JPH0641464B2 - ジヒドロピリジン類 - Google Patents

ジヒドロピリジン類

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JPH0641464B2
JPH0641464B2 JP60118702A JP11870285A JPH0641464B2 JP H0641464 B2 JPH0641464 B2 JP H0641464B2 JP 60118702 A JP60118702 A JP 60118702A JP 11870285 A JP11870285 A JP 11870285A JP H0641464 B2 JPH0641464 B2 JP H0641464B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のジヒドロピリジン類、詳細には抗虚血薬
および降圧薬として有用な、２位に結合した側鎖に複素
環残基をもつ特定の１，４−ジヒドロピリジン類に関す
る。
本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動を低下さ
せ、従つて虚血状態で細胞内にカルシウムが蓄積するこ
とにより起こると考えられる心臓の攣縮を遅延または予
防することができる。虚血状態で過剰のカルシウムが流
入すると種々の付加的な不都合な作用が生じる可能性が
あり、これはさらに虚血性心筋状態をさらに悪化させる
であろう。これらにはＡＴＰ産生のための酸素の利用効
率の低下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化の活性化、
および細胞壊死の促進の恐れが含まれる。従つて本化合
物は各種の心臓状態、たとえば狭心症、心臓不整脈、心
臓発作および心臓肥大の治療または予防に有用である。
本化合物は血管組織の細胞内へのカルシウム流入を阻止
することができるので血管拡張活性をも有し、従つて降
圧薬として、また冠状動脈けいれんの治療のためにも有
用である。
本発明によれば次式(I)： 〔式中 Ｒは置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリ
ール基であり； R1およびR2はそれぞれ無関係にC1−C4アルキル基または
２−メトキシエチル基であり； Ｙは−(CH2)n−（ここでｎは２、３または４である）ま
たは−CH2CH(CH3)−であり；そして Ｈｅｔは隣接酸素原子に炭素原子で結合した置換されて
いてもよいピリミジニル基である〕 で表わされるジヒドロピリジン類およびそれらの薬学的
に受容できる酸付加塩が提供される。
式(I)の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は無毒性
の酸付加塩を形成する酸から作られたものであり、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸
塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩および酒石酸塩である。
本明細書で用いる“アリール基”という用語は未置換フ
エニル基および例えばニトロ、ハロ、C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチルお
よびシアノから独立して選ばれる１個または２個の置換
基によつて置換されたフエニル基を含む。これはまた１
−および２−ナフチル基も含む。
“ハロ”はＦ、Cl、BrまたはＩを意味する。
Ｒのために本明細書で用いる“ヘテロアリール基”とい
う用語は置換されていてもよい芳香族複素環式基を意味
し、例えばベンゾフラニル；ベンゾチエニル；メチル、
メチルチオ、ハロまたはシアノでモノ置換されていても
よいピリジル；キノリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾ
チアゾリル；フリル；ピリミジニル；チアゾリル；２，
１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル；２，１，
３−ベンゾチアジアゾール−４−イル；およびハロまた
はC1−C4アルキルでモノ置換されていてもよいチエニル
を含む。
３個以上の炭素原子をもつアルキル基およびアルコキシ
基は直鎖または分枝鎖でありうる。
Ｒは好適にはハロおよびCF3から選ばれる１個または２
個の置換基で置換されたフエニル基であつて、より好適
には２−クロロフェニル基または２，３−ジクロルフェ
ニル基である。
また、R1がCH3であつてR2がC2H5であるか、あるいはR1
がC2H5であつてR2がCH3であるのが好ましい。R1がCH3で
あつてR2がC2H5である場合が最適である。
Ｙが−(CH2)2−であるのが好ましい。
Ｈｅｔはピリミジニル基であり、C1−C4アルキル、C1−
C4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フ
エニル、フエノキシ、アセチルまたは（C1−C4アルコキ
シ）カルボニルで置換されていてもよく、あるいは以下
の基： ｉ）−NR3R4〔ここでR3はＨまたはC1−C4アルキルであ
りそしてR4はＨ、C1−C4アルキル、２−アミノエチル、
−CH2R5（ここでR5は１個または２個のＮ原子を含む５
