CN101959856A - 来那度胺的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备基本上纯的来那度胺的方法。本申请还涉及富集的、基本上纯的和纯的无定形形式的来那度胺以及包含无定形来那度胺的固体分散体。

Description

来那度胺的制备
引言
一方面，本申请涉及制备不含其杂质的基本上纯的来那度胺(lenalidomide)的方法。
本申请的一方面还涉及富集的、基本上纯的或纯的无定形形式的来那度胺，以及涉及包含无定形来那度胺的固体分散体。
通用名为“来那度胺”的药物化合物的化学名为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，其结构由式I表示。
Figure BPA00001213682700011
式1
由于沙利度胺是可接受的治疗方法，来那度胺(即沙利度胺类似物)最初意图用于多发性骨髓瘤的治疗，而其也已在被称为骨髓增生异常综合征的血液病症中表现出功效。该免疫调节药物(例如沙利度胺、CC-4047/actimid和来那度胺)的确切机理是未知的。除了干预免疫***之外，人们还发现该免疫调节药物对血管发生具有活性。对于骨髓增生异常综合征，来那度胺在5q缺失染色体异常的患者中也获得令人鼓舞的结果。
美国食品及药物管理局在2005年12月27日批准来那度胺用于治疗患有5q-染色体异常伴有或不伴有其它染色体异常的低风险或中等-1风险的MDS患者。
Celgene公司以商标名REVLIMIDTM市售浓度为5mg、10mg、15mg和25mg的该药物的胶囊形式的产品。
Muller等人在美国专利第5,635,517号中公开了取代的1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉化合物衍生物，包含这些化合物的药物组合物及其在癌症治疗中的用途。还公开了这些化合物的制备方法，其包括在1，4-二氧六环溶剂中使用钯碳将硝基氢化为氨基。
Muller等人在美国专利申请公布第2006/0052609号中公开了另一种制备来那度胺的方法。该方法包括在甲醇中使用10％的钯碳氢化(S)-或外消旋3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，以形成(S)-或外消旋3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
Palle等人在2007年11月23日公布的印度申请第047/CHE/2006号中公开了制备来那度胺的方法，其包括在包含甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂混合物中使用10％的钯碳氢化3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
以上方法的条件可能导致在最终产品中存在杂质，如未反应的原料和来那度胺衍生物。这些杂质的存在可能取决于氢化反应中的溶剂、反应条件等。上述文献均未提及避免杂质形成的适合条件或减少那些杂质的纯化技术。
因此，本领域需要以改善的纯度和产率生产来那度胺，并适于工业规模应用的改进方法。
Chen等人在国际申请公布第WO 2005/023192号中公开了被指定为A、B、C、D、E、F、G和H型的来那度胺的多晶型物形式。该公布还公开了药物组合物，其包含来那度胺的多种晶型以及结晶度大于50％的晶型的混合物。
单一化合物可能产生具有不同物理性质的多种固体形式。物理性质的变化通常引起生物利用度、稳定性等的差异。
药物的某些多晶型物形式具有在储存期间自发转化成其它晶型的缺点，这不仅导致该药物晶体的物理形态和形状上的伴随改变，还导致不同物理性质的相关改变。一般而言，这些形式会恢复到热力学上更为稳定的形式，通常是溶解度更低的形式。尤其是对于口服给药而言，这样的热力学稳定形式有时可能引起降低的或亚最佳的生物利用度。
不但对纯的或基本上纯的无定形形式的来那度胺或其稳定的固体分散体，还对生产来那度胺的方法有持续的需求，该方法适于商业生产量的放大，并产生剂型和治疗益处。
概述
一方面，本发明提供了制备基本上不含其杂质的基本上纯的来那度胺的改进方法。
本发明的一方面提供了无定形形式的来那度胺，以及包含无定形来那度胺和药学上可接受的载体的固体分散体。
本发明的一方面提供了制备基本上纯的来那度胺的方法，即包括以下一个或多个步骤的实施方案：
i)在诸如N-甲基吡咯烷酮或乙腈的溶剂的存在下使用三乙胺使其中X为卤素的式III的2-卤代甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与式IV的α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐反应，以得到式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮；并且
Figure BPA00001213682700031
式III
Figure BPA00001213682700032
式IV
Figure BPA00001213682700033
式II
ii)在溶剂中并在酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，以提供式I的来那度胺。
