JPS61227572A - Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤 - Google Patents
Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤Info
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- JPS61227572A JPS61227572A JP6942685A JP6942685A JPS61227572A JP S61227572 A JPS61227572 A JP S61227572A JP 6942685 A JP6942685 A JP 6942685A JP 6942685 A JP6942685 A JP 6942685A JP S61227572 A JPS61227572 A JP S61227572A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新規なＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニル
オキシフェニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗
癌剤に関する。
オキシフェニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗
癌剤に関する。
（発明の開示）
本発明は、一般式（１）；
（式中、２は塩素原子又は臭素原子である）で表わされ
るＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニルオキシフェニル
ウレア系化合物及びそれらの少くとも一種を有効成分と
して答有する抗癌剤である。
るＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニルオキシフェニル
ウレア系化合物及びそれらの少くとも一種を有効成分と
して答有する抗癌剤である。
前記一般式（１）で表わされるペンジイルフレア系化合
物は１例えば次の様な方法で製造できる。
物は１例えば次の様な方法で製造できる。
（式中、２は前述の通りである。）
上記反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、ジオキサン、ジメチ形蛍キシ
ドなどが挙げられる。
ン、キシレン、ピリジン、ジオキサン、ジメチ形蛍キシ
ドなどが挙げられる。
（式中、２は前述の通りである。）
１記反応で使用される溶媒としては、トルエン、キシレ
ン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル、ジオキサンなど
が挙げられる。
ン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル、ジオキサンなど
が挙げられる。
また、上記各反応で用いられる原料のアニリン系化合物
或はフェニルイソシアネート系化合物は、例えば次の様
な方法で製造される。
或はフェニルイソシアネート系化合物は、例えば次の様
な方法で製造される。
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｚは前述の通り
であるＪ） 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム。
であるＪ） 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム。
炭酸カリウムなどが挙げられ、溶媒としては。
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド。
ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン。
媒、アセトン、メチルエチルケトン。
メチルイソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられ
る。
る。
（式中、２は前述の通りである。〕
（Ｄ）
（式中、Ｚは前述の通りである。）
使用する溶媒としては、ホスゲンに不活性なものであっ
て、例えばトルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、
酢酸エチル、ジオキサンなどが挙げられる。
て、例えばトルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、
酢酸エチル、ジオキサンなどが挙げられる。
次に、本発明化合物の具体的合成例を下記する。
合成例１ Ｎ−（２−ニトロペンゾイルハ′−〔キー（
５−ブロモ−２−ピリミジニ ルオキシ）−８−トリフルオロメチ ルフェニル〕ウレア（化合物４１） の合成 （１）フラスコに５−ブロモ−２−クロロピリミジン４
．１８１１．２−トリフルオロメチルフェノール８．５
