CN101522691A - O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及o-烷基化雷帕霉素衍生物 - Google Patents

O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及o-烷基化雷帕霉素衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供一种制备高纯度，即纯度99％以上的O－烷基化雷帕霉素衍生物的方法。本发明提供一种O－烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，是下述通式表示的O－烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，进行下述工序：使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯反应的工序；通过正相色谱精制由上述反应得到的反应产物的工序；通过反相色谱精制由上述正相色谱精制的精制物的工序。式1中R为烷基、芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰基氨基烷基或芳基。

Description

O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及O-烷基化雷帕霉素衍生物
技术领域
本发明涉及一种高纯度O-烷基化雷帕霉素(rapamycin)衍生物的制备方法及通过该制备方法制备的O-烷基化雷帕霉素衍生物。
背景技术
雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素。雷帕霉素具有免疫抑制作用，进而还显示出具有抗癌及抗真菌性。由于显示出上述有益的药理活性所以有很多雷帕霉素衍生物的报告(非专利文献1)。
另一方面，作为雷帕霉素衍生物的合成方法，例如在专利文献1中公开了在甲苯溶剂中于二甲基吡啶存在下使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯(alkyl triflate)反应制备O-烷基化雷帕霉素衍生物的方法。专利文献1中没有关于所得O-烷基化雷帕霉素衍生物的收率或纯度的记载，但本发明人等进行追加试验时，收率只有23％，另外纯度为92～95％左右。
另外，作为由本发明人等改良的O-雷帕霉素衍生物的合成方法有专利文献2。专利文献2中公开了在二氯甲烷溶剂中在N，N-二异丙基胺存在下使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯反应，通过正相色谱精制由上述反应得到的化合物的方法。通过专利文献2的方法收率得到大幅改善，所得O-烷基化雷帕霉素的纯度为95％左右(参见本说明书比较例1)。
通常，在作为原料药的优劣方面，药物纯度成为非常重要的要素。纯度低表示含有很多杂质，可判断在药效及安全性方面可靠性低。想要将上述低纯度的物质用作药物时，需要杂质的鉴定·定量及杂质的安全性试验等，开发的风险及成本增加成为问题。因此，得到高纯度的原料药对产品开发非常有利。
非专利文献1：Drugs of Future 1999，24(1)：22-29
专利文献1：WO94/09010号公报
专利文献2：特开2005-281296号公报
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种高纯度的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及通过该制备方法制备的O-烷基化雷帕霉素衍生物。
通过下述(1)～(17)的本发明达成上述目的。
(1)一种O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，是下述通式表示的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，进行下述工序：使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯反应的工序；通过正相色谱精制由上述反应得到的反应产物的工序；通过反相色谱精制由上述正相色谱精制的精制物的工序。
式1
Figure A200780037781D00061
(式1中，R为烷基、芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰基氨基烷基或芳基。)
(2)如(1)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，上述反相色谱中使用的固定相为用选自烷基、苯基、烷基甲硅烷基中的至少一种修饰的粒径为5～100μm的硅胶。
(3)如(2)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，上述烷基为选自丁基、辛基、十八烷基中的至少一种。
(4)如(2)或(3)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，上述硅胶的粒径为10～50μm。
(5)如(1)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，上述反相色谱中使用的洗脱液为相对于选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种有机溶剂混合10～50vol％的水而得到的混合液。
(6)如(5)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，上述有机溶剂为乙腈或甲醇。
