JP6401713B2 - ラパマイシン誘導体の低温合成 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
適用なし
適用なし
の構造を有する化合物を得るための方法を提供する。
本方法は、
a)有機溶媒、窒素ヘテロ原子を有する有機塩基化合物、式II
の構造を有する化合物及び式III
の構造を有する化合物を反応混合物として混ぜ合わせるステップと、
b)反応混合物を約25℃から約55℃の温度に維持するステップと、
c)反応混合物から式Iの構造を有する化合物を分離するステップと、
を含み、それにより式Iの構造を有する化合物を得る、方法であって、
式中、
R1は、Ra−(O)d−Rbからなる群から選択され、
Raは、C1〜5アルキレンであり、Rbは、C1〜5アルキル;C1〜5アルキレン−OH;C6〜10アリールC1〜5アルキル;C6〜10アリールC1〜5アルコキシ;C1〜5アルコキシC1〜5アルキル;アシル;アシルC1〜5アルキル;アミノC1〜5アルキル;C1〜5アルキルアミノC1〜5アルキル;アシルアミノC1〜5アルキル;C1〜5アルコキシカルボニルアミノC1〜5アルキル;及びC6〜10アリール;
であり、
R2は水素であり、
下付文字dは、0〜1から選択される整数である。
本発明は、バイオリムスA9(BA9)を含むラパマイシン誘導体を得るための改善された方法を提供する。式Iの化合物を得るためのラパマイシンの誘導体化についての一般スキームを図2に示す。本方法は、制御された温度における適したトリフラートとのラパマイシンの反応、それに続く後処理及び生成物の単離を含む。方法の各種ステップは、本明細書に記載されている。
「反応混合物として混ぜ合わせること」とは、少なくとも2つの別個の化学種が一緒に混ざり、最初の反応体のうちの1種を修飾するか又は第3の別個の化学種である生成物を形成するかのいずれかの反応をすることができるように、少なくとも2つの別個の化学種を接触させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された試薬間の反応或いは1種又は複数の添加された試薬から反応混合物中に生成され得る中間体から直接生成することができることが認識されるべきである。
本発明の方法は、多数のマクロライド誘導体を調製するために使用することができる。式I及びIIに従った構造を有するものを含むマクロライドは、大環状ラクトン環によって特徴づけられるポリケチド天然物及び合成類似体である。本発明の方法は、ラパマイシン誘導体であるバイオリムスA9(BA9)、エベロリムス、ゾタロリムス及びテムシロリムスの調製に特に有用である。その他のマクロライド誘導体も、本発明の方法を使用して調製することができる。
の構造を有する化合物を得るための方法を提供する。
本方法は、
a)有機溶媒、窒素ヘテロ原子を有する有機塩基化合物、式II
の構造を有する化合物及び式III
の構造を有する化合物を反応混合物として混ぜ合わせるステップと、
b)反応混合物を約25℃から約55℃の温度に維持するステップと、
c)反応混合物から式Iの構造を有する化合物を分離するステップと、
を含み、それにより、式Iの構造を有する化合物を得る、方法であって、
式中、
R1は、Ra−(O)d−Rbからなる群から選択され、
Raは、C1〜5アルキレンであり、Rbは、C1〜5アルキル;C1〜5アルキレン−OH;C6〜10アリールC1〜5アルキル;C6〜10アリールC1〜5アルコキシ;C1〜5アルコキシC1〜5アルキル;アシル;アシルC1〜5アルキル;アミノC1〜5アルキル;C1〜5アルキルアミノC1〜5アルキル;アシルアミノC1〜5アルキル;C1〜5アルコキシカルボニルアミノC1〜5アルキル;及びC6〜10アリール;
であり、
R2は水素であり、
下付文字dは、0〜1から選択される整数である。
の構造を有する化合物を得るための方法であって、
a)有機溶媒、窒素ヘテロ原子を有する有機塩基化合物、式II
の構造を有する化合物及び式III
の構造を有する化合物を反応混合物として混ぜ合わせるステップと、
b)無色の反応混合物を得るために反応混合物を約25℃から約55℃の温度に維持するステップと、
c)無色の反応混合物から式Iの構造を有する化合物を分離するステップと、
を含み、これにより、式Iの構造を有する化合物を得る方法であり、
式中、
R1が、Ra−(O)d−Rbからなる群から選択され、
Raが、C1〜5アルキレンであり、Rbは、C1〜5アルキル、C1〜5アルキレン−OH、
C6〜10アリールC1〜5アルキル;C6〜10アリールC1〜5アルコキシ;C1〜5アルコキシC1〜5アルキル;アシル;アシルC1〜5アルキル;アミノC1〜5アルキル;C1〜5アルキルアミノC1〜5アルキル;アシルアミノC1〜5アルキル;C1〜5アルコキシカルボニルアミノC1〜5アルキル;及びC6〜10アリール;