另一方面，本方面提供了来那度胺的酸加成盐，其可以用作制备基本上纯的来那度胺的中间体。在一实施方案中，本发明提供了来那度胺的烷基-或芳基-磺酸盐，如来那度胺甲磺酸盐。
另一方面，提供了基本上纯的来那度胺，其使用高效液相色谱(HPLC)测量的纯度大于约99重量％。
另一方面，本方面提供了无定形形式的来那度胺。
另一方面，本发明提供了包含无定形来那度胺和药学上可接受的载体的固体分散体。
一方面，提供了制备无定形来那度胺的方法，即包括至少一个以下步骤的实施方案：
a)提供来那度胺在溶剂或溶剂混合物中的溶液，
b)从a)的溶液中除去所述溶剂；并且
c)任选地干燥b)中形成的固体以得到期望的无定形形式的来那度胺。
另一方面，提供了制备包含无定形来那度胺的固体分散体的方法，即包括至少一个以下步骤的实施方案：
a)提供包含来那度胺和药学上可接受的载体在溶剂或溶剂混合物中的溶液；
b)从a)的溶液中除去所述溶剂；并且
c)任选地干燥b)中形成的固体以提供得到期望的来那度胺的无定形分散体。
在另一实施方案中，提供了制备无定形来那度胺的方法，即包括研磨来那度胺晶体材料以得到无定形形式的来那度胺的实施方案。
本申请的无定形形式的来那度胺足够稳定，并非常适合用于药物制剂中，该药物制剂可用于治疗包括但不限于多发性骨髓瘤的疾病。
附图简述
图1是根据实施例2制备的来那度胺甲磺酸盐的X射线粉末衍射(XRD)图。
图2是根据实施例2制备的来那度胺甲磺酸盐的差示扫描量热(DSC)曲线。
图3是根据实施例2制备的来那度胺甲磺酸盐的热重分析(TGA)曲线。
图4是根据实施例8制备的无定形来那度胺的XRD图。
图5是根据实施例9制备的来那度胺的XRD图。
图6是根据实施例10制备的来那度胺的固体分散体的XRD图。
图7是根据实施例3制备的来那度胺的XRD图。
图8是根据实施例4制备的来那度胺的XRD图。
详述
本发明的一方面提供了制备不含其杂质的基本上纯的来那度胺的改进方法。
本发明的方面还提供了无定形形式的来那度胺，以及包含无定形来那度胺和药学上可接受的载体的固体分散体。
在本发明的一实施方案中，制备基本上纯的来那度胺的方法包括一个或多个以下步骤：
i)在N-甲基吡咯烷酮或乙腈溶剂的存在下使用碱使其中X为卤素的式III的2-卤代甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与式IV的α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐反应，以得到式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮；并且
Figure BPA00001213682700051
式III
Figure BPA00001213682700052
式IV
Figure BPA00001213682700053
式II
ii)在溶剂中并在酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，以提供式I的来那度胺。
以下分别对该方法的步骤进行描述。
步骤(i)包括在N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈溶剂的存在下使用三乙胺使式III的2-卤代甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与式IV的α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐反应，以得到式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
可以通过本领域已知的方法得到式III化合物。
可用于制备式II的溶剂还可以包括腈类，例如丙腈等。
对于每克的式III化合物，用于制备式II化合物的溶剂的量可以为约5mL至约10mL。
在一实施方案中，溶剂的用量约为10倍体积于式III的重量，以提供具有高纯度和高产率的式II化合物。
对于每摩尔当量的式III，用于制备式II化合物的碱如三乙胺的量可以为约1至约3或更多摩尔当量。
可以将所述碱一次性或分批加入反应物料中。可以加入等份的碱，或者各份的规格可以不同。可以以约2份至约5份更多份加入所述碱的总量。加入各份之间的时间可以不同，例如从约30分钟至约3小时，或者更长。
可以在约20℃至约160℃，或约25℃至约60℃的温度下实施步骤(i)的反应。
可以通过本领域已知的方法分离式II化合物。
通过本发明的方法得到的式II化合物3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的纯度可以是约99.5重量％以上或约99.7重量％以上(使用高效液相色谱(HPLC)测量)。
步骤(ii)包括在溶剂中并在酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，以提供式I的来那度胺。
使用各种催化剂来实施所述氢化反应，所述催化剂包括但不限于：碳或其它载体上的金属催化剂，如钯、铂、镍、铱、钌等等；与酸结合的过渡金属催化剂，如铁/HCl、Zn/HCl、Sn/HCl、Zn/乙酸或Zn/甲酸铵；拉尼镍；等等。在诸如乙酸或盐酸的酸，或诸如肼的碱的存在下，催化剂可以是化学还原剂，如氯化亚锡(SnCl2)、氯化铁(FeCl3)或锌。有用的催化剂是钯碳。