員または６員の芳香族複素環式基であつてC1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシまたはハロで置換されていてもよ
い）、−(CH2)mOH（ここでｍは２または３である）また
は−CH2CH(OH)CH2OHであり；あるいはR3およびR4はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて５員または６
員の飽和複素環式基を表し、この基はＯ、Ｓ、NHおよび
−Ｎ（C1−C4アルキル）から選ばれる追加の異種原子ま
たは基を含んでいてもよい］； ii)−OCH2R5（ここでR5は上記定義通りである）；およ
び iii)−CONR6R7〔ここでR6およびR7は各々独立してＨま
たはC1−C4アルキルであか、あるいはR6およびR7はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて５員または６
員の飽和複素環式基を表わし、この基はＯ、Ｓ、NHおよ
び−Ｎ（C1−C4アルキル）から選ばれる追加の異種原子
または基を含んでいてもよい〕； から選ばれる１個の基で置換されていてもよい。
R5は２−ピリジルまたは１−メチルイミダゾール−２−
イル基であるのが好ましい。
Ｈｅｔの代表的な例は上記のごとく置換されていてもよ
いピリミジン−２−イルおよびピリミジン−４−イル基
である。
最も好ましくは、Hetはカルバモイル、アミノ、ハロ、C
1−C4アルコキシ、２−アミノエチルアミノ、２−ヒド
ロキシエチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、２，
３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ピリジルメトキ
シ、１−メチル−２−イミダゾリルメトキシまたはモル
ホリノで置換されていてもよい２−または４−ピリミジ
ニル基である。
ある種の複素環式基では例えば のような互変異性が生じうる。この場合に両方の互変異
性体が本発明の範囲が含まれる。
１つ以上の不整中心をもつ式(I)の化合物は１対以上の
エナンチオマー（鏡像体）として存在し、この種の対ま
たは個々の異性体は遊離塩基や適当な塩の分別結晶また
は遊離塩基のクロマトグラフイーなどの物理的方法で分
離することができる。本発明は分離した光学活性異性体
またはラセミ混合物としての分離したエナンチオマー対
ならびにそれらの混合物を包含する。
本発明化合物は多くの経路によつて製造することがで
き、以下のものが含まれる。
(1)式(I)の化合物は次の経路： を通つて製造できる。
ＱはCl、Br、Ｉ、−NHNO2またはC1−C4アルキルチオの
ような離脱基であり、好適にはClである。R1、R2、Ｙお
よびHetは式(I)に関して定義した通りである。
上記反応は一般に適当な有機溶媒（例えばテトラヒドロ
フラン）中ジヒドロピリジン(II)含有溶液に水素化ナト
リウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基を
加え、次に化合物(II)の塩基塩（例えばナトリウム塩ま
たはカリウム塩）を形成するように短時間撹拌すること
によつて実施される。その後Het．Ｑの化合物を加え、
得られた溶液を一般的には室温で反応が完了するまで撹
拌する。必要に応じて反応混合物を約１００℃まで加熱
して反応速度を増してもよい。その後生成物(I)を慣用
方法で単離、精製する。
式(II)のジヒドロピリジン中間体は次のようにして製造
できる。
(a)Ｙが−(CH2)2−である中間体は次のようにして製造
する。
環化反応は一般にジヒドロピリジン(III)、カルボニル
ジイミダゾールおよびＮ−メチルモルホリンを適当な有
機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で反応が完了す
るまで撹拌することによつて実施する。次に慣用手段で
生成物(IV)を回収する。その後室温においてオキサジノ
ン(IV)をエタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、この生成物も慣用手段で単離、精製する。
式(III)の出発物質は既知化合物であるか、あるいは従
来技術に類似した方法で製造することができ、例えば欧
州特許出願公開第０１００１８９号を参照されたい。代
表的な方法は次の通りである。
(a) (b)Ｙが−CH2CH(CH3)−である中間体は次のようにして
製造する。
上記還元反応は一般にケトン(V)を適当な有機溶媒（例
えばエタノール）中室温において水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより実施する。
その後生成物(IIB)を慣用手段で単離する。
上記ケトン(V)は酸(III)から製造することができる。こ
の方法は一般に酸(III)とカルボニルジイミダゾールと
を例えばジクロルメタン中で反応させてイミダゾリドを
形成することを包含する。このイミダゾリドと２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンとをピ
リジンの存在下例えばジクロルメタン中で反応させ、次
に例えば酢酸水溶液を使つて還流下に加水分解すること
によりケトン(V)を得る。
別法として、ケトン(V)は式(VII)のアセチレンを水銀(I
