CN101528715A - 2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的2－苯基－6－氨基羰基－嘧啶衍生物及其在疾病治疗和/或预防中作为P2Y12受体拮抗剂的用途，以及在治疗和/或预防与血小板凝集相关的周边血管、内脏血管、肝血管及肾血管、心血管及脑血管疾病或症状的用途，其中该疾病或症状包括人类及其它哺乳动物的血栓症。

Description

2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物及其在治疗和/或预防与血小板凝集相关的周边血管、内脏血管、肝血管及肾血管、心血管及脑血管疾病或症状中作为P2Y12受体拮抗剂的用途，该疾病或症状包括人类及其它哺乳动物的血栓症。
背景技术
止血是指维持血管***中血液的流动性及用迅速形成固体血块来防止血管损伤之后过度失血的自然平衡。血管损坏之后，血管收缩及血小板粘着立即出现，随后血小板凝集，激活凝血级联反应且最终激活纤维蛋白溶解***。止血异常可导致过量出血或血栓症，两者均为危及生命的状况。
过去数年中基于不同作用机理已发展了一系列抗血小板药剂。在抗血小板治疗中最广泛使用的药剂为阿司匹林(aspirin)，其不可逆转地抑制环加氧酶-1且借此影响凝血脂素途径。虽非最佳有效的，但用阿司匹林治疗仍是标准化治疗，参考其比较及判断新疗法。
如磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamole)及西洛他唑(cilostazol)，以及维生素K拮抗剂(华法林，warfarin)的其它药物是市售的，但不显示这些药物所有需要的特征。阻止血小板凝集的三种静脉内适用的有效的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗(abciximab)、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替罗非班(tirofiban))可自市场上获得。此外，迄今为止一些经口服有效的GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西拉非班(sibrafiban)、珍米洛非班(xemilofiban)或奥波非班(orbofiban))仍未在临床发展上获得成功。
在用两种血小板ADP受体P2Y1及P2Y12干扰的血小板的活化及凝集中，5’-二磷酸腺苷(ADP)为关键介体。
已识别血小板ADP受体的拮抗剂且显示对血小板凝集及抗血栓活性的抑制作用。迄今为止已知的最有效的拮抗剂为噻吩并吡啶(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel))及CS-747，其已临床上用作抗血栓剂。可表明这些药物经由其反应性代谢物不可逆转地阻止ADP受体亚型P2Y12。
如AR-69931MX(坎格瑞洛，Cangrelor)或AZD6140的某些P2Y12拮抗剂已到达II期临床研究。这些抑制剂为抑制ADP依赖性血小板凝集的选择性血小板ADP受体拮抗剂且在活体内有效。
在WO 02/098856及WO 2004/052366中，已将哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-萘基或哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-喹啉基衍生物描述为ADP受体拮抗剂。
然而，仅少数2-苯基-4-(羰基甲基氨基羰基)-嘧啶衍生物在此项技术中已知：实际上，仅JP 53073586描述具有该基元(如抗生素)的盘尼西林(penicicillin)衍生物。
发明内容
本发明首先涉及式I的化合物：
Figure A20078003994500101
也涉及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)，
其中：
R1表示选择性的经取代基取代1至3次(优选选择性的取代一次或两次且更优选选择性的取代一次)的苯基，这些取代基各自独立地选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基；
R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
或R2表示下式的基团：
Figure A20078003994500111
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、S、NH、NR3、SO或SO2；
R3表示烷基或芳基烷基；
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
R4及R5中的每一个独立地表示氢或甲基；
R6表示烷氧基；且
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
式I的化合物可含有一或多个立体对称中心或不对称中心，诸如一个或多个不对称碳原子。因此式I的化合物可呈立体异构体混合物或优选为纯立体异构体形式存在。立体异构体混合物可以熟习此项技术者已知的方式分离。
式I的化合物为P2Y12受体拮抗剂。因此，其适用于治疗(包括组合治疗)，其中其可广泛用作血小板活化、凝集及去颗粒的抑制剂，用作血小板去凝集的促进剂或用作抗血栓剂。
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义。除非另外明确陈述定义提供较宽或较窄的定义，否则意欲将这些定义一致地应用于整个说明书及申请专利范围。
术语″卤素″是指氟、氯、溴或碘，优选是指氟、氯或溴且更优选是指氟。
除非另外规定，否则术语″烷基″(单独使用或组合使用)是指含有1至7个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基或异庚基)，且更优选为含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。
除非另外规定，否则术语″烷氧基″(单独使用或组合使用)是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正己氧基或异己氧基)，且优选为含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。
本文所用的术语″烷氧基烷氧基烷基″，烷基是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中1个氢原子已由具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基置换，其中该烷氧基本身经具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基取代。在烷氧基烷氧基烷基中，优选为甲氧基烷氧基烷基(其实例为2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基))。
本文所用的术语″二羟基烷基″是指如前所定义的烷基，其中与烷基不同的是连接的2个氢原子已由羟基(即-OH)置换。二羟基烷基的实例包括(但不限于)2，3-二羟基-丙基。
本文所用的术语″二甲氧基烷基″是指如前所定义的烷基，其中与烷基不同的是连接的2个氢原子已由甲氧基(即-OCH3)置换。二甲氧基烷基的实例包括(但不限于)2，3-二甲氧基-丙基。
本文所用的术语″(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基″，是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中1个氢原子已由2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基置换。(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基的实例包括(但不限于)(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基及(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基(且尤其为(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)。
术语″芳基″是指具有1个、2个或3个环的芳族环状基团，其具有6至14个碳环原子且优选具有6至10个碳环原子，例如是指苯基或萘基(且特别是指苯基)；另外，术语″芳基″亦可指二氢茚基(例如二氢茚-1-基或二氢茚-2-基)、四氢萘、联苯-4-基及苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。本文所定义的任何芳基(且尤其为任何苯基)可经1个、2个或多个取代基(优选经1至3个取代基，更优选经1或2个取代基且特别经1个取代基)取代，取代基各自独立地选自由卤素、烷基、烷氧基、羟基甲基、乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、氰基及硝基组成的一组取代基。芳基的特定实例为苯基、联苯-4-基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、4-羟基甲基苯基、5-氨基-2，4-二氟苯基及2，4-二甲基苯基。
本文所用(单独或以任何组合形式)的术语″芳基烷基″是指经由烷基附加至母体分子部分的芳基，然而，其中芳基可未经取代或经1至3个取代基取代，其中这些取代基是独立地选自由卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基。芳烷基的代表性实例包括(但不限于)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
单独或以组合形式使用的术语″亚烷基″是指具有1至6个碳原子且优选具有1至4个碳原子的直链及支链二价饱和烃基。亚烷基的代表性实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚正丙基(-CH2-CH2-CH2-)及亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)。
本文所用的术语″苯基亚烷基″是指未经取代的二价苯基烷基，其中烷基如前所定义，该二价基团是用苯基的碳原子中的一个在一侧及用烷基的碳原子中的一个在另一侧与分子的其余部分连接。
本文所用的术语″苯基烷基″是指如前所定义的烷基，其中1个氢原子已由未经取代的苯基置换。苯基烷基的代表性实例包括(但不限于)苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。
此外，接近原子所置放的符号″*″将用以表示基团与分子的其余部分的连结点。举例而言：
