CN101218227A - 作为因子Xa的抑制剂的杂环磺酰胺衍生物 - Google Patents

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CN101218227A CNA2006800247830A CN200680024783A CN101218227A CN 101218227 A CN101218227 A CN 101218227A CN A2006800247830 A CNA2006800247830 A CN A2006800247830A CN 200680024783 A CN200680024783 A CN 200680024783A CN 101218227 A CN101218227 A CN 101218227A
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

本发明涉及式(I)的杂环衍生物，其中R1是氢或C1－3烷基；R2选自羟基，C1－5烷基，羧基，氰基，四唑基，N－C1－5烷基四唑基，噁唑基，C1－5噁唑基，异噁唑基，C1－5异噁唑基，羟基C1－5烷基，羧基C1－5烷基，C1－5烷氧基氧代C1－5烷基，氨基甲酰基，C1－5烷基氨基甲酰基，二(C1－5烷基)氨基甲酰基，C1－5烷基氨基甲酰基C1－4烷基，羟基C1－5烷基氨基甲酰基，C1－5烷氧基C1－5烷基氨基甲酰基；－C1－5烷基－Y1，－COOCHR17R18和－CONR17R18；R3是氢或卤素；或其药学可接受的盐，所述化合物具有抗血栓形成和抗凝血性能，并相应地可用于人类或动物的治疗方法。本发明还涉及制备该化合物的方法、它们的用途、包括它们的药物组合物、它们在制备用于产生抗血栓形成或抗凝血效果的药物中的用途、和包括它们的组合。

Description

作为因子Xa的抑制剂的杂环磺酰胺衍生物
本发明涉及新的杂环衍生物或其药学可接受的盐，其具有抗血栓形成和抗凝血性能，并相应地可用于人类或动物的治疗方法。本发明还涉及制备该杂环衍生物的方法、它们的用途、包括它们的药物组合物、它们在制备用于产生抗血栓形成或抗凝血效果的药物中的用途、和包括它们的组合。
认为利用本发明化合物产生的抗血栓形成和抗凝血效果可归因于其针对活化的凝血蛋白酶(被称为因子Xa)具有强大的抑制效果。因子Xa是与凝血的复杂过程有关的蛋白酶级联中的一种蛋白质。被称为凝血酶的蛋白酶是级联中的最终蛋白酶，因子Xa是裂解凝血酶原来产生凝血酶的在前蛋白酶。
已知某些化合物具有因子Xa抑制性能，并且该领域已经由B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Current Opinion in Cardiovascular，Pulmonary&Renal Investigational Drugs，1999，1(1)，63-88进行了综述。因而众所周知，两种蛋白质，一种被称为重组抗淤素(antistasin)(r-ATS)、另一个被称为重组蜱抗凝蛋白(r-TAP)，它们是在各种血栓形成疾病的动物模型中具有抗血栓形成性能的特异直接因子Xa抑制剂。
同样已知某些非肽化合物具有因子Xa抑制性能。在B.-Y.Zhu和R.M.Scarborough的综述中提到低分子量抑制剂当中，许多抑制剂具有强烈碱性基团，例如脒基苯基或脒基萘基基团。
我们现在已经发现，某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的许多化合物也具有选择性的因子Xa抑制剂的优点，即酶因子Xa在试验化合物的浓度下被强烈抑制，该试验化合物的浓度不抑制或较小程度地抑制凝血酶，凝血酶也是凝血酶级联的成员之一。
本发明的化合物具有可用于治疗或预防许多医学病症(需要抗凝血疗法)的活性，例如治疗或预防血栓形成病症，例如冠状动脉和脑血管疾病。这种医学病症的进一步例子包括各种心血管和脑血管病症，例如心肌梗塞，动脉粥样硬化斑块的破裂，静脉或动脉的血栓形成，凝血综合症，包括血管成形术和冠状动脉旁路术之后的再阻塞和再狭窄的血管损伤，施用血管手术之后或常规手术例如臀部复置手术、引入人造心脏瓣膜或血液再循环之后的血栓形成，脑梗塞，脑血栓形成，中风，脑栓塞，肺栓塞，局部缺血和心绞痛(包括不稳定的心绞痛)。
本发明的化合物也在离体环境中用作凝血抑制剂，例如用在怀疑包含因子Xa和其中凝血现象有害的全血或其它生物样品的储存。
WO98/21188描述了一些因子Xa抑制剂。包括1-(5-氯代吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)苯甲酰]哌嗪的这类化合物的进一步具体例子描述在WO99/57113中。然而，本申请人已经发现，通过进一步衍生这类化合物，可以获得提高的性能。
本发明提供了式(I)的化合物
Figure S2006800247830D00021
其中
R1是氢或C1-3烷基；
R2选自羟基，C1-5烷基，羧基，氰基，四唑基，N-C1-5烷基四唑基，唑基，C1-5唑基，异唑基，C1-5异唑基，羟基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-5烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基C1-4烷基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基，C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基；-C1-5烷基-Y1，-COOCHR17R18和-CONR17R18；
其中
Y1表示O(CH2)rR14，
r表示1至4的整数；
当r表示2至4的整数时，R14表示羟基，C1-5烷基烷氧基，羧基，C1-5烷氧羰基，S(O)pR9或NR15R16；当r表示1时，R14表示羧基或C1-5烷氧羰基；
其中在R2内的任何苯基独立被0、1或2个选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，氰基，C1-5烷基和C1-5烷氧基；
p是0、1或2；
R9表示C1-5烷基或苯基；
R15和R16独立地表示氢或C1-5烷基；
R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0、1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基；和
R3是氢或卤素；
或其药学可接受的盐。
在该说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，但对于个别的烷基例如“丙基”，只特定指直链形式。类似的惯例适用于其它普通术语。
为了避免引起疑问，式(I)中出现的吲哚基环的原子数目如下面附图所示：
Figure S2006800247830D00031
6-吲哚基
应该理解，上面所定义的某些式(I)的化合物可以存在溶剂化物以及未溶剂化的形式，例如水合形式。应当理解，本发明包括所有具有因子Xa抑制活性的这些溶剂化物形式。
进一步应该理解，由于一个或多个不对称碳原子，在上面所定义的某些式(I)化合物，可以存在旋光活性或消旋形式，本发明包括任何这种具有因子Xa抑制活性的旋光活性或消旋形式。可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术进行旋光形式的合成，例如由旋光活性的起始原料或通过外消旋形式的拆分来合成。
进一步的，“互变异构体”或“互变异构”是指共存两个(或多个)化合物，其只在一个(或多个)可移动原子的位置和电子分布上相互不同，即不同的互变异构形式。一个例子是酮-烯醇互变异构体。
此外，应该理解，在上面所定义的某些式(I)化合物，可以存在各种互变异构形式，本发明包括任何这种具有因子Xa抑制活性的互变异构形式。
本发明的化合物是因子Xa的有效抑制剂，并且可以比一些相关化合物具有针对氧化(oxido)角鲨烯环化酶的更高选择性、更好的溶解性和/或更小的细胞色素P450(CYP450)抑制和/或Caco2-渗透性。Caco2是模拟肠壁上输送的细胞系。
下列为在式(I)化合物中的合适意义：
对于卤素：氟、氯、溴、碘；
对于C1-3烷基(也可以以例如氧代C1-3烷基形式)：甲基，乙基，丙基，异丙基；
对于C1-4烷基(也可以以例如氧代C1-4烷基的形式)：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基；
对于C1-5烷基(也可以以例如氧代C1-5烷基的形式)：C1-4烷基(如上)，C1-3烷基(如上)，正丁基，异丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-1-丁基，异戊基，新戊基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-2-丁基；
对于C1-3烷氧基：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
对于C1-4烷氧基：C1-3烷氧基(如上)，正丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基；
对于C1-5烷氧基：C1-4烷氧基(如上)，C1-3烷氧基(如上)，戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，2-甲基-1-丁氧基，异戊氧基，新戊氧基，3-甲基-2-丁氧基，2-甲基-2-丁氧基；
对于4-、5-、6-或7-元杂环：氮杂环丁烷，吡咯烷，吗啉，哌嗪，氮杂环庚烷，[1，4]-二氮杂环庚烷，四氢-吡喃，或哌啶。
此外，术语“氧化”(oxido)表示-O-基团(离子)，术语“氨基甲酰基”表示H2N-C(O)-基团。
在本发明的实施方案中，公开了式(I)的化合物，其中R1是C1-3烷基，例如甲基、乙基或丙基。