I)イオン（例えば硫酸第二水銀から誘導されたもの）お
よび水性鉱酸（例えば水性ジオキサン中のH2SO4）を使
つて加水分解することにより製造できる。一般にこの反
応は中程度（例えば５０〜７０℃）に加熱する。
上記アセチレン(VII)は標準的なハンチ(Hant-zsch)のピ
リジン合成によつて製造できる。
(c)Ｙが−(CH2)n−（ここでｎは２、３または４であ
る）である中間体は次式： の適当な酸を還元することにより製造する。
好適な還元剤はボランであり、一般にテトラヒドロフラ
ン中で反応を行う。
出発物質(VI)は適当な４−置換アセトアセテートを使用
し、続いて得られたエステルを例えば１０％NaOHで加水
分解することにより上記ハンチの合成（経路(a)を参
照）に従つて製造できる。
(2)Hetがアミノ基、置換アミノ基または環状アミノ基
（例えばモルホリノ、ピペリジノまたは４−メチルピペ
ラジン−１−イル）で置換されたピリミジニル基である
化合物は対応するクロル−、ブロム−または−ヨード−
置換化合物を適当なアミンと共に加熱することにより製
造できる。
Hetが（２−アミノエチル）アミノ基で置換されたピリ
ミジニル基である化合物は、対応するハロ−置換（好適
にはクロル−置換）化合物と１，２−ジアミノエタンと
の反応によつて製造する。
(3)酸付加塩（本化合物はこの種の塩を形成する）は慣
用方法で、例えば適当な有機溶媒中の遊離塩基含有溶液
を適当な溶媒中の所望の酸含有溶液と反応させ、次に塩
が溶液から析出する場合にはその塩を過により回収
し、あるいはその溶液の蒸発乾固により回収することに
よつて製造できる。
本化合物が細胞内へのカルシウムの移動を抑制する能力
は、カリウムイオンの高い細胞外濃度が原因で起こるカ
ルシウムの細胞内流入の結果としての血管組織の収縮を
インビトロで低下させるこれらの化合物の有効性によつ
て示される。この試験は、ラセン状に切断したラツト大
動脈片を一方の端は固定し他方の端は力変換器(force t
ransducer)に連結した状態で固定することにより行われ
る。2.5mMのCa2+および5.9mMＫ＋を含有する生理食塩液
の浴にこの組織片で浸漬する。塩化カリウム溶液をピペ
ツトでこの浴に添加して4.5mMの最終Ｋ＋濃度とする。
生じた組織片の収縮によつて起こる張力の変化を記録す
る。この浴を空にして、新たな食塩液を再び満たし、４
５分後に個々の試験化合物を食塩液中に加えてこの試験
を繰り返す。反応を５０％低下させるのに要した化合物
濃度（ＩC50）を記録する。
本化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラツトまたは腎臓
性高血圧イヌにおいて経口投与後の血圧降下を測定する
ことによつても評価される。
心臓の容態および高血圧を治療または予防する際にヒト
に投与するためには、本化合物の経口用量はヒトに平均
的な成人患者（７０kg）につき１日５〜１００mg、一般
に１日１０〜６０mgの範囲であろう。従つて典型的な成
人患者につき、個々の錠剤またはカプセル剤は一般に有
効化合物５、１０または２０mgを薬剤学的に受容できる
賦形剤または担体中に含有するであろう。静脈内投与の
ための用量は、一般に必要に応じ１回当たり１〜１０mg
の範囲であろう。実際の使用には医師が個々の患者に最
適であると思われる実際量を決定するであろう。これは
その患者の年令、体重および反応に応じて変わると思わ
れる。上記の用量は平均的な場合の一例であり、もちろ
んこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益な個々の
例もあり、このような場合も本発明の範囲に包含され
る。
人体用には式(I)の化合物を単独で投与することができ
るが、一般には意図する投与経路および標準的製剤法に
関連して選ばれた薬剤学的担体と混合して投与されるで
あろう。たとえば、これらはデンプンもしくは乳糖など
の賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは
賦形剤と混合したカプセル剤もしくは卵形製剤（ovul
e）でまたは矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリ
キシル剤または懸濁剤の形で経口投与できる。これらは
非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に投与
することもできる。非経口投与のためにこれらを無菌水
溶液の形で使用することが最良であり、これは他の物
質、たとえば溶液を等張にするのに十分な塩またはグル
コースを含有していてもよい。
従つて他の観点においては、本発明は、式(I)の化合物
またはそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩、ならび
に薬剤学的に受容できる希釈剤または担体を含む薬剤組
成物を提供する。
本発明は医療、特にヒトの虚血性心臓病、狭心症または
高血圧の治療用薬剤に用いられる式(I)の化合物、また
はそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩も包含する。
本発明は有効量の式(I)の化合物もしくはそれらの薬剤
学的に受容できる酸付加塩、または前記の薬剤組成物を
投与することより成る、虚血症の有害な作用から心臓を