ｇ及び炭酸カリウム５．９６．９のジメチルスルホキシ
ド５０ｍ１溶液を入れ、１２０℃で２時間攪拌後、反応
混合物を水中（二投入した・酢酸エチルで抽出し、水洗
して無水芒硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、屈折
率（ｎ：”） １．５４１７の５−ブロモ−２−（２−
トリフルオロメチルフェノール）ピリミジン５．０８１
１を得た。
５−ブロモ−２−ピリミジニ ルオキシ）−８−トリフルオロメチ ルフェニル〕ウレア（化合物４１） の合成 （１）フラスコに５−ブロモ−２−クロロピリミジン４
．１８１１．２−トリフルオロメチルフェノール８．５
ｇ及び炭酸カリウム５．９６．９のジメチルスルホキシ
ド５０ｍ１溶液を入れ、１２０℃で２時間攪拌後、反応
混合物を水中（二投入した・酢酸エチルで抽出し、水洗
して無水芒硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、屈折
率（ｎ：”） １．５４１７の５−ブロモ−２−（２−
トリフルオロメチルフェノール）ピリミジン５．０８１
１を得た。
１２）フラスコ（二、前記工程１１Ｊで得た置換ピリミ
ジン５．ＯＩを入れ、濃硫酸２５−で溶かし、室温で６
０％硝酸１．２ｄと濃硫酸８ｄの混合溶液を徐々に８０
分間にわたって滴下し、室温で２０分間反応させた。反
応終了後１反応混合物を氷水中に投入し、酢酸エチルで
抽出し、水洗して無水芒硝で乾燥した後、酢酸エチルを
留去し、屈折率（ｎ％Ｌ２）ｔ−５７１９の５−ブロモ
−２−（２−トリフルオａメチル−４−二トロフェノキ
シ）ピリミジン４．８１１を得た。
ジン５．ＯＩを入れ、濃硫酸２５−で溶かし、室温で６
０％硝酸１．２ｄと濃硫酸８ｄの混合溶液を徐々に８０
分間にわたって滴下し、室温で２０分間反応させた。反
応終了後１反応混合物を氷水中に投入し、酢酸エチルで
抽出し、水洗して無水芒硝で乾燥した後、酢酸エチルを
留去し、屈折率（ｎ％Ｌ２）ｔ−５７１９の５−ブロモ
−２−（２−トリフルオａメチル−４−二トロフェノキ
シ）ピリミジン４．８１１を得た。
ａ）フラスコに、前記工程（２）で得た置換ピリミジン
４．８ｇを氷酢酸４０ｃ／に溶解した溶液を入れ、１０
０℃に加熱し、還元鉄８．６９ＩＩを徐々に加え、５分
間還流後、室温に冷却した。
４．８ｇを氷酢酸４０ｃ／に溶解した溶液を入れ、１０
０℃に加熱し、還元鉄８．６９ＩＩを徐々に加え、５分
間還流後、室温に冷却した。
反応混合物にアセトンを加え濾過後、ｆ５液のアセトン
を減圧留去して、酢酸エチルを加え、水洗、炭酸水素ナ
トリウム溶液洗浄、さら（：水洗して、無水芒硝で乾燥
した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（二より精製して、融点１４０〜１４５℃
の４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−８−
）リフルオロメチルアニリン８．４２ｇを得た。
を減圧留去して、酢酸エチルを加え、水洗、炭酸水素ナ
トリウム溶液洗浄、さら（：水洗して、無水芒硝で乾燥
した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（二より精製して、融点１４０〜１４５℃
の４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）−８−
）リフルオロメチルアニリン８．４２ｇを得た。
；４）フラスコに、前記工程（３）で得た置換アニリン
１、ＯＪＩをジオキサンｌｏ１ｍｇ（’：、溶解した溶
液を入れ、これ（二、２−二トロ−ペンゾイルイソシア
ネー）０．８９．９をジオキサンｌＯａ／に溶解した溶
液を加えた後、常温で５時間反応させた。反応終了後、
生成物を熱湯中に投入し、沈澱物をｆ過、酢酸エチルお
よびメタノールで洗浄及び乾燥して、融点１９６〜１９
７℃の目的物０．８２１１を得た。
１、ＯＪＩをジオキサンｌｏ１ｍｇ（’：、溶解した溶
液を入れ、これ（二、２−二トロ−ペンゾイルイソシア
ネー）０．８９．９をジオキサンｌＯａ／に溶解した溶
液を加えた後、常温で５時間反応させた。反応終了後、
生成物を熱湯中に投入し、沈澱物をｆ過、酢酸エチルお
よびメタノールで洗浄及び乾燥して、融点１９６〜１９
７℃の目的物０．８２１１を得た。
合成例２ Ｎ−（２−ニドａベンゾイル］−Ｎ′−（
４−（５−クロロ−２−ピリミ ジニルオキシ）−８−）リフルオロ メチルフェニルツウレア（化合物腐 ２）の合成 （υフラスコ（二２．５−ジクロロピリミジン５． Ｏ
ｆｌ。
４−（５−クロロ−２−ピリミ ジニルオキシ）−８−）リフルオロ メチルフェニルツウレア（化合物腐 ２）の合成 （υフラスコ（二２．５−ジクロロピリミジン５． Ｏ
ｆｌ。
２−トリフルオロメチルフェノール６．６ＪＦ及び炭酸
カリウム９．４１１のジメチルスルホキシ′ド５０ｄ溶
液を入れ、１００℃で２時間攪拌後１反応混合物を氷水
中に投入した。酢酸エチルで抽出し、水洗して無水芒硝