(7)如(6)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，水相对于上述乙腈或甲醇的比率为20～35vol％。
(8)如(1)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，上述反相色谱中使用的注入液为相对于选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种有机溶剂混合40～60vol％的水而得到的混合液。
(9)如(1)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，在上述反相色谱中，每1.0L柱头(column head)容积供给1～4g通过上述正相色谱精制得到的精制物用于分离。
(10)如(1)～(9)中任一项所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，进行下述工序：用(1)～(9)中任一项的方法制备O-烷基化雷帕霉素衍生物后，接着将得到的上述衍生物加入到含有至少一种以上可与水混合的溶剂和水的混合溶剂中，或使其预先溶解于至少一种以上可与水混合的溶剂中，然后加入到水或含有水的混合溶剂中，使其析出。
(11)如(10)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，以相对于O-烷基化雷帕霉素衍生物为2至10的重量比使用上述可与水混合的溶剂。
(12)如(10)或(11)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，以相对于O-烷基化雷帕霉素衍生物为10重量比以上使用上述水。
(13)如(10)～(12)中任一项所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，上述可与水混合的溶剂为醇类。
(14)如(13)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，上述醇类为甲醇。
(15)如(10)～(14)中任一项所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，上述析出如下进行：预先使O-烷基化雷帕霉素衍生物溶解于含有至少一种以上可与水混合的溶剂的溶剂后，加入到水或含有至少一种以上与水混合的溶剂和水的混合溶剂中。
(16)一种O-烷基化雷帕霉素衍生物，其特征在于，所述O-烷基化雷帕霉素衍生物是采用(1)～(15)中任一项的制备方法制备得到的。
(17)如(16)所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物，其中，所述O-烷基化雷帕霉素衍生物的纯度为99％以上。
通过本发明提供的制备方法可以制备高纯度，即纯度99％以上的O-烷基化雷帕霉素衍生物。
附图说明
[图1]图1为实施例1的色谱图。
[图2]图2为比较例1的色谱图。
具体实施方式
下面更具体地说明本发明。
本发明提供下述通式1表示的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，进行下述工序：使雷帕霉素与三氟甲磺酸烷基酯反应的工序，通过正相色谱精制由上述反应得到的反应产物的工序，通过反相色谱精制由上述正相色谱精制得到的精制物的工序。
式1
Figure A200780037781D00091
(式1中，R为烷基、芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰基氨基烷基或芳基。)
上述通式1的O-烷基化雷帕霉素衍生物中，作为R＝烷氧基烷基的具体例，可以举出下述通式2表示的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素等。
O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素例如可以通过在二氯甲烷溶剂中在N，N-二异丙基乙胺存在下，使雷帕霉素和作为三氟甲磺酸烷基酯之一的三氟甲磺酸2-乙氧基乙基酯(2-ethoxyethyl triflate)反应而得到。
Figure A200780037781D00092
另外，作为R＝羟烷基的具体例，可以举出下述通式3表示的O-(2-羟乙基)-雷帕霉素等。
O-(2-羟乙基)-雷帕霉素例如可以通过在二氯甲烷溶剂中在N，N-二异丙基乙胺存在下，使雷帕霉素和作为三氟甲磺酸烷基酯之一的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅氧基乙基酯(t-butyl dimethyl silyloxy ethyltriflate)反应，将叔丁基二甲基甲硅烷基脱保护而得到。
Figure A200780037781D00101
在本发明的使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯反应的工序中使用的溶剂只要对原料及反应产物具有溶解能力即可，没有特别限定，优选含有卤素的有机溶剂，较优选含有氯的有机溶剂，更优选为二氯甲烷、氯仿。
本发明中，如上所述使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯反应后，通过正相色谱精制其反应产物，进而通过反相色谱精制由正相色谱精制得到的精制物。经过上述精制工序可以得到高纯度，即纯度99％以上的O-烷基化雷帕霉素衍生物。
本发明中所谓纯度，表示由下述条件的液相色谱分析得到的O-烷基化雷帕霉素衍生物的峰面积百分率。即，纯度由计算式(O-烷基化雷帕霉素衍生物峰面积×100)/(全部峰面积的总和)导出，以％值表示。
(液相色谱的条件)
·色谱柱：Zorbax SB-C18，直径4.6mm×长度25cm(AglientTechnologies公司制)