保護する方法も提供する。
本発明は降圧作用を示す有効量の式(I)の化合物もしく
はそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩は、または前
記の薬剤組成物を投与することよりなる高血圧治療法を
も包含する。
以下の実施例は本発明を説明するものである。温度はす
べて℃による。
実施例1. ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−〔２−
（２−ピリミジニルオキシ）エトキシメチル〕−１，４
−ジヒドロピリジン テトラヒドロフラン２０ml中４−（２−クロルフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル２−（２−ヒドロキシエ
トキシメチル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン0.60ｇ含有溶液に、水素化
ナトリウム（８０重量％油中分散液９０mg）を加えた。
この混合物を室温で４５分撹拌し、次に２−クロルピリ
ミジン0.17ｇで処理した。この混合物を室温で３日間撹
拌した後蒸発させた。この残留物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液を２Ｍ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液お
よびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させ
た。残留物はエーテルから結晶化して表題化合物９０mg
を得た。融点１０１℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，58.77；Ｈ，5.52；Ｎ，8.50； C24H26ClN3O6の計算値： Ｃ，59.07；Ｈ，5.37；Ｎ，8.61 実施例２−8. 実施例１に記載の方法により、適当な出発物質を用いて
化合物類を製造した。
実施例9. ６−（２−アミノエチル）アミノ−４−＜２−｛〔４−
（２−クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリド−２−イル〕メトキシ｝エトキシ＞ピリミジン ６−クロル−４−＜２−｛〔４−（２−クロルフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕
メトキシ｝エトキシ＞ピリミジン0.52ｇおよび１，２−
ジアミノエタン５mlの混合物を室温で１７時間撹拌し、
その後酢酸エチルと水とに分配した。水で有機層を２回
洗い、Na2SO4で乾燥し蒸発させた。残留物はエーテルで
細かくすりつぶし、生じた固体を集めてエーテルで洗
い、乾燥後に半水和物として表題化合物0.15ｇを得た。
融点７９〜８２℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，56.63；Ｈ，5.85；Ｎ，12.42；C28H32Cl2N
5O6・0.5H2Oの計算値： Ｃ，56.26；Ｈ，5.99；Ｎ，12.62； 実施例10． ４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキ
シ｝エトキシ＞−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
ピリミジン ６−クロル−４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イ
ル〕メトキシ｝エトキシ＞ピリミジン1.00ｇおよびエタ
ノールアミン１０mlの混合物を９０℃で４時間加熱し、
その後ジクロルメタンと水とに分配した。有機層を２Ｍ
塩酸、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液および水で順次
洗浄し、Na2SO4で乾燥して蒸発させた。残留物はシリカ
８ｇでのクロマトグラフイーにかけ、ジクロルメタン＋
５０容量／容量％ヘキサンその後ジクロルメタン＋０〜
１容量／容量％メタノールで溶出することにより精製し
た。適切な画分を合わせ、蒸発させ、残留物をエーテル
から再結晶して表題化合物２６９mgを得た。融点１１４
〜１１５℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，58.43；Ｈ，5.74；Ｎ，9.93 C26H30Cl2N4O7の計算値： Ｃ，53.70；Ｈ，5.16；Ｎ，9.63 実施例11. 実施例１０に記載の方法により、エタノールアミンの代
わりに２−アミンメチルピリジンを出発物質として用い
て４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキ
シ｝エトキシ＞−６−（２−ピリジルメチルアミノ）ピ
リミジンを製造した。生成物の融点は１１５〜１１６℃
であつた。
元素分析％： 実測値：Ｃ，57.45；Ｈ，4.98；Ｎ，10.90； C30H31Cl2N5O6の計算値： Ｃ，57.32；Ｈ，4.93；Ｎ，11.15； 実施例12. 実施例１０に記載の方法により、エタノールアミンの代
わりに１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパンを用