で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー：；より精製して、５−クロロ−２
−（２−）リフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン？
、７Ｉを得た。
カリウム９．４１１のジメチルスルホキシ′ド５０ｄ溶
液を入れ、１００℃で２時間攪拌後１反応混合物を氷水
中に投入した。酢酸エチルで抽出し、水洗して無水芒硝
で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー：；より精製して、５−クロロ−２
−（２−）リフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン？
、７Ｉを得た。
（２：ＩフラスコＥ、前記工程（１）で得た置換ピリミ
ジン７．７１を入れ、濃硫酸４５Ｗｌｌで溶かし、室温
で６０％硝酸２．１１１１１と濃硫＃ｌＯｄの混合溶液
を徐々に８０分間にわたって滴下し、室温で２０分間攪
拌した。反応終了後、反応混合物を氷水中（二投入し、
酢酸エチルで抽出し。
ジン７．７１を入れ、濃硫酸４５Ｗｌｌで溶かし、室温
で６０％硝酸２．１１１１１と濃硫＃ｌＯｄの混合溶液
を徐々に８０分間にわたって滴下し、室温で２０分間攪
拌した。反応終了後、反応混合物を氷水中（二投入し、
酢酸エチルで抽出し。
水洗して無水で硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーＣ二より精製して
、５−クロＣｆ−２−（２−トリフルオロメチル−４−
ニトロフェノキシ）ピリミジン８．４．９を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーＣ二より精製して
、５−クロＣｆ−２−（２−トリフルオロメチル−４−
ニトロフェノキシ）ピリミジン８．４．９を得た。
（３）フラスコに、前記工程（２）で得た置換ピリミジ
ン８．４１１を氷酢酸７０１１７に溶解した溶液を入れ
、１００℃に加熱し、還元鉄？、４Ｉを徐々に加え、１
０分間還流後、室温（二冷却した。
ン８．４１１を氷酢酸７０１１７に溶解した溶液を入れ
、１００℃に加熱し、還元鉄？、４Ｉを徐々に加え、１
０分間還流後、室温（二冷却した。
反応混合物を濾過後、水中に投入し、塩化メチレンで抽
出し、水洗して、無水芒硝で乾燥した後、塩化メチレン
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（二よ
り精製して。
出し、水洗して、無水芒硝で乾燥した後、塩化メチレン
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（二よ
り精製して。
融点１５４〜１５５．５℃の４−（５−クロロ−２−ピ
リミジニルオキシ）−８−）リフルオロメチルアニリン
６、Ｏｌを得た。
リミジニルオキシ）−８−）リフルオロメチルアニリン
６、Ｏｌを得た。
（４）フラスコに、前記工程（３）で得た置換アニリン
２．０１１をジオキチン１５７１１７に溶解した溶液を
入れ、これ（：、２−ニトローベンゾイルイソシアネー
）１．６２．９をジオキサンｌＯｍ／に溶解した溶液を
加えた後常温で１６時間反応させた。反応終了後、生成
物を熱湯中に投入し。
２．０１１をジオキチン１５７１１７に溶解した溶液を
入れ、これ（：、２−ニトローベンゾイルイソシアネー
）１．６２．９をジオキサンｌＯｍ／に溶解した溶液を
加えた後常温で１６時間反応させた。反応終了後、生成
物を熱湯中に投入し。
沈澱物をｆ過、酢酸エチルで洗浄及び乾燥して、融点２
０１〜２０５℃の目的物Ｏ，Ｓ！１を得た。
０１〜２０５℃の目的物Ｏ，Ｓ！１を得た。
次に３本発明Ｉ：係るベンゾイルウレア系化合物の抗癌
活性、急性毒性、投与量及び投与方法について記載する
。
活性、急性毒性、投与量及び投与方法について記載する
。
＋１＞ 抗癌活性
試験例１（腹腔内−腹腔内）
Ｂ Ｄ Ｆｌマウス（二、ｐ−８８８白血病細胞を１ｘ
ｌＯ’ケ／マウスの割合で腹腔内移殖し、移植後、１日
月と４日月の２回に亘って供試薬剤を腹腔内へ投与した
。８０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの生存日数を１００として、各処理区
の延命率（％）を求め、その結果を第−表（二示す。な
お、比較薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例えば
’：ｌ’ｗ６ｅｎ −８０）を添加した懸濁液であり１
本発明薬剤は後記製剤例４で製剤したものである。
ｌＯ’ケ／マウスの割合で腹腔内移殖し、移植後、１日
月と４日月の２回に亘って供試薬剤を腹腔内へ投与した
。８０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与し
た対照群のマウスの生存日数を１００として、各処理区
の延命率（％）を求め、その結果を第−表（二示す。な