であり、
R2が水素であり、
下付文字dが、0〜1から選択される整数である、方法を提供する。
(式中、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立してH、C1〜5アルキル、OH及びNH2からなる群から選択される)
に従った構造を有する。一部の実施形態において、窒素ヘテロ原子を有する有機塩基化合物は、2,6−ルチジン及びヒューニッヒ塩基から選択される。一部の実施形態において、窒素ヘテロ原子を有する有機塩基化合物は2,6−ルチジンである。
Aλ=log10(I0/I1)、
(式中、Aλは、光の特定の波長(λ)における吸光度であり、I1は、材料を通過した照射線(光)(透過線)の強度であり、I0は、材料を通過する前の照射線(入射線)の強度である)
によって定義される。光学濃度は、希釈されていない反応混合物又はトルエン及び同種のものなどの適した溶媒により希釈された反応混合物のサンプルを使用して測定されてもよい。「無色の生成物」は、生成物のトルエン及び同種のものなどの適した溶媒の溶液の560〜600nmの間の波長における光学濃度が0.5未満であること意味する。
米国特許第7,812,155号の方法に従って、2−エトキシエチルトリフラートを合成した。塩化メチレン(558g)を、予め窒素パージした乾燥した丸底フラスコに移した。これに続いて、2−エトキシエタノール(75.0g)及び2,6−ルチジン(89.9g)を添加した。その反応混合物を、0〜−10℃の間に冷却しながら20分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(282.4g)を滴下ロートにより反応混合物に滴加した。その後、撹拌した反応混合物に水を添加し、得られた二相の混合物をさらに5分間撹拌した。ジクロロメタン層を洗浄し、分離し、回収した。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、溶媒を減圧下、30℃で除去した。
2,6−ルチジン(49.1当量)を含むトルエン中で2−エトキシエチルトリフラート(44.3当量)とラパマイシン(1.0当量)のカップリングを、55℃(水浴の外部温度)で90分間行った。このプロセスでは(ラパマイシンの2.0gスケール)、2−エトキシエチルトリフラートを、予め加熱した反応混合物(55℃)に1回の部分を添加した。90分間の加熱後、外部加熱のスイッチを切り、続いて第2の部分の2,6−ルチジン(54.9当量)を添加した。第2のルチジン部分の添加後、反応混合物を周囲温度でさらに90分間撹拌し、その後、粗製BA9を単離するための後処理をした。後処理は、以下を含むものとした:1.酢酸エチルによる反応混合物の希釈;2.冷えた1NのHClによる反応混合物の急冷;及び3.3回分の20%の塩化ナトリウム水溶液による有機層の洗浄。塩化ナトリウムによる最後の洗浄後の水層のpHは約6であった。その粗製材料を、その後、1つの溶媒混合物(比が4:6(体積/体積)のn−ヘキサン/酢酸エチル)のみを使用したアイソクラティックシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
本プロセスを室温に近い温度で、以下の手順によって行った。2−エトキシエチルトリフラートの添加(1時間以内で少しずつ行った)が最初の反応混合物の内部温度を22.6℃から26.3℃に上昇させた。トリフラートの添加の完了後、反応混合物を約26℃において40分間撹拌し、その後、HPLCによって分析した(表2の0時間についての項目を参照)。反応混合物の内部温度を、その後、2、3分以内に30℃まで上昇させ、その混合物を、次に、この温度において最大19.5時間撹拌した。19.5時間撹拌すると、反応は平衡点に達した。
生成物及び副生成物の分布が反応混合物の温度に依存することがわかったため、ラパマイシンの誘導体化プロセスの温度プロフィールをさまざまなスケールについて調査した。本プロセスを、開始ラパマイシンに関して30.0gスケールで行った。少しずつ30分以内で2−エトキシエチルトリフラートを添加すると、内部温度が20℃から27℃に上昇し、さらに撹拌すると(依然として外部加熱なし)32℃に上昇した(トリフラートの添加開始から1時間後)。反応混合物を、その後、外部から40℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。最初の反応の後、2,6−ルチジンを、反応混合物に添加し、30℃で90分間撹拌した。反応混合物の後処理により、油状生成物がもたらされた。HPLC分析に基づいて、大きなスケールでの合成によって最初に生成された粗製生成物は、64.2AUC%のBA9及び4.9%のRRT=1.2の副生成物を含んでいた。