本发明的进一步实施方案公开了式(I)的化合物，其中R1是甲基。
本发明的进一步实施方案公开了式(I)的化合物，其中R2选自羟基，C1-3烷基，羧基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基，C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基，-C1-5烷基-Y1，-COOCHR17R18和-CONR17R18；
其中Y1表示O(CH2)rR14；
r表示1至4的整数；
当r表示2至4的整数时，R14表示羟基，C1-5烷基烷氧基，羧基，C1-5烷氧羰基，S(O)pR9或NR15R16；当r表示1时，R14表示羧基或C1-5烷氧羰基；
其中在R2内的任何苯基独立被0、1或2选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，氰基，C1-5烷基和C1-5烷氧基；
p是0、1或2；
R9表示C1-5烷基或苯基；
R15和R16独立地表示氢或C1-5烷基；
R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0、1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基。
在本发明的进一步实施方案中，公开了式(I)的化合物，其中R2选自羟基，C1-3烷基，羧基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基，C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基，-COOCHR17R18和-CONR17R18；
其中
R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0、1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基。
本发明的更进一步实施方案公开了式(I)的化合物，其中R2选自羧基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基和C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基。
本发明的更进一步实施方案公开了式(I)的化合物，其中R2选自-COOCHR17R18和-CONR17R18；R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0或1个额外的杂氧原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基。
本发明的进一步实施方案公开了式(I)的化合物，其中R3是卤素，例如氟、氯或溴。
由R17和R18形成的所述杂环是例如氮杂环丁烷，吡咯烷，吗啉，哌嗪，氮杂环庚烷，[1，4]-二氮杂环庚烷，四氢-吡喃，或哌啶。
本发明的进一步实施方案公开了式(I)的化合物，其是：
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸，
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸乙基酰胺，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-{4-[4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺，
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺，
(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺，
6-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-羟甲基-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸叔丁基酯，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸乙酯，或
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙酯。
式I的杂环衍生物或其药学可接受的盐，可以利用已知的适用于制备相关化合物的任何方法来制备，例如在WO98/21188和WO99/57113中描述的那些方法。作为本发明的进一步特性提供了这种方法，并且通过下列代表性的方法说明，其中任何官能团，例如氨基、氨基烷基、羧基、吲哚基或羟基，可以任选地利用保护基(必要时可以除去)来保护，除非另有说明。
可以通过有机化学的标准方法并参考实施例中所使用的方法来获得必需的起始原料。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其中在一个具体实施方案中，使用伯或仲胺或其盐制备得自于式(II)的环外羧酸或其反应性衍生物的酰胺衍生物，
Figure S2006800247830D00081
其中R-基团如以上式(I)所定义。
式(II)酸的合适反应性衍生物是例如酰基卤，例如由该酸和无机酸氯化物例如亚硫酰氯反应形成的酰基氯；混合酸酐，例如由该酸与氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯或与活化酰胺例如1，1’-羰二咪唑反应形成的酸酐；活性酯，例如由该酸和酚例如五氟酚、酯例如三氟乙酸五氟苯基酯或醇例如N-羟基苯并***或N-羟基琥珀酰亚胺反应形成的酯；酰基叠氮化物，例如由该酸和叠氮化物例如二苯基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰，例如由该酸和氰化物例如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或该酸和碳二亚胺例如N，N′-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)N′-乙基-碳二亚胺的反应产物。
反应可以在合适碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐的存在下方便地进行，也优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中进行，在温度范围例如-78℃至150℃下，方便地在室温或室温附近。
在另一个实施方案中，源于式(II)的环外羧酸或其反应性衍生物的酯衍生物，其中R-基团如以上式(I)所定义，是按照在Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations中得到的参考文献、使用标准条件制备的。例如，使用酸催化，例如使用通过气体氯化氢饱和的溶剂，在易得的醇溶剂中处理(II)，提供相应的酯衍生物。在位阻醇的条件下，N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基醇是有效的。
在吲哚基氮上有或者没有保护基的情况下，通过式(HI)的磺酰氯衍生物与式(IV)的胺或其盐反应来制备式(I)的衍生物，
Figure S2006800247830D00091
其中R-基团如以上式(I)所定义。
使用碱例如N，N-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺，在惰性溶剂(典型地二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺)中，在-50℃至100℃的温度范围，方便地在室温或室温附近进行该反应。
式(V)的衍生物的制备，其中R-基团如以上式(I)所定义，是通过式(IV)的羧酸衍生物或其活性中间体例如由(IV)与氯甲酸烷基酯反应形成的混合酸酐进行原位反应、而后加入还原剂例如硼氢化钠来制备的。
Figure S2006800247830D00101
该反应在惰性溶剂(典型地是四氢呋喃)中、在-75℃至50℃的温度范围内进行。
当需要式(I)化合物的药学可接受的盐时，可以例如使用常规方法通过所述化合物与合适的酸或碱反应获得。
当需要式(I)化合物的旋光噶尔形式时，可以例如使用旋光活性起始原料进行上述一种方法、或使用常规方法将所述化合物的消旋形式进行拆分来获得，例如通过形成非对映体盐，使用色谱技术，使用立体特异性的酶催方法进行转化，或通过加入暂时性额外的手性基团进行辅助分离。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括下列中的任何一个：
(a)对于得自于式(II)的环外羧酸或其反应性衍生物的酰胺衍生物，使用伯或仲胺或其盐、并与无机酸氯化物反应来制备，
(b)在式(I)的化合物是式(II)化合物的酯衍生物的情况下，使用酸催化，在易得醇溶剂中处理式(II)的化合物，例如使用气体氯化氢饱和溶剂，并且在位阻醇的情况下，使用N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基醇；
(c)在吲哚基氮上有或者没有保护基的情况下，式(III)的磺酰氯衍生物与式(IV)的胺或其盐反应；或
(d)使式(IV)的羧酸衍生物或其活性中间体(例如由(IV)与氯甲酸烷基酯反应形成的混合酸酐)进行原位反应、而后加入还原剂。
按照先前陈述，式(I)的化合物是酶因子Xa的抑制剂。可以使用一个或多个下文列出的标准方法来说明这种抑制效果：-
a)因子Xa抑制的测定