Figure A20078003994500131
表示四氢吡喃-4-基。
此外，以下段落提供各种其它术语的定义。除非另外明确陈述定义提供较宽或较窄的定义，否则这些定义普遍地应用于整个说明书及申请专利范围。
术语″医药学上可接受的盐″是指无毒的无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本文所用的术语″室温″是指25℃的温度。
除非关于温度使用，否则在本申请中置放于数值″X″的前的术语″约″是指由X减去X的10％至X加上X的10％的间隔，且优选是指由X减去X的5％至X加上X的5％的间隔。在温度的特定情况下，在本申请案中置放于温度″Y″的前的术语″约″(或者术语″大约″)是指由温度Y减去10℃至Y加上10℃的间隔，且优选是指由Y减去5℃至Y加上5℃的间隔。
式I的化合物尤其为式ICE的化合物：
Figure A20078003994500141
其中：
R1表示选择性的经卤素或甲基取代一次的苯基；
R2表示甲氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
或R2表示下式的基团：
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、S、NH或NR3(且优选表示O、NH或NR3)；
R3表示烷基或苯基烷基；
或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
R4及R5中的一个表示氢或甲基且另一个表示氢；
R6表示烷氧基；且
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
优选式I化合物为其中存在以下特征中的至少一个的化合物：
R1表示选择性的经取代基取代一次或两次的苯基，这些取代基各自独立地选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基；
R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
或R2表示下式的基团：
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、S、NH或NR3；
R3表示烷基或芳基烷基；
或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基；
R6表示具有1至4个碳原子的烷氧基(例如乙氧基或正丁氧基)。
更优选式I化合物将为存在以下特征中的至少一个的化合物：
R1表示选择性的经卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基取代一次的苯基；
R2表示烷氧基烷氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；或R2表示下式的基团：
Figure A20078003994500161
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、NH或NR3；
R3表示烷基或苯基烷基；
或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，且Z表示-OH、-COOH或四唑基(且特别表示-OH或-COOH)；
R4及R5中的一个表示氢或甲基且另一个表示氢；
R6表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
甚至更优选式I化合物为存在以下特征中的至少一个的化合物：
R1表示选择性的经卤素或甲基取代一次的苯基；
R2表示下式的基团：
Figure A20078003994500162
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、NH或NR3；
R3表示烷基或苯基烷基；
或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
Y表示亚烷基或苯基亚烷基且Z表示-COOH；
R4及R5中的一个表示氢或甲基且另一个表示氢；
R6表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
尤其优选式I化合物将为存在以下特征中的至少一个的化合物：
R1表示苯基；
R2表示下式的基团：
Figure A20078003994500171
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、NH或NR3；
R3表示烷基或苯基烷基；
Y表示亚烷基且Z表示-COOH；
R4及R5中的每一个表示氢；
R6表示乙氧基。
此外，当R2表示如式I中所定义的下式的基团时：
Figure A20078003994500172
R2将优选选自由四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-苄基-哌啶-4-基及四氢呋喃-3-基组成的一组取代基(R2特别为四氢吡喃-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、1-苄基-哌啶-4-基或四氢呋喃-3-基，尤其为四氢呋喃-3-基)。
此外，更一般而言，R6将优选表示具有1至5个碳原子的烷氧基，尤其为具有2至4个碳原子的烷氧基。更优选地，当R6表示具有3个以上碳原子的烷氧基时，烷氧基链将为线性的；例如，当R6为具有4个碳原子的烷氧基时，R6优选为正丁氧基。
尤其优选为式I化合物(或其盐，尤其其医药学上可接受的盐)的以下主要实例。
根据本发明的一个主要实例，式I化合物将为R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基的化合物；整个说明书及申请专利范围中这些化合物将全体由″式IL的化合物″表示。在此情况下，式IL化合物将优选为这些下列化合物，其中：
R1表示选择性的经取代基取代一次或两次的苯基，这些取代基各自独立地选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基；
R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
R4及R5中的每一个独立地表示氢或甲基；
R6表示烷氧基；且
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
优选地，式IL化合物将至少具有以下特征中的一个：
R1表示选择性的经取代基取代一次的苯基，该取代基选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基；
R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
R4及R5中的一个表示氢且另一个表示氢或甲基；
R6表示具有1至4个碳原子的烷氧基；
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基(且优选地Y表示亚烷基，且Z表示-OH、-COOH或四唑基)。
更优选地，式IL化合物将至少具有以下特征中的一个：
R1表示选择性的经取代基取代一次的苯基，该取代基选自由卤素、甲基及甲氧基组成的一组取代基(且特别为未经取代的苯基)；
R2表示烷氧基烷氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
R4及R5中的每一个表示氢；
R6表示具有1至3个碳原子的烷氧基(尤其表示乙氧基)；
Y表示亚烷基(优选表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-且更优选表示-CH2-CH2-)且Z表示-COOH。
根据本发明的另一主要实施例，式I化合物将为R2表示下式的基团的化合物：
Figure A20078003994500191
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基的化合物；整个说明书及申请专利范围中这些化合物将全体由″式IR的化合物″表示。在此情况下，式IR化合物将优选为R1表示选择性的经取代基取代一次或两次的苯基的化合物，这些取代基各自独立地选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基。
优选地，式IR化合物将至少具有以下特征中的一个：
R1表示选择性的经取代基取代一次的苯基，该取代基选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基；
R2表示下式的基团：
Figure A20078003994500201
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、S、NH或NR3；
R3表示烷基或芳基烷基；
或R2亦表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
R4及R5中的一个表示氢且另一个表示氢或甲基；
R6表示具有1至4个碳原子的烷氧基；
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基(且优选地Y表示亚烷基，且Z表示-OH或-COOH)。
更优选地，式IR化合物将至少具有以下特征中的一个：
R1表示选择性的经取代基取代一次的苯基，该取代基选自由卤素、甲基及甲氧基组成的一组取代基(且特别为未经取代的苯基)；
R2表示下式的基团：
Figure A20078003994500202
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、NH或NR3，
R3表示烷基或苯基烷基；
R4及R5中的每一个表示氢；
R6表示具有1至3个碳原子的烷氧基(尤其表示乙氧基)；
Y表示亚烷基(优选表示-CH2-、CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-且更优选表示-CH2-CH2-)且Z表示-COOH。
尤其优选为以下的通式I的化合物以及其盐(尤其为其医药学上可接受的盐)：
4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-羟基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。
更尤其优选为以下的通式I的化合物以及其盐(尤其为其医药学上可接受的盐)：
4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-羟基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯。
本发明的其它目的为作为药剂的式I(或式ICE)化合物或其医药学上可接受的盐。