いて４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メト
キシ｝エトキシ＞−６−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ルアミノ）ピリミジンを製造した。生成物は半水和物と
して同定し、融点は１１２〜１１４℃であつた。
元素分析％： 実測値：Ｃ，52.47；Ｈ，5.30；Ｎ，9.10； C27H32Cl2N4O3・0.5H2Oの計算値： Ｃ，52.25；Ｈ，5.32；Ｎ，9.03； 実施例13. ４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキ
シ｝エトキシ＞−６−（２−ピリジルメトキシ）ピリミ
ジン テトラヒドロフラン３０ml中４−（２，３−ジクロルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル２−（２−ヒドロキ
シエトキシメチル）−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン0.90ｇ含有溶液に、水
素化ナトリウム（８０重量％油中分散液0.12ｇ）を加え
た。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合
物にテトラヒドロフラン１０ml中４−クロル−６−（２
−ピリジルメトキシ）ピリミジン0.44ｇ含有溶液を加
え、室温で１６時間撹拌し、水中で反応を停止させ、ジ
クロルメタンを抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸
発させた。残留物はシリカ１０ｇでのクロマトグラフイ
ーにかけ、ジクロルメタン＋５０容量／容量％ヘキサン
その後ジクロルメタン＋０〜５容量／容量％メタノール
で溶出することにより精製した。適切な画分を合わせ、
蒸発させ、残留物をエーテルから結晶化して表題化合物
0.23ｇを得た。融点９５〜９６℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，57.01；Ｈ，4.77；Ｎ，8.60； C30H30Cl2N4O7の計算値： Ｃ，57.41；Ｈ，4.46；Ｎ，8.93 実施例14. 実施例１３に記載の方法により、出発物質として４−
（２−クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−２
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンおよ
び４−クロル−６−（２−ピリジルメトキシ）ピリミジ
ンを用いて、４−＜２−｛〔４−（２−クロルフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕
メトキシ｝エトキシ＞−６−（２−ピリジルメトキシ）
ピリミジンを製造した。生成物の融点は６４〜６７℃で
あつた。1 H−n.m.r.(CDCl3，δ）：8.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6H
z）、8.47（１Ｈ，ｓ）、7.05−7.80（７Ｈ，ｍ）、6.2
2（１Ｈ，ｓ）、5.55（２Ｈ，ｓ）5.41（１Ｈ，ｓ）、
4.81（２Ｈ，ｓ）、4.60−4.85（２Ｈ，ｍ）、4.09（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝7Hz）、3.80−4.10（２Ｈ，ｍ）、3.62
（３Ｈ，ｓ）、2.32（３Ｈ，ｓ）および1.20（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝7Hz） 実施例15. 実施例１３に記載の方法により、出発物質として４−ク
ロル−６−（１−メチル−２−イミダゾリルメトキシ）
ピリミジンおよび４−（２−クロルフエニル）−３−エ
トキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジンを用いて、４−＜２−｛〔４−（２−
クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド
−２−イル〕メトキシ｝エトキシ＞−６−（１−メチル
−２−イミダゾリルメトキシ）ピリミジンを製造した。
生成物の融点は４８〜５１℃であつた。
元素分析％： 実測値：Ｃ，54.59；Ｈ，5.03；Ｎ，10.76； C29H31Cl2N5O7の計算値： Ｃ，54.29；Ｈ，4.99；Ｎ，10.92 実施例16. ４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキ
シ｝エトキシ＞−６−モルホリノピリミジン ６−クロル−４−＜２−｛〔４−（２，３−ジクロルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イ
ル〕メトキシ｝エトキシ＞ピリミジン0.50ｇおよびモル
ホリン１０mlの混合物を室温で１７時間撹拌し、その後
酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で２回洗い、
Na2SO4で乾燥して蒸発させた。残留物をエーテルで細か
くすりつぶし、生じた固体を集め、エーテルで洗い、乾
燥して表題化合物６７mgを得た。融点１２０〜１２１
℃。
