил, -О-хлорбензил, -О-метоксибензил, -О-фенил, -Охлорфенил, -О-СОСН3, -О-СОС2Н5, -О-СОбензил, -О-СОфенил, -О-СОпиридинил, -О-СОХнфенил, -ОСОХНпиридинил, -О-СОХН-октил, -О-С8ХН-фенил и тому подобное.
Используемый здесь термин аралкил означает (СН2)п арил, где η означает от 1 до 6.
Используемый здесь термин арил, если не указано иначе, означает ароматический радикал, имеющий от 6 до 14 атомов углерода. Примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антрил, бифенил и тому подобное.
Используемый здесь термин гетероциклил относится к неароматической, ароматической или ароматической конденсированной с неароматической кольцевой системе, имеющей один или более гетероатом(ов) или в ароматической или в неароматической части, где указанный(е) гетероатом(ы) выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород, и кольцевая система включает один, два или три цикла. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, беноксазинил, бензтиазинил, бензимидазолил, бензофуранил, карбазолил, индолил, индолинил, оксазолил, феноксазинил, пиридил и фенотиазинил и тому подобное.
Указанный арил или гетероциклил может необязательно быть замещен одним или более заместителем(ями), независимо выбранными из галоида, гидрокси, нитро, циано, алкила, арила, алкоксила, тиоалкила, циклоалкокси, необязательно замещенного амина.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения описываемых здесь соединений.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение млекопитающему терапевтически эффективного количества описываемых здесь соединений. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артериосклероза, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлимидемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, гипертонии, инсульта, ишемии, дисфункции эндо
- 5 009646 телия, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, заболеваний капилляров миокарда, деменции, болезни Альцгеймера, остеопороза и/или нарушения остеогенеза, стенокардии или рестеноза.
Детальное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены известными в данной области методами, знакомыми среднему химику органику синтетику. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью следующих, представленных на схемах I, 1а, 1Ь, II, 11а, III, 111а и IV, последовательностей реакций. Кроме того соединения, которые могут быть полезны для лечения этих заболеваний, и методы получения этих соединений, описаны в патентной заявке США Νο. 10/448,770, поданной 30 мая, 2003, под названием Замещенные производные пиррола, и заявке РСТ № ΡСΤ/IΒ2004/, поданной под названием Замещенные производные пиррола, которые заявитель включил сюда в полном объеме.
Соединение формулы XII может быть получено в соответствии со схемой I. Соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, где К.3, К.5 и Р6 как указано выше, с получением соединения формулы IV, которое реагирует с соединением формулы V (где К.2 как указано выше) с получением соединения формулы VI, которое обрабатывают соединением формулы VII (где Я1 как указано выше) с получением соединения формулы VIII, которое дальше реагирует с соединением формулы IX, давая соединение формулы X, при гидролизе которого получают соединение формулы XI, которое далее может быть превращено в полукальциевую соль.
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол или толуол. Реакцию соединения фор- 6 009646 мулы II с соединением формулы III можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 1,2-этилендиамин. Реакцию соединения формулы IV с альдегидом формулы V с получением соединения формулы VI можно проводить в неполярном растворителе, таком как гексан, гептан, дихлорметан или толуол, или их смеси(ях). Реакцию соединения формулы IV с альдегидом формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как пиперидин, пиридин или β-аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота. Реакцию соединения формулы VI с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы VIII можно проводить в присутствии катализатора, таком как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид, без растворителя или в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Реакцию соединения формулы VI с альдегидом
Формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин.
Реакцию соединения формулы VIII с соединением формулы IX с получением соединения формулы X можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол, толуол, гексан, гептан, тетрагидрофуран или их смеси, взятой в подходящем соотношении. Реакцию соединения формулы VIII с соединением формулы IX можно проводить в присутствии органической кислоты, такой как пивалиновая кислота или п-толуолсульфокислота.
Превращение соединения формулы X в соединение формулы XI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы XI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XI, следуя хорошо известным в данной области методам.
- 7 009646
Схема 1а. Соединение формулы XVII может быть получено в соответствии со схемой 1а. ГидролиО
О'* зуют соединение формулы XIII (формула X, где К.5=Н и К.6= полученное в соответствии со схемой I) с получением соединения формулы XIV, которое при восстановлении дает соединение формулы XV, гидролиз которого приводит к соединению формулы XVI, которое далее может быть пре вращено в полукальциевую соль.
Гидролиз соединения формулы XIII с получением соединения формулы XIV ведут в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или их смесь(и). Гидролиз соединения формулы XIII можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Восстановление соединения формулы XIV с получением соединения формулы XV можно проводить в присутствии иода и восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия или боран диметилсульфид, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир.
Превращение соединения формулы XV в соединение формулы XVI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы XVI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XVI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XVI, следуя хорошо известным в данной области методам.
Схема !Ь
Формула
- 8 009646
Схема 1Ь (продолжение)
о
Формула Х1Ь
Формула I. где
Формула Х11Ъ [Полукальииевая соль]
Соединение формулы Х11Ь может быть получено в соответствии со схемой 1Ь.
Соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы ШЬ, где Я3, и Я6 как указано выше, с получением соединения формулы 1УЬ, которое реагирует с соединением формулы V (где Я2 как указано выше) с получением соединения формулы ΎΊΕ, которое обрабатывают соединением формулы VII (где Я! как указано выше) с получением соединения формулы νΐΙΙΕ, которое дальше реагирует с соединением формулы IX, давая соединение формулы ХЬ, при гидролизе которого получают соединение формулы ХШ, которое далее может быть превращено в полукальциевую соль.
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы ШЬ с получением соединения формулы IVЬ можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол или толуол. Реакцию соединения формулы II с соединением формулы ШЬ можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 1,2-этилендиамин.
Реакцию соединения формулы IVЬ с альдегидом формулы V с получением соединения формулы νφ можно проводить в углеводородном растворителе, таком как гексан, гептан, или галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, или ароматическом растворителе, таком как толуол, или их смеси(ях). Реакцию соединения формулы IVЬ с альдегидом формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как пиперидин, пиридин или β-аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота.
Реакцию соединения формулы УШ с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы VIIIЬ можно проводить в присутствии катализатора, таком как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид, без растворителя или в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, или в эфире, таком как диоксан или тетрагидрофуран. Реакцию соединения формулы ΥΛ с альдегидом формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин.
Реакцию соединения формулы VШЬ с соединением формулы IX с получением соединения формулы ХЬ можно проводить в растворителе, таком как ксилол, толуол, гексан, гептан, тетрагидрофуран или их смеси, взятой в подходящем соотношении. Реакцию соединения формулы ΎΠΉ с соединением формулы IX можно проводить в присутствии органической кислоты, такой как пивалиновая кислота или птолуолсульфокислота.
Превращение соединения формулы ХЬ в соединение формулы ХШ можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы ХШ может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы ХШ можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы ХШ, следуя хорошо известным в данной области методам.
- 9 009646
Схема II. Соединение формулы XII может быть получено в соответствии со схемой I.
Соединение формулы XVIII подвергают взаимодействию с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX (где Я2 и Я3 как указано в схеме I), которое реагирует с соединением формулы VII (где Я! как указано выше) с получением соединения формулы XX, которое обрабатывают соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI, при дебензилировании которого получают соединение формулы XXII, из которого (a) превращением в соответствующий хлорангидрид кислоты с последующей реакцией с амином формулы III (путь а) или (b) реакцией с амином формулы III в присутствии связующего агента (путь Ь) получают соединение формулы X, при гидролизе которого получают соединение формулы XI, которое далее может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами.
Реакцию соединения формулы XVIII с альдегидом формулы V с получением соединения формулы
XIX можно проводить в неполярном растворителе, таком как ксилол, толуол, гептан, гексан или дихлорметан или их смеси. Реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, пиперидин или β-аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота.
Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы
XX можно проводить в полярном растворителе, таком как спиртовый растворитель, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы XX можно про
- 10 009646 водить в присутствии катализатора, такого как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид.
Реакцию соединения формулы XX с амином формулы IX с получением соединения формулы XXI можно проводить в присутствии органической кислоты, такой как пивалиновая кислота или птолуолсульфокислота, и в неполярном растворителе, таком как гексан, гептан, толуол или тетрагидрофуран.
Дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII можно проводить в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и водорода в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол или диоксан.
Превращение соединения формулы XXII в его соответствующий хлорангидрид (путь а) можно проводить любым подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, в неполярном растворителе, таком как бензол, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол или ксилол, последующее взаимодействие с амином формулы III с получением соединения формулы X можно проводить в неполярном растворителе, таком как бензол, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин.
Реакцию соединения формулы XXII с амином формулы III с получением соединения формулы X можно проводить в присутствии связующего агента (путь Ь), такого как О-бензотриазол-1-ил-К,К,К',К'тетраметилуроний гексафторфосфат (НВТи), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин (ВОР), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС). 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (ТВТИ), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат (РуВОР) или карбонилдиимдазол (СОЦ, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, органического основания, такого как диизопропилэтиламин.
Превращение соединения формулы X в соединение формулы XI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы XI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XI, следуя хорошо известным в данной области методам.
- 11 009646
Соединение формулы ХУЕ1 может быть получено в соответствии со схемой 11а.
Соединение формулы Х111а (формула Ха, где К5=Н и К4= -СООСН3, полученное в соответствии со схемой I) гидролизуют с получением соединения формулы Х1Уа, дальнейший гидролиз которого приводит к соединению формулы ХУа, которое может быть превращено в динатриевую соль.
Превращение соединения формулы Х111а в соединение формулы ХУа можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом метилового или трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы ХУа может быть превращено в его соответствующую динатриевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами.
Соединение формулы ХХУП может быть получено в соответствии со схемой III.
Амидоксим (приготовленный в соответствии с процедурой, описанной в РМеб.Сйет., 45:944 (2002) и 1Ме0.СНет..29:2174 (1986) формулы ХХШ при связывании с соединением формулы ХХП (приготовленным в соответствии со стадиями схемы II) дает соединение формулы ХХШ, которое при циклизации в диглиме дает соединение формулы ХХУ, гидролиз которого приводит к соединению формулы ХХУ1, которое далее может быть превращено в его полукальциевую соль.
Связывание соединения формулы ХХШ с соединением формулы ХХП может быть проведено в
- 12 009646 присутствии Ν,Ν'-карбонилдиимидазола в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или эфир. Циклизацию соединения формулы XXIV можно проводить в диглиме с получением соединения формулы XXV.
Превращение соединения формулы XXV в соединение формулы XXVI можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы XXVI может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Полукальциевую соль соединения формулы XXVI можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XXVI, следуя хорошо известным в данной области методам.
Схема Ша
Формула XXII
Хлорирующий агент хг/ (Формула Ша) / Путь а /
Связующий агент йГ \ (Формула Ша) \ ПутьЬ
Формула Ха
I
Формула Х1а_____
Формула ГЬ, где
Формула ХПа [Полукапьциевая соль]
Соединение формулы XIIа может быть получено в соответствии со схемой Ша.
Соединение формулы XVIII подвергают взаимодействию с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX (где К2 и К3 как указано выше), которое реагирует с соединением формулы VII
- 13 009646 (где В1 как указано выше) с получением соединения формулы XX, которое обрабатывают соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI, при дебензилировании которого получают соединение формулы XXII, из которого (a) превращением в соответствующий хлорангидрид кислоты с последующей реакцией с амином формулы Ша (путь а) или (b) реакцией с амином формулы Ша в присутствии связующего агента (Путь Ь) получают соединение формулы Ха, при гидролизе которого получают соединение формулы XIа, которое далее может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль формулы XIа хорошо известными среднему специалисту в данной области методами.
Реакцию соединения формулы XVIII с альдегидом формулы V с получением соединения формулы
XIX можно проводить в углеводородном растворителе, таком как гексан или гептан, или галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, или ароматическом растворителе, таком как толуол или ксилол, их смеси. Реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, пиперидин или β-аланин, и органической кислоты, такой как ледяная уксусная кислота или бензойная кислота.
Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы
XX можно проводить в полярном растворителе, таком как спиртовый растворитель, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII можно проводить в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Реакцию соединения формулы XIX с альдегидом формулы VII с получением соединения формулы XX можно проводить в присутствии катализатора, такого как цианид натрия, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид или 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий хлорид.
Реакцию соединения формулы XX с амином формулы IX с получением соединения формулы XXI можно проводить в присутствии кислоты, такой как пивалиновая кислота или п-толуолсульфокислота, в углеводородном растворителе, таком как гексан, гептан, или ароматическом растворителе, таком как толуол, или эфире, таком как тетрагидрофуран, или их смеси.
Дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII можно проводить в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и водорода в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол или диоксан.
Превращение соединения формулы XXII в его соответствующий хлорангидрид (Путь а) можно проводить любым подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид, в ароматическом растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, или в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, или эфире, таком как тетрагидрофуран, последующее взаимодействие с амином формулы Ша с получением соединения формулы Ха можно проводить в ароматическом растворителе, таком как бензол, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин.
Реакцию соединения формулы XXII с амином формулы Ша с получением соединения формулы Ха (Путь Ь) можно проводить в присутствии связующего агента, такого как О-бензотриазол-1-ил-Н,Ц№,№тетраметилуроний гексафторфосфат (НВТи), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин (ВОР), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (ТВТИ), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат (РуВОР) или карбонилдиимдазол (СОЦ, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, органического основания, такого как диизопропилэтиламин.
Превращение соединения формулы Ха в соединение формулы XIа можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данно области методом расщепления. Основание может быть неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы XIа может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами.