お、比較薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例えば
’：ｌ’ｗ６ｅｎ −８０）を添加した懸濁液であり１
本発明薬剤は後記製剤例４で製剤したものである。
第１表
一比較化合物は、Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’
−（８−りｃｆｃＦ−４−（５−−１！−ビー２−ピリ
ミジニルオキシ）フェニル〕ウレア（特開昭５７−１０
９７２１号公報に記載）である。
−（８−りｃｆｃＦ−４−（５−−１！−ビー２−ピリ
ミジニルオキシ）フェニル〕ウレア（特開昭５７−１０
９７２１号公報に記載）である。
試験例２（腹腔内−経口）
ＢＤＦｌマウス（；、ｐ−８８８白血病細胞を１ＸＩＯ
’ケ／マウスの割合で腹腔内移殖し、移植後、１日月と
４日月の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。８０日
間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群
のマウスの生存日数を１００として、各処理区の延命率
（％）を求め、その結果を第２表Ｃ二示す。なお、供試
薬剤及び比較薬剤は後記製剤例４で製剤したものである
。
’ケ／マウスの割合で腹腔内移殖し、移植後、１日月と
４日月の２回に亘って供試薬剤を経口投与した。８０日
間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投与した対照群
のマウスの生存日数を１００として、各処理区の延命率
（％）を求め、その結果を第２表Ｃ二示す。なお、供試
薬剤及び比較薬剤は後記製剤例４で製剤したものである
。
第２表
（支）比較化合物は前記と同じである。
（２急性毒性：
ｄｄｙマクス（１０匹）を用い、製剤例１に従ヮて製剤
された本発明化合物７Ｉ６１及び／％２の各製剤品を化
合物基準で１２．５■／ Ｋｙ当リすウスＣ二経ロ投与
しても１匹も死（二到らなかった。したがって、化合物
Ａ６１及び／Ｉ６２の急性毒性値（ＬＤ５０）は１２．
５１１１９／ＫＰ以上と認められた。
された本発明化合物７Ｉ６１及び／％２の各製剤品を化
合物基準で１２．５■／ Ｋｙ当リすウスＣ二経ロ投与
しても１匹も死（二到らなかった。したがって、化合物
Ａ６１及び／Ｉ６２の急性毒性値（ＬＤ５０）は１２．
５１１１９／ＫＰ以上と認められた。
（３） 投与量及び投与方法
投与方法としては動物の場合、腹腔内注射、静脈内注射
及び局所投与等の注射剤又は経口投与剤として、ヒトの
場合は静脈又は動脈への血管内注射又は局所投与等の注
射剤として、又経口投与剤、座薬投与剤等として投与さ
れ、その投与量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案
して、総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は
間けつ的に投与する。しかしその投与量は投与方法、患
者、又は被処理動物の状況、例えば年令、体重、性別、
感受性１食餌、投与時間、併用する薬剤、患者又はその
病気の程度（二応じて適宜（−変えて投与することは勿
論であり一定の条件の下（二おける適量と投与回数は上
記の指針を基として専門医の適量決定試験によって決定
されなければならない。また、本発明化合物は通常の医
薬の場合と同様不活性希釈剤、同化性食用担体などの薬
理に、計容される各種担体を用いて製剤され、これらを
経口約投与するか或いは静脈内へ注射することが望まし
い。この場合本発明化合物は水及び有ｌｓ醪媒いずれに
も溶解し難い性質を有しているため、例えば水性懸濁剤
とするのがよく、その際リン脂質な含有してもよい。リ
ン脂質を含有しない水性懸濁剤を製造する方法としては
１例えば予め有効成分化合物を微粉化し１次いで界面活
性剤、必要（二より消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉
化した有効成分化合物を加えて湿式粉砕し、その粒径な
５μｍ以下例えば２μｍ以下が８０％のものになるよう
にし、そこへ増粘剤を加える方法が挙げられる。界面活
性剤の例としては、非イオン性のリン酸エステル塩、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマーな
どが挙げられ、消泡剤の例としては。
及び局所投与等の注射剤又は経口投与剤として、ヒトの
場合は静脈又は動脈への血管内注射又は局所投与等の注
射剤として、又経口投与剤、座薬投与剤等として投与さ
れ、その投与量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案
して、総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は
間けつ的に投与する。しかしその投与量は投与方法、患
者、又は被処理動物の状況、例えば年令、体重、性別、
感受性１食餌、投与時間、併用する薬剤、患者又はその