可用于所述氢化反应的钯在诸如碳的载体上的浓度可以为约1重量％至约30重量％，或约5重量％至10重量％，或约10重量％。
例如，对于每克式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，步骤(ii)的反应中所用的10％的钯碳的量可以为约0.05克至0.15克。
可用于所述氢化反应中的溶剂包括但不限于：水；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；酮溶剂，如丙酮、乙基甲基甲酮、甲基异丁基酮等；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；N，N-二甲基乙酰胺；二甲亚砜(DMSO)；及其混合物。例如，可以将水或甲醇用作所述氢化反应中的溶剂。
用于所述氢化反应的溶剂的量少于式II化合物重量的约50倍，并且还可能取决于所选的溶剂。
可用于所述氢化反应中的酸包括无机酸和有机酸，例如但不限于：诸如烷基-磺酸和芳基-磺酸的有机酸，如甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸，或其盐；以及无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等。
在本发明的氢化反应中使用酸降低了有机溶剂的量，还缩短了反应持续时间，并提供了更高的来那度胺的产率和纯度，由此使得该方法具有更高的可重现性并且适于工业规模的应用。
可以在约20℃至约60℃，或约25℃至约35℃的温度下实施步骤(ii)的反应。
步骤(ii)的反应混合物包含来那度胺的酸加成盐。在一实施方案中，所述盐是来那度胺的烷基-磺酸盐或芳基-磺酸盐，如来那度胺甲磺酸盐。
在一实施方案中，可以通过在水或甲醇溶剂以及甲磺酸的存在下使用10％的Pd/C氢化式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来实施步骤(ii)的反应，以提供来那度胺甲磺酸盐。
可以任选地将由上述反应的步骤(ii)得到的来那度胺的酸加成盐分离或原位转化成来那度胺。
在一实施方案中，在还原式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之后，从步骤(ii)的反应混合物中分离所述来那度胺的酸加成盐。
例如，可以通过过滤步骤(ii)的反应混合物并任选地浓缩至固体开始从溶液中析出的程度来分离所述来那度胺的酸加成盐。通常，当溶剂的量变得少于式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的重量的约15倍体积时，可以终止浓缩。可以在低于浓缩温度的温度下，如低于约40℃下，将所得的悬浮液保持一段时间，所述时间是分离来那度胺酸加成盐的期望程度所必需的。
结晶所需的确切的冷却温度和时间可以由本领域技术人员容易地确定，并且还取决于诸如溶液或浆液的浓度和温度的参数。
可以任选地使用适合的纯化技术进一步纯化得到的来那度胺的酸加成盐，所述纯化技术如重结晶、在溶剂或溶剂混合物中浆化、使用溶剂和反溶剂结晶技术等。
在一实施方案中，本发明得到的酸加成盐是来那度胺甲磺酸盐，并且可以通过X射线粉末衍射(XRD)图、差示扫描量热(DSC)曲线、热重分析(TGA)曲线和红外吸收光谱中的任意一个或多个进行表征。
可以通过以下的任意一项或多项表征由本发明的方法得到的来那度胺甲磺酸盐：
a)与图1基本一致的XRD图。
b)在约10.1、11.0、15.5、16.6、16.7、18.5、19.1、19.5、20.3、21.0、21.1、22.1、23.6、23.8、24.2、25.6、25.8和30.6，±0.2度处具有特征2-θ峰的XRD图。
c)与图2基本一致的DSC曲线。
d)与图3基本一致的热重分析曲线。
在一实施方案中，本发明提供了制备来那度胺的酸加成盐的方法，其包括：
i)提供来那度胺和酸在溶剂中的溶液；并且
ii)分离所述酸加成盐。
可以在溶剂的存在下通过与碱的反应将分离出的来那度胺的酸加成盐进一步转化为来那度胺。
可用的适合的碱包括但不限于：有机碱，例如吡啶、咪唑、N-甲基吗啉，以及诸如三乙胺、甲胺、异丙胺、二异丙基乙胺等的烷基胺；以及无机碱，例如氨、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
对于每当量来那度胺的酸加成盐，本发明中所用的碱的量可以为约0.5至约2.5摩尔当量，或1摩尔当量。
可以在以下溶剂中实施上述反应，所述溶剂包括但不限于：任选地与诸如甲基叔丁基醚(MTBE)等的醚类组合的水；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；酮溶剂，如丙酮、乙基甲基甲酮、甲基异丁基酮等；腈类，如乙腈、丙腈等；以及其混合物。例如，可以使用异丙醇、甲醇、甲醇/MTBE或乙腈/MTBE。
在约20℃至约60℃的温度下将所选的碱加入所得的反应溶液，并保持适合的时间以提供来那度胺。