Полукальциевую соль соединения формулы XIа можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XIа, следуя хорошо известным в данной области методам.
- 14 009646
Схема IV
Соединение формулы XXXI может быть получено в соответствии со схемой IV.
Хлорангидрид соединения формулы XXII обрабатывают аммиаком с получением соединения формулы XXVIII, которое при конденсации с Ν,Ν-диметилбензамид диметилкеталем с последующей обработкой гидразин гидратом дает соединение формулы XXIX, при гидролизе которого получают соединение формулы XXX, которое далее может быть превращено в его полукальциевую соль.
Реакцию соединения формулы XXII с получением соединения формулы XXXIII можно проводить в присутствии хлорирующего агента, такого как оксалилхлорид или тионилхлорид, с последующей реакцией с аммиаком.
Конденсация соединения формулы XXVIII с Ν,Ν-диметилбензамид диметилацеталем с последующей обработкой гидразин гидратом дает соединение формулы XXIX.
Превращение соединения формулы XXIX в соединение формулы XXX можно осуществлять двухстадийным методом, включающим начальное катализируемое кислотой расщепление кеталя с последующим катализируемым основанием гидролизом трет-бутилового эфира. Кислота может быть минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Расщепление кеталя можно осуществлять любым другим известным в данной области методом расщепления. Основание может быть неорганическим
- 15 009646 основанием, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Соединение формулы XXX может быть превращено в его соответствующую полукальциевую соль хорошо известными среднему специалисту в данной области методами. Кальциевую соль соединения формулы XXX можно получить из соответствующей лактонной формы соединения формулы XXX, следуя хорошо известным в данной области методам.
Очевидно, что в указанных выше схемах, где используются специфические реагенты, такие как особенные основания, восстанавливающие агенты, растворители и т.д., могут использоваться другие, хорошо известные в данной области основания, восстанавливающие агенты, растворители и т.д. Точно также в соответствии с необходимостью могут корректироваться температура и продолжительность реакций.
Ниже в качестве примера приведены конкретные описываемые в настоящем изобретении соединения (см. также табл. I):
(3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 1), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(3-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 3), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2,4-диметилфениламино)карбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 4), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(циклогексиламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 5), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-трифторметилбензиламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 6), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(морфолин-4-карбонил)пиррол-1-ил]-3,5дигидроксигептановая кислота (соединение № 7), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиррол-1-ил]-3,5дигидроксигептановая кислота (соединение № 8), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-гидроксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 11), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метансульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 12), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидрокси-гептановая кислота (соединение № 13), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-(4-цианофенил)-4-[(фениламино)карбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 14), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № Ы), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-ацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилтиокарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 3а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пропионилоксиметилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 4а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-октилкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 5а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 6а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 7а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензоилоксиметилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 8а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-изоникотиноилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 9а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пиридин-4-илкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 10а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 11а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-циклогексилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-метилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 13а),
- 16 009646 (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензилкарбамоилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 14а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(морфолин-4-карбонилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 15), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(пиперидин-1-карбонилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 16), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензиламинофениламинокарбонил]пиррол-
1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 17), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(1-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановаякислота (соединение № 8), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 19), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-гидроксипропилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 20), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 21), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-этоксиметилфениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 22), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-изопропоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 23), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-пропоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 24), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметоксимтеилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 25), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклогексилоксиметилфениламино)карбонил]-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 26), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклопентилоксиметилфениламино)карбонил]-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 27), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензилоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 28), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорбензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 29), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксибензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 30), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-феноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 31), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорфеноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 32), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 33), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензоиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 34), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензолсульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 36), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 37), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 38), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 39), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 40), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 41), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-иетилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 42) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, рацематы, полиморфы, чистые энантиомеры, диастереомеры, метаболиты, пролекарства и Ν-оксиды.
Ниже приведен список примеров соединений, которые могут быть получены, следуя схемам III и IV (см. также табл. I): (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил) пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 9), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5изопропил-3 -фенил-4-(5 -фенил-2Н-[ 1,2,4]триазол-3 -ил)пиррол-1 -ил]-3,5 -дигидроксигептановая кислота
- 17 009646 (соединение № 10).
В таблицах I и Та, если не указано иначе, В4 представляет указанную ниже структуру. Таблица I
νζ Лк к«а «ί Υ« /X ОН ОН О или -7......<
1 Υ
Соед. Νο. К, к; Й4 к5 Кб
1 4-Фторфенил Фенн л Изопропил Водород 2-Ацетилфенил
2 4-Фторфеннл Фения Изопропил Водород 3 - Ацети лфени л
3 4-Фторфенил Фенил Изопропил 1 Водород 4-Ацетилфенил
4 4-Фторфенил Фенил Изопропил Водород 2,4-Д иметилфен н л
5 4-Фторфенил Фенил Изопропил Водород Циклогексил
б 4-Фторфенил Фенил Изопропил Водород 4-Т рифторметидбензил
7 4-Фторфенил Фенил Изопропил -(СНгН.СЧСН,),.
8 4-Фторфепил Фенил Изопропил • -(СН,)5
4-Фторфенил Фенил Изопропил 1,2,4-Оксалиазннилфенил
10* 4-Фторфснил Фенил Изопропил 1,2,4-Триазолилфенил •
II 4-Фторфеннл Фенил Изопропил • Водород 4-(Г идроксиметил)фенил
12 4-Фторфенил Фенил Изопропил • Водород 4 -(Мегилсульфонамидо)фенил
13 4-Фторфенил Фенил Изопропил • Водород 4 -( Ацетамидо )фени л
14 ί-Фторфен ил 4Цианофе нил Изопропил Водород Фенил
*Гипотетические примеры где ’ Л
Я1= 4-фторфенил, Я2= фенил, К.3=изопропил, К.4=водород
- 18 009646
Соединение Νο. К4
1а соон
2а ацетоксиметил
За фенилтиокарбамоилоксиметил
4а пропионил оксиметил
5а окстикарбамоилоксиметил
6а фенилацетоксиметил
7а фенилкарбамоилоксиметил
8а бензоилоксиметил
9а изоникотиноилоксиметил
10а пиридин-4илкарбамоилоксиметил
Па фенилкарбамоил
12а циклогексилкарбамоил
13а метилкарбамоил
14а бензилкарбамоил
15 морфолин-4-карбонил
16 пиперидин-1 -карбонил
17 бензилам ино
18 (1 -гидроксиэтил)
19 (2-гидроксиэтил)
20 (3-гидрокснпропил)
21 метоксиметил
22 этоксиметил
23 изопрпоксиметил
24 пропоксиметил
25 метоксиметоксимегил
26 циклогексилоксиметил
27 циклопентилоксиметил
28 бензилоксиметил
29 4-хлорбензилоксиметил
30 4-метоксибензилоксиметил
31 феноксиметил
32 4-хлорфеноксиметил
33 ацетиламино
34 бензоиламино
36 бензолсльфониламино
37 3 -феннл-уреидо
38 3-метил-уреидо
39 3-бензил-уреидо
40 3-бензил-тиоуреидо
41 3-фенил-тиоу ре и до
42 3-метил-тиоуреидо
Термин «фармацевтически приемлемый» означает разрешенный федеральным или государственным регулирующим агенством к применению для животных и особенно людей, или внесенный в Фармакопею США или другую общепризнанную Фармакопею.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемого моновалентного, двухвалентного или трехвалентного металла и органического основания. Примерами таких металлов являются, но не ограничиваются ими, литий, натрий, калий, кальций, магний, цинк, алюминий и др. Примеры органических оснований включают, но не ограничиваются ими, амины кислот, аммиак, моноалкиламмоний, диалкиламмоний, триалкиламмоний и Ν-метилглюкамин и тому подобное. В случае необходимости могут быть получены свободные кислотные формы соединений настоящего изобретения путем контактирования соли с разбавленным водным раствором кислоты, такой как хлористоводородная кислота. Основные аддитивные соли могут отличаться от свободных кислотных форм соединений настоящего изобретения такими физическими характеристиками, как растворимость и температура плавления.
Термин «фармацевтически приемлемый сольват» относится к сольватам с водой (гидраты) или с фармацевтически приемлемым растворителем, например с этанолом и т.п. Такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.
Далее, некоторые кристаллические формы описываемых здесь соединений могут существовать в виде полиморфов, которые также входят в объем настоящего изобретения.
- 19 009646
Настоящее изобретение включает в себя также пролекарства описываемых агентов. В основном такие пролекарства являются функциональными производными этих соединений, которые ίη νίνο легко превращаются в требуемое соединение. Обычные процедуры выбора и приготовления соответствующих пролекарств описаны, например, в «Όβδί^η οί ргобгцдк», сб. Н.Випбдаагб апб, ΕΙδβνίβΓ, 1985.
Настоящее изобретение включает также метаболиты, которые становятся активными при введении в биологическую систему.
Соединения настоящего изобретения имеют два хиральных центра, вследствие чего они могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров. Очевидно, что все такие изомеры и их рацемические смеси также входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительно, в настоящем изобретении рассматриваются соединения только с 3В и 5В конфигурацией.
Кристаллические и аморфные формы соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов и также входят в объем настоящего изобретения.
Описываются также фармацевтические композиции, включающие соединения настоящего изобретения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Предложенные композиции, содержащие как одно соединение настоящего изобретения, так и два или более соединений настоящего изобретения, могут быть пригодны для орального или парентерального назначения. Могут быть изготовлены композиции с немедленным или постепенным высвобождением лекарственного вещества. Описываемые соединения можно назначать одни, но в основном их назначают в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный инертный, твердый, полутвердый, жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное средство любого типа.
Твердые формы препаратов для орального назначения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки, гранулы или суппозитории. Для твердых препаративных форм активное вещество смешивают по крайней мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, например цитратом натрия, дикальцийфосфатом, и/или наполнителем, например крахмалом, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом или кремниевой кислотой; связующими, например карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатинами, поливинилпирролидоном, сахарозой или аравийской камедью; дезинтеграторами, например агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным крахмалом, альгиновой кислотой, некоторыми силикатами или карбонатом натрия; ускорителями всасывания, например четвертичными аммониевыми соединениями; увлажняющими агентами, например цетиловым спиртом, глицерином, или адсорбентами, например каолином; лубрикантами, например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердым полиэтиленгликолем или натрий лаурилсульфатом, и их смесями.
В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты.
Твердые таблетки, капсулы, пилюли или гранулы могут быть выполнены с покрытиями или оболочками, например энтеральными покрытиями и другими хорошо известными в области фармацевтических форм покрытиями.
Жидкие препаративные формы для орального назначения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В случае жидких препаративных форм активное вещество может быть смешано с водой или другим растворителем, солюбилизирующими агентами и эмульгаторами, например этиловым спиртом, изопропиловым спиртом, этилкарбонатом, этилацетатом, бензиловым спиртом, бензилбензоатом, пропиленгликолем, 1,3-бутиленгликолем, диметилформамидом, маслами (например, хлопковое масло, нефтяное масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерином и эфиром жирной кислоты или сорбитаном или их смесью, диметилформамидом, маслами (например, хлопковое масло, кукурузное масло, масло ростков, касторовое масло и кунжутное масло), глицерином и эфиром жирной кислоты или сорбитаном или их смесью.
Кроме инертных разбавителей оральные композиции могут включать адьюванты, например смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, улучшители вкуса и ароматизаторы.
Описываемые составы могут изготавливаться хорошо известными в данной области методами с быстрым, постепенным или отсроченным высвобождением активного вещества после приема пациентом. Термин «пациент» означает человека или другое млекопитающее, которые являются объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Фармацевтические препараты могут быть в виде единичных лекарственных форм и в таких формах препараты могут подразделяться на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного вещества.
Количество описываемого в настоящем изобретении соединения, которое будет эффективно для лечения конкретного заболевания или расстройства определяется обычными стандартными клиническими методами. Кроме того, в помощь определения оптимального интервала доз, могут использоваться исследования ίη νίΐτο или ίη νίνο.
Ниже представлены примеры, демонстрирующие основные синтетические способы получения отдельных соединений настоящего изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации отдельных
- 20 009646 аспектов настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, раскрытый в формуле изобретения.
Примеры. Основной способ
Схемы I и !Ъ.
Стадия 1. Получение в-кетоамида-1 (формула IV и IVЬ).
Смесь β-кетоэфира (формула II, 1 экв..), амина (формула III, 1 экв.), 1,2-этилендиамина (0,01 экв.) в ксилоле нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды. После окончания реакции упаривают растворитель и остаток очищают на колонке с силикагелем (силикагель; 100-200 меш). Аналогично могут быть получены соединения формулы ГУЬ. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.
(З-Ацетилфенил)амид 4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ(ΟΌΟ13): δ 1.19 (6, 1=6.9 Ηζ, 6Н), 2.61 (§, 3Н), 2.75 (кер, 1=6.9 Ηζ, 1Н), 3.64 (к, 2Н), 7.43 (!, 1=7.8Ηζ, 1Н), 7.71 (6, 1=7.8Ηζ, 1Н), 7.87 (6, 1=8.1 Ηζ, 1Н), 8.08 (к, 1Н), 9.44 (Ьгк, 1Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 248 [Μ+Ц. Выход: 49%.
(4-Ацетилфенил)амид 4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ(ΟΌΟ13):δ 1.19 (6, 1=6 Ηζ, 6Н), 2.58 (к, 3Н), 2.75 (кер, 1=6 Ηζ, 1Н), 3.65 (к, 2Н), 7.67 (6, 1=6 Ηζ, 2Н), 7.95 (6, 1=6 Ηζ, 2Н), 9.60 (к, 1Н), Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 248 [Μ+Б]. Выход: 54%.