·洗脱液：70vol％乙腈/30vol％去离子水
·注入量：10μL(将10mg试样溶解于20ml乙腈)
·流速：2.0ml/min        ·分析时间：1小时
·检测：UV 278nm          ·柱温：40℃
本发明的正相色谱是指通常用于分析或分离精制的正相色谱。即，固定相的极性高于流动相的极性的分离体系，固定相使用硅胶等，固定相使用硅胶时，试样分子吸附于硅烷醇基，经过吸附-解吸过程进行分离精制。流动相的洗脱液可以使用极性小的溶剂，例如己烷、乙酸乙酯、氯仿等，或者使用它们的混合物。
本发明的反相色谱是指通常用于分析或分离精制的反相色谱。即，与正相色谱相反，为流动相的极性高于固定相的极性的分离体系，固定相使用利用修饰基团对硅胶的硅烷醇基进行修饰、赋予疏水性的粒状填充材料(以下，称为固定相粒子)，流动相的洗脱液可以使用水、或水和甲醇、乙醇、乙腈之类与水混合的有机溶剂的混合物等亲水性高的溶剂。固定相或预先填充有固定相的色谱柱由多家制造厂出售，可以容易地利用。需要说明的是，固定相粒子的性质根据修饰基团的种类、修饰率、粒径、比表面积、微孔容积、微孔径等而不同。
作为修饰本发明反相色谱中使用的固定相(硅胶的硅烷醇基)的修饰基团，例如可以举出烷基、苯基、烷基甲硅烷基；作为烷基，例如可以举出丁基、辛基、十八烷基等。需要说明的是，烷基的一部分可以被其他官能团取代，作为上述基团，例如可以举出氰基丙基、氨基丙基、芘基乙基、硝基苯基乙基等。另外，苯基的一部分也可以被其他官能团取代，作为上述基团，例如可以举出硝基苯基、氰基苯基等。需要说明的是，硅胶的硅烷醇基可以被部分修饰，未被修饰而残留的硅烷醇基可以被封端(end capping)。由于上述修饰基团的种类及修饰率的不同影响固定相的性质，所以需要考虑分离对象化合物的性质，并结合洗脱液等其他因素选择适合分离目的的修饰基团及修饰率。需要说明的是，精制本发明的O-烷基化雷帕霉素衍生物时，作为修饰基团特别优选丁基、辛基、十八烷基。
用于反相色谱的固定相粒子，市售有粒径3μm至500μm左右的固定相粒子。通常，粒径越小分离性能越高，但由于阻力大，柱压升高，所以难以提高流速。另外，粒径越小其价格越高。因此，需要根据精制目的，考虑要求的分离能力、处理量和处理时间、性价比，选择合适的粒径。需要说明的是，精制本发明的O-烷基化雷帕霉素衍生物时，粒径优选为10～50μm，较优选为10～25μm。
作为本发明中用于反相色谱的洗脱液，优选相对于选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种有机溶剂混合10～50vol％的水而得到的混合液，较优选上述有机溶剂为乙腈或甲醇，更优选水相对于上述乙腈或甲醇的比率为20～35vol％。需要说明的是，关于有机溶剂的种类及与水的混合比率，需要根据固定相的种类、色谱柱容积、分离量选择适当的条件。
作为用于本发明的反相色谱的注入液，优选相对于选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种有机溶剂混合40～60vol％的水而得到的混合液。需要说明的是，使通过正相色谱精制得到的精制物溶解于上述混合液中。
固定相的量和供分离的原料(本发明中通过正相色谱精制得到的精制物)的量，影响作为目标的精制物的纯度和回收率。例如，固定相使用被选自丁基、辛基、十八烷基中的至少一种修饰的、粒径为10～25μm的硅胶，洗脱液使用水相对于乙腈或甲醇的比率为20～35vol％的混合物时，每1.0L柱头容积供给1～4g原料用于分离。例如，通过在内径5cm、长度25cm的色谱柱中供给0.5～2g原料用于分离，在内径20cm、长度30cm的色谱柱中供给9.5～38g原料用于分离，能够以可允许范围的回收率得到目标的高纯度的O-烷基化雷帕霉素衍生物。
通过上述反相色谱精制的O-烷基化雷帕霉素衍生物的粉末化可以如下进行：使上述O-烷基化雷帕霉素衍生物溶解于可与水混合的溶剂中，将该溶液加入水中使其析出。另外，也可以通过预先将上述O-烷基化雷帕霉素衍生物溶解于含有至少一种以上与水混合的溶剂和水的混合溶剂后，放置使其析出，进行粉末化。通过如上所述地进行粉末化提高作为原料药的操作性，并且也提高质量稳定性及保存稳定性。上述优点有助于下述涂覆于支架时的制备稳定性。
另外，用于利用本发明的制备方法得到的O-烷基化雷帕霉素衍生物的粉末化的、可与水混合的溶剂，优选为醇，更优选为甲醇。
另外，用于利用本发明的制备方法得到的O-烷基化雷帕霉素衍生物的粉未化的、可与水混合的溶剂，优选以相对于O-烷基化雷帕霉素为2至10重量比进行使用。
另外，用于利用本发明的制备方法得到的O-烷基化雷帕霉素衍生物的粉未化的水，优选以相对于O-烷基化雷帕霉素为10重量比以上进行使用。
利用本发明的制备方法得到的O-烷基化雷帕霉素衍生物，例如可以涂覆在支架等医疗器具上。通过将用上述O-烷基化雷帕霉素衍生物涂覆的支架留置在血管等病变部位，上述O-烷基化雷帕霉素衍生物被病变部位吸收，从而预防再狭窄。
实施例
接下来通过实施例说明本发明
(实施例1)
(1)三氟甲磺酸2-乙氧基乙基酯的制备
在装有搅拌子的圆底烧瓶中放入25g乙氧基乙醇，与氮充气瓶连接，用干燥氮置换其内部。加入141mL二氯甲烷，进而加入33ml2，6-二甲基吡啶，在-10～0℃的冷却状态下，经1小时滴入57mL三氟甲磺酸酐，冷却下连续搅拌1小时。向反应溶液中加入100mL蒸馏水，分离有机相，进而用100mL蒸馏水清洗有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去硫酸钠后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣在150Pa、30℃下减压蒸馏，得到57g三氟甲磺酸2-乙氧基乙基酯馏分。
(2)O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的制备