在Plato3300全自动微板处理***(Rosys AG，CH-8634Hombrechtikon，Switzerland)，使用96孔半体积微孔板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)，用显色底物方法测定FXa抑制效能。将DMSO(72μL)中的试验物质的储备溶液(10mmol/L，或者1mmol/L)以1∶3(24+48μL)用DMSO连续稀释，以获得十个不同的浓度，其在试验中作为样品与对照物和空白一起分析。作为对照样品分析美加拉群(melagatran)。连续地分析每个试验物质的稀释物，在微孔板上横行排列，在物质之间循环洗涤，以避免交叉污染。首先加入2μL试验样品或对于空白加入DMSO，而后加入124μL试验缓冲液(0.05mol/L Tris-盐酸，pH值7.4，37℃，5mM CaCl2，用NaCl调节离子强度0.15，0.1％牛血清白蛋白，ICN Biomedicals，Inc，USA，1g/L)和12μL显色底物溶液(S-2765，Chromogenix，Mlndal，Sweden)，最后加入在缓冲液中的12μL FXa溶液(人类FXa，Haematologic Technologies Inc.Essec Junction，Vermont，USA)，将样品混合。最终试验浓度是：试验物质0.0068-133，分别是0.00068-13.3μmol/L，S-2765 0.40mmol/L(KM＝0.25mmol/L)和FXa 0.1nmol/L。与没有抑制剂和/或酶的参照相比较，在405nm处、在37℃培养40分钟的线性吸光度的增加，被用于计算试验样品的抑制百分比。通过用Microsoft XLfit的三-参数方程进行数据拟合，计算相应于抑制剂浓度的IC50值(导致FXa活性的50％抑制)。
b)凝血酶抑制的测定
用基本上按照a)关于FXa所述的内部开发的显色底物方法，但改为使用0.3mM显色底物溶液S-2366(Chromogenix，Mlndal，Sweden)和0.1nmol/L人凝血酶(Haematologic Technologies Inc.Essec Junction，Vermont，USA)，测定凝血酶抑制剂效能。
c)抗凝血活性的测定
在体外试验中，收集人类血液，并直接加入到柠檬酸钠溶液(3.2g/100mL，9份血液与1份柠檬酸盐溶液)中。通过离心(1000g，15分钟)制备血浆，在-80℃存储，在实验当天，将一个等份在37℃快速地解冻，并在冰上保持，而后加入到测凝计杯子中。在各种浓度试验化合物的存在下，进行常规的凝血酶原时间(PT)试验，并测定凝固时间加倍所要求的试验化合物的浓度。用10mL水将ThromborelS(Dade Behring，Liederbach，Germany)重构(reconstitute)。在4℃保持此溶液，在一周之内使用。在实验之前，在37℃保持该溶液至少30分钟，而后开始实验。得自于Heinrich Amelung GmbH(Lemgo，Germany)的球型凝血计时器KC 10A用于研究是否化合物可以防止人血浆中的凝血。将加入100μl Thromborel S之后的含有化合物的50μl血浆凝聚时间、凝血酶原时间或PTi，与纯血浆凝聚所需要的时间PT0相比较。对于该技术，将搅拌溶液中的粘度变化用于定义凝结。由PTi/PTo对血浆中抑制剂浓度的曲线来计算IC50值，即三倍最终试验浓度。
d)抗血栓形成活性的体内测定
打开腹部，并暴露腔静脉。血栓形成激源部分淤积到腔静脉中，用氯化铁浸湿一块滤纸，并加在静脉的外表面上面。按照实验最后的血栓湿重来测定血栓大小。(参考：Thromb.Res.2002；107：163-168)。
当在上述筛选a)因子Xa抑制的测定中进行试验时，实施例的化合物产生小于10μM的因子Xa活性抑制的IC50值，表明本发明的化合物预期具有有效的治疗性能。
样品结果示于下列表中：
化合物 IC50值(nM)
实施例4 5.0
实施例13 2.3
本发明的一个特点是式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于医学治疗。
按照本发明的进一步特点，提供了药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的稀释剂或载体的组合。
组合物可以是适合于口服使用的形式，例如片剂，胶囊，水或油性的溶液、悬浮液或乳剂；局部使用，例如乳膏，油膏，凝胶，或水或油性的溶液或悬浮液；鼻部使用，例如鼻吸，鼻喷入或滴鼻剂；***或直肠使用，例如栓剂；吸入给药，例如细碎粉末，例如干粉、微晶形式或液体气溶胶；舌下或颊含使用，例如片剂或胶囊；或肠胃外使用(包括静脉内，皮下，肌肉内，血管内或输液)，例如无菌水或油性的溶液或悬浮液。通常，上述组合物可以使用常规的赋形剂、以常规的方式来制备。
与一或多种赋形剂组合以制备单一剂型的活性成分(即式(I)的化合物或其药学可接受的盐)的量将根据所治疗的宿主和具体的给药途径而必要地变化。例如，为人类口服设计的制剂通常包括，例如从0.5mg至2g的活性剂化合物，与合适和方便数量的赋形剂混配，赋形剂可以从全部组合物的约5至约98重量百分数之间变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。
按照本发明的进一步特点，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，通过治疗用于人类或动物体的治疗方法。
本发明也包括这种活性成分(即式(I)的化合物或其药学可接受的盐)在制备用于下列的药物中的用途：-
(i)产生因子Xa抑制效果；
(ii)产生抗凝血效果；
(iii)产生抗血栓形成效果；
(iv)治疗因子Xa介导的疾病或医学病症；
(v)治疗血栓形成介导的疾病或医学病症；
(vi)治疗凝血病症；和/或
(vii)治疗与因子Xa介导的凝血有关的血栓形成或栓塞。
本发明也包括产生上文所定义效果或治疗上文所定义疾病或病症的方法，其包括给予需要这种治疗的温血动物有效量的上文所定义的活性成分。
用于治疗或预防性目的的式(I)化合物的剂量规模，自然按照医学病症的性质和严重度、所治疗的动物或患者的年龄和性别和给药途径、按照熟知的医药原理来变化。如上所述，式(I)的化合物可有效用于治疗或预防许多其中需要抗凝血疗法的医学病症。对于这种目的，在使用式(I)化合物的过程中，通常给予的日口服剂量范围在例如0.5至100mg/千克体重/天，如果需要的话，以分开剂量的形式给予。当采用肠胃外途径时，通常给予较低的剂量，例如对于静脉内给药，通常使用的剂量范围是例如0.01至10mg/千克体重/天。对于优选和特别优选的本发明的化合物，通常采用较低的剂量，例如日剂量范围是0.1至10mg/千克体重/天。对于口服或肠胃外给药，通常优选的剂量范围是0.01至10mg/千克体重/天。
虽然式(I)化合物主要作为用于恒温动物包括人类的治疗或预防药剂，但只要需要产生抗凝血效果，它们也是有效的，例如在全血的离体储存期间，或在开展具有抗凝血性能的化合物的生物试验的过程中。
本发明的化合物可以以单独治疗的形式给予，或它们可以与其它药理学活性剂例如溶解血栓剂例如组织纤溶酶原激活物或其衍生物或链激酶组合给予。本发明的化合物也可以与例如已知的血小板凝集抑制剂(例如阿司匹林，血栓烷拮抗剂或血栓烷合酶抑制剂)、已知的降血脂药剂或已知的抗高血压药剂一起给予
本发明的化合物也可以与具有不同作用机理的任何抗血栓形成药剂组合和/或共同给予，例如下列中的一或多种：抗凝血剂未分级分离肝素，低分子量肝素，其它肝素衍生物，合成肝素衍生物(例如磺达肝素(fondaparinux))，维生素K拮抗剂，除FXa外的其它凝血因子的合成或生物工艺学抑制剂(例如合成的凝血酶、FVIIa、FXIa和FIXa的抑制剂，和rNAPc2)，抗血小板药剂乙酰水杨酸，氯苄噻哌啶(ticlopidine)和氯吡格雷；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；前列环素(prostacyclin)模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X1，P2Y1，P2Y12[P2T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)的抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI 1)的抑制剂。
本发明的化合物可以进一步与溶栓剂组合和/或共同给予，例如一或多种组织纤溶酶原激活物(天然，重组体或改性体)，链激酶，尿激酶，尿激酶原，茴香酰基化(anisoylated)纤溶酶原-链激酶激活物复合体(APSAC)，动物唾液腺纤溶酶原激活物，等等，用于治疗血栓形成疾病，特别是心肌梗塞。
本发明进一步涉及包括式(I)化合物和具有不同作用机理的任何抗血栓形成药剂的组合。所述抗血栓形成药剂可以例如是下列的一或多种：抗凝血剂未分级分离肝素，低分子量肝素，其它肝素衍生物，合成肝素衍生物(例如磺达肝素)，维生素K拮抗剂，除FXa外的其它凝血因子的合成或生物工艺学抑制剂(例如合成的凝血酶、FVIIa、FXIa和FIXa的抑制剂，和rNAPc2)，抗血小板的药剂乙酰水杨酸、氯苄噻哌啶和氯吡格雷；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；前列环素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X1，P2Y1，P2Y12[P2T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)的抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。
此外，本发明进一步涉及包括式(I)化合物和溶栓剂例如一或多种组织纤溶酶原激活物(天然，重组体或改性体)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰基化纤溶酶原-链激酶活激活物复合体(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活物的组合。