病気の程度（二応じて適宜（−変えて投与することは勿
論であり一定の条件の下（二おける適量と投与回数は上
記の指針を基として専門医の適量決定試験によって決定
されなければならない。また、本発明化合物は通常の医
薬の場合と同様不活性希釈剤、同化性食用担体などの薬
理に、計容される各種担体を用いて製剤され、これらを
経口約投与するか或いは静脈内へ注射することが望まし
い。この場合本発明化合物は水及び有ｌｓ醪媒いずれに
も溶解し難い性質を有しているため、例えば水性懸濁剤
とするのがよく、その際リン脂質な含有してもよい。リ
ン脂質を含有しない水性懸濁剤を製造する方法としては
１例えば予め有効成分化合物を微粉化し１次いで界面活
性剤、必要（二より消泡剤を加えた水溶液に前述の微粉
化した有効成分化合物を加えて湿式粉砕し、その粒径な
５μｍ以下例えば２μｍ以下が８０％のものになるよう
にし、そこへ増粘剤を加える方法が挙げられる。界面活
性剤の例としては、非イオン性のリン酸エステル塩、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックポリマーな
どが挙げられ、消泡剤の例としては。
ジメチルポリシロキサン翫メチルフェニルシロキチン、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキンエチレン・ポリ
オキシプロピレンセチルエーテル、シリコーンなどが挙
げられ、また増粘剤の例としては、グアーゴム、アルギ
ン酸、アラビアゴム、ペクチン、デンプン、キサンタン
ガム、ゼラチンなどが挙げられる。他方リン脂質を含有
する水性懸濁剤を製造する方法としては、例えば前記方
法の界面活性剤の代りに大豆リン脂質、卵黄リン脂質な
どのリン脂質を用い、増粘剤を用いない代りにα−トコ
フェロールなどの抗酸化剤を用いる方法が挙げられる。
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキンエチレン・ポリ
オキシプロピレンセチルエーテル、シリコーンなどが挙
げられ、また増粘剤の例としては、グアーゴム、アルギ
ン酸、アラビアゴム、ペクチン、デンプン、キサンタン
ガム、ゼラチンなどが挙げられる。他方リン脂質を含有
する水性懸濁剤を製造する方法としては、例えば前記方
法の界面活性剤の代りに大豆リン脂質、卵黄リン脂質な
どのリン脂質を用い、増粘剤を用いない代りにα−トコ
フェロールなどの抗酸化剤を用いる方法が挙げられる。
更にこれらは製剤との常套手段により錠剤化。
カプセル化、腸溶剤化、顆粒化、粉末化、注射剤化、坐
剤化などを行うこともできる。
剤化などを行うこともできる。
次に１本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。
製剤例１
前記化合物／Ｉ６１の非結晶性粉末７０ｒｎ９を乳糖８
０Ｉｖとよく混合し、カプセル（＝１００ｊｌｐづつ充
填して経口用カプセル剤とした。
０Ｉｖとよく混合し、カプセル（＝１００ｊｌｐづつ充
填して経口用カプセル剤とした。
製剤例２
前記化合物腐８の非結晶性粉末８５重量部を。
プドク糖１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５％
コーンスターチ樹液１．５重量部と均一（二混合し、湿
式法によって顆粒状としたのち。
コーンスターチ樹液１．５重量部と均一（二混合し、湿
式法によって顆粒状としたのち。
ステアリン酸マグネシウム１重量部を加えて圧縮打錠し
、経口用錠剤とした。
、経口用錠剤とした。
製剤例８
前記化合物４１の５Ｉを、ジメチルアセトアミド５ｄに
溶解したのち、ヤシ油２５ゴ、ペグノールＨＣ−１７（
東邦化学製）７ｇ及びＨＯ−ＩＯＭ（東邦化学製）６．
９を加えて乳剤とした。この乳剤に同量の殺菌蒸溜水を
加えて、２０〜８０秒間超音波処理をして油性懸濁液と
した。
溶解したのち、ヤシ油２５ゴ、ペグノールＨＣ−１７（
東邦化学製）７ｇ及びＨＯ−ＩＯＭ（東邦化学製）６．
９を加えて乳剤とした。この乳剤に同量の殺菌蒸溜水を
加えて、２０〜８０秒間超音波処理をして油性懸濁液と
した。
製剤例４
予め、本発明化合物、４６１を遠心式粉砕機で微粉化し
、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマン油５重量
部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレン・
ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー０．８重量部
を生理食塩水７９．５重量部に加えて水溶液とし、そこ
へ前記の微粉化した本発明化合物、％ｌ １０重置部
を加えてガラスピーズによるナンドミルで湿式粉砕した
（粒子径２μｍ以下が８０％）後、キチンタンガム（２
％液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。
、他方ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマン油５重量