式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以医药组合物的形式用于经肠或非经肠投药。
因此本发明也是关于含有至少一种本发明化合物(特别为式I或ICE的化合物)或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的医药组合物。详细而言，本发明是关于含有至少一种式I(或式ICE)的化合物及医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的医药组合物。
医药组合物的生产可以熟习此项技术者所熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，″PharmaceuticalManufacturing″[由Lippincott Williams & Wilkins出版])产生所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐，选择性的与其它治疗上有价值的物质组合，与适当、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂物质及(若需要)通常医药佐剂一起形成本制剂投药形式来实现。
式I的化合物及其医药学上可接受的盐可用于制备药剂且适用于：治疗或预防包括以下的疾病：稳定型绞痛、不稳定型绞痛、心肌梗塞、栓塞(包括动脉粥样硬化的并发症，特别为栓塞性中风)、动脉血栓症(包括动脉粥样硬化的原发性动脉血栓并发症，特别为血栓性中风)、静脉血栓症(特别为深静脉血栓症)、血管损坏或发炎(包括血管炎、动脉炎及丝球体肾炎)继发的血栓症、静脉闭塞性疾病、短暂性脑缺血发作、周边血管疾病、伴有或不伴有血栓溶解的心肌梗塞、脊髓增生病、血小板增多症、镰状细胞病、发炎性肠病、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性***；
适用于防止败血症、成人呼吸窘迫症、抗磷脂症、肝素导致的血小板减少症及痉挛前症/痉挛的血栓性并发症；
适用于防止某些手术程序(特别为如血管成形术(PTCA)的冠状血管再生成术、其它血管移植手术、动脉内膜切除术或血管内支架放置术)后或意外损伤后的心血管并发症；
适用于防止器官移植排斥反应。
因此，一般而言，本发明的特定目的为式I(或式ICE)化合物或其医药学上可接受的盐用于制备用于上文所列出的用途的药剂及用于制备用以治疗闭塞性血管病症的药剂的用途。
更一般而言，本发明是关于式I(或式ICE)化合物或其医药学上可接受的盐用于制备用以治疗及/或防止闭塞性血管病症的药剂的用途，以及是关于式I(或式ICE)化合物用于制备用以治疗及/或防止与血小板凝集相关的周边血管、内脏血管、肝血管及肾血管、心血管及脑血管疾病或症状的药剂的用途，这些疾病或症状包括人类及其它哺乳动物的血栓症。
在以上所提及的式I(或式ICE)化合物或其医药学上可接受的盐用于制备药剂的用途中，优选为用于制备用以治疗或预防心肌梗塞、动脉血栓症(特别为血栓性中风)、短暂性脑缺血发作、周边血管疾病及稳定性及不稳定性绞痛的药剂的用途。
本发明进一步是关于式I(或式ICE)化合物或其医药学上可接受的盐用于活体外保存血液制品(例如保存血小板浓缩物)或用于防止体外血液或血液制品处理机(诸如肾透析机或血浆去除机)中的闭塞的用途。
本发明亦是关于治疗这些病症的方法，其中这些方法包含对需要治疗的患者投与有效量的式I(或式ICE)化合物或其医药学上可接受的盐。
当然，式I化合物所指示的优选化合物作必要修正适用于式ICE化合物，以及式I或式ICE化合物的盐及医药学上可接受的盐。同样适用于作为药剂的这些化合物，适用于含有这些化合物作为活性成份的医药组合物或适用于这些化合物用于制备用以治疗本发明的疾病的药剂的用途。
根据本发明，式I(或式ICE)化合物可由以下所述方法制备。
式I化合物的制备
缩写：
以下缩写用于整个说明书及实施例中：
abs.无水
Ac乙酰基
aq.水溶液
CC柱色谱法
conc.浓缩的
DCC  1，3-二环己基碳化二亚胺
DCM  二氯甲烷
DIPEA  二异丙基乙基胺
DME  1，2-二甲氧基乙烷
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
EA乙酸乙酯
EDCI  N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺
Et乙基
Hept  庚烷
Hex  己烷
HOBT  1-羟基苯并***
HV  高真空
MCPBA  间氯过苯甲酸
Me  甲基
n-BuLi  正丁基锂
org.有机
Pd/C  钯/碳
Ph  苯基
PyBOP六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻
TFA  三氟乙酸
THF  四氢呋喃
TLC  薄层色谱法
RT  室温
tR  滞留时间
通用制备路径：
各种式I化合物可用下文流程1中所概述的通用路径制备。
流程1
在合适碱(诸如NaH)的存在下，其中Z表示COOR7(即通式I.1的化合物，其中Y、R1、R2、R4、R5及R6如式I所定义且Z′表示COOR7)，其中Z表示CN(即通式I.2的化合物，其中Y、R1、R2、R4、R5及R6如式I所定义且Z′表示CN)或其中Z表示O-PG1，PG1为醇官能基的合适保护基(即通式I.3的化合物，其中Y、R1、R2、R4、R5及R6如式I所定义且Z′表示O-PG1)的式I化合物可用式HOR2的醇进行芳族取代反应转化式II化合物(其中R1、R4、R5、R6、Y及Z′具有如式I.1、I.2或I.3的相同含义)的方式来制备(流程1)，该反应是在如THF、MeCN或DMF的合适溶剂中且优选在室温与80℃的间的温度下进行。
随后在熟习此项技术者所熟知的标准条件下式I.4化合物可用水解相应的Z′为-COOR7(R7为烷基)的式I.1化合物而获得(流程1)。
选择性的在ZnBr2的存在下，式I.5的四唑衍生物可用利用叠氮化钠的熟知方法转化相应的式I.2的氰基衍生物(其中Z′为-CN)来制备(流程1)。
式I.6化合物可用使相应的式I.3化合物(其中Z′为-O-PG1且PG1为醇官能基的合适保护基)去保护来制备(流程1)。合适醇官能基保护基及保护及去保护方法为熟习此项技术者所熟知(特别参见″Protective groups in organic synthesis″，Greene T.W.及Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。
各种合成中间体的制备：
式II化合物的制备
优选在大约室温的温度下，在诸如NEt3、DIPEA或N-甲基吗啉的合适碱的存在下及于诸如DCM、THF或DMF的合适溶剂中，式II化合物可使用标准肽偶合方法(诸如PyBOP)用使式III的哌嗪衍生物(其中Y、Z′、R4、R5及R6具有如式II的相同含义)与式IV化合物(其中R1具有如式II的相同含义)偶合来制备(流程2)。
Figure A20078003994500311
流程2
式III化合物的制备
优选在大约室温的温度下，选择性的在诸如NEt3、DIPEA或N-甲基吗啉的合适碱的存在下及于诸如DCM、THF或DMF的合适溶剂中，式III化合物可使用标准肽偶合方法(诸如HOBT、EDCI、DCC、PyBOP、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-鏻)用使式V的哌嗪衍生物(其中R4、R5及R6具有如式III的相同含义)与式VI化合物(其中Y及Z′具有如式III的相同含义)偶合来制备(流程3)。随后将所得的式VII中间体使用标准方法去保护(参见例如″Protective groups in organicsynthesis″，Greene T.W.及Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)以产生式III化合物。
流程3
式IV化合物的制备
式IV的羧基嘧啶衍生物可如下文的流程4中所概述来制备。
Figure A20078003994500321
流程4
选择性的在诸如MeONa的合适碱的存在下，于诸如EtOH的合适溶剂中，使式VIII的乙酰乙酸酯衍生物(其中R为烷基)与式IX的脒反应，优选在60℃与90℃的间的温度下加热混合物。式X化合物可使用标准条件(例如在回流下的磷酰氯)氯化。随后优选在-10℃与10℃的间的温度下，于诸如DCM的合适溶剂中，可使用诸如BBr3的标准试剂使式XI化合物去甲基；随后于诸如水、二噁烷的合适溶剂中，且优选在大约室温的温度下，可使用诸如KMnO4的标准氧化剂氧化因此所获得的式XII中间体醇。
式V化合物的制备
必须区别三种状况以制备式V化合物，即R4及R5均为氢的情况(流程5)，R4及R5中的一个为氢而另一个为甲基的情况(流程5a)及最后R4及R5均为甲基的情况。
流程5
在优选大约室温的温度下，在诸如NEt3、DIPEA、N-甲基吗啉的合适碱的存在下，于诸如DCM、THF或DMF的合适溶剂中，R4及R5均为氢的式V化合物可用式XIII的哌嗪衍生物(其中PG3为胺官能基的合适保护基)与式R6-CO-Cl的氯衍生物(其中R6具有如式V的相同含义)反应来制备(流程5)。使用使胺去保护的标准条件且优选为于诸如MeOH、EtOH、THF或EA的合适溶剂中的Pd/C或于诸如DCM、Et2O、二噁烷或EA的合适溶剂中的TFA或盐酸，用分解保护基PG3将式XIV中间体转化为式V化合物。
Figure A20078003994500331
流程5a
R4及R5中的一个为氢而另一个为甲基的两种情况表示于上文的流程5a中：
式V.1化合物可用与式R6-CO-Cl的氯衍生物的直接偶合来制备(流程5a的上部)。
在式V.2化合物的情况下(流程5a的下部)，首先进行用胺保护基PG4的保护。随后将因此获得的式XV中间体与式R6-CO-Cl的氯衍生物偶合且随后将式XVI偶合产物如上式XIV化合物所述去保护。
对于R4及R5均为甲基的特定情况而言，根据由M.J.Bishop等人在J.Med.Chem.(2003)623-633中所述的程序可使经二取代的哌嗪与氯衍生物R6-CO-Cl偶合，从而产生相应的式V的哌嗪衍生物。
式VI化合物的制备
若无市售，则可根据标准方法由熟练技术者自市售化合物制备这些化合物。
具体实施方式
实施例
所用的特征方法：
已使用以下洗脱条件获得LC-MS滞留时间：
使用
Figure A20078003994500341
柱(Agilent SB.Aq 5μm，4.6×50mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.05％TFA；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流动速率为4.5ml/min，自洗脱开始，洗脱液的组分与时间t的函数特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min)     0     1     1.45     1.55