进一步，本发明也涉及包括式(I)化合物和溶栓剂例如一或多种组织纤溶酶原激活物(天然，重组体或改性体)，链激酶，尿激酶，尿激酶原，茴香酰基化纤溶酶原-链激酶激活物复合体(APSAC)，动物唾液腺纤溶酶原激活物等等的组合，用于治疗血栓形成疾病，特别是心肌梗塞。
现在用下列实施例说明本发明，除非另有说明，其中：-
(i)产率仅供说明之用，不必然是可得到的最大产率。使用得自于Personal Chemistry的Emrys Optimizer或Smith Creator进行单节点微波照射。所有的溶剂和试剂按照购买的形式使用，不用纯化，除非指明；
(ii)最终产物具有令人满意的高分辨质谱(HRMS)数据，在配备有Agilent 1100 LC***高效液相色谱(HPLC)的Micromass QT of Micro光谱仪上分析。光谱仪持续地用亮氨酸脑啡肽C28H37N5O7(m/z 556.2771)进行标定。MS条件：电喷射离子化，正离子模式，毛细管电压2.3kV，去溶剂化温度150℃。使用亮氨酸脑啡肽(m/z 556.2771)作为锁定质量(lock mass)，测定正离子化的精确质量。通过1H核磁共振(1H NMR)光谱确定结构，用Varian Unity plus或Varian Inova光谱仪获得光谱，分别在400、500和600MHz下操作。在δ数值范围上测定化学位移值；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；sept，七重线；m，多重峰；
(iii)分离的中间体通常与最终产品一样表征，除HRMS数据之外；
(iv)使用配备有25cmx2cm或30x5cm C8或C18柱(得自于Kromasil)的Waters Prep LC 2000(带有UV检测)进行制备反相HPLC。使用HPLC的制备手性拆分是使用配备有Ciralpak AS(25x2cm)(酯分离)、Chiralpak AD(25x2cm)(酰胺分离)或Chirobiotic R(25x2cm)(羧酸分离)柱的Gilson 306(带有UV检测)进行的，使用100％甲醇或甲醇/醋酸/三乙基胺100/0.1/0.05。所有的手性分离在40℃进行。
实旋例1
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸
将实施例2的标题产物，即4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯(35mg，0.061mmol)溶于四氢呋喃(0.75mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1M，0.25mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用醋酸中和，而后用HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈水相(包括0.1M乙酸铵)的梯度，产生30mg(88％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)0.88(dq，1H，J＝4，12Hz)，1.02(dq，1H，J＝4，12Hz)，1.23(宽d，1H，J＝12Hz)，1.44(宽d，1H，J＝12Hz)，1.52-1.62(m，1H)，2.34-2.54(m，3H)，2.98(dd，1H，J＝4.4，11.3Hz)，3.35(d，1H，J＝16.1Hz)，3.57-3.70(m，5H)，3.77(dd，1H，J＝3.8，11.3Hz)，6.75(d，1H，J＝10.0Hz)，7.38(d，1H，J＝10.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85-7.87(m，2H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+ 563.1474，测定值563.1489。
实施例2
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯
A)(R)-4-(1-苯磺酰-3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氢代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯
在0℃，在氮气氛中，向(R)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯盐酸化物(185mg，0.46mmol)的无水二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺5∶1(4mL)的混合物中加入吡啶(0.10mL，1.2mmol，2.5eq)。在0℃，向该混合物中加入1-苯磺酰-3-氯-1H-吲哚-6-磺酰氯(181mg，0.46mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，并在室温下搅拌反应混合物20分钟。真空除去溶剂，而后用HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发和冷冻干燥过夜之后，产生150mg(45％)副标题化合物。直接在步骤B中使用副标题化合物。
B)
将得自于步骤A的副标题化合物，即(R)-4-(1-苯磺酰-3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯(0.15克，0.21mmol)溶于3.5mL无水四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(0.23mmol)的四氢呋喃溶液。在100℃通过单节点微波照射5分钟来加热反应。真空除去溶剂，通过制备HPLC纯化粗品，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度。将均一级分集中，真空除去大部分乙腈。真空冷冻干燥，产生标题化合物白色固体(62mg，51％)。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)0.99(dq，1H，J＝4，12Hz)，1.11(dq，1H，J＝4，12Hz)，1.45(宽d，1H，J＝12Hz)，1.56(宽d，1H，J＝12Hz)，1.64-1.74(m，1H)，2.48-2.64(m，3H)，3.01(dd，1H，J＝3.4，12.2Hz)，3.33-3.35(m，1H)，3.44(s，3H)，3.68(s，3H)，3.68-3.77(m，3H)，3.81(d，1H，J＝16.1Hz)，3.99(d，1H，J＝12.2Hz)，4.41(t，1H，J＝2.7Hz)，6.75(d，1H，J＝10.0Hz)，7.41(d，1H，J＝10.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.88(s，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+ 577.1630，测定值：577.1622。
实施例3
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺
将4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸，即实施例1的标题产物(50mg，0.09mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(37mg，0.10mmol)和盐酸二甲胺(22mg，0.27mmol)溶于2mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中，而后加入N，N-二异丙基乙胺(0.077mL，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的N，N-二异丙基乙胺(leq)，盐酸二甲胺(leq)和2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(leq)，而后加入苯并***-1-基-氧基三-吡咯烷子基(pyrrolidino)六氟磷酸盐(46mg，0.090mmol)。2小时之后，通过制备HPLC纯化混合物，使用乙腈/5％乙腈-水缓冲液(含有0.1M乙酸铵)的梯度，得到产物和由苯并***-1-基-氧基三-吡咯烷子基六氟磷酸盐产生的副产物。将粗品溶于乙酸乙酯中，用1M盐酸洗涤三次，用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，产生7.5mg(14％产率)标题产物白色粉末。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.18(m，2H)，1.52(宽d，1H，J＝13.0Hz)，1.65(宽d，1H，J＝13.0Hz)，1.73(m，1H)，2.49(m，1H)，2.63(m，2H)，2.85(s，3H)，3.06(s，3H)，3.16(m，1H)，3.49(d，1H，J＝16.7Hz)，3.58(s，3H)，3.72(m，1H)，3.78-3.93(m，3H)，4.01(d，1H，J＝16.7Hz)，4.66(m，1H)，6.79(d，1H，J＝10.0Hz)，7.38(d，1H，J＝10.0Hz)，7.51(m，1H)，7.57(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.3Hz)，7.9(s，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+590.1953，测定值：590.1965。