部、シリコーン０．２重量部及びポリオキシエチレン・
ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー０．８重量部
を生理食塩水７９．５重量部に加えて水溶液とし、そこ
へ前記の微粉化した本発明化合物、％ｌ １０重置部
を加えてガラスピーズによるナンドミルで湿式粉砕した
（粒子径２μｍ以下が８０％）後、キチンタンガム（２
％液）５重量部を加えて水性懸濁剤とする。
製剤例５
オキシエテレーテッドボリアリルフェノールホスフエー
ト１．５重量部及びシリコーン０．２重量部を生理食塩
水５３．３重量部に溶解した水溶液に遠心式粉砕機で微
粉化した本発明化合物腐２４θ重社部を加え、ガラスピ
ーズによるサンドミルで湿式粉砕した（粒子径２μｍ以
下が９０％）後、キチンタンガム（２％ｍ）５重１部を
加えて水性懸濁剤とする。
ト１．５重量部及びシリコーン０．２重量部を生理食塩
水５３．３重量部に溶解した水溶液に遠心式粉砕機で微
粉化した本発明化合物腐２４θ重社部を加え、ガラスピ
ーズによるサンドミルで湿式粉砕した（粒子径２μｍ以
下が９０％）後、キチンタンガム（２％ｍ）５重１部を
加えて水性懸濁剤とする。
製剤例６
予め本発明化合物／Ｉ６１を遠心式粉砕機で微粉化する
。卵黄リン脂質２重量部、α−トコフェロール０．００
１重量部及び生理食塩水９２．９９９重量部をかくはん
分散させた水溶液に微粉化した本発明化合物ｍｌの５重
量部を加え、ガラスピーズ（二よるサンドミルで湿式粉
砕しく粒子径２μｍ以下が８０％）、水性懸濁剤とする
。
。卵黄リン脂質２重量部、α−トコフェロール０．００
１重量部及び生理食塩水９２．９９９重量部をかくはん
分散させた水溶液に微粉化した本発明化合物ｍｌの５重
量部を加え、ガラスピーズ（二よるサンドミルで湿式粉
砕しく粒子径２μｍ以下が８０％）、水性懸濁剤とする
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは塩素原子又は臭素原子である）で表わされ
るＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニルオキシフェニル
ウレア系化合物。 ２、下記一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式中Ｒ＿１はイソシアネート基又はアミノ基である）
で表わされる化合物と、下記一般式III：▲数式、化学
式、表等があります▼・・・〔III〕 （式中Ｚは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ＿２はアミ
ノ基又はイソシアネート基でかつＲ＿１と互いに異なる
ものである）で表わされる化合物とを反応させて、下記
一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中Ｚは前述の通り）で表わされるベンゾイルウレア
系化合物を製造することを特徴とするベンゾイルウレア
系化合物の製造方法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは塩素原子又は臭素原子である）で表わされ
るＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニルオキシフェニル
ウレア系化合物の少くとも一種を有効成分として含有す
る抗癌剤。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6942685A JPS61227572A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤 |
| NZ212208A NZ212208A (en) | 1984-06-15 | 1985-05-27 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl ureas and pharmaceutical compositions |
| US06/741,134 US4677110A (en) | 1984-06-15 | 1985-06-04 | N-benzoyl-N'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them |
| AT85106998T ATE48418T1 (de) | 1984-06-15 | 1985-06-05 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenylharnstoffverbindungen, diese enthaltende antitumorische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung. |