溶剂A(％)     95     5     5     95
溶剂B(％)     5     95     95     5
制备型LC-MS采用的方法：
制备型LC-MS纯化进行的条件如下文所述。
使用
Figure A20078003994500342
柱(PrepHT SB.Aq 5mm，21.2×50mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.2％甲酸；溶剂B＝乙腈+0.2％甲酸。洗脱剂流动速率为95ml/min，自洗脱开始，洗脱液的组分与时间t的函数特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
I)制备型LC-MS(I)：
t(min)     0     2     4     5      5.2      5.4      6.5
溶剂A(％)     60     60     50     5     5     60     60
溶剂B(％)     40     40     50     95     95     40     40
II)制备型LC-MS(II)：
t(min) 0  0.6  3.3  3.9  4.5  5.1  5.2  6
溶剂A(％) 79  79  58  58  0  0  79  79
溶剂B(％) 21  21  42  42  100  1 00  21  2 1
III)制备型LC-MS(III)：
t(min) 0  0.6  3.3  3.9  4.5  5.1  5.2  6
溶剂A(％) 68.5  68.5  42  42  0  0  68.5  68.5
溶剂B(％) 31.5  31.5  58  58  100  100  31.5  31.5
IV)制备型LC-MS(IV)：
t(min) 0  0.6  3.3  3.9  4.5  5.1  5.2  6
溶剂A(％) 58  58  31.6  31.6  0  0  58  58
溶剂B(％) 42  42  68.4  68.4  100  100  42  42
V)制备型LC-MS(V)：
t(min) 0  0.6  3.3  3.9  4.5  5.1  5.2  6
溶剂A(％) 42  42  21  21  0  0  42  42
溶剂B(％) 58  58  79  79  100  100  58  58
VI)制备型LC-MS(VI)：
t(min) 0  2  4  5  5.2  5.4  6.5
溶剂A(％) 55  55  45  5  5  55  55
溶剂B(％) 45  45  55  95  95  45  45
实施例1：4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
1.1.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
将Z-(L)Glu(OtBu)-OH(5g)、水合HOBT(2.5g)及EDCI盐酸盐(3.1g)溶解于DCM/THF(1/1，42ml)中。搅拌15min后，在室温下添加1-乙氧基羰基哌嗪(2.6g)且继续搅拌过夜。将150ml EA及60ml NaHCO3溶液添加至混合物中且将各相分离。将有机相用60ml 1 M NaHSO4溶液及60ml NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。HV干燥后，获得7g所要化合物。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：478.28。
1.2.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
于EtOH(17ml)中用Pd/C(10％，350mg)氢化中间体1.1(7g)，历时24h。将混合物经由硅藻土过滤且蒸发。经HV干燥得到5.3g无色油状物。
LC-MS：tR＝0.67min；[M+H]+：344.26。
1.3.6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶-4-醇：
将苄脒(15g)、4-甲氧基乙酸甲酯(18.2g)及MeONa(于MeOH中，30％，23.1ml)溶解于EtOH(130ml)中且将所得混合物回流过夜。将其冷却且过滤。用EtOH洗涤固体。将所得乙醇溶液蒸发且残余物高真空干燥。获得27g褐黄色固体。
LC-MS：tR＝0.69min：[M+H]+：217.20。
1.4.4-氯-6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶：
将磷酰氯(20ml)缓慢添加至经搅拌的中间体1.3的粉末(4.3g)中。将溶液回流1小时30分，冷却且小心地添加至碎冰上。30min搅拌后，将所获得的悬浮液用EA萃取两次。将有机层用NaHCO3溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)且蒸发。HV干燥后，获得4.17g所要化合物。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+：235.17。
1.5.(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基)-甲醇：
于0℃在氩下将BBr3(1.83ml)于DCM(25ml)中的溶液注射入中间体1.4(4.17g)于DCM(90ml)中的溶液中。在0℃下30min后反应完成。用添加Et2O(100ml)、水(100ml)及1 M NaOH溶液(100ml)中止该反应。在室温下搅拌1h后，用DCM萃取混合物且将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。榨出所得油状物且用Hept洗涤所获得的固体。HV干燥后，获得3.29g米色粉末。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：221.26。
1.6.6-氯-2-苯基-嘧啶-4-甲酸：
将中间体1.5(2.2g)溶解于二噁烷(50ml)中且添加NaOH(398mg)于水(350ml)中的溶液，之后添加KMnO4(4.7g)。在室温下将混合物搅拌2小时30分。添加2 M HCl水溶液(50ml)至该溶液中。将其搅拌1h且过滤。将该溶液用EA萃取两次。将有机相干燥(Na2SO4)且蒸发。HV干燥后，获得2.24g浅黄色粉末。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：235.24。
1.7.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯：
在室温下使中间体1.6(28.6g)及PyBOP(70.2g)于DCM(600ml)中的溶液搅拌10min。将中间体1.2(41.9g)于DCM(200ml)中的溶液添加至该混合物中，之后添加DIPEA(23ml)。在室温下将混合物搅拌1h。将其用1 M NaHSO4水溶液及用NaHCO3溶液洗涤。用DCM反萃取水性相，合并有机层，干燥(Na2SO4)且蒸发。将所获得的油状物溶解于EA中，且添加Hept沉淀出一些杂质。过滤悬浮液且将该滤液蒸发。柱层析(EA/Hept为1/1)得到44.5g所要化合物。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：560.01。
1.8.4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.215ml)于DMF(3ml)中的溶液中添加NaH(312mg)且在室温下将该混合物搅拌15min。添加中间体1.7(200mg)且在室温下搅拌该混合物直至反应完成。添加NH4Cl溶液且用Et2O萃取该混合物。将水相酸化(1 M HCl溶液)且用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)且蒸发。制备型TLC(DCM/MeOH/AcOH为9/1/0.1)得到38mg所要化合物。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：588.66。
实施例2：4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法制备该化合物，其中用L-α，β-亚异丙基-甘油替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然后，用制备型TLC(DCM/MeOH/AcOH为96/4/0.1)纯化，之后用制备型LC-MS纯化(方法(IV)之后为方法(I))标题化合物。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+：600.63。
实施例3：4-((S)-4-羰基-2-{[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
将TFA(3μl)添加至实施例2的产品(7mg)于THF(56μl)及水(14μl)的溶液中。在室温下将该混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发且用制备型LC-MS(II)纯化残余物。
LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+：560.58。
实施例4：4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
4.1.(2，3-二甲氧基-丙氧基甲基)-苯：
将NaH(384mg)添加至(±)-3-苄氧基-1，2-丙二醇(0.659ml)于THF(15ml)的溶液中。在室温下将混合物搅拌30min且添加碘甲烷(0.606ml)。在室温下搅拌反应混合物。添加MeOH，随后添加水且用DCM萃取该混合物。将有机相干燥(Na2SO4)且蒸发以得到841mg所要化合物。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：211.29。
4.2.2，3-二甲氧基-丙-1-醇：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体4.1替代中间体1.1。
1H-NMR(CDCl3)：3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.46(m，2H)；3.43(s，3H)；3.38(m，1H)；3.33(s，3H)。