在另一实施方案中，可以将步骤(ii)中通过还原式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮得到的来那度胺的酸加成盐原位转化为来那度胺。
例如，可以在溶剂中用适合的碱处理步骤(ii)的包含来那度胺的酸加成盐的反应混合物以形成来那度胺。可用的适合的碱包括但不限于：有机碱，例如吡啶、咪唑、N-甲基吗啉，以及诸如三乙胺、甲胺、异丙胺、二异丙基乙胺等的烷基胺；以及无机碱，例如氨、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。可以视需要使用所选的碱的溶液形式。
例如，可以将碳酸氢钠水溶液用作所述碱。在约20℃至约60℃的温度下将所选的碱加入所得的反应溶液，并保持适合的时间以形成来那度胺。
从所述来那度胺的酸加成盐得到的来那度胺的多晶型性质可能取决于所用的溶剂。
例如，在非水溶剂的存在下通过来那度胺甲磺酸盐与碱的反应得到的来那度胺的XRD图与图7基本一致。
而且，在水性溶剂的存在下通过来那度胺甲磺酸盐与碱的反应得到的来那度胺的XRD图与图8基本一致。
路线1中表示了本发明的总的方法实施方案。
Figure BPA00001213682700101
路线1
本发明的上述方法提供了基本上纯的来那度胺，其例如使用高效液相色谱(HPLC)测量的化学纯度高于约99重量％。
在一实施方案中，通过本发明的方法得到的来那度胺的D90粒度分布为小于约500μm，或小于约200μm。
“D值”是用于表示粒度分布的方式。D90是指其中90％的颗粒的尺寸小于该给定值的粒度值。有多种方法用于测定D90，包括如使用由Malvern Instruments Ltd.(Malvern，Worcestershire，United Kingdom)提供的设备进行的激光衍射。对于所述D值中的任意一个均没有特定的下限。
由本申请的方法得到的来那度胺可用于制备无定形来那度胺和包含来那度胺的固体分散体。
本申请提供了无定形形式的来那度胺，可以通过其X射线粉末衍射(XRD)图，以及使用热技术如差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)对其进行表征。
在一些实施方案中，本申请的无定形形式可以是纯的无定形形式，然而，在某些实施方案中，提供了无定形富集的形式，其中在固体来那度胺中无定形的含量为约60重量％或更多。其可以是含有90重量％或更多的无定形形式的基本上纯的无定形形式。其也可以是含有98重量％或更多的无定形形式的纯的无定形形式。
除非另外声明，可以通过无定形和固体分散体的X射线粉末衍射图、差示扫描量热曲线、热重分析曲线和红外吸收光谱对其进行表征。
使用具有波长为
Figure BPA00001213682700111
的铜Kα辐射的Bruker AXS D8 Advance粉末X射线衍射仪得到本文报道的XRD数据。
在升温斜率(ramp)为5℃/分钟，调制时间为60秒且调制温度为±1℃的DSC Q200 V23 12 Build 103仪器中进行差示扫描量热分析。开始温度为0℃，并且结束温度为350℃。
在一实施方案中，提供了无定形来那度胺，其特征在于与图4基本一致的XRD图。
在一实施方案中，提供了制备无定形来那度胺的方法，其包括从来那度胺溶液中除去溶剂。
可以通过将来那度胺溶解在溶剂或溶剂混合物中来提供来那度胺溶液，或者可以从形成来那度胺的反应中直接得到这样的溶液。任何多晶型物形式，如包括溶剂化物和水合物在内的结晶形式，都可用于制备所述溶液。
可用于溶解来那度胺的溶剂包括但不限于：水，有机溶剂如C1-C4醇、C1-C4烷基腈、C3-C5烷基酰胺、C3-C9酮，及其混合物。可用于本发明的溶剂的具体实例包括甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮，及其混合物。
一般溶解温度可以为约20℃至约100℃，其取决于用于溶解的溶剂。只要提供来那度胺的澄清溶液，任何其它温度也是可接受的。
用于溶解的溶剂的量取决于所述溶剂和采用的溶解温度。来那度胺在所述溶液中的浓度通常可以是约0.1g/mL至约10g/mL所述溶剂。
任选地，在进一步加工之前，可以过滤上述得到的溶液以除去任何未溶解颗粒。可以通过过滤、离心、倾析和其它技术适当地除去未溶解颗粒。可以通过纸、玻璃纤维，或其它膜材料，或澄清剂如硅藻土(celite)床过滤所述溶液。取决于所用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。
可以使用诸如常压蒸发或真空蒸发、常压蒸馏或真空蒸馏等技术适当地除去溶剂。
可用于除去溶剂的适当的技术包括喷雾干燥、使用旋转蒸发仪器如Buchi Rotavapor的蒸馏、冷冻干燥(冻干法)、喷雾干燥和搅拌式薄膜干燥(“ATFD”)。
可以在诸如低于约100mm Hg或低于约600mm Hg下的真空中，以及在诸如约-20℃至约70℃的温度下进行溶剂蒸发。只要不增加产品中的杂质水平，可以使用任何温度和真空条件。
例如，喷雾干燥、ATFD和通过Buchi Rotavapor的蒸发更适合于批次规模为约100g或约1Kg或更多的工业规模生产。
根据本发明，由喷雾干燥或Buchi Rotavapor得到的无定形形式从药物组合物中快速溶出。