| DE8585106998T DE3574588D1 (de) | 1984-06-15 | 1985-06-05 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl-harnstoffverbindungen, diese enthaltende antitumorische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung. |
| EP85106998A EP0164694B1 (en) | 1984-06-15 | 1985-06-05 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation |
| CA000483566A CA1266472A (en) | 1984-06-15 | 1985-06-10 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation |
| AU43469/85A AU567221B2 (en) | 1984-06-15 | 1985-06-11 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds |
| IL75482A IL75482A0 (en) | 1984-06-15 | 1985-06-11 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds,and antitumorous compositions containing them,and process for their preparation |
| GR851427A GR851427B (ja) | 1984-06-15 | 1985-06-12 | |
| KR1019850004214A KR920001471B1 (ko) | 1984-06-15 | 1985-06-14 | N-벤조일-n'-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법 |
| SU853909801A SU1375131A3 (ru) | 1984-06-15 | 1985-06-14 | Способ получени производных N-бензоил-N -пиримидинилоксифенилмочевины |
| DK271085A DK162890C (da) | 1984-06-15 | 1985-06-14 | N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt antitumorpraeparater indeholdende forbindelserne |
| CN 85104861 CN1010409B (zh) | 1985-04-02 | 1985-06-25 | N-苯甲酰基-n′-嘧啶氧苯基脲化合物的制备过程 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6942685A JPS61227572A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227572A true JPS61227572A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0578547B2 JPH0578547B2 (ja) | 1993-10-29 |
Family
ID=13402280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6942685A Granted JPS61227572A (ja) | 1984-06-15 | 1985-04-02 | Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61227572A (ja) |
| CN (1) | CN1010409B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR063518A1 (es) * | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
-
1985
- 1985-04-02 JP JP6942685A patent/JPS61227572A/ja active Granted
- 1985-06-25 CN CN 85104861 patent/CN1010409B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1010409B (zh) | 1990-11-14 |
| CN85104861A (zh) | 1986-12-03 |
| JPH0578547B2 (ja) | 1993-10-29 |
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