4.3.4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法的方法制备该化合物，其中用中间体4.2替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用制备型TLC(DCM/MeOH/AcOH为96/4/0.1)纯化，之后用制备型LC-MS(方法(V)，之后为方法(VI))纯化标题化合物。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：588.57。
实施例5：-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
5.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
在四氢-2H-吡喃-4-醇(0.255ml)于THF(10ml)的溶液中添加NaH(64mg)且在室温下将该混合物搅拌15min。添加中间体1.7(300mg)且在室温下将该混合物搅拌3h。添加NH4Cl溶液且用EA萃取该混合物。将有机相干燥(Na2SO4)且蒸发以得到600mg粗物质，其在未进一步纯化的情况下使用。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：626.54。
5.2.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
在室温下将中间体5.1(600mg)于TFA/DCM(1/2，15ml)的溶液搅拌4h。移除溶剂且用CC(DCM比DCM/MeOH为85/15)纯化粗物质以得到70mg所要化合物。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：570.43。
实施例6：4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐：
6.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用3-羟基-1-甲基哌啶替代四氢-2H-吡喃-4-醇。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：639.59。
6.2.4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体6.1替代中间体5.1。
LC-MS：tR＝0.76min；[M+H]+：583.45。
实施例7：4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐：
7.1.4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用N-苄基-4-羟基哌啶替代四氢-2H-吡喃-4-醇。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：715.54。
7.2.4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体7.1替代中间体5.1。
LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+：659.51。
实施例8：4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
8.1.4-氟-苄脒：
将正丁基锂(于己烷中1.6M，20.6ml)添加至六甲基二硅氮烷(7ml)于Et2O(40ml)中的冰***液中，之后添加4-氟苯甲腈(2g)于Et2O(10ml)的溶液。在0℃下搅拌10min后，使该混合物升温至室温且在室温下搅拌20h。用添加1 M HCl溶液将混合物酸化至pH值为1且用CHCl3洗涤。随后用添加Na2CO3及NaOH将水层碱化至pH值为14且用CHCl3萃取两次。将有机层干燥(Na2SO4)且蒸发以得到1.59g所要化合物。
LC-MS：tR＝0.33min；[M+H]+：139.21。
8.2.2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-醇：
使用类似于实施例1步骤1.3的方法制备该化合物，其中用中间体8.1替代苄脒。
LC-MS：tR＝0.72min；[M+H]+：235.31。
8.3.4-氯-6-甲氧基甲基-2-(4-氟-苯基)-嘧啶：
使用类似于实施例1步骤1.4的方法制备该化合物，其中用中间体8.2替代中间体1.3。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：253.27。
8.4.[6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-甲醇：
使用类似于实施例1步骤1.5的方法制备该化合物，其中用中间体8.3替代中间体1.4。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+：239.25。
8.5.6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-甲酸：
使用类似于实施例1步骤1.6的方法制备该化合物，其中用中间体8.4替代中间体1.5。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：253.24。
8.6.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体8.5替代中间体1.6。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：578.41。
8.7.4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法制备该化合物，其中用中间体8.6替代中间体1.7且用3-羟基四氢呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，该反应混合物未处理但用制备型LC-MS(III)，之后用制备型TLC(DCM/MeOH/AcOH为9/1/0.1)直接纯化。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：574.41。
实施例9：((S)-4-羧基-2-{[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
9.1.6-甲氧基甲基-2-对甲苯基-嘧啶-4-醇：
使用类似于实施例1步骤1.3的方法制备该化合物，其中用4-甲基苄脒替代苄脒。
LC-MS：tR＝0.76min；[M+H]+：231.34。
9.2.4-氯-6-甲氧基甲基-2-对甲苯基-嘧啶：
使用类似于实施例1步骤1.4的方法制备该化合物，其中用中间体9.1替代中间体1.3。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：249.29。
9.3.(6-氯-2-对甲苯基-嘧啶-4-基)-甲醇：
使用类似于实施例1步骤1.5的方法制备该化合物，其中用中间体9.2替代中间体1.4。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：235.28。
9.4.6-氯-2-对甲苯基-嘧啶-4-甲酸：
使用类似于实施例1步骤1.6的方法制备该化合物，其中用中间体9.3替代中间体1.5。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：249.28。
9.5.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体9.4替代中间体1.6。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：574.42。
9.6.((S)-4-羧基-2-{[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例8步骤8.7的方法制备该化合物，其中用中间体9.5替代中间体8.6。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+：570.44。
实施例10：((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯：
10.1.3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯：
将AcOH(1.8ml)添加至2-甲基哌嗪(1g)于MeOH(12ml)的溶液中。将该混合物冷却至0℃，经60min时间添加氯甲酸乙酯(0.95ml)。使该混合物升温至室温且搅拌过夜。添加水且蒸发MeOH。用甲苯萃取残余物且用水洗涤有机层。将合并的水层用NaOH(2M)水溶液碱化至pH值为14且用甲苯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发以得到936mg所要化合物。
1H-NMR(CDCl3)：4.1(q，2H)；3.95(br s，2H)；2.9(d，1H)；2.75(m，3H)；2.4(t，1H)；1.6(br s，1H)；1.25(t，3H)；1.05(t，3H)。
10.2.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.1的方法制备该化合物，其中用中间体10.1替代1-(乙氧羰基)哌嗪。在未表征的情况下将该化合物用于下一步骤。
10.3.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体10.2替代中间体1.1。
1H-NMR(CDCl3)：4.66(m，1H)；4.08(br s，2H)；3.80(br s，2H)；3.68(brs，1H)；3.25(m，1H)；2.94(m，3H)；2.44(m，1H)；2.27(m，1H)；1.8(m，1H)；1.55(m，1H)；1.36(s，9H)；1.19(t，3H)；1.07(br s，3H)。
10.4.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体10.3替代中间体1.2。
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：574.43。
10.5.((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例8步骤8.7的方法制备该化合物，其中用中间体10.4替代中间体8.6。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：570.45。