实施例4
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸乙基酰胺
将4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸，即实施例1的标题产物(53mg，0.09mmol)、三乙胺(0.06mL，0.44mmol)和盐酸乙胺(14mg，0.18mmol)溶于1.8mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中。加入一份苯并***-1-基-氧基三-吡咯烷子基六氟磷酸盐(69mg，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌两个小时。通过制备HPLC纯化混合物，使用乙腈/5％乙腈-水缓冲液(含有0.1M乙酸铵)的梯度，得到产物和由苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-六氟磷酸盐产生的副产物。将粗产品通过硅胶快速色谱进一步纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到含有少量副产物的产物。将粗品溶于乙酸乙酯中，用1M盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到纯标题产物25mg(45％产率)白色粉末。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.11(t，3H，J＝7.2Hz)，1.1-1.3(m，2H)，1.49(宽d，1H，J＝13.3Hz)，1.61(宽d，1H，J＝13.3Hz)，1.75(m，1H)，2.49-2.66(m，3H)，3.13(m，1H)，3.20(q，2H，J＝7.2Hz)，3.46(d，1H，J＝16.1Hz)，3.57(s，3H)，3.76-3.93(m，4H)，4.0(d，1H，J＝16.1Hz)，4.09(m，1H)，6.79(d，1H，J＝9.3Hz)，7.38(d，1H，J＝9.3Hz)，7.51(m，1H)，7.57(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，7.90(s，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+590.1953，测定值：590.1959。
实施例5
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
将4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸，即实施例1的标题产物(50mg，0.090mmol)、三乙胺(0.10mL，0.72mmol)和乙醇胺(11mg，0.18mmol)溶于1.8mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中。加入一份苯并***-1-基-氧基三-吡咯烷子基六氟磷酸盐(69mg，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈-水缓冲液(包括0.1M乙酸铵)的梯度，冷冻干燥过夜之后，得到42mg(78％产率)所需要的标题产物。
1H NMR(300MHz，醋酸-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.24(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.89(m，1H)，2.67(m，3H)，3.12(m，1H)，3.49(t，2H，J＝5.2Hz)，3.58(d，1H，J＝16.7Hz)，3.66(s，3H)，3.79(t，2H，J＝5.2Hz)，3.84-4.0(m，3H)，4.10(m，1H)，4.19(d，1H，J＝16.7Hz)，4.36(m，1H)，7.10(d，1H，J＝9.4Hz)，7.34(d，1H，J＝9.4Hz)，7.55(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.99(m，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+ 606.1901，测定值：606.193。
实施例6
6-{4-[4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
i)6-{4-[(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和ii)6-{4-[(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸，即实施例1的标题产物(78mg，0.14mmol)和吗啉(0.050mL，0.57mmol)溶于1.5mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入一份2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(54mg，0.17mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。加入更多的2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(25mg，0.080mmol)，并搅拌混合物1小时。将粗品混合物通过制备HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈-水缓冲液(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到60mg(68％产率)标题化合物浅黄色粉末。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.19(m，2H)，1.54(宽d，1H，J＝12.9Hz)，1.66(宽d，1H，J＝12.9Hz)，1.75(m，1H)，2.51(m，1H)，2.63(m，2H)，3.07(m，1H)，3.42(m，2H)，3.49-3.94(m，14H)，4.04(d，1H，J＝16.7Hz)，4.64(m，1H)，6.79(d，1H，J＝9.8)，7.38(d，1H，J＝9.8Hz)，7.51(m，1H)，7.57(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90(s，1H)。
利用制备手性色谱分离对映体i)和ii)。
i)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+632.2058，测定值：632.2092。
ii)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+ 632.2058，测定值：632.2092。
实施例7
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺
i)(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺和ii)(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺
将实施例1的标题产物4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(54mg，0.096mmol)溶于1mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入二异丙基乙胺(0.031mL，0.18mmol)和2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(34mg，0.11mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟，而后加入N，N-二异丙基乙胺(0.030mL，0.35mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入更多的N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)、2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(31mg，0.096mmol)和异丙胺(0.10mL，1.2mmol)。2天之后，真空蒸发部分溶剂，通过制备HPLC纯化粗品，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到31mg(53％产率)所需要的标题化合物白色粉末。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.11-1.24(m，8H)，1.49(宽d，1H，J＝12.8Hz)，1.62(宽d，1H，J＝12.8Hz)，1.74(m，1H)，2.59(m，3H)，3.15(m，1H)，3.46(d，1H，J＝16.1Hz)，3.58(s，3H)，3.73-3.87(m，4H)，3.93-4.01(m，2H)，4.08(m，1H)，6.79(d，1H，J＝9.8Hz)，7.38(d，1H，J＝9.8Hz)，7.51(m，1H)，7.57(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90(s，1H)。
利用制备手性色谱分离对映体i)和ii)。
i)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+590.1953，测定值：590.1964。