可以任选地在惰性气体气氛下使用诸如通过刮擦或振摇容器的技术，或使用对特殊装置的特定技术从设备中收集步骤b)中得到的无定形物质。
任选地，可以在适当条件下将固体产物进行干燥以提供基本上不含残留溶剂的期望的无定形形式的来那度胺。
在一实施方案中，提供了来那度胺和药学上可接受的载体的固体分散体，其特征在于与图6基本一致的XRD图。
在另一实施方案中，提供了制备无定形来那度胺的方法，其包括从来那度胺和药学上可接受的载体的溶液中除去溶剂。
在一实施方案中，制备包含无定形来那度胺的固体分散体的方法包括从与药学上可接受的载体组合的来那度胺的溶液中除去溶剂。
可以通过将来那度胺溶解在溶剂或溶剂混合物中来提供来那度胺溶液，或者可以从形成来那度胺的反应中直接得到这样的溶液。任何多晶型物形式，如包括溶剂化物和水合物在内的结晶形式，都可用于制备所述溶液。
可以将来那度胺和所述药学上可接受的载体溶解在同一溶剂中，或将其溶解在不同溶剂中然后合并以形成混合物。在一些实施方案中，本文所述的固体分散体包含重量比为约5∶95至约95∶5的来那度胺和该载体。比例的实例为约50∶50。
可用于制备包含无定形来那度胺的固体分散体的药学上可接受的载体包括但不限于：药学上的亲水载体，如聚乙烯吡咯烷酮(N-乙烯吡咯烷酮的均聚物，被称为聚维酮)、N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、树胶、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素，HPMC)、羟丙基纤维素、甘露醇等)、环糊精、明胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、糖类、多元醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯衍生物、聚乙烯醇、丙二醇衍生物等。为了提供期望的释放曲线或增强稳定性而使用多于一种药物载体的混合物在本发明的范围内。同样，所有粘度级别、分子量、可商购产品、其共聚物，以及混合物均在本发明的范围内，而无任何限制。
可用于溶解来那度胺和药学上可接受的载体的溶剂包括但不限于：水，有机溶剂如C1-C4醇、C1-C4烷基腈、C3-C5烷基酰胺、C3-C9酮，及其混合物。可用于本发明的溶剂的具体实例包括甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮，及其混合物。
溶解温度可以为约20℃至约100℃，其取决于用于溶解的溶剂。只要提供澄清溶液，任何其它温度也是可接受的。
用于溶解的溶剂的量取决于所述溶剂和采用的溶解温度。来那度胺在所述溶液中的浓度通常可以是约0.1g/ml至约10g/ml所述溶剂。
任选地，在进一步加工之前，可以过滤上述得到的溶液以除去任何未溶解颗粒。可以通过过滤、离心、倾析和其它技术适当地除去未溶解颗粒。可以通过纸、玻璃纤维，或其它膜材料，或澄清剂如硅藻土过滤所述溶液。取决于所用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。
可以使用诸如常压蒸发或真空蒸发、常压蒸馏或真空蒸馏等技术适当地除去溶剂。
可用于除去溶剂的适当的技术包括喷雾干燥、使用旋转蒸发仪器如Buchi Rotavapor的蒸馏、冷冻干燥(冻干法)、喷雾干燥和搅拌式薄膜干燥(“ATFD”)。
可以在诸如低于约100mm Hg或低于约600mm Hg下的真空中，以及在诸如约-20℃至约70℃的温度下进行溶剂蒸发。只要不增加产品中的杂质水平，可以使用任何温度和真空条件。
例如，喷雾干燥、ATFD和通过Buchi Rotavapor的蒸发更适合于批次规模为约100g或约1Kg或更多的工业规模生产。
根据本发明，通过喷雾干燥或Buchi Rotavapor得到的无定形形式从药物组合物中快速溶出。
可以任选地在氮气气氛下使用诸如通过刮擦或振摇容器的技术，或使用对特殊装置的特定技术从设备中收集得到的无定形材料。
任选地，可以在适当条件下将固体产物进行干燥以提供基本上不含残留溶剂的期望的无定形形式的来那度胺的固体分散体。
在一些实施方案中，来那度胺的固体分散体所含的残留溶剂为所述固体分散体重量的高于约1％并低于约10％。在一具体实施方案中，固体分散体的残留溶剂含量低于约2重量％。在另一实施方案中，固体分散体的残留溶剂含量的范围为约4重量％至约7重量％。
可以实施干燥直至残留溶剂含量降低至期望量，如在由International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(“ICH”)准则中给定的限制内的量。该指导溶剂水平取决于溶剂的类型，但是不高于约5000ppm，或约4000ppm，或约3000ppm。
可以在诸如低于约650mm Hg或低于约50mm Hg的减压下，以及在诸如约35℃至约70℃的温度下进行干燥。可以干燥达到期望结果的任何期望的时间，如约1至20小时或更长的时间。取决于产品的规格，还可以干燥更短或更长的时间。
可以在诸如盘式干燥器、真空炉、热空气干燥炉的设备中，或使用流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等适当地进行干燥。
另一方面，提供了制备无定形来那度胺的方法，即包括研磨来那度胺晶体材料以提供无定形形式的来那度胺的实施方案。实施例9中提供了方法实施方案的细节。