(2,4-Диметилфенил)амид 4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ(ΟΌΟ13):δ 1.18 (6, 1=6 Ηζ, 6Н), 2.29 (к, 6Н), 2.73 (кер, 1=6Ηζ, 1Н), 3.64 (к, 2Н), 7.00 (к, 2Н), 7.76 (6, 1=6 Ηζ, 1Н), 9.11 (Ьгк, 1Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 234 [Μ+Ц. Выход: 72%.
4-Трифторметилбензил амид 4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ(ΟΌΟ13): δ 1.14 (6, 1=6 Ηζ, 6Н), 2.70 (кер!, 1=6 Ηζ, 1Н),3.53 (к, 2Н),4.53 (6, 1=6 Ηζ, 2Н), 7.40 (6, 1=6 Ηζ, 2Н), 7.59 (6, 1=6 Ηζ, 2Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 287.
4-Метил-1 -пиперидин-1-ил-пентан-1,3-дион.
1Н ΝΜΚ(ΟΌΟ13):δ, 300 ΜΗζ:5 1.14 (6, 1=6 Ηζ, 6Н), 1.57-1.65 (т, 6Н), 2.76. (Ьгк, 1Н), 3.20-3.75 (т,6Н);
Фениламид 4-метил-3-оксопентановой кислоты.
Стадия 2. Получение в-кетоамида-2 (формула VI и ЩЬ).
К в-кетоамиду-1 (формула IV, 1 экв.) в гексане добавляют β-аланин (0,18 экв.), альдегид (формула V, 1,1 экв.) и ледяную уксусную кислоту (0,16% вес/вес в-кетоамида-1). Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды. Реакционную смесь охлаждают и выделяют продукт с помощью фильтрования. Выделенный продукт очищают, промывая осадок горячим гексаном, водой, и сушат в вакууме, получая в-кетоамид-2. Аналогично могут быть получены соединения формулы 'ΫΊΕ. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.
(3-Ацетилфенил)амид 2-бензилиден-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
Изомер-1.
1ΗΝΜΚ (ΟΌΟ13):δ 1.1 (6, 1=6.9 Ηζ, 6Н), 2.50-2.70 (т, 4Н), 7.28-7.52 (т, 6Н), 7.73 (6, 1=7.2 Ηζ, 1Н), 7.93 (6, 1=8.1 Ηζ, 1Н), 8.19 (6, 1=9.9 Ηζ, 2Η), 9.23 (к, 1Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 336 [Μ+Ц. Выход: 13%.
(3-Ацетилфенил)амид 2-бензилидин-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
Изомер-2.
1Н ΝΜΚ (СОС13): δ 1.24 (6, 1=9 Ηζ, 6Н), 2.60 (к, 3Н), 3.39 (кер, 1=6 Ηζ, 1Н), 7.33-7.98 (т, 11Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 336 [Μ+Ц. Выход: 32%.
(4-Ацетилфенил)амид 2-бензилиден-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ£ΌΌΠ3): δ 1.23 (6, 1=6.6 Ηζ, 6Н), 2.58 (к, 3Н), 3.37 (8ер, 1=6.6 Ηζ, 1Н), 7.27-7.42 (т, 3Н), 7.49-7.73 (т,5Н), 7.95 (6, 1=8.7 Ηζ, 2Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 336 [Μ+Ц. Выход 48%.
(2,4-Диметилфенил)амид 2-бензилиден-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ£ΌΌΟ3): δ 1.23 (6, 1=6 Ηζ, 6Н), 1.99 (к, 1Н), 2.29 (к, 1Н), 3.38 (кер, 1=6 Ηζ, 1Н), 6.97 (к, 1Н), 7.04 (6, 1=6 Ηζ, 1Н), 7.30 (к, 1Н), 7.35-7.45 (т, 3Н), 7.53-7.72 (т, 7Н) Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 323 [Μ+Ц. Выход: 50%.
4-Трифторметилбензил амид 2-бензилидин-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ^ΌΠ3, 300 ΜΗζ):δ 1.19 (6, 1=6.9 Ηζ, 6Н), 3.30 (кер!, 1=6.9 Ηζ, 1Н), 6.16 (Ьгк, 1Н), 7.26-7.60 (т, 10Н).
2-Бензилиден-4-метил-1 -пиперидин-1 -ил-пентан-1,3-дион.
1Н ΝΜΚ^ΌΟ3, 300 ΜΗζ): δ 0.88-0.97 (т, 2Н), 1.15-1.35 (т, 8Н), 1.43-1.62 (т, 4Н), 3.13-3.30 (т, 3Н), 3.61 (Ьгк, 1Н), 3.78 (Ьгк, 1Н), 7.38 (Ьгк, 3Н), 7.54 (Ьгк, 3Н); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 286 (Μ++ρ.
Фениламид 2-(4-цианобензилиден)-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
1ΗΝΜΚ (С0С1з): δ 1.23 (6, 1=6 Ηζ, 6Н), 3.34 (кер. 1=6 Ηζ, 1Н), 7.18 (!, 1=6 Ηζ, 1Η), 7.36 (!, 1=6 Ηζ,
- 21 009646
2Н), 7.48 (6, 1=6 Ηζ, 2Н), 7.57 (δ, 1Н), 7.65 (δ, 4Н), 7.81 (8, 1Н); М8 (режим положительного иона): гп/ζ 319 [М+1]. Выход: 67%.
Стадия 3. Получение дикетона (формула VIII и VIII Ь).
в-кетоамид-2 (формула VI, 1 экв.), альдегид (формула VII, 1.1 экв.), триэтиламин (1 экв.), этанол и
3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолий бромид (0,2 экв.) помещают в ампулу. Содержимое продувают Ν2, сразу запечатывают и нагревают при 78°С. После завершения реакции содержимое охлаждают и растирают с этилацетатом. Органический слой промывают 6Ν хлористо-водородной кислотой, водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш). Аналогично могут быть получены соединения формулы УШЬ. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.
(3 -Ацетилфенил)амид [2-(2-(фторфенил)-2-оксо-1 -фенилэтил]-4-метил-3 -оксопентановой кислоты.
1Н ΝΜΚ(ΟΌα3):δ 1.15 (6, 1=6 Нг, 3Н), 1.20 (6, 1=6 Нг, 3Н), 2.58 (δ, 3Н), 2.99 (8ер, 1=6 Нг, 1Н), 4.61 (6, 1=12 Нг, 1Н), 5.38 (6, 1=12 Нг, 1Н), 7.05 (I, 1=9 Нг, 2Н), 7.15-7.44 (т, 6Н), 7.54-7.72 (т, 4Н), 7.94-8.05 (т, 2Н); М8 (режим положительного иона): т/г 460 [М+1]. Выход: 55%.
(4-Ацетилфенил)амид 2-[2-(4-фторфенил)-2-оксо-1-фенилэтил]-4-метил-3-оксо-пентановой кислоты.
'Н \МН(С1)С1;): δ 1.16 6, 1=6.9 Нг, 3Н), 1.23 (6, 1=6.9 Нг, 3Н), 2.55 (δ, 3Н), 2.99 (8ер, 1=6.6 Нг, 1Н), 4.56 (6, 1=10.5 Нг, 1Н), 5.35 (6, 1=10.8 Нг, 1Н), 7.04 (I, 1=8.7 Нг, 3Н), 7.18-7.37 (Ьгт, 6Н), 7.48 (δ, 1Н), 7.86 (6, 1=8.4 Нг, 2Н), 7.87-8.03 (га, 2Н ); М8 (режим положительного иона): т/г 460 [М+Ц. Выход: 64%.
(2,4-Ацетилфенил)амид 2-[2-(4-фторфенил)-2-оксо-1-фенилэтил]-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
'Н ХМК(ПМ8О-66): δ 0.99 (6, 1=6.6 Нг, 3Н), 1.19 (6, 1=6.9 Нг, 3Н), 1.67 (δ, 3Н), 2.18 (δ, 3Н), 3.00 (8ер, 1=6.9 Нг, 1Н), 4.94 (6, 1=11.1 Нг, 1Н), 5.36 (6, 8=10.8 Нг, 1Н), 6.68 (6, 1=8.1 Нг, 1Н), 6.82-6.93 (т, 2Н), 7.17-7.45 (т, 7Н), 8.08-8.24 (т, 2Н), 9.60 (Ьг8, 1Н) М8 (режим положительного иона): т/г 446 [М+Ц; Выход: 66%.
4-Фторметилбензиламид 2-[2-(4-фторфенил)-2-оксо-1-фенилэтил]-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
'|| ММК(СОС13, 300 МНг): δ 1.10 (6, 1=6.6 Нг, 3Н), 1.16 (6, 1=7.2 Нг, 3Н), 2.88 (вер!, 1=6.9 Нг, 1НО, 4.15 (66, 1=15 и 4.8 Нг, 1Н), 4.40 (66, ί=Σ 5.9 и 6.6 Нг, 1Н), 4.46 (6, 1=11.1 Нг, 1Н), 5.32 (6, 1=10.8 Нг, 1Н), 5.80 (Ьг8, 1Н), 6.89 (6, 1=7.8 Нг, 2Н), 6.97 (I, 1=8.4 Нг, Н), 7.45 (6, 1=7.5 Нг, 2Н), 7.94-7.98 (т, 2Н); М8 (режим положительного иона): т/г 500.
1-(4-Фторфенил)-5-метил-2-пентил-3 -(пиперидин-1 -карбонилгексин-1,4-дион.
'|| ММК(СОС13, 300МНг): δ 1.05 (6, 1=6.9 Нг, 3Н), 1.19 (6, 1=7.1 Нг, 4Н), 1.45 (Ьг8, 5Н), 2.62 <8ер1, 1=6.8 Нг, 1Н), 2.95-3.15 (т, 1Н), 3.20-3.40 (т, 2Н), 3.45-3.60 (т, 1Н), 4.99 (6, 1=10.5 Нг, 1Н), 5.34 (6, 1=10.6 Нг, 1Н), 7.03 (I, 1=8.5 Нг, 2Н), 7.24 (Ьг8, 5Н), 7.97-8.07 (т, 2Н); М8 (режим положительного иона): т/г 493 (М+Ц.
Фениламид 2-[1-(4-цианофенил)-2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-метил-3-оксопентановой кислоты.
М8 (режим положительного иона): т/г 443 [М+Ц.
Стадия 4. Получение пиррола (формула X и XЬ).
Смесь дикетона (формула VIII, 1 экв.), амина (формула IX, 1.00 экв.) и пивалиновой кислоты (1.03 экв.) в гептан:толуол:тетрагидрофуране (4:1:1) нагревают с обратным холодильником и удаляют воду, используя насадку Дина-Старка. После завершения реакции удаляют растворитель и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш). Аналогично могут быть получены соединения формулы УЬ. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие промежуточные соединения.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[3-(3-ацетилфенилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1 -ил] этил }-2,2-диметил-[1,3] диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
'НЯМЩСОСЦ)^ 1.30 (8, 3Н), 1.36 (8, 3Н), 1.43 (8, 9Н), 1.53 (6, 1=6 Нг, 6Н), 1.67 (Ьг8, 2Н), 2.20-2.43 (т, 2Н), 2.52 (δ, 3Н), 3.52-3.75 (т, 2Н), 3.76-3.88 (т, 1Н), 4.00-4.22 (т, 2Н), 6.85-7.05 (т, 3Н), 7.10-7.51 (т, 10Н), 7.58 (6 1=9 Нг, 1
Н); М8 (режим положительного иона): т/г 697 [М+Ц. Выход: 23%.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[3-(4-ацетилфенилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1-ил]-этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
'|| ММК(СОС13)^ 1.31 (8, 3Н), 1.38 (8, 3Н), 1.44 (δ, 9Н), 1.53 (6, 1=9Нг, 6Н), 1.66 (Ьг8, 2Н), 2.22-2.49 (т, 2Н), 2.54 (δ, 3Н), 3.49-3.75 (т, 2Н), 4.00-4.25 (т, 2Н), 7.01 (I, 1=6Нг, 2Н), 7.06-7.26 (т, 10Н), 7.81 (6, 1=9Нг, гН1); М8 (режим положительного иона): т/г 698 [М+Ц; Выход: 14%.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[3-(2,4-диметилфенилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4фенилпиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
- 22 009646 1Н ММК(СОС13): δ 1.30 (к, 3Н), 1.36 (к, 3Н), 1.43 (к, 9Н), 1.52 (ά, κ=6Ηζ, 6Н), 1.65-1.76 (т, 2Н), 2.182.32 (т, 4Н), 2.33-2.47 (т, 1Н), 3.48 (кер, 1=6 Ηζ, 1Н), 3.63-3.90 (т, 2Н), 4.0-4.25 т, 2Н), 6.72 (к, 1Н), 6.81 (к, 1Н), 6.99 (ΐ, 8=6 Ш, 3Н), 7.07-7.25 (т, 7Н), 7.88 (ά, 1=6 Ш, 1Н); М8 (режим положительного иона): т/ζ 684 [М+Ц. Выход 21%.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(4-трифторметилбензилкарбамоил)пиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
ΉΝΜΚ (СПС13, 300 МШ): δ 0.8-1.2 (т, 2Н), 1.29 (к, 3Н), 1.35 (к, 3Н), 1.43 (к, 9Н), 1.63 (Ьгк, 2Н), 2.22-2.27 (т, 1Н), 2.38 (άά, 1=15.0 и 6.0 Нг, 1Н), 9.36-3.50 (т, 1Н), 3.6-3.7 (т, 1Н), 3.71-3.85 (т, 1Н), 4.14.25 (т, 2Н), 4.38 (ά, 1=6.0Нг, 2Н), 7.02-7.16 (т, 12Н), 7.41 (ά, 1=9.0 Нг, 2Н); М8 (положительный ион): т/ζ 737.4 [М+Ц+.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
Ή ММК(СПС13, 300МН/): δ 0.99-1.60 (т, 29Н), 2.17-2.52 (т, 2Н), 2.80-3.25, т, 3Н), 3.35-3.50 (т, 1Н), 3.65-3.90 (т, 3Н), 3.90-4.25 (т, 3Н), 6.91-7.19 (т, 9Н); М8 (режим положительного иона): т/ζ 646.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[3-(4-цианофенил)-5-изопропил-2-(4-фторфенил)-4-(фениламино)карбонилпиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
Ή ММК (СОС13): δ 1.30 (к, 3Н), 1.36 (к, 3Н), 1.44 (к, 9Н), 1.50 (ά, 1=6.9 Н, 6Н), 1.67 (Ьга, 3Н), 1.551.75 (Ьгт, 3Н), 2.20-2.40 (т, 2Н), 3.38 (кер, 1=6.6 Н, 1Н), 3.63-3.88 (т, 2Н), 3.97-4.24 (т, 2Н), 6.85 (к, 1Н), 6.96-7.48 (т, 12Н); М8 (режим положительного иона): т/ζ 680 [М+Г|. Выход: 20%.