实施例8
6-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
i)6-{4-[(R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和
ii)6-{4-[(S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将实施例1的标题产物4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(62mg，0.11mmol)溶于1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.22mmol)和2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(39mg，0.12mmol)。搅拌混合物5分钟，而后加入氮杂环丁烷(0.03mL，0.44mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入更多的N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)，2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(40mg，0.12mmol)和氮杂环丁烷(0.03mL，0.44mmol)。2天之后，真空蒸发部分溶剂，通过制备HPLC纯化粗品，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到39mg(58％产率)所需要的标题化合物浅黄色粉末。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.17(m，2H)，1.50(宽d，1H，J＝12.2Hz)，1.62(宽d，1H，J＝12.2Hz)，1.73(m，1H)，2.25(m，2H)，2.59(m，3H)，3.18(m，1H)，3.54(d，1H，J＝16.4Hz)，3.58(s，3H)，3.72-3.86(m，5H)，4.00(m，2H)，4.14(m，1H)，4.21-4.31(m，2H)，6.80(d，1H，J＝10.1Hz)，7.38(d，1H，J＝10.1Hz)，7.55(m，1H)，7.58(s，1H)，7.75(d，1H，8.8Hz)，7.93(s，1H)。
利用制备手性色谱分离对映体i)和ii)。
i)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+602.1953，测定值：602.1948。
ii)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+602.1953，测定值：602.1958。
实施例9
6-{4-[4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-羟甲基-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
A)6-{4-[4-(1-苯磺酰-3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-羟甲基-6-氧代-哌嗪 -1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将实施例1的标题产物4-(1-苯磺酰-3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(30mg，0.040mmol)与三乙胺(5mg，0.05mmol)一起溶于四氢呋喃(5mL)中。将反应混合物在冰/盐浴上冷却至-18℃，加入氯甲酸异丁酯(6mg，0.05mmol)。30分钟之后，滤出形成的沉淀，并将反应混合物再次冷却至-18℃。加入硼氢化钠(5mg，0.13mmol)和几滴水。当起泡结束时，再加入2mL水，在室温静置反应混合物1小时。加入水，真空除去四氢呋喃，用二氯甲烷提取剩余水相三次。用水和盐水洗涤合并的有机相，过滤后，真空蒸发溶剂，得到30mg副标题化合物，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
B)
将中间体溶于四氢呋喃(2mL)中，加入溶于水(1mL)中的氢氧化锂(2mg，0.09mmol)。在室温静置反应混合物2小时，通过加入0.1M盐酸将pH值调节至5-6。加入水(20mL)，真空除去四氢呋喃，用二氯甲烷(20mL)提取剩余水相三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。通过HPLC(Kromasil C8)纯化残余物，使用乙腈(20-70％，在含有0.1M乙酸铵的水中)，蒸发和冷冻干燥之后，得到4.5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)：1.04-1.20(m，1H)，1.19-1.30(m，1H)，1.45-1.52(宽d，1H)，1.58-1.65(宽 d，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.62(q，2H，J＝12Hz)，2.80-2.91(m，2H)，3.38(d，1H，J＝17.6Hz)，3.46-3.52(m，1H)，3.59(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.77-3.89(m，3H)，3.90-3.98(m，2H)，6.81(d，1H，J＝10Hz)，7.38(d，1H，J＝10Hz)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.58(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(s，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+549.1687，测定值：549.1686。
实施例10
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
i)(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺和ii)(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
将实施例1的标题产物4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(40mg，0.071mmol)溶于1mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(91mg，0.28mmol，4当量)。在室温下搅拌混合物5分钟，而后加入2-甲氧基-乙胺(0.031mL，0.36mmol)。搅拌反应混合物1小时。通过制备HPLC纯化粗品，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到40mg(91％产率)所需要的标题化合物白色粉末。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)1.10-1.27(m，2H)，1.50(宽d，1H，J＝13Hz)，1.63(宽d，1H，J＝13Hz)，1.72-1.82(m，1H)，2.55-2.69(m，3H)，3.14-3.20(m，1H)，3.35(s，3H)，3.36-3.52(m，5H)，3.59(s，3H)，3.77-3.92(m，4H)，4.01(d，1H，J＝17Hz)，4.14-4.18(m，1H)，6.81(d，1H，J＝10Hz)，7.40(d，1H，J＝10Hz)，7.51-7.55(m，1H)，7.59(s，1H)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.92(s，1H)。
利用制备手性色谱分离对映体i)和ii)。
i)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+620.2058，测定值：602.2055。
ii)HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+620.2058，测定值：602.2056。
实施例11
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸叔丁基酯
将4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(50mg，0.089mmol)悬浮在干燥甲苯(1.5mL)中。逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(72mg，0.36mmol，4当量)，而后在85℃(油浴温度)加热反应混合物。逐滴加入一当量N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇。额外搅拌反应混合物1小时。重复此过程两次。冷却反应混合物，减压浓缩，而后通过制备HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到15mg(27％产率)所需要的标题化合物白色粉末。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)0.96-1.17(m，2H)，1.43-1.48(m，10H)，1.57(宽d，1H，J＝14Hz)，1.62-1.72(m，1H)，2.46-2.58(m，3H)，2.90(dd，1H，J＝3，12Hz)，3.22(d，1H，J＝16Hz)，3.44(s，3H)，3.63-3.82(m，4H)，4.00(d，1H，J＝12Hz)，4.24-4.27(m，1H)，6.75(d，1H，J＝10Hz)，7.41(d，1H，J＝10Hz)，7.48(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.87(d，1H，J＝1Hz)，7.88(s，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+619.2106，测定值：619.207。