可以使用HPLC，并例如使用下列一组条件来分析来那度胺及其杂质：
仪器：带有2996 PDA检测器的Waters 2695分离模块。
柱：250×4.6mm，5μm(Waters Xterra RP-18)。
缓冲液：将1.36g无水正磷酸二氢钾溶解于100mL Milli-Q水中，用稀磷酸将溶液的pH调节至3.5±0.05，并通过0.45μm的膜过滤器将所述溶液过滤。
流动相A：缓冲液。
流动相B：经过滤和脱气的体积比为90∶10的甲醇和乙腈的混合物。
流速：10mL/分钟。
检测波长：210nm。
柱温：环境温度。
进样量：10μL。
运行时间：60分钟。
稀释剂：流动相A和流动相B(体积比1∶1)。
梯度程序：
  时间(分钟)   流动相A   流动相B
  0   90   10
  15   90   10
  40   45   55
  52   45   55
  53   90   10
  60   90   10
通过以下步骤准备用于分析的样品：将精确称量的含有约50mg来那度胺的量放入50mL的容量瓶中，将所含的来那度胺溶解在稀释剂溶液中，然后用所述稀释剂稀释至容积。可以在注入色谱仪之前过滤一部分。
还可以用同样的方法分析包括来那度胺甲磺酸盐在内的来那度胺盐的纯度。
在一些实施方案中，通过本发明的方法得到的来那度胺含有分别少于0.1重量％的任何表1中所示的杂质(用HPLC测量)。
表1
Figure BPA00001213682700161
*相对保留时间，来那度胺＝1。
在一实施方案中，本发明提供了来那度胺，其纯度为至少约99.8重量％(使用HPLC测量)。
在一实施方案中，本发明提供了来那度胺，其纯度至少为约99.8重量％，并含有少于约0.1重量％的杂质C(均使用HPLC测量)。
参考以下实施例会更详细地说明本发明的某些特定方面和实施方案，这些实施例仅仅是为了例示的目的而提供，而不应以任何方式解释为对本发明的范围的限制。在这些实施例中，除非在上下文中清楚的指出，百分比是重量百分比。
实施例1：3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(式II)的制备
将2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.2Kg)溶于乙腈(22L)中，并置于玻璃容器内。在28℃下将α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(1.32Kg)加入该溶液中，并搅拌10分钟。在氮气气氛下加入三乙胺(0.56L)，并将混合物加热至55℃的温度，然后将该混合物搅拌2小时。将加入三乙胺、加热和搅拌重复3次，然后在50℃下将反应混合物搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物冷却至28℃。将脱矿质水(7L)引入该反应混合物中，然后在28℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并在45℃和600mm Hg的真空下将该固体干燥8-9小时以提供2Kg的标题化合物，其通过HPLC测得的纯度为99.07％。
实施例2：3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的甲磺酸盐的制备
将3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(10g)、甲醇(300mL)、10％的钯碳(0.3g)和甲磺酸(4.5mL；d：1.48)引入锥形瓶中，然后转移到高压釜中。在30℃下向该悬浮液施加氢气(90psi，6.3Kg/cm2)，并搅拌3-4小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，并用甲醇(20mL)洗涤该床。将得到的滤液浓缩直至反应物料变为约100mL，并搅拌20分钟。过滤反应物料，并在50℃下将该固体干燥4小时，以提供8g的来那度胺甲磺酸盐。
通过HPLC测得的纯度为99.87％。
杂质A 0.01％，杂质B 0.01％，杂质C 0.04％，未检出杂质D。
XRD图与图1基本一致。
DSC曲线与图2基本一致。
TGA失重0.77％w/w；曲线与图3基本一致。
实施例3：来那度胺的制备
将来那度胺甲磺酸盐(1.0g)和异丙醇(6mL)引入圆底烧瓶中，并搅拌。将三乙胺(0.4mL)加入该混合物中，并搅拌50分钟。将异丙醇(2mL)加入该混合物中，并搅拌30分钟。过滤反应物料，用异丙醇(2mL)洗涤，并在48℃和600mm Hg的真空下将该固体干燥3小时，以提供680mg的来那度胺(产率93％)。
通过HPLC测得的纯度为99.86％。
XRD图与图7基本一致。
实施例4：来那度胺的原位制备
将3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(10g)、水(300mL)、10％的钯碳(1g，湿度50％)和甲磺酸(5mL)引入锥形瓶中，然后转移到高压釜中。在30℃下向该悬浮液施加干燥氢气压(30-35psi，2.1-2.5Kg/cm2)2-3小时，然后通过硅藻土床过滤反应混合物。用7％的碳酸氢钠溶液(90mL)中和得到的滤液，并搅拌1小时。过滤得到的固体，并在45℃和600mm Hg的真空下将该固体干燥2小时，以得到5.16g的B晶型的来那度胺。