Стадия 5. Получение полукальциевой соли соединения формулы XI и Х1Ь.
(a) К раствору соединения формулы Х в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1Ν хлористо-водородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удаляют растворители и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1Ν хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель 100-200 меш).
(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента 1Ν раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают, промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме.
Аналогично могут быть получены соединения формулы Х!Ь и ХПЬ. В соответствии с указанным выше основным способом получены следующие соединения.
Полукальциевая соль (3К, 5К)-7- [2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3 -фенил-4-[(3 -ацетилфениламино) карбонил] 1-пиррол-1-ил-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ММК (ОМ8ОД6): δ 1.23 (Ьгк, 2Н), 1.38 (ά, 1=6 Н, 6Н), 1.63 (Ьгк, 2Н), 1.90-2.15 (т, 2Н), 3.52 (Ьгк, 1Н), 3.76 (Ьгк, 2Н), 3.99 (Ьгк, 1Н), 6.95-7.45 (т, 10Н), 7.60 (ά, 1=7.5 Н, 1Н), 7.71 (ά, 1=7.5 Н, 1Н), 8.15 (к, 1Н), 9.98 (к, 1Н, обмен с Э2О); М8 (режим положительного иона): т/ζ 601 [Кислота+1]; Выход: 21.35; Т.пл.: 167.5-204°С.
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетилфениламино) карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ММК (ЭМ8ОД6): δ 1.24 (Ьгк, 2Н), 1.37 (ά, 1 =6 Н, 6Н), 1.53 (Ьгк, 2Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 2.00-2.12 (т,1Н), 3.53 (Ьгк, 1Н), 3.73 (Ьгк, 2Н), 3.96 (Ьгк, 1Н), 7.09 (Ьгк, 5Н), 7.14- 7.37 (т, 4Н), 7.66 (ά, 1=9 Нд 2Н), 7.85 (ά, 1=9 Ш, 2Н), 10.21 (к, 1Н, обмен с Э2О); М8 (режим положительного иона): т/ζ 601 [Кислота+1]; Выход: 23%; Т. пл. 188.9-216.5°С.
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2,4-диметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ММК(ОМ8О): δ 1.29 (Ьгк, 2Н), 1.31-1.76 (т, 11Н), 1.87-2.01 (άά, 1=15 и 6Н, 1Н), 2.02-2.15 (άά, 1=15 и 3Н/, 1Н), 2.19 (к, 3Н), 3.59 (Ьгк, 1Н), 3.76 (Ьгк, 2Н), 3.95 (Ьгк, 1Н), 6.85-6.95 (т, 2Н), 7.05-7.33 (т, 10Н), 8.78 (к, 1Н, обмен с Э2О); М8 (режим положительного иона): т/ζ 587 [Кислота+1]. Выход: 45%; Т.пл. 172,6-198,9°С.
Полукальциевая соль (3К,3К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-трифторметилбензиламино)карбонил)]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ММК (ОМ8ОД6,300 МН/): δ 1.15-1.24 (т, 2Н), 1.31 (ά, 1=6 Н2, 6Н), 1.48-1.56 (т, 2Н), 1.84 (άά, 1=1,58, 7.8 Ш, 1Н), 2.01 (άά, 1=15 и 4.2 Ш, 1Н), 3.15-3.33 (т, 1Н), 3.42 (Ьгк, 1Н), 3.50 (Ьгк, 1Н), 3.68-3.73 (т, 2Н), 3.80-4.02 (т, 1Н), 4.29 ά, 1=5.4 Ш, 1Н), 6.99 (Ьгк, 2Н), 7.05 (Ьгк, 3Н), 7.12-7.23 (т, 6Н), 7.50 (ά, 1=8.1 Ш, 211), 8.24 (ΐ, 1=5.4 Ш, 1Н; М8 (режим положительного иона): т/ζ 641 (кислота+1).
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил) пиррол-1 -ил)] '-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
’НММК (ОМ8ОД6, 300 МН/, Ι+О обменный): δ 1,08-1.13 (т, 2Н), 1.24 (Ьгк, 7Н), 1.27 (ά, 1=9 Нх, 6Н), 1.43 (Ьгк, 2Н), 2.02 (άά, 1=15 и 6 Ш, 1Н), 2.15-2.19 (т, 1Н), 2.88-2.95 (т, 2Н), 3.12-3.24 т, 2Н), 3.64
- 23 009646
3.69 (т, 3Н), 6.95 (ά, 1=6 Н, 2Н), 7.05-7.15 (т, 5Н), 7.25 (Ьг8, 2Н), 8.08 (8, 1Н).
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-(4-цианофенил)-4-[(фениламино) карбонил)]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
'Н 1\1МК(ПМ§О-а6): δ 1.24 (Ьг8, 2Н), 1.37 (ά, 1=6 Ш, 6Н), 1.45-1.73 (т, 2Н), 1.87-2.15 (т, 2Н), 3.103.60 (т, 2Н), 3.70-3.90 (Ьгт, 2Н), 3.91-4.08 (Ьгт, 1Н), 7.01 (1, 1=6 Нд 1Н), 7.13-7.35 (т, 8Н), 7.45-7.63 (т, 4Н), 10.02 (8, 1Н, обмен с Ό2Ο); М8 (режим положительного иона): т/ζ 584 [Кислота+1]; Выход: 87%; Т. пл. 197,7-222,1°С.
Схема 1а
Стадия 1: Получение соединения формулы XIV
Соединение XIII (полученное следуя соответствующим стадиями схемы I с получением соединения формулы X с соответствующими заместителями) растворяют в смеси тетрагидрофуран : метанол (1:2) и добавляют 1Ν гидроксид лития (экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С от 12 до 15 ч. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют и упаривают растворитель при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 50% этилацетат в гексане. Этим способом получают следующие промежуточные соединения.
4-{[1-[2-(6-трет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)-этил]-5-(4-фторфенил)-2изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3 -карбонил] амино (бензойная кислота.
Ή \\1К (СОС13): δ 1.03-1.11 (т, 1Н), 1.26 (8, 3Н), 1.30 (8, 3Н), 1.43 (8, 9Н), 1.53 (ά, 1=7.2 Н, 3Н), 1.65-1.69 (т, 2Н), 2.23 (άά, 1=15.6 и 6.3 Ш, 1Н), 2.40 (άά, 1=15.6 и 6.3 Н, 1Н), 3.63-3.71 (т, 2Н), 3.75-3.8 (т, 1Н), 4.05-4.20 (т, 2Н), 6.96-7.20 (т, 12Н), 7.90 (ά, 1=8.4 4ζ, 2Н); М8 (режим положительного иона): т/ζ 698 (ММ); Выход = 51%.
Стадия 2. Получение соединения формулы XV.
Способ А. Соединение XIV (1 экв.) растворяют в сухом тетрагидрофуране и медленно добавляют борогидрид натрия (2 экв.) в два-три приема. Полученную суспензию перемешивают 5 мин при 0°С. Медленно при 0°С добавляют раствор иода (1 экв.) в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивают от 24 до 30 ч при температуре окружающей среды. В конце реакции упаривают растворитель и получают сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 25% этилацетат в гексане.
Ή \\1К (СПС13), 300 МШ): δ 1.02=1.06 (т, 1Н), 1.26 (8, 3Н), 1.33 (8, 3Н), 1.43 (8, 9Н), 1.55 (ά, 1=6 Нд 6Н), 2.21 (άά, 1=15 и 6 Нг, 1Н), 2.38 (άά, 1=15 и 6 Н, 1Н), 2.40-4.17 (т, 5Н), 4.58 (8, 2Н), 6.87-7.19 (т, 13Н); М8 (режим положительного иона): т/ζ 685 (МЧ); Выход: 87%.
Способ В. В 3-х горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают смесь соединения формулы XIV (1 экв.) и тетрагидрофурана (4 мл, сухой) и продувают азотом. Реакционную смесь нагревают при примерно 50°С и в течение 1 ч прикапывают боран диметилсульфид (2 экв.). К реакционной смеси добавляют воду (6 мл) и упаривают растворитель. Твердый остаток растворяют в этилацетатае, промывают водой и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат и гексан. Выход: 2,16 г (73,72%).
Стадия 3. Получение полукальциевой соли формулы XVI.
(a) К раствору XV в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1Ν хлористо-водородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После завершения гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удалят растворитель и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1Ν хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на колонке с силикагелем (силикагель 100-200 меш).
(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента 1Ν раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают и промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме.
Аналогично получают следующие соединения.
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-гидроксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ММК(ПМ8ОЧ6): δ 1.22-1.62 (М, 11Н), 1.98 (άά, 1=15 и 8.1 Н, 1Н), 2.06-2.16 (т, 1Н), 3.25-3.37 (т, 2Н), 3.57 (Ьг8, 2Н), 3.80 (Ьг8, 1Н), 4.43 (8, 2Н), 7.03-7.28 (т, 12Н), 7.50 (ά, 1=6Н, 2Н), 9.80 (8, 1Н); М8 (режим положительного иона): т/ζ 589 (Кислоты+1); Выход = 31%; Т.пл. = 189-204°С.
Схема Па.
Стадия I. Получение соединения формулы XVа.
Соединение формула XIIIа (1 экв..) и смесь 1Ν хлористоводородной кислоты : метанола : тетрагид
- 24 009646 рофурана (2:5:5) перемешивают при комнатной температуре около 7 ч. После окончания реакции добавляют гранулы гидроксида натрия (7 экв) и реакционную смесь еще перемешивают при комнатной температуре около 5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в дистиллированной воде и подкисляют до рН ~1 1Ν хлористо-водородной кислотой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, промывают водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрируют и абсорбируют силикагелем (5% метанол-дихлорметан). В соответствии с указанными выше способами получают следующее соединение.
(3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота. Выход: 5г (84,6%).
Стадия II. Получение динатриевой соли соединения формулы КУа.
Соединение XVа (1 экв.), тетрагидрофуран : метанол (1:1) и раствор гидроксида натрия (1Ν, 2 экв.) перемешивают при температуре окружающей среды около 2 ч. Путем упаривания растворителя при пониженном давлении выделяют динатриевую соль соединения формула XVа. Остаток промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме с получением чистого соединения с выходом 4,5 г (84,9%). В соответствии с указанными выше способами получают следующее соединение.
Динатриевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]- 1-пиррол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο, 300 ΜΗζ): δ 1.135-1.179 (т, 2Н), 1.365 (6, 1=6.3 Ηζ, 6Н), 1.752 (Ьгв, 4Н), 1.7521.779 (т, 1Н), 1.950-1.998 (т, 1Н), 2.733 (β, 1Н), 2.59 (в, 1Н), 3.607-3.75 (т, 3Н), 3.924-4.004 (т, 2Н), 6.997.07 (т, 5Н), 7.155-7.247 (т, 4Н), 7.4 (6, 1=6Ш, 2Н), 7.70 (6, 1=9Ш, 2Н), 9.827 (в, Ш); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 603.13 (Кислота+ +1); Выход: 4,5 г (84,9%).
Схема II. Получение соединения формулы XIX.
К раствору соединения формулы XVIII (4,5 ммол; получено в соответствии со способом, описанным в Те!. Ье!, 43:1161 (2002) и I. Огд. СНет., 50:438 (1985), в толуоле (15 мл) добавляют соединение формулы V (4,9 ммол), пиперидин (0,02 мл) и уксусную кислоту (0,054 мл)). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды примерно от 4 до 6 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 1Ν раствором хлористоводородной кислоты, раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 2% Е!ОАс-гексан).
Получение соединения формулы XX.
В 30 мл ампулу помещают соединение формулы XIX (6,49 ммол), соединение формулы VII (7,14 ммол), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолийбромид (1,298 ммол), триэтиламин (6,49 ммол) и этанол (0,6 мл), продувают аргоном и ампулу хорошо герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при 70°С примерно от 12 до 15 ч. Добавляют к реакционной смеси этилацетат, смесь промывают водой, 6Ν хлористоводородной кислотой, опять водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане.
Получение соединения формулы XXI.
К раствору формулы XX (4,62 ммол) в гептан:толуол:тетрагидрофуране (4:1:1) добавляют соединение формулы IX (6,99 ммол) и пивалиновую кислоту (4,768 ммол). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропным удалением воды примерно от 22 до 25 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют этилацетат, промывают реакционную смесь раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане.