元素分析％： C28H32Cl2N4O7の計算値： Ｃ，55.35；Ｈ，5.47；Ｎ，9.22 次の製造例は特定の出発物質の製造を示すものである。
温度はすべて℃である。
製造例1. ４−（２−クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル
−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン テトラヒドロフラン２０ml中２−｛〔４−（２−クロル
フエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−
イル〕メトキシ｝酢酸2.0ｇ（欧州特許出願公開第０１
００１８９号の製造例４を参照）含有溶液を氷冷、撹拌
し、これにテトラヒドロフラン１０ml中ボラン１Ｍ含有
溶液を１０分間にわたつて滴下した。この混合物を室温
まで暖めて３日間撹拌し、水５mlで反応を停止し、そし
て蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液とに分配し、有機層をNa2SO4で乾燥して蒸
発させた。残留油状物はシリカゲル１０ｇでのクロマト
グラフイーにかけ、ヘキサン＋２０→５０％ジクロルメ
タンその後ジクロルメタン＋０→１％メタノールで溶出
することにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発さ
せ、得られた油状物はヘキサンから結晶化して表題化合
物0.6ｇを得た。融点１２５〜１３０℃。
Ｈ−n.m.r.(CDCl3，δ）：7.0−7.65（５Ｈ，ｍ）；5.4
8（１Ｈ，ｓ）；4.81（２Ｈ，ｓ）；4.12（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝7Hz）；3.50−4.0（４Ｈ，ｍ）；3.65（３Ｈ，
ｓ）；2.38（３Ｈ，ｓ）および1.21（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7H
z） 製造例2. 製造例１に記載の方法により、出発物質として２−
｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ｝酢酸
（欧州特許出願公開第０１００１８９号の製造例５を参
照）およびボランを用いて、４−（２，３−ジクロルフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロ
キシエトキシメチル）−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンを製造した。生成物
の融点は１２０〜１２１℃であつた。
元素分析％： 実測値：Ｃ，54.30；Ｈ，5.49；Ｎ，3.13 C20H23Cl2NO6の計算値： Ｃ，54.06；Ｈ，5.22；Ｎ，3.15 製造例3. (A)７−（２，３−ジクロルフエニル）−８−エトキシ
カルボニル−６−メトキシカルボニル−５−メチル−３
−オキソ−２，３，７，９−テトラヒドロピリド〔１，
２−ｃ〕−１，４−オキサジン テトラヒドロフラン３０ml中に２−｛〔４−（２，３−
ジクロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ド−２−イル〕メトキシ｝酢酸9.16ｇ、カルボニルジイ
ミダゾール3.60ｇおよびＮ−メチルモルホリン3.5mlを
溶解し、この溶液を室温で１６時間撹拌し、その後蒸発
させた。残留物をジクロルメタンで溶解して、この溶液
を２Ｍ塩酸、１０％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥した後蒸発させた。この残留物を酢
酸エチルから再結晶して表題化合物4.70ｇを得た。融点
１７２〜１７３℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，53.27；Ｈ，4.27；Ｎ，3.15 C20H19Cl2NO6の計算値： Ｃ，53.27；Ｈ，4.44；Ｎ，3.27 (B)４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−エトキシ
カルボニル−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン エタノール１００ml中の水素化ホウ素ナトリウム1.52ｇ
および７−（２，３−ジクロルフエニル）−８−エトキ
シカルボニル−６−メトキシカルボニル−５−メチル−
３−オキソ−２，３，７，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ｃ〕−１，４−オキサジン9.00ｇの混合物を
室温で１６時間撹拌し、蒸発させた。残留物をジクロル
メタンに溶解し、この溶液を水、２Ｍ塩酸および水で洗
い、Na2SO4で乾燥して蒸発させた。エーテルからの残留
物を結晶化して表題化合物6.00ｇを得た。融点１２０〜
１２１℃。この物質は製造例２の方法によつて得たもの
と同一であることを分光学的に確認した。
製造例4. (A)１−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ｝
アセトン ジクロルメタン４００ml中にカルボニルジイミダゾール
8.00ｇおよび２−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕
メトキシ｝酢酸20.00ｇを溶解し、この溶液を窒素下に
室温で２時間撹拌し、次にジクロルメタン中ピリジン3.
60ｇおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン6.50ｇ含有溶液に加えた。この混合物を
室温で２日間撹拌し、氷冷した2.5Ｍ塩酸および飽和ブ
ラインで洗い、MgSO4で乾燥して蒸発させた。この残留
物を水３００mlおよび酢酸１５０mlに溶解して５時間還
流し、蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテル８０
０mlと１０％炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。エー
テル溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物はシリ
カ５０ｇでのクロマトグラフイーにかけ、３０％ヘキサ
ン／ジクロルメタンで溶出した。純粋生成物を含む画分
を蒸発させて表題化合物6.5ｇを得た。融点１１７〜１
１９℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，55.41；Ｈ，5.17；Ｎ，3.46 C21H23Cl2NO6の計算値： Ｃ，55.27；Ｈ，5.08；Ｎ，3.07 (B)１−｛〔４−（２，３−ジクロルフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ｝
プロパン−２−オール エタノール４０ml中に１−｛〔４−（２，３−ジクロル
フエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−
イル〕メトキシ｝アセトン0.46ｇおよび水素化ホウ素ナ
トリウム0.10ｇを溶解し、この溶液を室温で５時間撹拌
して蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で３
回洗つた。有機層をMgSO4で乾燥後蒸発させた。この残
留物はジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して表題
化合物0.20ｇを得た。融点１１０〜１１３℃。
元素分析％： 実測値：Ｃ，55.01；Ｈ，5.36；Ｎ，3.09 C21H25Cl2NO6の計算値： Ｃ，55.03；Ｈ，5.50；Ｎ，3.06 製造例５． ４−クロル−６−（１−メチル−２−イミダゾリルメト
キシ）ピリミジン テトラヒドロフラン３０ml中１−メチル−２−ヒドロキ
シメチルイミダゾール1.12ｇ含有溶液に水素化ナトリウ
ム（８０重量％油中分散液として0.30ｇ）を加え、この
混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン１
０ml中４，６−ジクロルピリミジン1.48ｇ含有溶液を３
０分間にわたつてこの反応混合物に滴下し、その後室温
で３時間撹拌して蒸発させた。この残留物をジクロルメ
タンに溶解し、２Ｍ塩酸で抽出した。酸性層をジクロル
メタンで洗い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性
とし、そしてジクロルメタンで抽出した。有機層はNa2S
O4で乾燥し、蒸発させて表題化合物1.2ｇを得た。融点
１２６〜１２８℃。この化合物はその後の反応に直接使
用した。
製造例6. 製造例５に記載の方法により、出発物質として２−ヒド
ロキシメチルピリジン、水素化ナトリウムおよび４，６
−ジクロルピリジンを用いて４−クロル−（２−ピリジ
ンメトキシ）ピリミジンを製造した。この生成物は油状
であり、その後の反応に直接使用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ 8829−4Ｃ 413/14 ２１１ 8829−4Ｃ 417/14 ２１１ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/47 ＡＢＳ 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基またはヘ
    テロアリール基であり； Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル
    基または２−メトキシエチル基であり； Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは２、３または４であ
    る）または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−であり；そして Ｈｅｔは隣接酸素原子に炭素原子で結合した置換されて
    いてもよいピリミジニル基である］；で表されるジヒド
    ロピリジン誘導体または薬学的に受容できるその酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】（ａ）置換されていてもよいアリール基が
    未置換フエニル基またはニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アル
    キル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