实施例11：4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
11.1.[(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-丙酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯：
在室温下将HOBT(2.11g)、EDCI(2.5g)及DIPEA(4.4ml)添加至Z-对羧基-(L)Phe(OtBu)-OH(5g)于DCM(100ml)的溶液中。在室温下搅拌15min后，添加1-乙氧基羰基哌嗪(2g)且在室温下继续搅拌过夜。将150ml EA及60ml NaHCO3溶液添加至反应混合物中且将各相分离。将有机相用NaHSO4(1M)水溶液洗涤且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发。HV干燥后，获得6g所要化合物。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：540.58。
11.2.4-[(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体11.1替代中间体1.1。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：406.53。
11.3.4-[(S)-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-(4-乙氧基羰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体11.2替代中间体1.6。然而，将该化合物用CC(EA/Hept.为2/1，且EA/Hept.为1/1)纯化两次。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：623.44。
11.4.4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例8步骤8.7的方法制备该化合物，其中用中间体11.3替代中间体8.6。然而，用制备型TLC(DCM/MeOH/AcOH为9.5/0.5/0.1，且EA/Hept.为1/1)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：674.70。
11.5.4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体11.4替代中间体5.1。然而，该化合物未纯化。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：618.65。
实施例12：4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
12.1.((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体7.1替代中间体1.1。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：625.54。
12.2.((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体12.1替代中间体5.1。然而，用稀释于EA/水中的残余物及添加Na2CO3溶液直至pH值为7来处理该化合物。将有机层经Na2SO4干燥且蒸发。用CC(DCM比DCM/MeOH为9/1)纯化粗物质。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：569.43。
实施例13：4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
13.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶替代四氢-2H-吡喃-4-醇。然而，用CC(DCM/MeOH为9/1)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：686.60。
13.2.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体13.1替代中间体5.1。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+：625.52。
实施例14：4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
14.1.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-胺甲酰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.1的方法制备该化合物，其中用Z-(L)Gln-OH替代Z-(L)-Glu(OtBu)-OH。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：421.50。
14.2.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
将苯磺酰氯(19g)添加至中间体14.1(37.4g)于无水吡啶(29.5ml)中的溶液中。在50℃下将混合物加热1h，且用添加2 M HCl溶液中和(pH值为7)。将该混合物用EA萃取三次。用1 MHCl溶液、NaHCO3溶液及水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥且蒸发以得到30g所要化合物。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：403.48。
14.3.4-((S)-2-氨基-4-氰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体14.2替代中间体1.1。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：421.50。
14.4.4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-氰基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体14.3替代中间体1.2。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：485.33。
14.5.4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例8步骤8.7的方法制备该化合物，其中用中间体14.4替代中间体8.6。然后，用CC(EA/Hept.为0/1至EA/Hept.为1/0)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：537.38。
实施例15：4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例8步骤8.7的方法制备该化合物，其中用中间体1.7替代中间体8.6。然而，用CC(DCM/MeOH/AcOH为95/5/0.1)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+：556.67。
实施例16：4-[(S)-3-羟基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
16.1.4-((S)-3-苄氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.1的方法制备该化合物，其中用Boc-O-苄基-(L)-丝胺酸替代Z-(L)Glu(OtBu)-OH。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：436.55。
16.2.4-((S)-2-氨基-3-苄氧基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐：
将中间体16.1(2.5g)溶解于EA(15ml)和3 M HCl溶液中且在室温下将该混合物搅拌3h。移除溶剂且将粗物质(2.68g)在未纯化的情况下用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.68min；[M+H]+：336.45。
16.3.4-{(S)-3-苄氧基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体16.2替代中间体1.2。然而，用CC(EA/Hept.为2/1)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：552.35。
16.4.4-((S)-3-苄氧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例8步骤8.7的方法制备该化合物，其中用中间体16.3替代中间体8.6。然而，用制备型LC-MS(IV)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：604.63。
16.5.4-[(S)-3-羟基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体16.4替代中间体1.1。然而，用制备型LC-MS(III)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：514.58。
实施例17：4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
将中间体14.5(200mg)、叠氮化钠(27mg)、二溴化锌(84mg)添加至微波小瓶中。添加水(2ml)且在100℃下将该混合物加热过夜。蒸发混合物且用CC(DCM/MeOH为95/5)之后用制备型LC-MS(V)纯化残余物。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：580.63。
除相应实施例的最后一步不进行外，实施例18至23的化合物使用类似于括号的所示的实施例的方法制备。
实施例18：4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例5)。LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：626.54。