Получение соединения формулы XXII.
К раствору соединения формулы XXI (0,8 г) в смеси метанол: диоксан (2:8) добавляют 10% палладий на угле (50% влажность, 60% вес/вес). Полученную реакционную смесь гидрируют при 40 ρβί около 2,5 часов. После окончания реакции реакционную смесь пропускают через целит и полученный раствор концентрируют в вакууме с получением требуемого продукта, который далее используют на следующей стадии.
Получение соединения формулы X: путь а.
К раствору соединения формулы ХХП (1 экв.) в бензоле при 0°С в атмосфере аргона добавляют по каплям оксалилхлорид (2,0 экв.). После прекращения выделения газа реакционную смесь нагревают на масляной бане при 70°С 2 ч. Реакционную смесь упаривают до суха. Остаток растворяют в бензоле (сухом) и при температуре окружающей среды добавляют к раствору амина формулы III (1,1 экв.) в бензоле. Затем реакционную смесь нагревают при 70°С до завершения реакции. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, 100-200 меш). В соответствии с указанным выше основным способом получают следующее соединение.
трет-Бутиловый эфи (6-{2-[3-(2-ацетилфенилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
- 25 009646 1Н ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ): δ 1.0-1.15 (т, 1Н), 1.30 (δ, 1Н), 1.33 (δ, 3Н), 1.44 (8, 9Н), 1.48 (б, 1=6.0 Нг, 6Н), 2.23 (бб, 1=15.0 и 6.0 Нг, 1Н), 2.35-2.5 (т, 4Н), 3.35 (δβρΐ. 1=6.0 Нг, 1Н), 3.64-3.89 (т, 2Н), 4.0-4.25 (т, 2Н), 6.93-7.08 (т, 8Н), 7.18-7.22 (т, 2Н), 7.50 (б, 1=9.0 Нг, 1Н), 7.69 (б, 1=6.0 Нг, 1Н), 8.82 (б, 1=9.0 Нг, 1Н), 11.02 (Ьг8, 1Н); Μ8 (положительный ион): т/ζ 697.500 [Μ+Ι]+. Выход: 59%.
Получение соединения формулы X: путь Ь.
К раствору соединения формулы XXII (1,2 ммол) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (2,4 ммол) и О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х-тетраметилуроний гексафторфосфат (НВТи) (1,2 ммол). К полученному прозрачному раствору добавляют циклогексиламин (1,2 ммол) в диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50-60°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают водой, рассолом, сушат над безводными сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш), используя 10% этилацетат в гексане. Также получают следующее соединение.
Трет-бутиловый эфир (6-{2-[5-циклогексилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4-фенилпиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
1Н ΝΜΡ^ΌΟ3, 300 Μ^ζ): δ 0.7-0.88 (т, 2Н), 0.97-1.05 (т, 2Н), 1.20-1.30 (т, 4Н), 1.30-1.34 (δ, 3Н), 1.43 (δ, 9Н), 1.47 (б, 1=6.9 Нг, 6Н), 1.43-1.48 (т, 2Н), 1.63 (Ьг8, 3Н), 2.25 (бб, 1=15 и 6 Нг, 1Н), 2.35 (бб, 1=15 и 6.9 Нг, 1Н), 3.35 (δβρΐ, 1=6.9 Нг, 1Н), 3.69-3.81 (т, 3Н), 3.85-4.15 (т, 1Н), 4.15-4.25 (т, 1Н), 6.916.99 (т, 3Н), 7.07-7.15 (т, 6Н); Μ8 (режим положительного иона): т/г 661 (Μ*+^
Получение полукальциевой соли формулы XI.
(a) К раствору соединения формулы X в в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1Ν хлористоводородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После завершения гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удалят растворитель и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1Ν хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель 100-200 меш).
(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента ΓΝ раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают и промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме.
В соответствии с указанным выше основным способом получают следующее соединение.
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(циклогексиламино) карбонил)] пиррол-1 -ил] -3,5-дигидроксигептановой кислоты.
ΉΝΜΒ (ΌΜ^^, обмен с ТО, 300 Μ^):δ 0.99 (Ьг8, 2Н), 1.2-1.35 (т, 5Н), 1.35-1.50 (т, 7Н), 1.55 (т, 4Н), 1.90-2.1 (т, 1Н), 2.10-2.20 (т, 1Н), 3.17-3.20 (т, 1Н), 3.51 (Ьг8, 1Н), 3.73 (Ьг8, 1Н), 7.02-7.36 (т, 9Н); Μ8 (режим положительного иона): т/г 565 (кислота+1).
Полукальциевая соль (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2-ацетилфениламино) карбонил] пиррол-1 -ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ^^, 300 Μ^):δ 1.10-1.25 (т, 2Н), 1.39 (б. 1=6.0 Нг, 6Н), 1.5-1.7 (т, 2Н), 1.77 (бб, 1=150 и 6.0Нг, 1Н), 1.97 (бб, 1=15.0 и 3.0 Нг, 1Н), 2.38 (δ, 3Н), 6.94-7.01 (т, 5Н), 7.08-7.20 (т, 3Н), 7.297.34 (т, 2Н), 7.56 (1, 1=9.0 Нг, 1Н), 7.87 (б, 1=6.0 Нг, 1Н), 8.58 (б, 9.0 Нг, 1Н), 10.98 (δ, 1Н); Μ8 (положительный ион): т/г 601.300 [Кислота+1]+; Выход: 28%; Т. пл.: 202,6-208,7°С.
Схема Ша.
Получение соединения формулы XIX.
К раствору соединения формулы XVIII (4,5 ммол; полученному в соответствии со способом, описанным в Те1. Ье1., 43:1161 (2002) и 1. Огд. СНет.. 50:438 (1985)) в толуоле (15 мл) добавляют соединение формулы V (4,9 ммол), пиперидин (0,02 мл) и уксусную кислоту (0,054 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды около 4-6 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 1Ν раствором хлористоводородной с кислоты, раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 2% Е1ОАс-гексан).
Ή ΝΜΚ/ΓΌα3, 300 Μ^ζ): δ 1.02 (б, 1=6.9 Нг, 6Н), 2.65 (δβρί, 1=7.2 Нг, 1Н), 5.26 (δ, 2Н), 7.25 (δ, 2Н), 7.25 (Ьг8, 10Н), 7.81 (δ, 1Н).
Изомер 2. Ή ΝΜΚ (СОС13, 300 ЫНг): δ 1.02 (б, 1 = 6.9 Нг, 6Н), 2.65 (вер!, 1 = 6.9 Нг, 1Н), 5.27 (δ, 2Н), 7.36 (Ьг8, 10Н), 7.82 (δ, 1Н). Μ8 (режим положительного иона): т/г 309 (Μ*+Ι); Выход: 70%.
Получение соединения формулы XX.
В 30 мл ампулу помещают соединение формулы XIX (6,49 ммол), соединение формулы VII (7,14 ммол), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил тиазолийбромид (1,298 ммол), триэтиламин (6,49 ммол) и эта
- 26 009646 нол (0,6 мл), продувают аргоном и ампулу хорошо герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при 70°С примерно от 12 до 15 ч. Добавляют к реакционной смеси этилацетат, смесь промывают водой, 6Ν хлористо-водородной кислотой, опять водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане.
!Н ΝΜΚ (ΟΌΟ13, 300 ΜΗζ): (смесь диастереоизомеров 1:1): δ 0.48 (6, 1=6.9 Ηζ, 3Н), 0.91 (6, 1=6.6 Ηζ, 3Н), 1.07 (6, 1=6.6 Ηζ, 3Η), 1.21 (6, 1=6.9 Ηζ, 3Η), 2.30 (вер!, 1=6.6 Ηζ, 1Η), 2.82 (вер!, 6.6 Ηζ, 1Η), 4.76 (6, 1=14 Ηζ, 1Η), 4.77 (6, 1=12.3 Ηζ, 1Η), 5.33 (6, 1=11.1 Ηζ, 1Η), 5.35 (6, 1=11.1 Ηζ, 1Η), 7.02 (!, 1=8.4 Ηζ, 6Η), 7.22-7.29 (т, 8Η), 7.75-7.99 (т, 4Η); Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 433 (ММ). Выход: 72%.
Получение соединения формулы ХХТ
К раствору формулы ХХ (4,62 ммол) в гептан:толуол:тетрагидрофуране (4:1:1) добавляют соединение формулы ГХ (6,99 ммол) и пивалиновую кислоту (4,768 ммол). Смесь нагревают с обратным холодильником с азеотропным удалением воды примерно от 22 до 25 ч.
Реакционную смесь концентрируют, добавляют этилацетат, промывают реакционную смесь раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (силикагель, 100-200 меш), используя 7% этилацетат в гексане.
1Н ΝΜΚ (ΟΌΟ13, 300 ΜΗζ): δ 0.99-1.08 (т, 2Η), 1.25 (в, 3Н), 1.34 (в), 1.43 (в, 9Η), 1.96 (6, 1=6 Ηζ, 6Η), 1.58-1.63 (т, 2Η), 2.21 (66, 1=158.6 Ηζ, 1Η), 2.37 (66, 1=15 и 9 Ηζ, 1Η), 3.51 (вер!, 1=6 Ηζ), 3.65 (Ьгв, 1Η), 3.75-3.85 (т, 1Η), 4.00-4.25 (т, 2Η), 5.03 (в, 2Η), 6.83-7.25 (т, 14Η). Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 670 (Μ+Ρ). Выход: 74%.
Получение соединения формулы ХХП.
К раствору соединения формулы XXI (0,8г) в смеси метанол:диоксан (2:8) добавляют 10% палладий на угле (50% влажность, 60% вес/вес). Полученную реакционную смесь гидрируют при 40 рв1 около 2,5
ч. После окончания реакции реакционную смесь пропускают через целит и полученный раствор концентрируют в вакууме с получением требуемого продукта, который далее используют на следующей стадии.
1Н ΝΜΚ (ΟΌΟ13, 300 ΜΗζ): δ 0.95-1.05 (т, 1Н), 1.21-1.28 (т, 1Η), 1.28 (в, 3Η), 1.34 (в, 3Η), 1.43 (в, 9Η)5 1.47 (6, 1=7.1 Ηζ), 1.59-1.65 (т, 2Η), 2.22 (66, 1=15.2 и 6.1 Ηζ, 1Η), 2.35 (66, 1=15.2 и 6.1 Ηζ, 1Η), 3.613.66 (т, 2Η), 3.67-3.56 (т, 1Η), 4.00-4.15 (т, 2Η), 6.95 (!, 1=9 Ηζ, 2Η), 7.06-7.15 (т, 7Η) Μ8 (режим положительного иона): т/ζ 586 (ΜΉ). Выход: 76%.
Получение соединения формулы Ха: путь а.
К раствору соединения формулы ХХП (1 экв.) в бензоле при 0°С в атмосфере аргона добавляют по каплям оксалилхлорид (2,0 экв.). После прекращения выделения газа реакционную смесь нагревают на масляной бане при 70°С 2 ч. Реакционную смесь упаривают до суха. Остаток растворяют в бензоле (сухом) и при температуре окружающей среды добавляют к раствору амина формулы Ша (1,1 экв.) в присутствии триэтиламина в бензоле. Затем реакционную смесь нагревают при 70°С до завершения реакции. Летучие продукты удаляют в вакууме и остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, 100-200 меш).
Получение соединения формула Ха: путь Ь.
К раствору соединения формулы ХХП (1,2 ммол) в диметилформамиде (2,5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (2,4 ммол) и О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат (ΗΒΤυ) (1,2 ммол). К полученному прозрачному раствору добавляют циклогексиламин (1,2 ммол) в диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50-60°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают водой, рассолом, сушат над безводными сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш), используя 10% этилацетат в гексане.
Получение полукальциевой соли формулы ХЕ1.
(a) К раствору соединения формулы Ха в метаноле и тетрагидрофуране (1:1) добавляют 1Ν хлористо-водородную кислоту (3 экв.) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После завершения гидролиза кеталя реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют гранулы гидроксида натрия (6 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После окончания гидролиза эфира удалят растворитель и остаток растворяют в воде; водный слой промывают эфиром и нейтрализуют 1Ν хлористо-водородной кислотой.
Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель 100-200 меш).
(b) К водному раствору натриевой соли кислоты (полученной добавлением 1 эквивалента 1Ν раствора гидроксида натрия) добавляют по каплям водный раствор (1М) ацетата кальция (0,55 экв.). Получают белый осадок, который отфильтровывают и промывают обильным количеством воды и сушат в вакууме.
В соответствии со схемами !Ь или Ша или обоими получают следующие соединения
- 27 009646 (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-ацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилтиокарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 3а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пропионилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 4а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-окстилкарбамоилоксиметилфениламино карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 5а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 6а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 7а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензилоксиметилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 8а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-изоникотиноилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 9а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пиридин-4-илкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 10а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 11а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-циклогексилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 12а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-метилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 13а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензилкарбамоилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 14а) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(морфолин-4-карбонилфениламино)карбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 15) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(пиперидин-1-карбонилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 16) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензиламинофениламинокарбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 17) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(1-гидроксиэтилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 18) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(2-гидроксиэтилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 19) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-гидроксипропилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 20) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 21) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-этоксиметилфениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 22) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-изопропоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 23) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-пропоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 24) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 25) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклогексилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 26) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклопентилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 27) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензилоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 28) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорбензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 29) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксибензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 30) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-феноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 31) и ее полукальциевая соль, (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорфеноксиметилфениламино)карбонил]
- 28 009646 пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 32) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 33) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензоиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 34) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензолсульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 36) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 37) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилуреидофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 38) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение Νο. 39) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилтиоуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 40) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилтиоуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 41) и ее полукальциевая соль, (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилтиоуреидофениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 42) и ее полукальциевая соль.