    ルメチルおよびシアノから独立して選ばれる１個または
    ２個の置換基で置換されていてもよいフエニル基である
    か、あるいは１−もしくは２−ナフチル基であり；そし
    て （ｂ）置換されていてもよいヘテロアリール基がベンゾ
    フラニル；ベンゾチエニル；メチル、メチルチオ、ハロ
    またはシアノでモノ置換されていてもよいピリジル；キ
    ノリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；フリ
    ル；ピリミジニル；チアゾリル；２，１，３−ベンゾオ
    キサジアゾール−４−イル；２，１，３−ベンゾチアジ
    アゾール−４−イル；またはハロまたはＣ１−Ｃ４アル
    キルでモノ置換されていてもよいチエニルである、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＲがハロおよびＣＦ３から選ばれる１個ま
    たは２個の置換基で置換されたフエニル基である特許請
    求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが２−クロルフエニル基または２，３−
    ジクロルフエニル基である特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ１がＣＨ３であってＲ２がＣ２Ｈ５であ
    るか、あるいはＲ１がＣ２Ｈ５であってＲ２がＣＨ３で
    ある特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ１がＣＨ３であってＲ２がＣ２Ｈ５であ
    る特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが−（ＣＨ２）２−である特許請求の範
    囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｈｅｔが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ
    ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フ
    エニル、フエノキシ、アセチルまたは（Ｃ１−Ｃ４アル
    コキシ）カルボニルで置換されていてもよく、または次
    の基： ｉ）−ＮＲ３Ｒ４［ここでＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ４ア
    ルキルであってＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、２−ア
    ミノエチル、−ＣＨ２Ｒ５（ここでＲ５は１個または２
    個のＮ原子を含む５員または６員の芳香族複素環式基で
    あってＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまた
    はハロで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｍＯＨ
    （ここでｍは２または３である）または−ＣＨ２ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、あるいはＲ３およびＲ４は
    それらが結合している窒素原子と一緒になって５員また
    は６員の飽和複素環式基を表し、この複素環式基はＯ、
    Ｓ、ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれ
    る追加の異種原子または基を含んでいてもよい］； ii)−ＯＣＨ２Ｒ５（ここでＲ５は上記定義通りであ
    る）；および iii)−ＣＯＮＲ６Ｒ７［ここでＲ６およびＲ７はそれぞ
    れ独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、あるい
    はＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一
    緒になって５員または６員の飽和複素環式基を表し、こ
    の複素環式基はＯ、Ｓ、ＮＨおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキル）から選ばれる追加の異種原子または基を含んで
    いてもよい］；から選ばれる１個の基で置換されていて
    もよい、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｈｅｔがカルバモイル、アミノ、ハロ、Ｃ
    １−Ｃ４アルコキシ、２−アミノエチルアミノ、２−ヒ
    ドロキシエチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、
    ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ピリジルメ
    トキシ、１−メチル−２−イミダゾリルメトキシまたは
    モルホリノで置換されていてもよい２−または４−ピリ
    ミジニル基である特許請求の範囲第８項記載の化合物。
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