在装有搅拌子的圆底烧瓶中放入25g雷帕霉素，上部连接冷凝器后，与氮充气瓶连接，用干燥氮置换其内部。加入88mL二氯甲烷使其溶解，进而加入250mL N，N-二异丙基乙胺，一边剧烈搅拌一边加入49g上述(1)中合成的三氟甲磺酸2-乙氧基乙基酯，进而在60℃油浴中继续搅拌1小时20分钟。用1.6L乙酸乙酯稀释混合物，依次用2L的1N盐酸、2L去离子水、1.6L饱和食盐水清洗。分离乙酸乙酯相，加入150g无水硫酸钠，搅拌20分钟。过滤除去硫酸钠后，用旋转式蒸发器浓缩干固，将残渣用具有直径10cm、高度100cm的硅胶床的柱色谱进行精制(正相色谱)。作为洗脱液，依次流入乙酸乙酯/正己烷(1:1，v/v)、乙酸乙酯/正己烷(3:2，v/v)、乙酸乙酯/正己烷(7:3，v/v)，收集主产物的馏分，进行浓缩，进而在干燥器内真空干燥。得到15.5g无定形的精制物(O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素)。
接下来，将3g上述无定形的精制物每次1g分3次用下述条件的反相色谱进行精制。
(反相色谱的条件)
·色谱柱尺寸：直径5cm×长度25cm
·固定湘：YMC GEL ODS-A，粒径20μm，微孔径12nm(YMC公司制)修饰固定相的修饰基团为十八烷基
·注入液：将1g原料溶解于100mL 50vol％乙腈/50vol％去离子水
·洗脱液：75vol％乙腈/25vol％去离子水
·流速：100mL/min       ·检测：278nm       ·柱温：室温
利用反相色谱收集在保留时间20～30分钟洗脱的主峰馏分。将3次本精制的主峰馏分全部合并，除去溶剂，得到2.2g无定形的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素(40-O-[(2’-乙氧基)乙基]雷帕霉素)。
(3)纯度的测定
接下来，在下述条件下用液相色谱法分析通过反相色谱得到的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素，算出纯度。色谱图如图1所示。
(液相色谱的条件)
·色谱柱：Zorbax SB-C18，直径4.6mm×长度25cm(AgilentTechnologies公司制)
·洗脱液：70vo l％乙腈/30vol％去离子水
·注入量：10μL(将10mg试样溶解于20ml乙腈)
·流速：2.0ml/min       ·分析时间：1小时
·检测：UV 278nm        ·柱温：40℃
·纯度计算法(％)：(O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的峰面积×100)/(全部峰面积的总和)
算出的结果为O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的纯度为99.7％。
(实施例2)
除将反相色谱的条件改为下述条件之外，使用与实施例1相同的方法制备O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素。
(反相色谱的条件)
·色谱柱尺寸：直径5cm×长度25cm
·固定相：YMC GEL ODS-A，粒径20μm，微孔径12nm(YMC公司制)修饰固定相的修饰基团为十八烷基
·注入液：将1g原料溶解于100mL 50vol％甲醇/50vol％去离子水中
·洗脱液：75vol％甲醇/25vol％去离子水
·流速：100mL/min       ·检测：UV278nm        ·柱温：室温
收集在保留时间20～30分钟洗脱的主峰馏分。将3次本精制的主峰馏分全部合并，除去溶剂，得到1.8g无定形的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素。然后，在实施例1所述的条件下用液相色谱法分析所得的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素，算出纯度，结果O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的纯度为99.5％。
(实施例3)
除将反相色谱的条件改为下述条件之外，用与实施例1相同的方法制备O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素。
(反相色谱的条件)
·色谱柱尺寸：直径5cm×长度25cm
·固定相：YMC GEL C4，粒径20μm，微孔径12nm(YMC公司制)修饰固定相的修饰基团为丁基
·注入液：将1g原料溶解于100mL 50vol％乙腈/50vol％去离子水中
·洗脱液：75vol％乙腈/25vol％去离子水
·流速：100mL/min       ·检测：UV278nm      ·柱温：室温
收集在保留时间27～40分钟洗脱的主峰馏分。将3次本精制的主峰馏分全部合并，除去溶剂，得到1.9g无定形的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素。然后，在实施例1所述的条件下用液相色谱法分析所得的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素，算出纯度，结果O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的纯度为99.4％。
(实施例4)
将2.2g实施例1中得到的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素溶解于10mL甲醇中，滴入80mL搅拌后的去离子水中。过滤析出的固体，用少量的水清洗后，在减压下室温干燥15小时。得到2.0g白色粉末。然后，在实施例1所述的条件下用液相色谱法分析所得的白色粉末，算出纯度，结果O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的纯度为99.8％。
(比较例1)
除不用反相色谱精制之外，用与实施例1相同的方法制备O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素，得到15.5g无定形的精制物(O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素)。然后，在实施例1所述的条件下用液相色谱法分析所得的O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素，算出纯度，结果O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素的纯度为95.2％。
需要说明的是，比较例1的色谱图如图2所示。保留时间17分钟附近的峰为目标物，19.5分钟附近的峰为目标物的异构体，以它们的总面积作为目标物的来源，进行计算。其他峰都是来自杂质的峰。

Claims (17)

1、一种O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，是下述通式表示的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，进行下述工序：使雷帕霉素和三氟甲磺酸烷基酯反应的工序；通过正相色谱精制由所述反应得到的反应产物的工序；通过反相色谱精制由所述正相色谱精制得到的精制物的工序；
式1
式1中，R为烷基、芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰基氨基烷基或芳基。
2、如权利要求1所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述反相色谱中使用的固定相为用选自烷基、苯基、烷基甲硅烷基中的至少一种修饰的、粒径为5～100μm的硅胶。
3、如权利要求2所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基为选自丁基、辛基、十八烷基中的至少一种。
4、如权利要求2或3所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述硅胶的粒径为10～50μm。
5、如权利要求1所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述反相色谱中使用的洗脱液为相对于选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种有机溶剂混合10～50vol％的水而得到的混合液。
6、如权利要求5所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈或甲醇。
7、如权利要求6所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，水相对于所述乙腈或甲醇的比率为20～35vol％。
8、如权利要求1所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述反相色谱中使用的注入液为相对于选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种有机溶剂混合40～60vol％的水而得到的混合液。
9、如权利要求1所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，在所述反相色谱中，每1.0L柱头容积供给1～4g通过所述正相色谱精制得到的精制物用于分离。
10、如权利要求1～9中任一项所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其特征在于，进行下述工序：用权利要求1～9中任一项的方法制备O-烷基化雷帕霉素衍生物后，接着将得到的所述衍生物加入到含有至少一种以上可与水混合的溶剂和水的混合溶剂中，或使其预先溶解于至少一种以上可与水混合的溶剂中，然后加入到水或含有水的混合溶剂中，使其析出。
11、如权利要求10所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，以相对于O-烷基化雷帕霉素衍生物为2至10的重量比使用所述可与水混合的溶剂。
12、如权利要求10或11所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，以相对于O-烷基化雷帕霉素衍生物为10重量比以上使用所述水。
13、如权利要求10～12中任一项所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，所述可与水混合的溶剂为醇类。
14、如权利要求13所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，所述醇类为甲醇。
15、如权利要求10～14中任一项所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法，其中，所述析出如下进行：预先使O-烷基化雷帕霉素衍生物溶解于含有至少一种以上与水混合的溶剂的溶剂中后，加入到水或含有至少一种以上与水混合的溶剂和水的混合溶剂中。
16、一种O-烷基化雷帕霉素衍生物，其特征在于，所述O-烷基化雷帕霉素衍生物是采用权利要求1～15中任一项的制备方法制备得到的。
17、如权利要求16所述的O-烷基化雷帕霉素衍生物，其中，所述O-烷基化雷帕霉素衍生物的纯度为99％以上。
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