Фармакологическая активность
Описываемые соединения действуют как ингибиторы 3-гидроксиметилглутанил коэнзим А (НМОСоА) редуктазы и поэтому могут применяться для ингибирования биосинтеза холестерина и/или снижения уровня триглицеридов.
Был проведен скрининг описываемых здесь соединений в исследовании ίη-νίΐτο активности в отношении фермента НМО-СоА редуктазы, как описано КиЬо с1 а1., Епйосппо1оду 120: 214 (1987) и Не11аг с1 а1., Вюсйет апй Вюрйуз. Вез. Сотт. 50: 859 (1973).
НМО-СоА редуктаза представляет собой фермент, ограничивающий скорость биосинтеза холестерина, катализируя следующую реакцию: [14С]НМО-СоА +2NА^ΡН +2Н'^ [14С] мевалонат + СоА+2 ΝΛΩΡ' микросомы, используя в качестве субстрата 2,5 мкМ [14С] НМО-СоА. Реакцию проводили 15 мин при 37°С в присутствии 100 мМ КН2РО4, 20 мМ О-6-Р, 2,5 мМ \АЭР. 10 мМ БОТА, 5 мМ ΌΤΤ и 1,4 О6-Р дегидрогеназы, производя количественный анализ [14С] мевалоната как конечного продукта. Для определения 1С50 растворенные в 1% диметилсульфоксиде соединения предварительно инкубировали с микросомами печени в течение 30 мин при 37°С.
Величина 1С50 ингибирования НМО-СоА редуктазы в микросомах печени крысы изменялась в пределах от 0,1 до 0,96 нМ. Эффективность описываемых здесь соединений менялась от равной эффективности аторвастатину до эффективности, превышающей эффективность аторвастатина в 4 раза. При ингибировании синтеза холестерина в ίη νί\Ό моделях крыс некоторые из раскрытых здесь соединений были более эффективны, чем аторвастатин. Некоторые из раскрытых здесь соединений имеют существенно более низкий собственный клиренс в микросомах печени человека, чем аторвастатин и не являются основным субстратом для СУР3А4 (цитохром Р450 3А4). При ингибировании синтеза холестерина в первичных гепатоцитах крысы относительно ингибирования во вне печеночных клетках/клеточных линиях [например, ΝΒΚ-49Ε (фибробласт) и Ь6 (миобласт)] некоторые из соединений настоящего изобретения проявляют значительно более высокую активность и селективность, чем аторвастатин.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении определенных вариантов его осуществления, некоторые модификации и аналоги будут очевидны специалисту в данной области техники и входят в объем настоящего изобретения.

Claims (96)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения, имеющие структурную формулу I их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, полиморфы, таутомеры, или Ν-оксиды, где или
    - 29 009646
    В1 может быть С1-С6алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    В2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    В3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    В3 может также быть -№В8В9, где В8 и В9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3алкоксила и защищенного гидроксила);
    В4 может быть о
    Ηί где В5 и В6 независимо представляют собой водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из 8О2В7, СОВ7 или СОЯНВ7, где В7 представляет собой С1-С6 алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С1-С6 алкоксикарбонила, или В5 и В6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или
    В4 может быть необязательно замещенным моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим один или более гетероатома(ов), где указанный(е) гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из кислорода, азота и серы, и необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, С1-С3 перфторалкила, С1-С6 алкила или С3-С6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, С1-С3 перфторалкила, и фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры или диастереомеры и сольваты соединений формулы I, при условии, что В2 представляет собой фенил только (1) когда В5 или В6 представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсульфонамидо, ацетамидо, или (2) когда В5 и В6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда В5 или В6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 галогенированным алкилом, или (4) когда В4 представляет собой необязательно замещенный моно-, би- или трициклический гетероцик, имеющий один или более гетероатома(ов), (где необязательные заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, перфторалкила с от одного до трех атомов углерода, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, арила или необязательно замещенного аралкила, (где заместители аралкила независимо выбраны из галоидов, гидроксила, защищенного гидроксила, С1-С3 алкоксила, циано, С1-С3 перфторалкила)).
  2. 2. Соединения, имеющие структурную формулу !Ь
    К их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы или Ν-оксиды, где
    - 30 009646
    В1 С1-Сб алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    В2 необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина); В3 необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    В3 может также быть -ΝΚ.6Κ.-. где В6 и В7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила); В4 может быть ΝΗΒ8 [где В8 выбирают из алкила, СΟNНВ9 (где В9 представляет собой аралкил); Ο8ΝΗΡ9 (где В9 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил)]; - СОР9) (где К10 выбирают из гидроксила и -ΝΚ,^Κ.^ (где Иц и В12 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С3-С7 циклоалкила, аралкила и Иц и В12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); и
    В5 представляет водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенный амин, ацетил, трифторметил и С1-С6 алкоксикарбонил.
  3. 3. Соединение по п.1, где В1 представляет фенил, замещенный одним или более галоидами.
  4. 4. Соединение по п.1, где В1 представляет фенил, замещенный одним или более атомами фтора.
  5. 5. Соединение по п.1, где В1 представляет 4-фторфенил.
  6. 6. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, и В6 соответственно представляют водород и фенил, замещенный ацетилом.
  7. 7. Соединение по п.1, где К.6 представляет 2-ацетилфенил.
  8. 8. Соединение по п.1, где К.6 представляет 3-ацетилфенил.
  9. 9. Соединение по п.1, где В6 представляет 4-ацетилфенил.
  10. 10. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и фенил, замещенный одним или более алкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода.
  11. 11. Соединение по п.1, где В6 представляет 2,4-диметилфенил.
  12. 12. Сединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и циклоалкил, имеющий от одного до шести атомов углерода.
  13. 13. Соединение по п.1, где В6 представляет циклогексил.
  14. 14. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и бензил, замещенный галоидным алкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода.
  15. 15. Соединение по п.1, где В6 представляет 4-трифторметилбензил.
  16. 16. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 вместе образуют 5-7-членное кольцо, содержащее или не содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
  17. 17. Соединение по п.1, где В5 и В6 вместе образуют пиперидин.
  18. 18. Соединение по п.1, где В5 и В6 вместе образуют морфолин.
  19. 19. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и фенил, замещенный гидроксиалкилом, имеющим от одного до шести атомов углерода.
  20. 20. Соединение по п.1, где В6 представляет 4-гидроксиметилфенил.
  21. 21. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и 4-(метилсульфонамино)фенил.
  22. 22. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и 4-(ацетамидо)фенил.
  23. 23. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил и В4 представляет 1,2,4-оксадиазинилфенил.
  24. 24. Соединение по п.1, где В2 представляет фенил и В4 представляет 1,2,4-триазолилфенил.
  25. 25. Соединение по п.1, где В2 представляет 4-цианофенил, В5 и В6 соответственно представляют водород и фенил.
  26. 26. Соединение по п.1, где В3 представляет алкил, содержащий от одного до шести атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от одного до шести атомов углерода.
  27. 27. Соединение по п.1, где В3 представляет изопропил.
  28. 28. Соединение, имеющее структурную формулу й, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, полиморфы или Ν-оксиды, где
    - 31 009646 или
    В1, К2, К3 и К5 может быть 4-фторфенил, фенил, изопропил и водород соответственно;
    К4 представляет С1-С2 алкоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С6алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил),
    ΝΗΚ8 [где К8 выбирают из ЗО2К9, СОК9 или ί.ΌΝΗΚ9, (где К9 представляет собой метил или фенил)].
  29. 29. Соединение по п.2, где В1 представляет фенил, замещенный одним или более галоидом.
  30. 30. Соединение по п.29, где В1 представляет фенил, замещенный одним или более атомами фтора.
  31. 31. Соединение по п.30, где В1 представляет 4-фторфенил.
  32. 32. Соединение по п.28, где К2 и К5 соответственно представляют водород и фенил.
  33. 33. Соединение по п.2, где К3 представляет С1-С6 алкил.
  34. 34. Соединение по п.33, где К3 представляет изопропил.
  35. 35. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОВ10, где В10 представляет гидрокси.
  36. 36. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОВ10, где В10 представляет ΝΚ11Κ12 (где В11 и В12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы).
  37. 37. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОВ10, где В10 представляет ΝΒ11Β12, где В11 и В12 вместе образуют морфолинил.
  38. 38. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОК10, где К10 представляет ΝΚΠΚ12, где Кп и К12 вместе образуют пиперидинил.
  39. 39. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОК10, где К10 представляет ΝΚΠΚ12, где Кп и К12 соответственно представляют водород и С1-С10 алкил.
  40. 40. Соединение по п.39, где К4 представляет -СОВ10, где В10 представляет ΝΒ11Β12, где В11 и В12 соответственно представляют водород и метил.
  41. 41. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОВ10, где В10 представляет ΝΚ11Κ12, где В11 и В12 соответственно представляют водород и арил.
  42. 42. Соединение по п.41, где К4 представляет -СОВ10, где В10 представляет ΝΒ11Β12, где В11 и В12 соответственно представляют водород и фенил.
  43. 43. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОК10, где К10 представляет ΝΚ.11Κ12, где Иц и К12 соответственно представляют водород и аралкил.
  44. 44. Соединение по п.43, где К4 представляет -СОК10, где К10 представляет ΝΚ.11Β12, где Кп и К12 соответственно представляют водород и бензил.
  45. 45. Соединение по п.2, где К4 представляет -СОК10, где К10 представляет ΝΚ11Κ12, где Кп и К12 соответственно представляют водород и С3-С7 циклоалкил.
  46. 46. Соединение по п.45, где К4 представляет -СОК10, где К10 представляет ΝΚ.11Κ12, где Иц и К12 соответственно представляют водород и циклогексил.
  47. 47. Соединение по п.2, где К4 представляет ΝΗΚ8, где К8 представляет аралкил.
  48. 48. Соединение по п.47, где К4 представляет ΝΗΚ8, где К8 представляет бензил.
  49. 49. Соединение по п.2, где К4 представляет ΝΗΚ8, где К8 представляет ΓΌΝΗΚ^ где К9 представляет аралкил.
  50. 50. Соединение по п.49, где К4 представляет ΝΗΚ8, где К8 представляет СОХНВ9, где К9 представляет бензил.
  51. 51. Соединение по п.2, где К4 представляет ΝΗΚ8, где К8 представляет ί^ΝΗΚ^ где К9 выбран из С1-С6алкил, арила и аралкила.
  52. 52. Соединение по п.51, где К4 представляет ΝΗΚ8, где К8 представляет ΓΈΝΗΚ^ где К9 выбран из метила, фенила и бензила.
  53. 53. Соединение по п.28, где К4 представляет С1-С2алкоксикарбонил.
  54. 54. Соединение по п.53, где К4 представляет метоксикарбонил.
  55. 55. Соединение по п.53, где К4 представляет этоксикарбонил.
  56. 56. Соединение по п.28, где К4 представляет необязательно замещенный С1-С6алкил, где необязательным заместителем является гидрокси.
  57. 57. Соединение по п.56, где К4 представляет 1-гидроксиэтил.
  58. 58. Соединение по п.56, где К4 представляет 2-гидроксиэтил.
  59. 59. Соединение по п.56, где К4 представляет 3-гидроксиэтил.
  60. 60. Соединение по п.28, где Кд представляет ΝΗΚ8, где К8 выбирают из СОСН3, СОРИ, ЗО^Щ, 8О2РИ, ΟΘΝΗΟΗ и СОХ11Р11.
  61. 61. Соединение по п.28, где К4 представляет необязательно замещенный С1-Сб алкил, где необязательным заместителем является защищенный гидроксил, выбранный из группы, состоящей из -ОСН3,
    - 32 009646
    -ОС2Н5, -О-п-пропил, -О-изопропил, -О-циклопропил, -О-СН2ОСН3, -О-циклопентил, -О-циклогексил, -О-бензил, -О-хлорбензил, -О-метоксибензил, -О-фенил, -О-хлорфенил, -О-СОСН3, -О-СОС2Н5, -О-СОбензил, -О-СО-фенил, -О-СО-пиридинил, -Ο-СΟNΗ-фенил, -Ο-СΟNΗ-пиридинил, -Ο-СΟNΗ-октил, -О-С8NΗ-фенил.
  62. 62. Соединение, которым является (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
    3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 1), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(3-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
    3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
    3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 3), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(2,4-диметилфениламино)карбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 4), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(циклогексиламино)карбонил]пиррол-1-ил]-
    3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 5), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-трифторметилбензиламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 6), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(морфолин-4-карбонил)пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 7), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 8), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-гидроксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 11), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метансульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 12), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 13), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-(4-цианофенил)-4-[(фениламино)карбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 14), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-карбоксифениламинокарбонил]пиррол-1ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 1а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-ацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилтиокарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 3а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пропионилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 4а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-октилкарбамоилоксиметилфениламинокарбоил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 5а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилацетоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 6а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 7а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензоилоксиметилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 8а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-изоникотиноилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 9а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-пиридин-4-илкарбамоилоксиметилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 10а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-фенилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 11а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-циклогексилкарбамоилфениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 2а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-метилкарбамоилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 13а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензилкарбамоилфениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 14а), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 15), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 16), (3К,5К)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-бензиламинофениламинокарбонил]пиррол- 33 009646
    1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 17), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(1-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 18), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 19), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-гидроксипропилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 20), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 21), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-этоксиметилфениламино)карбонил]пиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 22), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-изопропоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 23), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-пропоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 24), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксиметоксимтеилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 25), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклогексилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 26), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-циклопентилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 27), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензилоксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 28) (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорбензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 29), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-метоксибензилоксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 30), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-феноксиметилфениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение №31), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-хлорфеноксиметилфениламино)карбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 32), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-ацетиламинофениламино)карбонилпиррол1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 33), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензоиламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 34), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[(4-бензолсульфониламинофениламино)карбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 36) (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 37), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-метилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 38), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилуреидо)фениламинокарбонил]пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 39), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-бензилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 40), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-фенилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 41), (3В,5В)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-[4-(3-иетилтиоуреидо)фениламинокарбонил] пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (соединение № 42), и его лактонные формы, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, таутомеры, рацематы, чистые энантиомеры, диастереомеры, метаболиты, пролекарства, полиморфы или Ν-оксиды.