通过HPLC测得的纯度为99.74％。
XRD图与图8基本一致。
通过HPLC测得的杂质：
3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(杂质A)0.01％。
3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(杂质B)0.02％。
未确定的杂质的最高含量0.04％。
实施例5：B晶型的来那度胺的制备
将实施例3中得到的来那度胺(3g)悬浮于水(30mL)中，并在70-75℃下搅拌6小时。将该悬浮液冷却至60℃，然后过滤。将所得的固体在45℃下减压干燥4-5小时以提供2.68g的产品。纯度为99.89％。
杂质：
未检出3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(杂质A)。
3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(杂质B)0.009％。
最高杂质含量0.06％。
实施例6：来那度胺的制备
将3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(10g)、甲醇(200mL)、10％的钯碳(0.3g，湿度50％)和甲磺酸(2.24mL)引入锥形瓶中，然后转移到高压釜中。在30℃下向悬浮液施加干燥氢气压(30-35psi，2.1-2.5Kg/cm2)4小时，然后通过硅藻土床过滤反应混合物，并用甲醇(100mL)洗涤。在40-45℃下将得到的滤液浓缩至体积为100mL，然后用7％的碳酸氢钠溶液(45mL)中和，接下来在25-35℃下将该悬浮液搅拌1-2小时。过滤生成的固体，并在45℃和600mm Hg的真空下将该固体干燥3-4小时，以得到7g的B晶型的来那度胺(产率78％)。
纯度99.61％。
杂质：
未检出3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(杂质A)。
3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(杂质B)0.04％。
最高杂质含量0.17％。
实施例7：来那度胺的制备
A)式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的制备。
在25-30℃的温度下将2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(100g)溶于N-甲基吡咯烷酮(1L)中。将α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(60g)和三乙胺(25.4mL)引入该溶液中，并搅拌2小时。将加入三乙胺和搅拌重复3次，然后在25-30℃的温度下将反应混合物搅拌1-2小时。将脱矿质水(300mL)加入反应混合物中，然后搅拌1小时。过滤该悬浮液，并在50℃和600mm Hg的真空下将该固体干燥8-9小时，以提供84g的式II化合物。
B)式I的来那度胺的制备。
将3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(10g)、水(150mL)、10％的钯碳(0.5g，湿度50％)和甲磺酸(5.6mL；d：1.48)引入锥形瓶中，然后转移到高压釜中。在30℃下向该悬浮液施加氢气(90psi，6.3Kg/cm2)，并搅拌3小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，并用水(50mL)洗涤该床。用7％的碳酸氢钠溶液(100mL)中和得到的滤液，并搅拌1小时。过滤得到的反应悬浮液，并在50℃和600mm Hg的真空下将该固体干燥5-6小时，以产生7.2g的来那度胺。
通过HPLC测得的纯度为99.93％。
实施例8：无定形来那度胺
将来那度胺(2g)加入甲醇(25mL)中，并在34℃下加入二甲基甲酰胺(25mL)。在相同温度下搅拌该混合物以产生澄清溶液。将该澄清溶液加热至60℃，持续2分钟。使用Buchi Model No：B290喷雾干燥器在下列条件下将所得溶液完全蒸发：
抽吸器(aspirator)：70％。
进料速率：20％。
入口温度：120℃。
N2压力：5.0kg/cm2。
在氮气气氛下收集得到的作为无定形固体的物质，并包装于聚乙烯袋中。产率：0.9g(45％)。
该物质在0-5℃下保持无定形5天。
实施例9：无定形来那度胺
将来那度胺(1g)置于带有不锈钢316球的球磨中，并在下列条件下运行：
温度：34℃。
时间：2小时。
速度：300rpm。
每10分钟反向旋转。
在氮气气氛下收集得到的作为无定形固体的物质，并包装于聚乙烯袋中。产率：0.9g(约90％)。
实施例10：来那度胺的固体分散体
在70℃的温度下将来那度胺(15g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(210mL)中，并将聚维酮K-30(15g)溶于甲醇(150mL)中。将这些溶液合并，过滤，在约110-120℃下完全浓缩，并在100℃下干燥2-3小时以得到20.5g的分散体。