实施例12
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸乙酯
向含有4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(12mg，0.021mmol)的反应管瓶中加入盐酸-饱和的乙醇。将反应管瓶安装隔片，在70℃加热反应混合物90分钟。减压蒸干反应混合物，而后将粗品溶于二甲亚砜中，通过制备HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到12mg(95％产率)所需要的标题化合物白色粉末。
1HNMR(500MHz，乙腈-d3作为溶剂和内标)δ(ppm)1.08(dq，1H，J＝4，12Hz)，1.18(dq，1HJ＝4，12Hz)，1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.49(宽d，1H，J＝13Hz)，1.59(宽d，1H，J＝13Hz)，1.63-1.73(m，1H)，2.50-2.59(m，3H)，2.94(dd，1H，J＝3，12Hz)，3.32(d，1H，J＝16Hz)，3.48(s，3H)，3.65-3.76(m，2H)，3.81(dd，1H，J＝8，14Hz)，3.93(d，1H，J＝16Hz)，4.10(dm，1H，J＝12Hz)，4.12-4.24(m，3H)，6.67(d，1H，J＝10Hz)，7.18(d，1H，J＝10Hz)，7.52(dd，1H，J＝1，8Hz)，7.57(d，1H，J＝3Hz)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，7.95(s，1H)，9.96(s，1NH)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+591.1793，测定值：591.1782。
实施例13
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙酯
向含有4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(180mg，0.32mmo1)的反应管瓶中加入盐酸-饱和的丙-2-醇。将反应管瓶安装隔片，在85℃加热反应混合物2.5小时。减压蒸干反应混合物，而后将粗品溶于二甲亚砜中，通过制备HPLC纯化，使用乙腈/5％乙腈-水相(含有0.1M乙酸铵)的梯度，蒸发溶剂和冷冻干燥过夜之后，得到144mg(74％产率)所需要的标题化合物白色粉末。
1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)1.00(dq，1H，J＝4，12Hz)，1.12(dq，1HJ＝4，12Hz)，1.24(dd，6H，J＝2，6Hz)，1.46(宽d，1H，J＝12Hz)，1.57(宽d，1H，J＝12Hz)，1.64-1.74(m，1H)，2.48-2.59(m，3H)，2.95(dd，1H，J＝3，12Hz)，3.25(d，1H，J＝16Hz)，3.44(s，3H)，3.65-3.77(m，3H)，3.79(dd，1H，J＝16Hz)，4.00(d，1H，J＝12Hz)，4.33-4.36(m，1H)，4.98(sept.1H，J＝6Hz)，6.75(d，1H，J＝10Hz)，7.41(d，1H，J＝10Hz)，7.47(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.87(d，1H，J＝1Hz)，7.88(s，1H)。
HRMS(ESI+)计算值：[M+H]+605.1949，测定值：605.1946。

Claims (16)

1.式(I)的化合物
Figure S2006800247830C00011
其中
R1是氢或C1-3烷基；
R2选自羟基，C1-5烷基，羧基，氰基，四唑基，N-C1-5烷基四唑基，唑基，C1-5唑基，异唑基，C1-5异唑基，羟基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-5烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基C1-4烷基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基，C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基；-C1-5烷基-Y1，-COOCHR17R18和-CONR17R18；
其中
Y1表示O(CH2)rR14，
r表示1至4的整数；
当r表示2至4的整数时，R14表示羟基，C1-5烷基烷氧基，羧基，C1-5烷氧羰基，S(O)pR9或NR15R16；当r表示1时，R14表示羧基或C1-5烷氧羰基；
其中在R2内的任何苯基独立被0、1或2个选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，氰基，C1-5烷基和C1-5烷氧基；
p是0、1或2；
R9表示C1-5烷基或苯基；
R15和R16独立地表示氢或C1-5烷基；
R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0、1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基；和
R3是氢或卤素；
或其药学可接受的盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是C1-3烷基，例如甲基，乙基，或丙基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基。
4.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中R2选自羟基，C1-3烷基，羧基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基，C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基，-C1-5烷基-Y1，-COOCHR17R18和-CONR17R18；
其中Y1表示O(CH2)rR14；
r表示1至4的整数；
当r表示2至4的整数时，R14表示羟基，C1-5烷基烷氧基，羧基，C1-5烷氧羰基，S(O)pR9或NR15R16；当r表示1时，R14表示羧基或C1-5烷氧羰基；
其中在R2内的任何苯基独立被0、1或2个选自下列的取代基取代：卤素，三氟甲基，氰基，C1-5烷基和C1-5烷氧基；
p是0、1或2；
R9表示C1-5烷基或苯基；
R15和R16独立地表示氢或C1-5烷基；
R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0、1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基。
5.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中R2选自羟基，C1-3烷基，羧基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基，C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基，-COOCHR17R18和-CONR17R18：
其中
R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0、1或2个选自氮、氧和硫的额外杂原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基。
6.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中R2选自羧基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1烷基，氨基甲酰基，C1-5烷基氨基甲酰基，二(C1-5烷基)氨基甲酰基，羟基C1-5烷基氨基甲酰基和C1-5烷氧基C1-5烷基氨基甲酰基。
7.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中R2选自-COOCHR17R18和-CONR17R18；R17和R18独立地选自氢、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6烯基，R17和R18可以与它们相连接的碳一起形成4-、5-、6-或7-元碳环，该碳环包括0、1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，或R17和R18可以与它们相连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环除了包括该氮原子之外，还存在0或1个额外的杂氧原子，其中每个R17、R18或由R17和R18形成的任何所述环独立地被0、1或2个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，羧基，C1-5烷氧羰基，氧代，C1-5烷基，羟基C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，羧基C1-5烷基，C1-5烷氧基氧代C1-6烷基，和氨基甲酰基C1-5烷基。