  63. 63. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, где такую соль выбирают из литиевой, натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой, цинковой, алюминиевой, аминокислотной, аммониевой, моноалкиламмониевой, диалкиламмониевой, триалкиламмониевой и Ν-метилглюкаминовой соли.
  64. 64. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой натриевую соль.
  65. 65. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой калиевую соль.
  66. 66. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой полукальцевую соль.
  67. 67. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой полумагниевую соль.
  68. 68. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой полуцинковую соль.
  69. 69. Фармацевтически приемлемая соль по п.63, где соль представляет собой Ν-метилглюкаминовую соль.
    - 34 009646
  70. 70. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
  71. 71. Способ лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  72. 72. Способ лечения или предотвращения заболевания млекопитающего, страдающего от связанных с холестерином заболеваний, диабета и связанных с ним заболеваний, цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий назначение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.70.
  73. 73. Способ по п.72, где заболевание выбрано из группы, включающей артериосклероз, атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипертонию, инсульт, ишемию, дисфункцию эндотелия, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, заболевания капилляров миокарда, деменцию, болезнь Альцгеймера, остеопороз и/или нарушения остеогенеза, стенокардию или рестеноз.
  74. 74. Способ по п.73, где заболеванием является гиперлипидемия.
  75. 75. Способ по п.73, где заболеванием является гиперхолестеринемия.
  76. 76. Способ по п.73, где заболеванием является гиперлипопротеинемия.
  77. 77. Способ по п.73, где заболеванием является гипертриглицеридемия.
  78. 78. Способ по п.73, где заболеванием является гипертония.
  79. 79. Способ получения соединения формулы XIЬ его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или Ν-оксидов, где
    В| С1-Сб алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    И2 необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    И3 необязательно замещенный С1-Сб алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    И3 может также быть -ΝΚ6Κ7, где К.6 и И7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    И4 представляет собой ацетил, С1-С2 алкоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С6 алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), ΝΠΚ^ [где И8 выбирают из алкила, аралкила, 8О2К9, СОИ9 или СΟNΗΚ9, С8NΗΚ9 (где И9 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил)]; И4 может также быть -С.'ОВ10 (где К10 выбирают из гидроксила и -ΝΚιιΚι2 (где Иц и Κι2 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С3-С7 циклоалкила, гетероциклила, аралкила и Кп и И12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); и
    И5 представляет водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенный амин, ацетил, трифторметил и С1-С6 алкоксикарбонил, включающий взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы ШЬ с получением соединения формулы IVЬ
    - 35 009646 обработку соединения формуль^Ь альдегидом формулы V с получением соединения формулы VIЬ я2сно
    Формула V обработку соединения формулы VIЬ альдегидом формулы V с получением соединения формулы ^ПЬ обработку соединения формулы VШЬ соединением формулы !Х с получением соединения формулы ХЬ и гидролиз соединения формулы ХЬ с получением соединения формулы Х!Ь.
    его лактонных форм, его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или Ν-оксидов, где
    Кд представляет собой С1-С6алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6алкила, циано или СГС3 перфторалкила);
    К2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из СГС6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида); и
    К3 представляет собой необязательно замещенный СГС6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители выбраны из галоидов, гидроксила, СГС3 алкоксила и защищенного гидроксила); или
    К3 представляет собой -ΝΙΚΗ-, где К и К7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, СГС3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    включающий гидролиз соединения формулы ХШа с получением соединения формулы Х^а, при дальнейшем гидролизе которого получают соединение формулы XVа.
  80. 81. Способ получения соединения формулы Х!а
    - 36 009646
    Формула Х1а
    Формула 1Ь, где его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов, или Ν-оксидов, где
    Κι представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    К2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    К3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К3 может также представлять собой -ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К4 представляет собой ацетил, С1-С2 алкоксикарбонил, необязательно замещенный С1-С6 алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), ΝΉΚ8 [где К8 выбирают из алкила, аралкила, 8О2К9, СОК9 или СОХНК9, С8ХНК9 (где К9 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил)]; К4 может также быть -СОК10 (где К10 выбирают из гидроксила и -ΝΚιιΚι2 (где Кц и Κι2 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С3-С7 циклоалкила, гетероциклила, аралкила и Кп и К12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы); и
    К5 представляет водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенный амин, ацетил, трифторметил и С1-С6 алкоксикарбонил, включающий взаимодействие соединения формулы XVIII с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX взаимодействие соединения формулы XIX с соединением формулы VII с получением соединения формулы XX;
    обработку соединения формулы XX соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI;
    дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII;
    - 37 009646 превращение соединения формулы XXII в соответствующий хлорангидрид; реакцию хлорангидрида соединения формулы XXII с амином формулы Ша с получением соединения формулы Ха; и гидролиз соединения формулы Ха с получением соединения формулы XIа.
  81. 82. Соединение, имеющее структурную формулу XIX, где Я2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    Я3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Я3 может также представлять собой -ΝΚ6Κ7, где Я6 и Я7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
  82. 83. Соединение, имеющее структурную формулу XX где Я представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    Я2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    Я3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Я3 может также представлять собой -ΝΚ6Κ7, где Я6 и Я7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
  83. 84. Соединение, имеющее структурную формулу XXI где Я представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    Я2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    Я3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Я3 может также представлять собой -ΝΚ6Κ7, где Я6 и Я7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
  84. 85. Соединение, имеющее структурную формулу XXII
    - 38 009646 где В представляет собой С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    В2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    В3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    В3 может также представлять собой -ΝΒ6Β7, где В6 и В7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила).
  85. 86. Способ получения соединения формулы XIX где В2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    В3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    В3 может также представлять собой -ΝΒ6Β7, где В6 и В7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила), включающий реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V
    К2СНО
    Формула V
    Формула XVIII с получением соединения формулы XIX.
  86. 87. Способ получения соединения формулы XX
    Формула XX, где В представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    В2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина); и
    В представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    В3 может также представлять собой -ΝΒ6Β7, где В6 и В7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила), включающий реакцию соединения формулы XIX с соединением формулы VII с получением соединения формулы XX.
  87. 88. Способ получения соединения формулы XXI где В представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил
    - 39 009646 (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    Я2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина); и
    Я3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель^) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Я3 может также представлять собой -ΝΚ6Κ7, где К.6 и Я7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила), включающий обработку соединения формулы XX соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI.
  88. 89. Способ получения соединения формулы XXII где Я1 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    Я2 представляет собой необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    Я3 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместителей) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Я3 может также представлять собой -ΝΚ^, где К.6 и Я7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила), включающий дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII.
  89. 90. Способ получения соединения формулы XI его лактонных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров, или Ν-оксидов, где
    Я1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    Я2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    Я3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Я3 может также быть -ΝΚ8Κ9, где К.8 и К.9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 ал
    - 40 009646 кил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К5 и К6 независимо представляют собой водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из 8О2К7, СОК7 или СОМНК7, где К7 представляет собой С1-С6 алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С1-С6 алкоксикарбонила, или К5 и Кб вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, и фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, рацематов, чистых энантиомеров или диастереомеров и сольватов соединений формулы I, при условии, что К2 представляет собой фенил только (1) когда К5 или К6 представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсульфонамидо, ацетамидо, или (2) когда К5 и Кб вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда К5 или К6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 галогенированным алкилом, включающий реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV
    Κ5ΚίΝΗ Формула III к Формула II Формула IV
    обработку соединения формулы IV альдегидом формулы V с получением соединения формулы VI
    КгСНО Формула V
    Формула VI обработку соединения формулы VI альдегидом формулы VII с получением соединения формулы VIII обработку соединения формулы VIII альдегидом формулы IX с получением соединения формулы X и гидролиз соединения формулы X с получением соединения формулы XI.
  90. 91. Способ получения соединения формулы XVI
    - 41 009646 его лактонных форм, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров, или Ν-оксидов, где
    К1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    К2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К3 может также быть -ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила); включающий гидролиз соединения формулы XIII с получением соединения формулы XIV восстановление соединения формулы XIV с получением соединения формулы XV и гидролиз соединения формулы XV с получением соединения формулы XVI.
  91. 92. Способ получения соединения формулы XI его лактонных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров или Ν-оксидов, где
    К1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    К2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К3 может также быть -ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила); К4 может быть
    - 42 009646 где К5 и К6 независимо представляют собой водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из 8О2К7, СОК7 или СОМНК7, где К7 представляет собой С1-С6 алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С1-С6 алкоксикарбонила, или К5 и К6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, и фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и сольватов соединений формулы I, при условии, что К2 представляет собой фенил только (1) когда К5 или К6 представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсульфонамидо, ацетамидо, или (2) когда К5 и К6 вместе образуют 5-7 членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда К5 или К6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 галогенированным алкилом, включающий реакцию соединения формулы ХУШ с соединением формулы У с получением соединения формулы ХГС
    КгСНО
    Формула V
    Формула XVIII Формула XIX взаимодействие соединения формулы Х!Х с соединением формулы VII с получением соединения формулы ХХ
    Й;СНО Формула νϊΓ
    Формула XX обработку соединения формулы ХХ соединением формулы Ш с получением соединения формулы XXI дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы ХХП превращение соединения формулы ХХП в соответствующий хлорангидрид; реакцию хлорангидрида соединения формулы ХХП с амином формулы III с получением соединения формулы Х и гидролиз соединения формулы Х с получением соединения формулы ХР
  92. 93. Способ получения соединения формулы XI
    - 43 009646 его лактонных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров, или Ν-оксидов, где
    Κι может быть С1 -С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6 алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    К2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К3 может также быть -ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3алкоксила и защищенного гидроксила);
    К5 и Кб независимо представляют собой водород, С1-С6алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из 8О2К7, СОК7 или СОХНК7, где К7 представляет собой С1-С6 алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С1-С6 алкоксикарбонила, или К5 и К6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, и фармацевтически приемлемых солей таутомеров и сольватов соединений формулы I, при условии, что К2 представляет собой фенил только (1) когда К5 или К6 представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсульфонамидо, ацетамидо, или (2) когда К5 и К6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда К5 или К6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 галогенированным алкилом, включающий реакцию соединения формулы XVIII с соединением формулы V с получением соединения формулы XIX
    К2СНО
    Формула V
    Формула XIX
    Формула XVIII взаимодействие соединения формулы XIX с соединением формулы VII с получением соединения формулы XX обработку соединения формулы XX соединением формулы IX с получением соединения формулы XXI дебензилирование соединения формулы XXI с получением соединения формулы XXII
    - 44 009646 реакцию соединения формулы ХХП с амином формулы III и сшивающим агентом с получением соединения формулы Х гидролиз соединения формулы Хс получением соединения формулы ХТ
  93. 94. Способ получения соединения формулы XVIа его лактонных форм, фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или Νоксидов, где
    К1 может быть С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбрано из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    Κ2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина, независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида); и
    К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила); или
    Κ3 предствляет -ΝΚ6Κ7, где Κ6 и Κ7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    включающий обработку соединения формулы XVа гидроксидом натрия с получением соединения формулы XVIа.
  94. 95. Способ получения соединения формулы ХПа его фармацевтически приемлемых сольватов, таутомеров, полиморфов или Ν-оксидов, где
    Κ1 представляет С1-С6алкил, С3-С6 циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3 перфторалкила);
    К2 представляет необязательно замещенный фенил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из циано, ацетила или необязательно замещенного амина);
    К3 представляет необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместитель(и) независимо выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3алкоксила и защищенного гидроксила);
    Κ3 может также быть -ΝΚ6Κ7, где Κ6 и Κ7 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательные(й) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защи
    - 45 009646 щенного гидроксила); представляет ацетил, С1-С2 алкоксикарбонил, необязательно замещенный С1С6алкил (где заместителем является гидроксил или защищенный гидроксил), ΝΗΚ8 [где К8 выбирают из алкила, аралкила, 8О2К9, СОК9 или ί.ΌΝΗΚ9. ί’8ΝΗΚ9 (где К9 представляет собой С1-С6 алкил, арил или аралкил)];
    К4 может также быть -СОК10 (где Кю выбирают из гидроксила и -ΝΚιιΚι2 (где Иц и Κι2 независимо выбирают из водорода, алкила, арила, С3-С7циклоалкила, гетероциклила, аралкила и Иц и К12 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом(ами), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы);
    К5 представляет водород, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенным арилом или аралкилом [где заместители выбирают из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где заместители независимо выбирают из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)], необязательно замещенным амином, ацетилом, трифторметилом и С1-С6алкоксикарбонилом, включающий обработку соединения формулы XIа гидроксидом натрия с последующей обработкой ацетатом кальция с получением соединения формулы XIIа.