该物质在环境温度(25-30℃)下保持无定形60天。
得到的物质的XRD图与图6基本一致。
实施例11：来那度胺的固体分散体
在70℃的温度下将来那度胺(15g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(210mL)中，并在60℃将聚维酮K-30(15g)溶于甲醇(150mL)中。将这些溶液合并并过滤。使用喷雾干燥器在下列参数下将所得的溶液完全蒸发：
抽吸器：70％。
进料速率：20％。
入口温度：160℃。
N2压力：6.0kg/cm2。
通过喷雾干燥得到的物质是无定形的。产率：14.1g(47％)。
在氮气气氛下使用气体喷射磨将得到的物质(8g)微粉化10分钟，并与硅胶干燥剂一同包装在聚乙烯袋中，放入密封的三层外袋中。
该物质在室温下和在2-8℃下保持无定形3个月。
实施例12：来那度胺的制备
将来那度胺甲磺酸盐(1.0g)和甲醇(2mL)引入圆底烧瓶中，并在室温下搅拌。将三乙胺(0.4mL)和甲基叔丁基醚(5mL)加入该混合物中，并搅拌1小时。过滤该物料，用甲醇和甲基叔丁基醚的混合物(体积比1∶1，2mL)洗涤，并在48℃和600mm Hg的真空下将得到的固体干燥4小时，以提供650mg的来那度胺(产率89％)。
通过HPLC测得的纯度为99.80％。
未检出杂质A；杂质B 0.06％；杂质C 0.01％；杂质D 0.02％。
XRD图与图7基本一致。

Claims (18)

1.无定形来那度胺。
2.如权利要求1所述的无定形来那度胺，其具有与图4、5或6中任意一幅图基本一致的X射线粉末衍射图。
3.固体分散体，其包含来那度胺和至少一种药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的固体分散体，其中来那度胺是无定形形式。
5.如权利要求3所述的固体分散体，其中药学上可接受的载体包括聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、多元醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯衍生物、聚乙烯醇和丙二醇衍生物中的一种或多种。
6.制备无定形来那度胺或包含来那度胺的固体分散体的方法，其包括从包含来那度胺和任选存在的药学上可接受的载体的溶液中除去溶剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中溶剂包括具有1-4个碳原子的醇、具有1-4个碳原子的烷基腈、具有3-5个碳原子的烷基酰胺和具有3-9个碳原子的酮中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的方法，其中除去溶剂包括真空蒸馏、喷雾干燥和冷冻干燥中的至少一种。
9.如权利要求3所述的固体分散体，其中药学上可接受的载体包括聚维酮K-30。
10.来那度胺，其纯度为至少约99重量％。
11.制备基本上纯的来那度胺的方法，其包括：
i)在溶剂的存在下使用三乙胺使其中X为卤素的式III的2-卤代甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与式IV的α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐反应，以得到式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮；并且
Figure FPA00001213682600021
式III
式IV
Figure FPA00001213682600023
式II
ii)在溶剂中并在酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，以提供来那度胺。
12.如权利要求11所述的方法，其中溶剂包括N-甲基吡咯烷酮或乙腈。
13.如权利要求11所述的方法，其中氢化催化剂包括钯碳。
14.如权利要求11所述的方法，其中酸包括以下酸中的一种或多种：有机酸，其包括甲磺酸，芳基磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，或其盐；或无机酸，其包括盐酸，硫酸或磷酸。
15.制备来那度胺甲磺酸盐的方法，其包括在溶剂和甲磺酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的化合物3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，
Figure FPA00001213682600031
式II。
16.如权利要求15所述的方法，其中氢化催化剂包括钯含量为约1重量％至约30重量％的钯碳。
17.如权利要求15所述的方法，其中氢化催化剂包括钯含量为约10重量％的钯碳。
18.结晶的来那度胺甲磺酸盐，其特征在于具有与图1基本一致的峰位的X射线粉末衍射图。
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