实施例19：4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例6)。LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：639.59。
实施例20：4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例7)。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：715.54。
实施例21：4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例11)。LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：674.70。
实施例22：((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例12)。LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：625.54。
实施例23：4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例13)。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：686.60。
实施例24：4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
24.1.(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇：
将2，2-二甲氧基丙烷(0.278ml)及单水合对甲苯磺酸(11mg)添加至2-羟基甲基丙烷-1，3二醇(200mg)于THF(1ml)中的混合物中。在室温下将混合物搅拌4h。添加NEt3(262μl)且将混合物再搅拌15min。移除溶剂且用CC(DCM比DCM/MeOH为95/5)纯化残余物以得到220mg所要化合物。
1H-NMR(CDCl3)：4.07(d，1H)；4.02(d，1H)；3.82(d，1H)；3.79(m，3H)；1.87(m，1H)；1.47(s，3H)；1.43(s，3H)。
24.2.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用中间体24.1替代四氢-2H-吡喃-4-醇。然而，用CC(DCM比DCM/MeOH为8/2)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.09；[M+H]+：670.51。
24.3.4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体24.2替代中间体5.1。然而，用CC(DCM/MeOH为8/2)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+：574.43。
实施例25：4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
25.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用四氢-2H-噻喃-4-醇替代四氢-2H-吡喃-4-醇且用DMF替代THF。然而，用CC(EA/Hept.为3/7)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：642.41。
25.2.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体25.1替代中间体5.1。然而，用制备型LC-MS(IV)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：586.26。
实施例26：4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法制备该化合物，其中用(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用制备型LC-MS(III)纯化该标题化合物。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：556.28。
实施例27：4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
27.1.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃替代四氢-2H-吡喃-4-醇且用DMF替代THF。然而，用CC(EA/Hept为3/7)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：612.39。
27.2.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体27.1替代中间体5.1。然而，将该化合物溶解于甲苯中且将溶剂蒸发以移除剩余TFA。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：556.40。
实施例28：4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
28.1.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.1的方法制备该化合物，其中用Z-(L)-Asp(OtBu)-OH替代Z-(L)-Asp(OtBu)-OH。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：464.36。
28.2.4-((S)-2-氨基-3-叔丁氧基羰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体28.1替代中间体1.1且用EA替代EtOH。
1H-NMR(CDCl3)：4.15(q，2H)；4.05(dd，1H)；3.6 to 3.4(m，8H)；2.6(dd，1H)；2.4(dd，1H)；1.6(s，2H)；1.45(s，9H)；1.25(t，3H)。
28.3.4-{(S)-3-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体28.2替代中间体1.2。然而，用CC(EA/Hept为3/7)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：546.42。
28.4.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法制备该化合物，其中用中间体28.3替代中间体1.7且用3-羟基四氢呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用CC(DCM/MeOH/AcOH为94/4.5/0.5)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：542.40。
实施例29：4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
29.1.4-苄基-哌嗪-1-甲酸丁酯：
将氯甲酸正丁酯(1.47ml)添加至于1-苄基-哌嗪(1.97ml)及NEt3(1.9ml)于DCM(100ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌2h。添加水，将有机相分离，干燥(Na2SO4)且蒸发以得到3.13g黄色油状物。
LC-MS：tR＝0.73min；[M+H]+：277.42。
29.2.哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体29.1替代中间体1.1。
LC-MS：tR＝0.54min；[M+H+MeCN]+：226.39。
29.3.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.1的方法制备该化合物，其中用中间体29.2替代1-乙氧基羰基哌嗪且用DCM替代DCM/THF。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：506.49。
29.4.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯乙酸盐：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体29.3替代中间体1.1且用EtOH/AcOH(100/1)替代EtOH。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：372.49。
29.5.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.7的方法制备该化合物，其中用中间体29.4替代中间体1.2。然而，用CC(EA/Hept为3/7)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：588.49。
29.6.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法制备该化合物，其中用中间体29.5替代中间体1.7且用3-羟基四氢呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，将该化合物如下进一步处理：将水及DCM添加至该反应混合物中，将TFA添加至有机相中且搅拌1h后移除溶剂。用制备型LC-MS(IV)纯化残余物以得到所要的化合物。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：584.54。
实施例30：4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
30.1.4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用中间体29.5替代中间体1.7，用(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃替代四氢-2H-吡喃-4-醇且用DMF代替THF。然而，用CC(EA/Hept为2/8至EA)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：639.50。
30.2.4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体30.1替代中间体5.1。然而，用CC(EA至EA/MeOH为10/1)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：584.13。
实施例31：4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.8的方法制备该化合物，其中用中间体29.5替代中间体1.7且用(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃替代2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。然而，用CC(EA/Hept为3/1，EA，EA/MeOH为9/1随后为7/3)纯化该化合物。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：584.29。
除相应实施例的最后一步不进行外，实施例32至35的化合物使用类似于括号的间所示的实施例的方法制备。
实施例32：4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例24)。LC-MS：tR＝1.09；[M+H]+：670.51。
实施例33：4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例25)。LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：642.41。
实施例34：4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯：
(实施例27)。LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：612.39。
实施例35：4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
(实施例30)。LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：639.50。
实施例36：4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯：
在实施例31的合成反应进行期间该化合物作为副产物获得。
LC-MS(A)：tR＝1.12min；[M+H]+：640.37。
实施例37：4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯：
37.1.4-(2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-(S)-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例5步骤5.1的方法制备该化合物，其中用N-苄基-4-羟基哌啶替代四氢-2H-吡喃-4-醇且用中间体29.5替代中间体1.7。
LC-MS(A)：tR＝1.00min；[M+H]+：743.09。
37.2.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例1步骤1.2的方法制备该化合物，其中用中间体37.1替代中间体1.1且用MeOH替代EtOH。
LC-MS(A)：tR＝0.94min；[M+H]+：653.14。
37.3.4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯：
使用类似于实施例5步骤5.2的方法制备该化合物，其中用中间体37.2替代中间体5.1。然而，将该化合物如下处理：蒸发反应混合物，将残余物溶解于EA中且添加Na2CO3溶液直至pH值为8；将各相分离且用添加1 MHCl溶液使水相达到pH值为7；当添加EA时，化合物沉淀出且将其过滤且在HV下干燥。
LC-MS(A)：tR＝0.84min；[M+H]+：597.18。
实施例38：4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯：
除最后一步不进行外，使用类似于实施例37的方法制备该化合物。
LC-MS(A)：tR＝0.94min；[M+H]+：653.14。
生物试验
P2Y12受体结合检定
程序
将具有人类P2Y12受体的重组表达的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养于24孔细胞培养板中。将细胞用结合缓冲液(50mM Tris(pH值为7.4)，100mM NaCl，1mM EDTA，0.5％BSA)洗涤三次。随后用0.5ml每孔含有经氚标记的5’-二磷酸2-甲基-硫代腺苷(2-甲基-S-ADP)(每孔在100’000与300’000dpm的间)和各种浓度的测试化合物的混合缓冲液培育细胞。在室温下培育2小时后，将细胞用混合缓冲液洗涤三次。随后，添加0.5ml溶解缓冲液(SDS、NaOH、EDTA)溶解细胞。随后将各孔的内含物转移至β计数器小瓶中且添加2.0ml Ultima Gold Scintillation液体。量化细胞相关信号后，相对于添加过量冷2-甲基-S-ADP产生的最大抑制计算抑制的范围。
由式I化合物获得的结果
使用以上P2Y12受体结合检定所述的程序，测量实施例1至17、24至31和37的化合物的12nM至1045nM范围内的IC50，其具有约190nM的平均值。
举例而言，使用以上P2Y12受体结合检定所述的程序可获得实施例化合物的以下结果：
  实施例编号     P2Y12受体结合检定的IC50(nM)
  1     108
  6     238
  10     126
  17     94
  37     71
此外，使用以上P2Y12受体结合检定所述的程序可获得实施例化合物的以下其它结果：
  实施例编号     P2Y12受体结合检定的IC50(nM)
  36     448
  38     13000

Claims (12)

1.一种式I化合物：
Figure A2007800399450002C1
或该化合物之盐，
其中：
R1表示经取代基取代1至3次的苯基，其中该取代基各自独立地选自一组取代基，该组取代基由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成；
R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基；
或R2表示下式的基团：
Figure A2007800399450002C2
其中：
m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且
X表示O、S、NH、NR3、SO或SO2；
R3表示烷基或芳基烷基；
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基；
R4及R5分别独立地表示氢或甲基；
R6表示烷氧基；且
Y表示亚烷基或苯基亚烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示经卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2表示下式的基团：
或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5中的一个表示氢并且另一个表示氢或甲基。
6.根据权利要求1的化合物，其中Y表示亚烷基或苯基亚烷基，Z表示-OH或-COOH或四唑基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Y表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，Z表示-COOH。
8.根据权利要求1的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下化合物组成的一组化合物：
4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-羟基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氢-呋喃-3-基氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(R)-(四氢-呋喃-3基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯；及
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯。
9.根据权利要求1的化合物或该化合物的医药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下化合物组成的一组化合物：
4-[(S)-4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2，3-二甲氧基-丙氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(4-氟-苯基)-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-羧基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-4-氰基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-羟基-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-2-{[2-苯基-6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-(1H-四唑-5-基)-丁酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-[(S)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-2-({2-苯基-6-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；及
4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯。
10.根据权利要求1的式I化合物或其医药学上可接受的盐，其是作为药剂。
11.一种医药组合物，其含有至少一种根据权利要求1的式I化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.一种根据权利要求1的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗闭塞性血管病症的药剂。
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