  95. 96. Способ получения соединения формулы XII
    ОН ОН ОМ
    ΥФормула XII «ад!
    Формула Г Ш его лактонных форм, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров или Ν оксидов, где
    К! может быть С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, С1-С6алкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    К2 может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    К3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К3 может также быть -ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 представляют собой необязательно замещенный С1-С6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    К3 и К6 независимо представляют собой водород, С1-С6алкил или С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, где заместители выбраны из галоидов, циано, необязательно замещенного С1-С6 алкила (где до двух заместителей независимо выбраны из гидроксила, защищенного гидроксила и галоида(дов)), необязательно замещенного амина (где до двух заместителей независимо выбраны из 8О2К7, СОК7 или СОХНК7, где К7 представляет собой С1-С6 алкил или арил) или ацетила, трифторметила или С1-С6 алкоксикарбонила, или К5 и Кб вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более необязательным гетероатомом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, и фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и сольватов соединений формулы I, при условии, что К2 представляет собой фенил только (1) когда К5 или К6 представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, замещенные ацетилом, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, алкилсудьфонамидо, ацетамидо, или (2) когда К5 и К6 вместе образуют 5-7-членное кольцо с одним или более или без гетероатома(ов), где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из азота, кислорода или серы, или (3) когда К5 или К6 представляет аралкил, необязательно замещенный галоидами, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 галогенированным алкилом, включающий обработку соединения формулы XI гидроксидом натрия с последующей обработкой ацетатом каль ция
    - 46 009646
    Формулах!
    -ф с получением соединения формулы XII.
  96. 97. Способ получения соединения формулы XVII
    Формула !. где
    Υон он он его лактонных форм, фармацевтически приемлемых сольватов, полиморфов, таутомеров или Ν оксидов, где
    Κχ может быть С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из галоидов, СгСбалкила, циано или С1-С3перфторалкила);
    1С может быть необязательно замещенный фенил (где до трех заместителей независимо выбраны из циано, ацетила или необязательно замещенного амина, где до двух заместителей амина независимо выбраны из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, ацетила или сульфонамида);
    Κ3 может быть необязательно замещенный С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил (где заместители независимо выбраны из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила);
    Κ3 может также быть -ΝΙφΦ где 10 и И представляют собой необязательно замещенный СГС6 алкил (где необязательный(е) заместитель(и) выбран(ы) из галоидов, гидроксила, С1-С3 алкоксила и защищенного гидроксила), включающий обработку соединения формулы XVI с получением соединения формулы XVII.
EA200501881A 2003-05-30 2004-05-28 Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa EA009646B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44941803A 2003-05-30 2003-05-30
PCT/IB2004/001761 WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-05-28 Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501881A1 EA200501881A1 (ru) 2006-06-30
EA009646B1 true EA009646B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=33489407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501881A EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2004-05-28 Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7923467B2 (ru)
EP (2) EP2319843B1 (ru)
JP (2) JP4901474B2 (ru)
KR (2) KR20110117731A (ru)
CN (2) CN1812983A (ru)
AP (2) AP2501A (ru)
AR (1) AR044470A1 (ru)
AU (1) AU2004242777B2 (ru)
BR (1) BRPI0410840A (ru)
CA (2) CA2753318A1 (ru)
CO (1) CO5720994A2 (ru)
CR (1) CR8111A (ru)
EA (1) EA009646B1 (ru)
EC (1) ECSP056193A (ru)
GE (1) GEP20084406B (ru)
IL (1) IL172257A0 (ru)
IS (1) IS8195A (ru)
MA (1) MA27844A1 (ru)
MX (1) MXPA05012900A (ru)
MY (1) MY148499A (ru)
NO (1) NO20056218L (ru)
NZ (2) NZ543741A (ru)
OA (1) OA13174A (ru)
RS (1) RS20050890A (ru)
SG (1) SG141430A1 (ru)
TN (1) TNSN05306A1 (ru)
UA (1) UA82698C2 (ru)
WO (1) WO2004106299A2 (ru)
ZA (1) ZA200510277B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
CN1980890A (zh) * 2004-05-31 2007-06-13 兰贝克赛实验室有限公司 阿托伐他汀的制备方法
EP1671947A1 (en) 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
EP1705175A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-27 ratiopharm GmbH Process for preparing C5 products and their use for Atorvastatin synthesis
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
CN101494980A (zh) * 2006-07-14 2009-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用
US8624063B2 (en) * 2009-06-30 2014-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing
WO2011153247A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Furiex Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
KR102013157B1 (ko) * 2015-03-31 2019-08-23 대원제약주식회사 결정형 및 이의 제조방법
US10526278B2 (en) 2017-10-19 2020-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of quorum sensing receptor LasR
KR102218320B1 (ko) * 2019-07-12 2021-02-23 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0247633A1 (en) * 1986-05-30 1987-12-02 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-Carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5273995A (en) * 1989-07-21 1993-12-28 Warner-Lambert Company [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
EP0680963A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-08 Warner-Lambert Company (Hydroxyphenylamino)carbonyl pyrroles

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990173A (en) * 1957-12-23 1961-06-27 Melville Wilbur Registration control methods and devices
FR148F (ru) 1962-01-24
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3483221A (en) 1964-09-10 1969-12-09 Ciba Geigy Corp 1 - (isopropylamino)-2-hydroxy-3-(alkenyloxyphenoxy) - propanes and the salts thereof
US3471515A (en) 1965-02-01 1969-10-07 Sandoz Ag (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3937838A (en) 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
US3868460A (en) 1967-02-06 1975-02-25 Boehringer Sohn Ingelheim Therapeutic compositions and method
US3562257A (en) 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3857952A (en) 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4058552A (en) 1969-01-31 1977-11-15 Orchimed Sa Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids
US3934032A (en) 1969-02-21 1976-01-20 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives for treating hypertension
FI52570C (fi) 1969-04-16 1977-10-10 Sumitomo Chemical Co Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi.
US3655663A (en) 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
US3576883A (en) 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
US4012444A (en) 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
AT296986B (de) 1969-08-13 1972-03-10 Merz & Co Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenphenoxy-isobutyroyl-β-nicotinoyl-glykolen
BE755071A (fr) 1969-09-17 1971-02-22 Warner Lambert Pharmaceutical Procede de resolution de la dl-5-/3-(terbutylamino)-2- hydroxy-propoxy/-3,4-dihydro-1(2h) naphtalenone
US3663706A (en) 1969-09-29 1972-05-16 Pfizer Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents
SE354851B (ru) 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US3879554A (en) 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
US4032648A (en) 1970-04-06 1977-06-28 Science Union Et Cie Method and compositions containing thiochroman compounds for treating cardiac rhythm disorders
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3932645A (en) 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
US4056626A (en) 1971-05-13 1977-11-01 Kakenyaku Kako Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing benzofuran derivative
DE2230383C3 (de) 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3773939A (en) 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions
US3982021A (en) 1971-12-01 1976-09-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions for the treatment of coronary diseases containing tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols
BE790165A (fr) 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
BE795735A (fr) 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
JPS5229318B2 (ru) 1972-03-30 1977-08-01
US3910924A (en) 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE2308826C3 (de) 1973-02-22 1980-03-27 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2322232A1 (de) 1973-05-03 1974-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue acylaminosaeureamide
US4011258A (en) 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
US4314081A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
GB1501632A (en) 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
US4051143A (en) 1974-09-05 1977-09-27 Merz & Co. Process for the production of α-[2-(p-chlorophenoxy)-isobutyryl]-β-nicotinoyl glycol ester
US4129565A (en) 1975-07-11 1978-12-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Isocarbostyril derivatives
DE2635209C2 (de) 1975-08-15 1983-01-27 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-methylindol, dessen (S)-Enantiomeres, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Heilmittel
GB1555654A (en) 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4154839A (en) 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
HU172137B (hu) 1976-03-02 1978-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
SE429652B (sv) 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4470972A (en) 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4425355A (en) 1981-02-17 1984-01-10 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS57171968A (en) 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS60222472A (ja) 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
US4672068A (en) 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
GB8418424D0 (en) 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation
NZ212895A (en) 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
JP2625190B2 (ja) 1987-03-27 1997-07-02 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法
DE3856378T2 (de) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
GB8907256D0 (en) 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
GB8911030D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
NZ234883A (en) 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DK0443983T3 (da) 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
NZ238629A (en) 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
US5274094A (en) 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
US5994510A (en) 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
US5155120A (en) 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5254541A (en) 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex
EP0542355A1 (en) 1991-11-15 1993-05-19 Merck Frosst Canada Inc. Amorphous (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as leukotriene antagonists
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5344914A (en) 1992-10-05 1994-09-06 The Center For Innovative Technology* Commercially valuable polymeric ketones and method of preparing same
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
DE69314154T2 (de) 1992-12-28 1998-04-30 Asahi Medical Co Filtermaterial, Vorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von Leukozyten
US5362647A (en) * 1993-02-12 1994-11-08 Allergan, Inc. Compositions and methods for destroying hydrogen peroxide
US5491172A (en) 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
ES2176252T3 (es) 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
JP3286745B2 (ja) 1993-09-10 2002-05-27 日清食品株式会社 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
KR0136986B1 (ko) 1993-12-31 1998-04-25 김준웅 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
NO318765B1 (no) 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CA2249009C (en) 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US20040029962A1 (en) 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6329344B1 (en) 1998-10-22 2001-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors
DE19858789A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
IN190975B (ru) 1999-01-15 2003-09-06 Ranbaxy Lab Ltd
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
SK287188B6 (sk) 1999-12-10 2010-02-08 Pfizer Products Inc. Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
US20020028826A1 (en) 2000-06-15 2002-03-07 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
AU2001270937A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
ATE357216T1 (de) 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
EP1414496B1 (en) 2001-08-07 2010-10-20 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a combinaition of ppar-alpha, pravastatin and polyglycolized glyceride
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
EP1291017A3 (en) 2001-09-10 2003-07-02 Warner-Lambert Company Use of statins to inhibit formation of osteoclasts
AU2002353659A1 (en) 2001-12-18 2003-07-15 Synthon B.V. Simvastatin dosage forms
TW200305415A (en) 2002-03-22 2003-11-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
MY131170A (en) 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
PL375415A1 (en) 2002-08-06 2005-11-28 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US20050187204A1 (en) 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
WO2004028456A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Myriad Genetics, Inc Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US20040132771A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10301371A1 (de) 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
SE527189C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
US6884226B2 (en) 2003-07-02 2005-04-26 Fred Pereira Crib patting device
US7250444B2 (en) 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
WO2005051931A2 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
CN101494980A (zh) 2006-07-14 2009-07-29 兰贝克赛实验室有限公司 HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0247633A1 (en) * 1986-05-30 1987-12-02 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-Carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)-alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5273995A (en) * 1989-07-21 1993-12-28 Warner-Lambert Company [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof
EP0680963A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-08 Warner-Lambert Company (Hydroxyphenylamino)carbonyl pyrroles

Also Published As

Publication number Publication date
US20110190369A1 (en) 2011-08-04
EP2319843B1 (en) 2013-04-03
GEP20084406B (en) 2008-06-25
MY148499A (en) 2013-04-30
US20100056602A1 (en) 2010-03-04
ECSP056193A (es) 2006-08-30
CA2526730A1 (en) 2004-12-09
JP2007500203A (ja) 2007-01-11
BRPI0410840A (pt) 2006-07-04
IS8195A (is) 2005-12-22
TNSN05306A1 (en) 2007-07-10
NZ543741A (en) 2009-10-30
CO5720994A2 (es) 2007-01-31
AP1963A (en) 2009-03-03
NO20056218L (no) 2006-02-24
US20110190296A1 (en) 2011-08-04
CR8111A (es) 2006-06-20
AU2004242777B2 (en) 2011-05-12
EA200501881A1 (ru) 2006-06-30
JP4901474B2 (ja) 2012-03-21
CA2753318A1 (en) 2004-12-09
NZ577031A (en) 2010-09-30
WO2004106299A3 (en) 2005-04-28
SG141430A1 (en) 2008-04-28
MXPA05012900A (es) 2006-02-22
IL172257A0 (en) 2011-08-01
AP2009004783A0 (en) 2009-02-28
AU2004242777A2 (en) 2004-12-09
WO2004106299A2 (en) 2004-12-09
MA27844A1 (fr) 2006-04-03
AP2501A (en) 2012-10-22
CN1812983A (zh) 2006-08-02
JP2011236218A (ja) 2011-11-24
RS20050890A (en) 2007-12-31
EP2319843A1 (en) 2011-05-11
US7923467B2 (en) 2011-04-12
WO2004106299A8 (en) 2005-09-29
EP1658283A2 (en) 2006-05-24
CN101967117A (zh) 2011-02-09
AR044470A1 (es) 2005-09-14
AU2004242777A1 (en) 2004-12-09
KR20110117731A (ko) 2011-10-27
UA82698C2 (ru) 2008-05-12
ZA200510277B (en) 2006-09-27
OA13174A (en) 2006-12-13
KR20060021870A (ko) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110190296A1 (en) Substituted Pyrrole Derivatives and Their Use as HMG-CO Inhibitors
KR101329113B1 (ko) (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
FI88617B (fi) Trans-6-/2-(3- eller 4-karboxamido-substituerad pyrrol-1-yl)alkyl/-4-hydroxipyran-2-oner saosom kolesterolsyntesinhibitorer
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
US20040102511A1 (en) Substituted pyrrole derivatives
US20070149605A1 (en) Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
AU2011211338A1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
KR970011579B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU