CN102464668A - 雷帕霉素或其衍生物的制备色谱纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明通过一次制备色谱纯化得到高纯度雷帕霉素或其衍生物,其中制备色谱纯化是指通过正相制备色谱纯化或反相制备色谱纯化。
Description
技术领域
本发明涉及应用高压制备***分离纯化雷帕霉素或其衍生物的方法
背景技术
雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的大环三烯抗生素,发现它具有体外和体内抗真菌活性,特别是抗白色念珠菌[C.Vezina等人,J.Antibiot.28,721(1975);S.N.Sehgal等人,J.Antibiot.28,727(1975);H.A.Baker等人,J.Antibiot.31,539(1978);美国专利3,929,992和美国专利3,993,749]。
雷帕霉素具有抗肿瘤(美国专利4,885,171和4,401,653)和免疫抑制作用[FASEB3,3411(1989)],其用途包括预防或治疗***性红斑疮[美国专利5,078,999],肺炎[美国专利5,080,899],胰岛素依赖型糖尿病[炎性疾病研究协会第五次国际会议(FifthInt.Conf.Inflamm.Res.Assoc.)121(摘要),(1990)],平滑肌细胞增生及血管损伤引起的内膜变厚[Morris,R.J.心肺移植(Heart Lung Transplant)11(pt.2);197(1992)],成年人T细胞白血病/淋巴瘤[EP525,960A1]和眼炎[EP532,862A1]。雷帕霉素(结构式II)和雷帕霉素衍生物包括依维莫司(结构式III)、泰姆西罗莫司(结构式Ⅳ)一直被研究用于治疗这些以及其它疾病。
结构式II
结构式III
结构式IV
依维莫司又名40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素,英文名everolimus,其合成描述于美国专利NO.5,665,772和国际专利公开NO.WO94/09010中。其精制纯化专利描述于美国专利NO.6,605,613B2,用乙酸乙酯和正己烷精制得到晶型固体。
泰姆西罗莫司又名CCI-779、2,2-二(羟甲基)丙酸雷帕霉素42-酯,其合成描述于CN1059905C和WO95/28406。其精制纯化专利描述于US2006178392A1用甲基叔丁基醚精制或甲基叔丁基醚与正己烷精制得到晶型固体;US2007129395A1用***精制得到晶型固体。
雷帕霉素及其衍生物一般纯化都是采用精制方法,而用精制方法并不能保证一次精制就能得到高纯度样品。WO2008065887公开了雷帕霉素衍生物制备色谱纯化方法,该发明需要通过先正相制备再反相制备才能达到提纯目的。【现有技术中关于雷帕霉素的提纯方法有哪些?如何提纯雷帕霉素?】
发明内容
因此,本发明的目的是提供了一种利用正相制备色谱分离纯化雷帕霉素或其衍生物的方法;
本发明的另一发明目的是提供了一种利用反相制备色谱分离纯化雷帕霉素或其衍生物的方法;
本发明的目的在于单独使用正相或反相制备色谱纯化技术,提纯高纯度雷帕霉素或其衍生物,而不需进一步精制纯化,从而提高了效率,降低产品成本。
本发明涉及的一种式(I)雷帕霉素或其衍生物的制备色谱纯化方法,其特征在于,将式(I)的雷帕霉素或其衍生物吸附于制备色谱固定相,经一步色谱纯化得到纯度99%以上的产物。
式(I)
其中R是指氢、烷基、烷基硅氧烷基、芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰基氨基烷基、芳基、(四氢吡喃-2-基氧基)乙酰基、羟基乙酰基、2,2-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酰基、3-羟基-2,2-二甲基丙酰基、2,2-二甲基[1,3]二氧杂环戊烷-4-酰基、2,3-二羟基丙酰基、3-羟基-2-羟甲基丙酰基、2,2-双(羟甲基)丙酰基。其中所述的烷基或烷氧基是指C1~C6的烷基或烷氧基;其中所述的芳基是苯基或取代苯基,苯基上的取代基选自C1~C5烷基、羟基、硝基、磺酸基或卤素。其中所述的式(I)具体是指雷帕霉素、依维莫司、泰姆西罗莫司。
本发明涉及制备色谱纯化技术一般分为正相制备色谱纯化与反相制备色谱纯化。所谓正相制备色谱是指用的固定相通常为非键合硅胶或键合其他具有极性官能团,如胺基团和氰基团的键合相填料。由于硅胶表面的硅羟基或其他团的极性较强,因此,分离的次序是依据样品中的各组份的极性大小,即极性强弱的组份最先被冲洗出色谱柱。正相色谱使用的流动相极性相对比固定相低,反相色谱填料常是以硅胶为基础,表面键合有极性相对较弱的官能团的键合相。反相色色谱所使用的流动相极性较强,通常为水,缓冲液与甲醇,己腈等混合物。样品流出色谱柱的顺序是极性较强组合最先被冲出,而极性弱的组份会在色谱柱上有更强的保留。常用的反相填料有C18、C8、C4、C6H5等。
在本发明的一方面,本发明涉及的制备高纯度的雷帕霉素或其衍生物的方法的特征在于,将雷帕霉素或其衍生物的粗品用正相制备色谱纯化,得到纯度大于99%的产物,其中所述正相制备色谱纯化方法是指:
a.将溶于流动相的样品吸附在固定相中,
b.用制备泵将流动相吸入制备柱洗脱样品,
c.弱极性杂质先被分离,然后雷帕霉素或其衍生物产物被分离,再强极性杂质被分离,收集合有雷帕霉素或其衍生物产物峰的流份,蒸除溶剂得纯度大于99%的样品。
在进一步的实施方案中,其制备柱所需的固定相为非键合硅胶,优选固定相粒径为3~100μm,更优选为5~20μm,进一步更优选5~10μm,最优选10μm。实验发现粒径较小则分离效果较好、收率相对较高。优选固定相孔径为60~更优选为60~实验发现孔径较小则分离效果较好。优选固定相的性状为无定型或球型,更优选为球型,实验发现球型的分离时的峰型比无定型的好,也就是说球型的分离效果比无定型的好。
在进一步的实施方案中,所述流动相是指低极性有机溶剂与高极性有机溶剂的混合溶剂,其中低极性有机溶剂占的体积百分比大于60%,优选为70%~99.9%。其中所述的低极性有机溶剂选自例如:烷烃、卤代烷烃等常规的低极性有机溶剂。优选其中所述的低极性有机溶剂选自C5~C12的饱和烃、C1~C8的卤代烷烃或其混合物。C5~C12的饱和烃优选正己烷、正庚烷、环己烷,C1~C8的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿;其中所述的高极性有机溶剂选自例如:醇、酮等常规的高极性有机溶剂。优选所述的高极性有机溶剂选自C1~C5的醇、C2~C10的酯、C3~C6的酮、C3~C6的环醚、乙腈或其混合物。C1~C5的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇,C2~C10的酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯,C3~C6的酮选自丙酮、丁酮,C3~C6的环醚选自四氢呋喃、二氧六环。
在本发明涉及的制备高纯度的雷帕霉素或其衍生物的正相制备色谱纯化方法中,其所述的流动相的流速根据制备柱的大小、制备泵所承受的流量大小,以及流动相对杂质的分离度决定的;其中所述的产物的收集,由于样品的上样量比较大,会在图谱中形成平顶峰,可根据分离效果来决定收集的起止时间,如果杂质的分离效果特别好,可以从产物刚出来就可以收集,如果杂质的分离效果比较差,也可以收集平顶峰中间的某一段。含有产物的流份收集后,可以直接蒸除溶剂,得到产物。样品的纯度用HPLC检测大于99%。
在本发明的另一方面,本发明涉及的制备高纯度的雷帕霉素或其衍生物的方法的特征还在于:将雷帕霉素或其衍生物的粗品用反相制备色谱纯化,得到纯度大于99%的产物,其中所述反相制备色谱纯化方法是指:
a.将样品溶解并吸附在固定相中,
b.用制备泵将流动相吸入制备柱洗脱样品,
c.强极性杂质先被分离,然后雷帕霉素或其衍生物产物被分离,再弱极性杂质被分离,收集含有雷帕霉素或其衍生物产物峰的流份,用二氯甲烷提取、浓缩、干燥得纯度大于99%的样品。
在进一步的实施方案中,其制备柱所需固定相选自键合硅胶,固定相的键合基团选自烷基、苯基、烷基甲硅烷基中的至少一种,其中烷基为选自丁基、辛基、十八烷基、二十三烷基中的至少一种。优选固定相的粒径为5~100μm,粒径更优选为5~20μm,进一步更优选5~10μm,最优选10μm。实验发现粒径较小则分离效果较好、收率相对较高。优选固定相的孔径为60~更优选60~
在进一步的实施方案中,流动相为包含至少一种有机溶剂的水溶液,其所述的有机溶剂为:C1~C5的醇、乙腈、C3~C6的环醚、C1~C5的酸。优选其中所述的C1~C5的醇选自例如甲醇、乙醇、异丙醇,C3~C6的环醚选自例如四氢呋喃、二氧六环,C1~C5的酸选自例如乙酸、甲酸、三氟乙酸,水占的体积百分比为5~60%。
在本发明涉及的制备高纯度的雷帕霉素或其衍生物的反相制备色谱纯化方法中,流动相的流速根据制备柱的大小、制备泵所承受的流量大小,以及流动相对杂质的分离度决定的;其所述的产物的收集,由于样品的上样量比较大,会在图谱中形成平顶峰,如果杂质的分离效果特别好,可以从产物刚出来就可以收集,如果杂质的分离效果比较差,也可以收集平顶峰中间的某一段。含有产物的流份收集后,用二氯甲烷提取、干燥、浓缩得到产物,样品的纯度用HPLC检测大于99%。
本发明涉及的制备高纯度的雷帕霉素或其衍生物的方法其特征还在于,其所述的衍生物是指依维莫司、泰姆西罗莫司等,用上述制备方法基本都可以分离得到高纯度的雷帕霉素或其衍生物。
雷帕霉素是由吸水链霉菌发酵而成的[J.Antibiot.28,727(1975)]经提取、分离、结晶得较高纯度雷帕霉素。
依维莫司合成描述于美国专利NO.5,665,772和国际专利公开NO.WO94/09010,以雷帕霉素为起始原料,在二氯甲烷中在DIPEA存在下与三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅氧基乙基酯反应,经柱层析、水解得依维莫司纯度较高的粗品。
泰姆西罗莫司的合成方法描述于中国专利CN1059905,先将2,2-双(羟甲基)丙酸异亚丙基缩酮与2,4,6-三氯苯甲酰氯反应形成酸酐再与雷帕霉素在DMAP存在下反应经柱层析、水解得纯度较高的泰姆西罗莫司的粗品
本发明与现有技术相比的优点在于,经过合成得到纯度较高的雷帕霉素或其衍生物的粗品,通过一次制备色谱纯化方法,可以直接得到高纯度的雷帕霉素或其衍生物,而不需进一步精制纯化。本发明方法的收率较高,从而提高了效率,降低产品成本。本发明的制备色谱纯化方法还可以很方便的放大到工业级,无需对方法进行大的更改,只需根据制备柱的大小成比例的调节流速的大小。本发明制备后的高纯度产品的稳定性比较好,能在2~8℃保存较长时间。
下面通过实施例对本发明作进一步说明,应该理解的是本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是,本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例一:依维莫司的正相制备色谱纯化
仪器:制备色谱***。
洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇=80∶10∶10(体积比)。
流速:20ml/min。
检测波长:278nm。
0.2g依维莫司粗品(合成参考WO94/09010)用4ml洗脱剂溶解,用5ml/min流速将样品溶解液吸入柱子吸附在填料中,20ml/min流速洗脱,弱极性杂质先被分离,然后依维莫司产物被分离,再强极性杂质被分离,产物峰由于浓度高将在制备图谱上显现出平顶峰,收集平顶峰这一段的产物,浓缩干得依维莫司,收率70%,产品纯度大于99%。
实施例二:依维莫司的正相制备色谱纯化
根据实施例一相同的方法将洗脱剂换成二氯甲烷∶甲醇=50∶1(体积比)收集产物浓缩干得依维莫司,收率72%,产品纯度大于99%。
实施例三:依维莫司的正相制备色谱纯化
根据实施例一相同的方法将洗脱剂换成正己烷∶二氯甲烷∶甲醇=13∶50∶1(体积比)收集产物浓缩干得依维莫司,收率75%产品纯度大于99%。
实施例四:依维莫司的正相制备色谱纯化
根据实施例一相同的方法将洗脱剂换成二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇=50∶3∶1(体积比)收集产物浓缩干得依维莫司,收率76%产品纯度大于99%。
实施例五:依维莫司的正相制备色谱纯化
实施例六:依维莫司的正相制备色谱纯化
实施例七:雷帕霉素的正相制备色谱纯化
根据实施例一、二、三、四相同的方法将粗品依维莫司替换成雷帕霉素,制备得到的雷帕霉素纯度大于99%。
实施例八:泰姆西罗莫司的正相制备色谱纯化
根据实施例一、二、三、四相同的方法将粗品依维莫司替换成泰姆西罗莫司,制备得到的泰姆西罗莫司纯度大于99%。
实施例九:依维莫司的反相制备色谱纯化
仪器:制备色谱***。
洗脱剂∶甲醇∶四氢呋喃∶水=20∶50∶30(体积比)
流速:50ml/min。
检测波长:278nm。
0.5g依维莫司粗品用10ml乙腈溶解,用10ml/min流速将样品溶解液吸入柱子吸附在填料中,50ml/min流速洗脱,强极性杂质先被分离,然后依维莫司产物被分离,再弱极性杂质被分离,产物峰由于浓度高将在制备图谱上显现出平顶峰,收集平顶峰这一段的产物,二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率70%,产品纯度大于99%。
实施例十:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成四氢呋喃∶水=50∶50(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率68%,产品纯度大于99%。
实施例十一:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成乙腈∶四氢呋喃∶水=10∶35∶55(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率70%,产品纯度大于99%。
实施例十二:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成乙腈∶异丙醇∶水=60∶5∶35(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率72%,产品纯度大于99%。
实施例十三:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成乙腈∶四氢呋喃∶水∶乙酸=17∶35∶48∶0.5(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率68%,产品纯度大于99%。
实施例十四:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成乙腈∶水∶乙酸=60∶40∶0.5(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率74%,产品纯度大于99%。
实施例十五:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成乙腈∶水=60∶40(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率75%,产品纯度大于99%。
实施例十六:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将洗脱剂换成乙腈∶四氢呋喃∶水=50∶10∶40(体积比)收集产物二氯甲烷提取、干燥、浓缩干得依维莫司,收率73%,产品纯度大于99%。
实施例十七:依维莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九相同的方法将填料换成350g粒径10μm,孔径的反相C8硅胶,用乙腈∶水=60∶40的混合溶剂洗脱,收集产物浓缩干得依维莫司,收率70%,产品纯度大于99%。
实施例十八:依维莫司的反相制备色谱纯化
实施例十九:依维莫司的反相制备色谱纯化
实施例二十雷帕霉素的反相制备色谱纯化
根据实施例九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九相同的方法将粗品依维莫司替换成雷帕霉素,制备得到的雷帕霉素纯度大于99%。
实施例二十一:泰姆西罗莫司的反相制备色谱纯化
根据实施例九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九相同的方法将粗品依维莫司替换成泰姆西罗莫司,制备得到的泰姆西罗莫司纯度大于99%。
Claims (21)
1.一种式(I)雷帕霉素或其衍生物的纯化方法,其特征在于:单独使用正相制备色谱,将式(I)的雷帕霉素或其衍生物吸附于所述制备色谱的固定相,经一步色谱纯化得到纯度99%以上的产物
式(I)