35℃の最大反応温度のみを用いてラパマイシンの2.0gスケールの合成を繰り返した。この差は、反応混合物の25℃から35℃への温度上昇の上昇が遅いことだけであった(約5分間のかわりに30分以内、副生成物の量をさらに最小限にする)。この合成により、再び高いHPLC/AUC含有率(66.8%)のAPI及び低い含有率のRRT=1.2の副生成物(RT=10.7分、2.7%)を含む粗製バイオリムスA9が生成された。
小さな温度の変更が生成物/副生成物分布に驚くべき変化をもたらすことがわかった。表5及び表6に示したとおり、60℃と55℃における合成についての反応混合物のサンプリングの比較により、反応温度のわずかな低下が副生成物の形成を劇的に減少させることが示されている。これは、二置換不純物である保持時間11.5分間で溶出する化合物について最も明らかであった(60℃で反応したRT11.5が12.5%に対して55℃で反応したRT11.5が5.9%)。
Claims (20)
- 式I
の構造を有する化合物を得るための方法であって、
a)有機溶媒、窒素ヘテロ原子を有する有機塩基化合物、式II
の構造を有する化合物及び式III
の構造を有する化合物を反応混合物として混ぜ合わせるステップと、
b)前記反応混合物を25℃から55℃の温度に維持するステップと、
c)前記反応混合物から式Iの構造を有する化合物を分離するステップと
を含み、それにより、式Iの構造を有する化合物を得る方法であり、
式中、
R1が(CH 2 ) e −O−(CH 2 ) f −Hであり、eが1〜5から選択される整数であり、fが1〜5から選択される整数であり、及び
R2が水素である、上記方法。 - 式Iの構造を有する前記化合物が、
である、請求項1に記載の方法。 - 式IIの構造を有する前記化合物がラパマイシンである、請求項1に記載の方法。
- R1がCH2−CH2−O−CH2−CH3である、請求項1に記載の方法。
- eとfの合計が7以下である、請求項1に記載の方法。
- 窒素ヘテロ原子を有する前記有機塩基化合物が、式IV
(式中、Rc、Rd、Re、Rf、及びRgは、それぞれ独立してH、C1〜5アルキル、OH及びNH2からなる群から選択される)
の構造を有する、請求項1に記載の方法。 - 窒素ヘテロ原子を有する前記有機塩基化合物が、2,6−ルチジン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 窒素ヘテロ原子を有する前記有機塩基化合物が、2,6−ルチジンである、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)の前記維持するステップが、2〜10時間である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)の維持温度が25から40℃である、請求項9に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トルエン又は塩化メチレンである、請求項1に記載の方法。
- 式IIIの構造を有する前記化合物対式IIの構造を有する前記化合物のモル比が、30対1から60対1である、請求項1に記載の方法。
- 窒素ヘテロ原子を有する前記有機塩基化合物対式IIの構造を有する前記化合物のモル比が、80対1から120対1である、請求項1に記載の方法。
- 前記比が104対1である、請求項13に記載の方法。
- 窒素ヘテロ原子を有する前記有機塩基化合物が、2回の別々の部分で添加される、請求項1に記載の方法。
- 式Iの構造を有する前記化合物を分離するステップが、クロマトグラフィーを使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーであり、前記クロマトグラフィーが、酢酸エチル、ヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される1種又は複数の溶媒を含む移動相を使用して行われる、請求項17に記載の方法。
- 式Iの構造を有する前記化合物を固体化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 式Iの構造を有する前記化合物を固体化するステップが、
a)式Iの構造を有する前記化合物をメタノール中で可溶化するサブステップと
b)式Iの構造を有する前記化合物を水から析出させるサブステップと
を含み、それにより、式Iの構造を有する前記化合物を固体化する、請求項19に記載の方法。
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