8.按照权利要求1-7的任一项的化合物，其中R3是卤素，例如氟、氯或溴。
9.按照权利要求1的化合物，其是
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸，
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸甲酯，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸乙基酰胺，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-{4-[4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺，
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺，
(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙基酰胺，
6-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[(S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-2-羟甲基-6-氧代-哌嗪-1-基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
(R)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
(S)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸叔丁基酯，
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸乙酯，或
4-(3-氯-1H-吲哚-6-磺酰基)-1-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基甲基]-6-氧代-哌嗪-2-羧酸异丙酯。
10.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括下列中的任何一个：
(a)对于得自于式(II)的环外羧酸或其反应性衍生物的酰胺衍生物，使用伯或仲胺或其盐、并与无机酸氯化物反应来制备，
Figure S2006800247830C00051
(b)在式(I)的化合物是式(II)化合物的酯衍生物的情况下，使用酸催化，在易得醇溶剂中处理式(II)的化合物，例如使用气体氯化氢饱和溶剂，并且在位阻醇的情况下，使用N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基醇；
(c)在吲哚基氮上有或者没有保护基的情况下，式(III)的磺酰氯衍生物与式(IV)的胺或其盐反应；或
Figure S2006800247830C00061
(d)使式(IV)的羧酸衍生物或其活性中间体例如由(IV)与氯甲酸烷基酯反应形成的混合酸酐进行原位反应、而后加入还原剂。
11.按照权利要求1-9所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于医学治疗。
12.药物组合物，其包括权利要求1-9的任-项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的稀释剂或载体。
13.权利要求1-9的任一项所定义的式(I)化合物、或其药学可接受盐在制备用于治疗因子Xa所介导疾病或病症的方法中的药物的用途。
14.治疗温血动物中的因子Xa所介导疾病或病症的方法，包括给予有效量的权利要求1-9的任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
15.包括权利要求1-9的任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐与具有不同作用机理的任何抗血栓形成药剂的组合，其中所述抗血栓形成药剂可以是例如下列中的一或多种：抗凝血剂未分级分离肝素，低分子量肝素，其它肝素衍生物，合成肝素衍生物(例如磺达肝素)，维生素K拮抗剂，除FXa外的其它凝血因子的合成或生物工艺学抑制剂(例如合成的凝血酶、FVIIa、FXIa和FIXa的抑制剂，和rNAPc2)，抗血小板药剂乙酰水杨酸、氯苄噻哌啶和氯吡格雷；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；前列环素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X1，P2Y1，P2Y12[P2T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)的抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。
16.包括权利要求1-9的任一项所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐与溶栓剂的组合，所述溶栓剂例如一或多种组织纤溶酶原激活物(天然，重组体或改性体)，链激酶，尿激酶，尿激酶原，茴香酰基化纤溶酶原-链激酶激活物复合体(APSAC)，动物唾液腺纤溶酶原激活物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112608303A (zh) * 2020-12-25 2021-04-06 华南理工大学 一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用
WO2021098817A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 深圳信立泰药业股份有限公司 二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114835687A (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 重庆华森制药股份有限公司 AhR抑制剂

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
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EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2318351A1 (en) * 1997-12-26 1999-07-08 Hidemitsu Nishida Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
CA2317017A1 (en) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
WO1999057113A1 (en) * 1998-05-02 1999-11-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
GB9809349D0 (en) * 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
ITPD980169A1 (it) * 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
CA2428123A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Shuji Kitamura Carbamate derivatives, their production and use
SE0400014D0 (sv) * 2004-01-08 2004-01-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021098817A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 深圳信立泰药业股份有限公司 二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114728914A (zh) * 2019-11-21 2022-07-08 深圳信立泰药业股份有限公司 二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114728914B (zh) * 2019-11-21 2023-05-12 深圳信立泰药业股份有限公司 二氧代哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112608303A (zh) * 2020-12-25 2021-04-06 华南理工大学 一种哌嗪类中间体及其制备方法与应用
CN114835687A (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 重庆华森制药股份有限公司 AhR抑制剂
CN114835687B (zh) * 2021-04-02 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂

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