其中R是指:氢、烷基、烷基硅氧烷基、芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰基氨基烷基、芳基、(四氢吡喃-2-基氧基)乙酰基、羟基乙酰基、2,2-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酰基、3-羟基-2,2-二甲基丙酰基、2,2-二甲基[1,3]二氧杂环戊烷-4-酰基、2,3-二羟基丙酰基、3-羟基-2-羟甲基丙酰基、2,2-双(羟甲基)丙酰基。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述的烷基或烷氧基是指C1~C6的烷基或烷氧基;其中所述的芳基是苯基或取代苯基,苯基上的取代基选自C1~C5烷基、羟基、硝基、磺酸基或卤素。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述的式(I)是雷帕霉素、依维莫司或泰姆西罗莫司。
4.根据权利要求1所述的方法,该方法包括下述步骤:
a.将溶于流动相的样品吸附在固定相中,
b.用制备泵将流动相吸入制备柱洗脱样品,
c.收集雷帕霉素或其衍生物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述的固定相为非键合硅胶,粒径为3~100μm,孔径为60~形状为无定型或球型。
7.根据权利要求4所述的方法,其中所述的流动相是指低极性有机溶剂与高极性有机溶剂的混合溶剂,其中低极性有机溶剂占的体积百分比大于60%。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述的低极性有机溶剂选自C5~C12的烷烃或环烷烃、C1~C8的卤代烷烃或其混合物。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述的C5~C12的烷烃或环烷烃选自正己烷、正庚烷、环己烷,C1~C8的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿。
10.根据权利要求7所述的方法,其中所述的高极性有机溶剂选自C1~C5的醇、C2~C10的酯、C3~C6的酮、C3~C6的环醚、乙腈或其混合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述的C1~C5的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇,C2~C10的酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯,C3~C6的酮选自丙酮、丁酮,C3~C6的环醚选自四氢呋喃、二氧六环。
12.根据权利要求7所述的方法,其所述的低极性有机溶剂占流动相的体积百分比为70%~99.9%。
13.一种制备权利要求1所述式(I)雷帕霉素或其衍生物的方法,其特征在于:单独使用反相制备色谱,将式(I)的雷帕霉素或其衍生物吸附于所述制备色谱的固定相,经一步色谱纯化得到纯度99%以上的产物,包括步骤:
a.将样品溶解并吸附在固定相中,
b.用制备泵将流动相吸入制备柱洗脱样品,
c.收集雷帕霉素或其衍生物,
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述的固定相选自键合硅胶,粒径为5~100μm,孔径为60~
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述的固定相的键合基团选自烷基、苯基、烷基甲硅烷基中的至少一种。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述的烷基选自丁基、辛基、十八烷基、二十三烷基中的至少一种。
18.根据权利要求13所述的方法,其中所述的流动相为包含至少一种有机溶剂的水溶液。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述的有机溶剂为:C1~C5的醇、乙腈、C3~C6的环醚、C1~C5的酸。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述的C1~C5的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇,C3~C6的环醚选自四氢呋喃、二氧六环,C1~C5的酸选自乙酸、甲酸、三氟乙酸。
21.根据权利要求18所述的方法,其中所述的流动相中,水占的体积百分比为5~60%。
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